Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит – это хроническое воспалительное ревматическое заболевание, при котором поражаются суставы и внутренние органы. Чаще всего недуг поражает женщин 40–50 лет. Деформация и нарушение функции суставов развиваются в первые 2 года после начала заболевания. Без эффективного лечения через 10 лет около трети больных становятся инвалидами. До сих пор неясно, почему развивается заболевание. Вероятно, это связано с действием многих факторов. У некоторых пациентов ревматоидный артрит начинается после перенесенной инфекции. Болезнь могут спровоцировать сильный эмоциональный стресс, курение, плохое состояние зубов (пародонтит). Однако у большинства больных первые симптомы появляются на фоне полного здоровья. В основе развития ревматоидного артрита лежит нарушение функции иммунной системы. Некоторые клетки которой начинают вырабатывать избыточное количество веществ, вызывающих воспаление, в результате повреждение собственных тканей организма и боль.

Основная цель лечения – уменьшение избыточной активности «иммунных» клеток и продукции ими вредных для организма веществ.

Симптомы:

• Боль, припухлость и скованность суставов кистей (эти симптомы особенно выражены в утренние часы).
• Повышенная утомляемость.
• Депрессия.
• Субфебрильная температура.
• Похудание.

Признаки ревматоидного артрита можно спутать с симптомами других заболеваний. Точный диагноз может установить только врач-ревматолог, основываясь на тщательном клиническом осмотре пациента, данных анализов и инструментального обследования.

Наш Адрес

ул. Нижняя Красносельская, д. 4

Красносельская

Яндекс.Карты

Google. Maps

Высокие технологии при аутоиммунном заболевании

С 2015 года городская больница №4 вошла в число клиник, оказывающих высокотехнологичную медицинскую помощь (ВМП). При этом квоты выделяются не только на выполнение сложнейших, дорогостоящих операций, но и на лечение пациентов терапевтического профиля.

Так, на базе отделения ревматологии ГБ №4 проходят лечение пациенты с диагнозом «ревматоидный артрит». Это аутоиммунное заболевание, то есть связанное с нарушением работы иммунной системы, приводит к разрушению суставов и нарушению их функции.   По данным ученых, ревматоидный артрит  поражает 1-2% населения. По мере развития болезни возникаетстойкая деформация пальцев рук и кистей. Постепенно в патологический процесс вовлекаются все новые суставы. В некоторых случаях болезнь распространяется и на тазобедренные, плечевые и коленные суставы.

Вдобавок ко всему со временем к поражению суставов прибавляются осложнения в деятельности внутренних органов, что может угрожать жизни.

Благодаря квотам ВМП медикаментозное лечение ревматоидного артрита в ГБ №4 проводится дорогостоящим биологически генно-инженерным препаратом. С помощью современной терапии удается добиться стойкой и длительной ремиссии.

Препарат действует по накопительной системе, его вводят по схеме, через определенные промежутки времени. Сначала каждые две недели, а спустя полтора месяца – ежемесячно. Специалисты наблюдают за картиной крови, общим состоянием пациентов и реакциями организма на проводимое лечение.

— Подобная высокотехнологичная помощь была оказана группе пациентов в прошлом году, — рассказывает заведующая отделение ревматологии Ольга Якушева. — Мы наблюдали положительный эффект. Добились ремиссии, хороших лабораторных показателей и улучшения общего самочувствия. Люди были подвижны и работоспособны.

Современные методы лечения ревматоидного артрита направлены на уменьшение воспаления, обезболивание, улучшение и сохранение функции суставов.

Заболевание имеет волнообразный характер: периоды ухудшения  сменяются периодами спонтанных улучшений. А без правильного и своевременного лечения болезнь дает серьезные осложнения, вплоть до инвалидности. 

Nothing found for Revmatoidnyj Artrit %3Flang%3Dru

Политика Cookies Политика Cookies

Использование файлов cookies Настоящий веб-сайт использует так называемые файлы сookies. Файлы cookies — это небольшие файлы, которые загружаются на ваш компьютер и помогают обеспечить нормальное и безопасное функционирование веб-сайта. Они позволяют собирать информацию о продуктах, которыми интересуются посетители сайта, а также учитывают использованную при посещении навигацию. Это делается для того, чтобы сделать наши онлайн-предложения более выгодными для пользователей. ООО «Институт клеточной терапии» соблюдает права на неприкосновенность частной жизни посетителей веб-сайта и признает важность защиты их персональных данных. Анализ информации с веб сайта получается на анонимной основе.

При посещении данного веб-сайта интернет-браузер каждого посетителя передает на сервер ООО «Институт клеточной терапии» определенные сведения: дату и время посещения, тип браузера, языковые настройки, операционную систему. Информация о том, каким образом используется сайт, не будет привязываться к полному IP-адресу. На нашем сайте активирована функция анонимизации IP, предложенная компанией Google, поэтому последние 8 цифр (тип IPv4) или последние 80 бит (тип IPv6) вашего IP-адреса удаляются. Данные сведения сохраняются в журналах подключений в течение ограниченного времени для обеспечения безопасности и надлежащей работы веб-сайта, а также для сбора статистической информации. Мы используем две категории файлов cookies: (1) файлы cookies, необходимые в технических целях, без которых функциональность нашего сайта значительно снизится, и (2) optional cookies.

Веб-анализ

Наш веб-сайт использует Google Analytics — сервис анализа сайтов от компании Google Inc. , 1600 Амфитеатр Парквэй, Маунтин-Вью, штат Калифорния, 94043, Соединенные Штаты Америки (Google). На основании данного вами предварительного согласия, Google будет анализировать от нашего имени то, каким образом вы используете веб-сайт. Вы можете в любое время отключить файлы cookies или настроить ваш веб-обозреватель для предупреждения о получении таких файлов. Для того, чтобы это сделать, пожалуйста, выберите желаемый вариант в таблице Optional Cookies. Однако если файлы cookies будут выключены, вы не сможете пользоваться всеми функциями данного веб-сайта.

Файлы optional cookies

На веб-сайте мы используем собственные файлы optional cookies, которые помогают понять, как сделать сервисы более привлекательными для посетителей. Файлы optional cookies помогают узнать, как долго вы просматривали страницу или на какие именно страницы заходили. Файлы technical cookies других компаний Кроме того, мы используем файлы technical cookies других компаний. Эти файлы помогают нам узнать вас на веб-сайтах других компаний и показывать на этих веб-сайтах персонализированный контент.

Ревматоидный артрит: современные представления об эволюции болезни и новые возможности фармакотерапии. Клиническая фармакология и терапия

Ревматоидный артрит (РА) – иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание, характеризующееся тяжелым прогрессирующим поражением суставов и внутренних органов, развитие которого определяется сложным взаимодействием факторов окружающей среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета [1]. Эволюция РА включает несколько последовательно (или дискретно) развивающихся стадий. «Преклини чес кие» стадии трансформируются в «симптоматические» и завершаются формированием клинико-лабораторного симптомокомплекса, характерного для раннего, а затем развернутого РА [2-4]. Взаимодействие факторов окружающей среды, генетической предрасположенности и иммунных механизмов, определяющих переход от стадии к стадии, варианты прогрессирования, характер и выраженность внесуставных (системных) проявлений и риск коморбидных заболеваний, до конца не ясны и в настоящее время являются предметом интенсивных исследований [5,6].

Поскольку РА относится к числу классических аутоиммунных заболеваний, гиперактивация В-клеток играет важную роль в иммунопатогенезе заболевания [7,8]. В сыворотке и синовиальной жидкости больных РА выявляют широкий спектр аутоантител с различной специфичностью: ревматоидные факторы (РФ) IgG, IgM и IgA изотипов, представляющие собой антитела к Fc-фрагменту молекулы IgG, и аутоантитела, реагирующие с разнообразными антигенными эпитопами, универсальной характеристикой которых является посттрансляционная модификация (ПТМ), опосредованная их цитруллинированием, а также карбамилированием, ацетилированием, перекисным окислением и др. [9]. Напомним, что цитруллинирование представляет собой биохимический процесс, опосредованный ферментом пептидил аргининдезаминазой (ПАД) 2 и 4 и заключающийся в конверсии кодируемой ДНК положительно заряженной аминокислоты аргинин в аминокислоту цитруллин, обладающую нейтральным зарядом. Карбамилирование – химическая реакция, опосредуемая цианидом и вызывающая конверсию лизина в гомоцитруллин.

В целом, аутоантитела с той или иной специфичностью обнаруживаются более, чем у 80% пациентов, страдающих РА. Следует напомнить, что IgM РФ и антитела к цитруллинированным белкам (АЦБ) являются основными лабораторными диагностическими маркерами РА, включенными в классификационные критерии этого заболевания (ACR/EULAR, 2010) [10]. Гиперпродукция АЦБ (особенно в комбинации с РФ) ассоциируется с активностью заболевания, прогрессированием деструкции суставов [11-13], внесуставными (системными) проявлениями [12], риском общей смертности, связанной с развитием коморбидных состояний, в первую очередь, сердечно-сосудистых осложнений [14,15], «резистентностью» или, напротив «чувствительностью» к терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) [16]. Выделяют два основных клинико-иммунологических субтипа РА: АЦБ-позитивный и АЦБ-негативный. Они отличаются по молекулярным механизмам развития, факторам генетической предрасположенности (HLADR и др. ) и окружающей среды (курение, периодонтит, патология легких и др.), тяжести течения и эффективности проводимой терапии [17,18]. Принципиальное значение имеет тот факт, что РФ и антитела к ПТМ белкам могут определяться в сыворотках пациентов c РА (и здоровых кровных родственников больных РА), а также у пациентов с артралгией или неспецифическими мышечно-скелетными симптомами за много лет до появления клинических симптомов РА [19]. Гипер про дукция антител рассматривается как важное доказательство существования «преклинической» системной «аутоиммунной» фазы РА [6,17].

Важной характеристикой патогенных АЦБ при РА является нарушение гликозилирования (процесс при соединения моносахаридов к белку) Fc фрагмента молекулы Ig с формированием так называемого «провоспалительного фенотипа» этих антител [20]. Один из механизмов цитруллинирования белков связан с активацией NETosis (neutrophil extracellular trap – нейтрофильная внеклеточная ловушка) нейтрофилами, коррелирующей с гиперпродукцией АЦБ и маркерами системного воспаления [21].

В последние годы накоплено много данных, свидетельствующих о том, что АЦБ (и РФ) являются не только чувствительным и специфичным биомаркером РА (невинный свидетель – innocent bystander), но могут иметь патогенетическое значение, выступая в роли дополнительных медиаторов боли, воспаления и деструкции костной ткани [22,23]. Установлено, что АЦБ, взаимодействуя с виментином, присутствующим на мембране предшественников остеокластов, обладают способностью индуцировать дифференцировку остеокластов посредством стимуляции синтеза фактора некроза опухоли (ФНО)-α и хемокина интерлейкина (ИЛ)-8 и тем самым стимулировать резорбцию костной ткани. По данным экспериментальных исследований, АЦБ могут вызывать болевые ощущения (механическая и термальная гиперчувствительность) при отсутствии признаков воспаления [24]. Этот эффект опосредуется ИЛ-8 зависимым механизмом. Недавно получены данные, свидетельствующие об активации оси ИЛ-23/Th27 клетки [25], как фактора формирования «провоспалительного» потенциала АЦБ [26]. Установлено, что ИЛ-23 обладает способностью индуцировать «провоспалительный» профиль гликозилирования молекулы IgG за счет подавления экспрессии фермента b-галактозид-α2,6-сиалилтрансферазы (St6gal1) в плазмабластах и плазматических клетках в продромальную фазу экспериментального артрита и у пациентов с ранним РА. Это соответствует результатам исследований, свидетельствующих о низкой эффективности моноклональных антител к ИЛ-17 или ИЛ-17 рецепторам при развернутом РА [27].

Рассматривая факторы, индуцирующие цитруллинирование, как потенциальный механизм формирования аутоантигенного репертуара, в первую очередь обращается внимание на курение, которое вызывает образование цитруллинированных белков [28]. У здоровых людей (без клинических признаков поражения суставов), в сыворотках которых обнаруживаются РФ и/или АЦБ, при компьютерной томографии с высоким разрешением выявляют нарушения структуры легочной ткани [29]. Наряду с тканью легких, важным местом образования ПТМ белков является ткань десен. Во многих исследованиях было показано увеличение распространенности РА у пациентов с периодонтитом, а также связь между развитием периодонтита, серопозитивностью по РФ/АЦБ и активностью РА [30]. Полагают, что это связано со способностью Porphyro monas gingivalis (периодонтальный патоген) активировать цитруллинирование белков-мишеней для АЦБ (фибриноген, α-энолазы). Другим «патогеном», индуцирующим эндоцитруллинирование, является Aggregati bac ter actinomycetemcomitants.

Среди генетических факторов предрасположенности к развитию РА лучше всего изучены антигены класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) (HLADR1) в рамках концепции «общего» (shared) эпитопа (SE) [31]. Установлено, что специфическая аминокислотная последовательность, локализующаяся в антигенсвязывающем участке HLA-DRB1*01, *04 и *010 (а также, вероятно, некоторых молекул HLA класса 1), ассоциируется с риском развития АЦБ-позитивного РА. Молекулярной основой для данной ассоциации является тот факт, что положительный заряд этого участка молекулы HLA блокирует связывание аргинин-содержащих пептидов, но облегчает (и усиливает аффинность) взаимодействие с пептидами, содержащими цитруллин [32]. В процессе широкомасштабного скрининга генома у пациентов с РА получены данные о роли других генов [33], к которым относятся гены, участвующие в активации Т-клеток – PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22), CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) и STAT4 (signal transducer and activator of transcription 4) [33]. Особое внимание привлечено к полиморфизму PTPN22, от которого зависят «порог активации» Т-клеток и негативная селекция В-клеток, а, следовательно, формирование «аутоиммунного» ре пер туара Т- и В-лимфоцитов. Недавно было показано, что у пациентов, имеющих факторы риска развития РА, наблюдается нарушение функциональной активности PTPN22, ведущее к гиперцитруллинированию белков мононуклеарных клеток периферической крови [34].

Клинические перспективы

В течение последнего десятилетия, благодаря расшифровке ведущих иммунных механизмов развития РА, для лечения этого заболевания разработан (и продолжают разрабатываться) широкий спектр инновационных лекарственных препаратов. К ним относятся ГИБП (моноклональные антитела и рекомбинантные белки, блокирующие активность «провоспалительных» цитокинов и/или патологическую активацию Т- и В-лимфоцитов), и новые синтетические препараты (так называемые «малые молекулы»), интерферирующие с внутриклеточными сигнальными белками, регулирующими синтез медиаторов воспаления [35-37]. Наряду с разработкой новых лекарственных препаратов, совершенствуется стратегия фармакотерапии РА, сформулированная в рамках концепции «Лечение до достижения цели; Treat To Target». Она базируется на ранней диагностике РА, определяющей возможность инициации активной тщательно контролируемой (tight control) противовоспалительной терапии БПВП, в первую очередь метотрексатом (МТ), а при необходимости ГИБП, начиная с дебюта болезни («окно возможности») [38] и даже на «преклинической» стадии в рамках профилактики этого заболевания [39]. Однако, несмотря на большие успехи в лечении РА, которые привели к кардинальному улучшению прогноза у многих пациентов, проблема фармакотерапии РА далека от решения [40]. Это определяется отсутствием чувствительных и специфичных диагностических и прогностических биомаркеров на ранней стадии заболевания и, что самое главное, гетерогенностью механизмов развития как в дебюте, так и в процессе прогрессирования РА, затрудняющей персонификацию терапии у пациентов [41,42]. Более того, стало очевидным, что селективное блокирование медиаторов воспаления с использованием инновационных лекарственных препаратов нередко ассоциируется с «первичной» неэффективностью, «вторичной» резистентностью, развитием генерализованной иммуносупрессии (как это может наблюдаться на фоне лечения БПВП и глюкокортикоидами), парадоксальной активацией аутоиммунного процесса и утяжелением течения сопутствующих заболеваний. В то же время, поиск новых «мишеней» для фармакотерапии РА затруднен, поскольку характер иммунопатологических нарушений у пациентов может существенно отличаться от воспалительного процесса, который имеет место при моделировании артрита у лабораторных животных [43].

Препараты, ингибирующие ФНО-α, используются для лечения РА на протяжении многих лет и фактически являются родоначальниками направления терапии, связанного с применением ГИБП при этом заболевании [44]. Ингибиторы ФНО-α дают многообразные эффекты на ревматоидное воспаление: подавление активации стромальных клеток, выживаемости воспалительных клеток, синтеза воспалительных медиаторов (цитокины, хемокины, липидные медиаторы), матриксных металлопротеиназ, ангиогенеза (активация эндотелиальных клеток, неоваскуляризация, экспрессия клеточных молекул адгезии), лимфоангиогенеза, костного метаболизма (остеокласт-опосредованная костная резорбция), гиперноцицепции (центральная и периферическая сенситизация нейронов и др.), нормализация функции Т регуляторных (рег) клеток [45]. В то же время необходимо принимать во внимание важнейшие гомеостатические функции ФНО-α – защиту от экзогенных и эндогенных патогенов, участие в органогенезе и лимфогенезе, регенерации тканей (нервная и хрящевая ткани, ремоделирование кардиомиоцитов и др.), подавление туморогенеза, иммунорегуляцию (десентитизация макрофагов, апоптоз воспалительных клеток). Очевидно, что подавление гомеостатических эффектов ФНО-α может приводить к развитию характерных для ингибиторов ФНО-α нежелательных реакций: инфекционные осложнения (в том числе оппортунистические инфекции), реактивация туберкулезной инфекции, индукция аутоиммунных реакций (волчаночно-подобный синдром, демиелинизация, псориаз, саркоидоз), увеличение риска злокачественных новообразований, в первую очередь лимфопролиферативных опухолей [46]. Рациональная стратегия, направленная на повышения эффективности фармакотерапии ингибиторами ФНО-α (как и другими ГИБП), в первую очередь связана с их комбинацией с МТ, обладающим синергическими механизмами действия с этими препаратами и подавляющим их иммуногенность (синтез анти-лекарственных антител) [47]. Недостаточная эффективность ингибиторов ФНО-α при РА может быть связана с существованием определенных ФНО-зависимых субтипов РА, генетическими факторами, ассоциирующимися с эффективностью или резистентностью к терапии, различной ролью ФНО-α на разных стадиях заболевания (ранняя и поздняя) и/или существованием реципрокных «обратных связей» между ФНО-α и другими «провоспалительными» цитокинами в рамках «цитокиновой сети». ФНО-α проявляет выраженный синергизм в отношении провоспалительной и деструктивной активности с другим важнейшим провоспалительным цитокином – ИЛ-17, а на фоне лечения ингибиторами ФНО-α наблюдается увеличение числа Th27 клеток и концентрации ИЛ-17 в сыворотке крови, ассоциирующееся с резистентностью к терапии этими препаратами. Это создает основу для разработки нового подхода к лечению РА, связанного с «двойным» ингибированием ФНО-α и ИЛ-17 с использованием «биспецифических» антител [48]. В настоящее время в процессе лабораторных и ранней стадии клинических исследований находятся несколько биспецифических антител к ИЛ17/ФНО-α. Особый интерес представляют исследования российских ученых («БИОКАД»), которые разработали биспецифические моноклональные антитела к ФНО-α и ИЛ-17 (BCD-121). По данным экспериментальных исследований, BCD-121 демонстрирует противовоспалительную активность в тестах in vitro и in vivo, причем специфическая активность BCD-121 в отношении мишеней ФНО-α и ИЛ-17 выше, чем у моноклональных антител к ФНО-α (адалимумаб) и моноклональных антител к ИЛ-17. Альтер нативная возможность повышения эффективности и безопасности ингибиторов ФНО-α основана на разработке нового поколения препаратов, селективно подавляющих «провоспалительную» биоактивность ФНО-α, не затрагивая гомеостатические функции этого цитокина [45]. Это связано с функциональной дихотомией сигнальных путей, опосредуемых ФНО рецепторами (Р) типа 1 (патогенетические) и типа 2 (гомеостатические). В настоящее время сконструированы ингибиторы ФНОα, блокирующие в первую очередь ФНОР1 и являющиеся селективными агонистами ФНОР2 или объединяющие функции антагонистов/агонистов соответствующих ФНОР.

ИЛ-6 – плейотропный цитокин, который синтезируется многими иммунными клетками и проявляет многообразные провоспалительные биологические эффекты, занимающие важное место в иммунопатогенезе РА [49]. С позиций разработки ингибиторов ИЛ-6 необходимо иметь в виду, что этот цитокин осуществляет передачу внутриклеточного сигнала двумя путями: классическая сигнализация, обусловленная связыванием ИЛ-6 с мембранным (м) ИЛ-6 рецептором (Р), и транс-сигнализация (trans-signalling). Для понимания сути этой проблемы необходимо напомнить, что ИЛ-6Р не имеет тирозинкиназного домена и поэтому не участвует в передаче внутриклеточного сигнала, для чего необходим другой белок, представляющий собой мембранный гликопротеин с молекулярной массой 130 кДа, – gp130 (ИЛ-6Рb цепь, CD130). При этом, наряду с мИЛ-6Р, существует растворимая (р) форма ИЛ-6Р (без трансмембранного и цитоплазматического доменов), которая образуется за счет протеолитического расщепления, опосредуемого ферментами ADAM-17 и ADAM10 (a disintegrin and metalloproteinase domain). Связывание рИЛ-6Р с ИЛ-6 приводит к образованию комплекса, который обладает способностью связываться с gp130 и индуцировать передачу ИЛ-6 зависимого активационного сигнала (транс-сигнализация) в клетках, не экспрессирующих мИЛ-6Р. Оба пути сигнализации проводят к активации JAK (Janus family tyrosine kinase) тирозин киназы (JAK1, JAK2 и Tyk2), в свою очередь, вызывающей рекрутирование и фосфорили рование факторов транскрипции STAT-1 и STAT-3, которые регулируют синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов. Полагают, что транс-сигнализация ИЛ-6, связанная с экспрессией gp130, лежит в основе патогенных провоспалительных эффектов ИЛ-6, в то время как классическая сигнализация, опосредуемая ИЛ-6Р, в большей степени участвует в регуляции гомеостаза, в том числе острого воспаления (как защитной реакции организма на повреждение тканей), гемопоэза, метаболизма липидов, глюкозы, целостности эпителиального барьера. Наиболее хорошо охарактеризованным ингибитором ИЛ-6 является тоцилизумаб (ТЦЗ) – гуманизированные моноклональные антитела к ИЛ-6Р [37]. В настоящее время разработано несколько ГИБП, специфичных как в отношении ИЛ-6Р, так и самого ИЛ-6 [50]. Каковы патогенетические и клинические различия между блокированием ИЛ-6Р или самого ИЛ6 при РА и как это может повлиять на выбор препарата в контексте персонифицированной терапии, не ясно, поскольку все эти препараты обладают способностью подавлять как классическую сигнализацию, так и «транс-сигнализацию», опосредуемую ИЛ-6. В связи с этим особый интерес представляет изучение клинической эффективности селективного блокирования «транс-сигнализации» ИР-6 с помощью растворимого gp130 рекомбинантного белка (оламкицепт) или моноклональных антител, подавляющих связывание gp130 с комплексом ИЛ-6/ИЛ-6Р [50].

По современным представлениям патологическая активация и экспансия Th27 клеток – основной источник семейства «провоспалительных» цитокинов ИЛ-17А→ИЛ-17F, играет ведущую роль в развитии РА и других иммуновоспалительных заболеваний [51,52]. Эти цитокины (в первую очередь ИЛ-17А) дают разнообразные (плейотропные) эффекты на различные клеточные популяции, что и определяет фундаментальное физиологическое (защита от инфекций) и патофизиологическое (хроническое иммунное воспаление) этого класса цитокинов. В настоящее время проведено большое число исследований, убедительно свидетельствующих о важной роли ИЛ-17 в иммунопатогенезе РА [53]. Это послужило стимулом для разработки ГИБП, действие которых основано на блокировании патологических эффектов ИЛ-17 и других цитокинов (ИЛ-23, ИЛ-22 и др.), участвующих в активации Th27 клеток. Однако, как уже отмечалось, результаты клинических исследований свидетельствует о низкой (или умеренной) эффективности моноклональных антител к ИЛ-17 или к ИЛ-17Р при РА [27,53], что контрастирует с выраженным положительным эффектом этих препаратов при псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите, а также псориазе. Это может быть связано с тем, что активация оси ИЛ-17/ИЛ-23 имеет патогенетическое значение в первую очередь на самых ранних стадиях РА [26], а именно в период формирования «провоспалительного» потенциала АЦБ [25], играющих важную роль в иммунопатогенезе РА. Таким образом, место ГИБП, блокирующих ИЛ-17 и/или ИЛ-23, при РА требует дальнейшего изучения.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) – провоспалительный цитокин, участвующий в дифференцировке и пролиферации миелоидных клеток, включая нейтрофилы, дендритные клетки (ДК) и макрофаги, миграции и пролиферации клеток сосудистого эндотелия (ЭК) [54]. ГМ-КСФ синтезируется миелоидными клетками, лимфоцитами, хондроцитами, фибробластами, остеобластами и ЭК и индуцируется липополисахаридом (ЛПС), ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-23. Связывание ГМ-КСФ с гетеродимерным рецептором ГМ-КСФ индуцирует активацию JAK-STAT, а также PIK3K (phosphoinositide-3kinase) и MAPK (mitogen-activated protein kinase) сигнальных путей. ГМ-КСФ усиливает эффекторные функции нейтрофилов и макрофагов, экспрессию клеточных молекул адгезии, синтез провоспалительных цитокинов, активацию макрофагов. Кроме того, ГМ-КСФ участвует в развитии, созревании, антиген-презентирующей функции и синтезе цитокинов ДК. ГМ-КСФ экспрессируется в синовиальной мембране у пациентов с РА и присутствует в высокой концентрации в синовиальной жидкости. В опытах in vitro было показано, что ГМ-КСФ индуцирует пролиферацию синовиальных фибробластов и резистентность ДК к иммуносупрессивному действию «противовоспалительного» цитокина ИЛ-10. Все это вместе взятое позволяет рассматривать ГМ-КСФ как перспективную мишень для лечения РА. Маврили мумаб (МАВ) представляет собой моноклональные антитела против α-цепи рецептора ГМ-КСФ. В серии исследований было показано, что на фоне лечения МАВ наблюдается снижение активности РА, при этом развития тяжелых нежелательных реакций отмечено не было [55]. Другой препарат этого класса намилумаб (AMG203; namilumab) по данным рандомизированных клинических исследований фазы 1b эффективно контролирует воспаление суставов при РА [56].

Как уже отмечалось, среди многообразных меха низмов развития РА особое внимание привлечено к патологической активации В-клеток, ведущей к гиперпродукции патогенных аутоантител (РФ, АЦБ и др. ), активации аутореактивных Т-клеток, синтезу провоспалительных цитокинов и хемокинов (ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ12 и др.). Это послужило теоретической базой для успешного применения ритуксимаба (РТМ) (химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В-лим фоцитов) при РА и других иммуновоспалительных заболеваниях, характеризующихся гиперпродукцией аутоантител [57,58]. Наряду с РТМ, разработаны другие моноклональные антитела, вызывающие деплецию или модуляцию функциональной активности В-клеток [59], которые условно подразделяют на 2 основные категории: тип I и тип II. Антитела типа I распознают CD20 в липидных рафтах (микродомены плазматической мембраны клеток, обогащенные гликосфинголипидами и холестерином) и, связываясь с C1q компонентом комплемента, индуцируют комплемент-зависимую клеточную цитотоксичность (КЗКЦ) и в меньшей степени антитело-зависимую (IgG Fс) клеточную цитотоксичность (АЗКЦ). Напротив, антитела типа II взаимодействуют с участком CD20, который находится вне липидного рафта, плохо связываются с C1q, но являются сильными индукторами клеточной гибели, связанной с CD20-зависимой сигнализацией. В настоящее время разработано два новых представителя моноклональных антител к CD20 типа I – окрелизумаб и офатумумаб. Как и РТМ, офатумумаб вызывает деплецию В-клеток за счет КЗКЦ и АЗКЦ, но распознает другой эпитоп CD20. Этот препарат проходит апробацию при РА в рамках клинических исследований фазы III. Испытание моноклональных антител типа II при РА пока не планируется. Другими потенциальными В-клеточными мишенями являются CD19 и FcgRIIB (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory Motif [ITIM]-contaning inhibitor receptor) и BAFF/APRIL (B cell activating factor/a proliferation-inducing ligand). Особый интерес представляют BAFF/APRIL, которые принадлежат к суперсемейству ФНО. Моноклональные антитела к BAFF (белимумаб, табалумаб) оказались весьма эффективными при системной красной волчанке (СКВ), но не продемонстрировали противовоспалительной активности при РА [60]. Другой препарат, одномоментно блокирующий BAFF и APRIL, атацицепт также оказался неэффективным при РА (в том числе в комбинации с РТМ), а его применение ассоциировалось с нарастанием риска инфекционных осложнений [61,62].

В настоящее время доказана важная роль Трег в контролировании прогрессирования воспаления при РА [63,64]. Примечательно, что многие лекарственные препараты, используемые для лечения РА (МТ, ингибиторы ФНО-α, ТЦЗ), обладают способностью восстанавливать супрессорную функцию Трег, что коррелирует с их противоспалительными эффектами [64]. Проводятся исследования, направленные на разработку подходов к коррекции дефектов Трег при РА. В опытах in vitro было показано, что моноклональные антитела к CD28 (TGN141112/TABQ8), обладающие свойствами «суперагониста» CD28, способны восстанавливать функцию Трег при РА [65]. В то же время необходимо иметь в виду, что попытка назначения высоких доз этих антител здоровым добровольцам привела к развитию тяжелой нежелательной реакции – синдрома «высвобождения цитокинов». Другой препарат трегализумаб, представляющий собой гуманизированные моноклональные антитела против уникального эпитопа CD4 Т-клеток, расположенного в IgG-подобном домене 1 С2 типа, обладает способностью активировать Трег клетки [66]. Однако, несмотря на положительные результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследований фазы I и фазы II (TREAT 2b), дальнейшие испытания этого препарата при РА приостановлены.

К крупным достижениям фармакологии 21 века относится разработка нового класса лекарственных препаратов, представляющих собой низкомолекулярные (<1 kDa) химически синтезированные вещества, предназначенные для перорального приема. Их точка приложения – киназы – ферменты, участвующие в регуляции внутриклеточной сигнализации, регулирующей синтез цитокинов [67]. Согласно новой классификации противоревматических препаратов, они относятся к таргетным БПВП [68]. Напомним, что семейство нерецепторных тирозинкиназ включает более 10 молекул, среди которых особый интерес представляют Janus-ассоциированные киназы (JAK), функционально тесно связанные с цитоплазматическими белками, получившими название STAT. Охарактери зованы четыре типа JAK (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2) и около 40 цитокинов (как провоспалительных, так и противовоспалительных), которые используют для внутриклеточной сигнализации путь JAK-STAT. В настоящее время для лечения РА разработано несколько JAK-ингибиторов. Тофацитиниб (ТОФА) – первый представитель этого класса препаратов, который официально зарегистрирован для лечения РА и включен в клинические рекомендации по лечению этого заболевания [69-71]. ТОФА блокирует преимущественно JAK1 и JAK3. Профиль эффективности и безопасности ТОФА при РА сходен с таковым ГИБП [72]. Другой ингибитор JAK – барицитиниб, преимущественно блокирующий JAK1 и JAK2, также продемонстрировал высокую противо воспалительную активность в различных подгруппах пациентов с РА [73] и недавно зарегистрирован Европейским медицинским агентством для лечения РА под торговым названием Олумиант (Olumiant). С успехом завершают клиническую апробацию 2 селективных ингибитора JAK1 – филготиниб (filgotinib) и FBT-494 [74-77], применение которых может иметь определенные преимущества перед другими препаратами этой категории, в первую очередь за счет снижения риска нежелательных реакций, связанных с ингибированием JAK2 и JAK3.

Тирозинкиназа Bruton (BTK) – нерецепторная тирозинкиназа, которая экспрессируется главным образом в В-клетках и миелоидных клетках (макрофаги и ДК) [78] и играет важную роль в регуляции функции В-клеток. По данным экспериментальных исследований, у мышей с коллагеновым артритом мутация BTK снижает «чувствительность» к развитию артрита. Разработано несколько ингибиторов BTK, однако их эффективность и безопасность при РА требуют дальнейшего изучения.

PI3K (phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphatе kinase) – липид-сигнальная киназа, которая фосфорилирует фосфоинозитид и приводит к образованию фосфорилированных инозитол липидов. PI3K участвует в регуляции роста, пролиферации, апоптоза, адгезии и миграции лейкоцитов, а ингибиторы PI3K подавляют развитие коллагенового артрита [79]. В настоящее время ингибитор PI3K – идилалисиб (idelalisib) проходит клиническую апробацию в онкогематологии при хроническом лимфолейкозе и неходжкинской лимфоме, однако перспективы его использования при РА не ясны.

Дендритные клетки (ДК) играют центральную роль в развитии врожденного и приобретенного иммунитета [80]. Незрелые ДК, фагоцитируя клетки, подвергнутые апоптозу, приобретают свойства так называемых «толерогенных» ДК, которые синтезируют «иммуносупрессорные» цитокины и индуцируют развитие толерантности Т-клеток (Т-клеточная анергия, клональная делеция Трег, супрессия дифференцировки Т-клеток). Напротив, нарушение клиренса «апоптозных» клеток способствует образованию «иммуногенных» ДК. У пациентов с РА под влиянием провоспалительных цитокинов наблюдается активация синовиальных ДК, которые, синтезируя ИЛ-12 и ИЛ-23, способствуют поляризации иммунного ответа по Th2 и Th27 типам. При коллагеновом артрите введение толерогенных ДК в низких дозах подавляет прогрессирование артрита, что ассоциируется с активацией Трег и подавлением антиген-специфической активации Th2 и Th27 клеток. В настоящее время изучаются возможности антиген-специфической терапии аутологичными ДК, направленной на восстановление иммунной толерантности к потенциальным аутоантигенам. Напомним, что в крови пациентов с РА обнаруживаются аутореактивные Т-клетки, распознающие цитруллинированные белки, которые являются мишенями для патогенных АЦБ. Проведено первое рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы I эффективности иммунотерапии аутологичными ДК (для их индукции использовали обработку ингибитором NF-kB и 4 цитруллинированными пептидами) при РА [81]. Лечение не сопровождалось развитием нежелательных лекарственных реакций и приводило к снижению числа эффекторных (эфф) Т-клеток и увеличению соотношения Трег/Тэфф. Положительная динамика лабораторных показателей коррелировала с уменьшением интенсивности клинических симптомов, характеризующих активность ревматоидного воспаления. В другом недавнем исследовании толерогенные ДК моноцитарной природы, выделенные из крови пациентов с РА, были получены путем фармакологической модуляции (обработка дексаметазоном, витамином D и агонистом Толл-подобных рецепторов 4) [82]. Введение ДК в различных дозах в полость сустава не сопровождалось обострением артрита, но эффективность в отношении синовита (по данным артроскопии) и клинических параметров (индексы DAS28 и HAQ) была умеренной или отсутствовала. Очевидно, что лечение толерогенными ДК может быть наиболее эффективным на ранней стадии заболевания и лимитировано выбором аутоантигенов, иммунодоминантный профиль которых во многих случаях не известен. Необходимо принимать во внимание и потенциальную иммуногенность ДК, особенно при введении в высоких дозах.

Заслуживает внимания направление в лечении РА, связанное с регуляцией функции парасимпатической нервной системы с помощью биоэлектронной активации блуждающего нерва [83]. Ранее этот метод стал широко использоваться для лечения эпилепсии и депрессии. По данным клинических исследований, у пациентов с РА при стимуляция блуждающего нерва наблюдается снижение концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1b и ИЛ-6) в сыворотке, которое коррелирует с положительной динамикой индексов активности РА [84].

Различные неспецифические болевые мышечно-скелетные и внесуставные симптомы могут наблюдаться у пациентов в «преклинической» фазе РА [4,85]. Уста новлено, что пациенты с «клинически подозрительной артралгией» (clinically suspected arthralgia), у которых отмечаются боли в суставах при отсутствии воспаления, имеют высокий риск прогрессирования заболевания с развитием РА. Для стратификации пациентов с недифференцированным артритом (НДА) в зависимости от риска развития РА был разработан «предсказательный алгоритм» (prediction rule) [86], а совсем недавно – новый клинический алгоритм, позволяющий выделить пациентов с артралгиями, у которых имеется риск развития РА [87].

Доказано, что раннее назначение МТ снижает риск развития РА у пациентов с НДА [88,89]. В настоящее время проведены или планируются исследования, целью которых является предотвращение развития РА у пациентов с НДА или пациентов, имеющих только «клинически подозрительные артралгии». Большой интерес представляют результаты исследования PROMPT (Probable Rheumatoid Arthritis: Metho trexate versus Placebo Treatment), посвященного оценке эффективности лечения МТ у пациентов с НДА в отношении снижения риска его прогрессирования в РА [90,91]. При стратификации пациентов с НДА в зависимости от риска прогрессирования в достоверный РА с использованием «прогностического алгоритма» оказалось, что в группе высокого риска частота развития РА через 5 лет наблюдения у пациентов, получавших МТ, составила 55%, а в группе плацебо – 100% (p=0,011). Кроме того, отмечено достоверное замедление развития РА в группе МТ по сравнению с плацебо (p<0,001) и увеличение частоты «безлекарственной» ремиссии (36% против 0%; p=0,027). Эти данные свидетельствуют о том, что раннее назначение МТ позволяет предотвратить развитие РА в группе высокого риска прогрессирования заболевания. Следует подчеркнуть, что эффективность МТ при РА, в том числе на ранней стадии заболевания, теоретически очень хорошо обоснована [47] и подтверждена многочисленными данными исследований на модели экспериментального артрита [43].

Недавно были представлены предварительные результаты многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования PRAIRI (Prevention of clinically manifest Rheumatoid ArthrItis by B Cell Directed Therapy in the Earliest Phase of the Disease), в которое были включены пациенты с артралгиями и положительными результатами АЦБ и РФ [92]. Боль ные были рандомизированы на 2 группы: одна инфузия РТМ или плацебо. Средняя продолжительность проспективного наблюдения составила 30 месяцев, в течение которых артрит развился у 30 пациентов. В группе плацебо артрит имел место у 16 (40%) из 60 больных в течение в среднем 11,5 месяцев, а в группе РТМ – у 14 (34%) из 41 пациента в течение в среднем 16,5 месяцев (p<0,0001).

Таким образом, иммунный ответ против цитруллинированных белков является ключевым механизмом развития РА на всех стадиях заболевания. Новые данные, касающиеся роли АЦБ в развитии боли и костной резорбции при отсутствии воспаления, патогенетически обосновывают существование «преклинической» фазы заболевания, характеризующейся артралгиями и гиперпродукцией аутоантител. Эти данные имеют большое значение для разработки новых подходов к профилактике прогрессирования РА в группах риска [39,93], а, следовательно, кардинального улучшения прогноза заболевания.

Вылечить артрит. Миссия выполнима? — Министерство здравоохранения ПМР

* Ежегодно 2 февраля отмечается День распространения информации о ревматоидном артрите. 

Боль – это способ организма говорить о внутренних изменениях, требующих внимания. Боль в суставах сигнализирует о воспалительных и разрушительных процессах. В результате движения становятся скованными, конечности деформируются, а при отсутствии правильного лечения может наступить инвалидность. Как распознать заболевание и можно ли от него полностью излечиться? Эти и другие вопросы мы обсудили с заведующей кардиоревматологическим диспансером Республиканской клинической больницы, главным внештатным ревматологом Приднестровья Ольгой Костяновской.

— Что такое артрит и почему он возникает?

Артрит – это воспаление сустава, суставной сумки. Причины возникновения различные, это и аллергические реакции, реактивные процессы на фоне различных инфекций, последствия ревматологических заболеваний, остеоартрозов, возрастных изменений в суставах.

— Можете назвать наиболее распространенные симптомы артрита?

Все зависит от заболевания. Под артритом могут скрываться различные заболевания. Ревматоидный артрит – это воспаление преимущественно мелких суставов, симметричное. Сустав, как правило, становится отёчным и красным, утрачивает свою функцию, беспокоит чаще ночью, во время покоя, утром сопровождается скованностью.

— Как контролировать ревматоидный артрит?

Мы назначаем пациенту постоянную базисную терапию достаточно серьезными препаратами – цитостатиками, которые могут влиять и на другие органы, поэтому больные обязательно находятся на учете и каждые 3-4 месяца сдают анализы, регулярно делают флюорографию. То есть мы следим за тем, чтобы не было никаких побочных эффектов.

— Кто наиболее склонен к развитию артрита?

Если речь идет о ревматоидном артрите, то склонны к данному заболеванию практически все. Начиная от детей и заканчивая людьми пенсионного возраста. Мужчины чаще всего страдают подагрическим артритом, женщины пожилого возраста – деформирующим остеоартрозом. То есть все зависит от причины заболевания.

— Есть ли наследственная предрасположенность к артриту?

К сожалению, да. Деформирующий остеоартроз и все ревматические заболевания имеют наследственную предрасположенность.

— Говорят, что некоторые профессии связаны с повышенным риском заболевания артритом. Это так?

Да, это действительно так. Чаще всего они связаны с риском развития именно артроза. Это дегенератативные изменения суставов, которые происходят попросту говоря из-за стирания хрящевой ткани. В группе риска находятся те люди, работа которых связана с большой физической нагрузкой, постоянным переносом тяжестей, длительным пребыванием в одной позе, выполнением стереотипных движений.

— Как диагностируют суставные заболевания?

Необходимы клинические анализы – общий анализ крови, мочи, определение уровня сахара в крови. Они нужны для понимания того, следует ли проводить дальнейшее обследование: рентген, ультразвуковую диагностику, магнитно-резонансную томографию суставов. Мы назначаем их только в том случае, если есть подозрение на более серьезное заболевание.

— Что нельзя делать при артрите?

Прежде всего, при острых заболеваниях суставов следует ограничить физическую нагрузку. Если мы пытаемся вылечить симптомы воспаления, а пациент одновременно с этим занимается спортом – лечение будет бесполезно. При симптомах артроза и низкой активности гимнастика наоборот важна — связки и суставы должны сохранять свою подвижность.

— Можно ли вылечить артрит?

Нет, к сожалению, эти заболевания пока неизлечимы. Структурные изменения в хряще – процесс, у которого нет обратного отсчета. Однако, есть возможность добиться стойкой ремиссии. Для этого требуется проведение современного комплексного лечения и соблюдение всех рекомендаций специалиста.

— Что делать, чтобы избежать этого заболевания? Профилактика артрита.

Опять же, вести активный образ жизни, поддерживать физическую активность. Это не должны быть интенсивные упражнения, а гимнастические. Суставы не имеют сосудов, они питаются за счет тканей, находящихся вокруг них. Поэтому разогревая эти ткани, мы улучшаем кровообращение, соответственно, осуществляется питание суставов. При вторичной подагре людям пожилого возраста нужно придерживаться здорового питания: ограничить в рационе количество мяса, не переедать, сохранять подвижность.

 

Новый прорыв в лечении ревматоидного артрита

Люди с ревматоидным артритом (РА) вскоре могут получить пользу от нового медикаментозного лечения, которое не только подавляет воспаление, но и значительно снижает уровень боли, о котором сообщают пациенты. Отилимаб — это моноклональное антитело, биологический препарат, который нацелен на воспалительный цитокин GM-CSF и подавляет его.

В многоцентровом исследовании с определением дозировки под руководством профессора Криса Бакли из университетов Оксфорда и Бирмингема и при финансовой поддержке фармацевтической компании GSK исследователи изучали клинические эффекты отилимаба для предотвращения воспаления, повреждения тканей и боли у людей с РА. .

В исследовании оценивали эффекты пяти доз отилимаба (22,5 мг, 45 мг, 90 мг, 135 мг или 180 мг) по сравнению с плацебо. 222 пациента с активным РА получали еженедельные подкожные инъекции в течение 5 недель, которые были сокращены до раз в две недели в течение одного года. Был измерен ряд сообщенных пациентом результатов в отношении функции и боли. Лечение Отилимабом привело к быстрому уменьшению болезненных и опухших суставов, но пациенты также сообщили об очень значительном улучшении показателей боли.

Профессор Бакли, профессор трансляционной ревматологии Кеннеди в университетах Оксфорда и Бирмингема, сказал: «Всегда считалось, что, если лекарства подавляют воспаление, они также помогают подавить боль, но так было не всегда.Теперь мы впервые видим биологическую терапию, первую в области ревматоидных заболеваний, которая предлагает два по цене одного. Он подавляет воспаление, но также помогает облегчить боль, а это очень важно для пациента ».

Это исследование было новым в том смысле, что оно предлагало возможность уйти от лечения пациентам, получавшим плацебо или у которых доза препарата, к которой они были рандомизированы, не приводила к снижению активности их заболевания. «Одна из проблем с плацебо — трудно заставить людей участвовать в исследовании, если они знают, что могут получить фиктивное лекарство», — сказал проф.Бакли. «В этом испытании, если у пациента не наблюдалось улучшений через 12 недель, его автоматически переводили на самую высокую дозу отилимаба — 180 мг, и мы могли видеть улучшения».

Это исследование помогло заложить основу инфраструктуры для испытания CATALYST, также являющегося результатом сотрудничества между Оксфордом и Бирмингемом, которое измеряет эффективность GM-CSF и другого противовоспалительного препарата (анти-TNF) в лечении COVID-19.

Результаты исследования были недавно опубликованы в The Lancet Rheumatology.

Исследование финансировалось GSK.

Примечания к редакции:

По вопросам СМИ обращайтесь к Софи Белчер, менеджеру по связям с общественностью Бирмингемского университета, по телефону +44 7815607157. Также можно связаться с пресс-службой в нерабочее время по телефону +44 (0) 7789 921165.

О отделении ортопедии, ревматологии и костно-мышечной системы (NDORMS) Наффилда

Отделение ортопедии, ревматологии и костно-мышечной системы (NDORMS) Наффилда — это многопрофильное отделение, специализирующееся на выявлении причин скелетно-мышечных и воспалительных состояний для оказания первоклассной и инновационной помощи, улучшающей качество жизни людей.Крупнейший европейский учебный отдел в своей области, NDORMS является частью Отдела медицинских наук Оксфордского университета, и это быстро растущее сообщество более 500 хирургов-ортопедов, ревматологов и ученых всех работающих в области опорно-двигательного аппарата.

Исследовательская работа отделения проводится в нескольких местах Ортопедического центра Наффилда, а именно в Научно-исследовательском центре Ботнар, Институте ревматологии Кеннеди и Центре Кадури.Совместное расположение со службами NHS ставит отделение в отличное положение, в котором базовые исследователи работают вместе с клиницистами. Это существенно улучшает исследовательский потенциал, улучшая доступ исследователей к пациентам и облегчая взаимодействие между клиницистами и учеными, что необходимо для успешных медицинских исследований.

www.ndorms.ox.ac.uk

Об университете Бирмингема

Бирмингемский университет входит в число 100 лучших учебных заведений мира, и его работа привлекает в Бирмингем людей со всего мира, включая исследователей и преподавателей, а также более 6500 иностранных студентов из почти 150 стран.

Белок для борьбы с воспалением может улучшить лечение ревматоидного артрита | WSU Insider

Воспаление, наблюдаемое при ревматоидном артрите, вызывает болезненный отек суставных тканей, что может привести к потере костной массы и деформации суставов. Новое исследование WSU обнаружило белок, который, по-видимому, играет ключевую роль в подавлении воспаления.

Джудит Ван Донген
Отдел исследований, WSU Health Sciences Spokane

SPOKANE, Вашингтон. — Новое исследование, проведенное учеными из Университета штата Вашингтон, показало, что белок, известный как GBP5, по-видимому, играет ключевую роль в подавлении воспаления при ревматоидном артрите, потенциально изнурительном заболевании, при котором иммунная система ошибочно атакует собственное тело. суставные ткани.

Опубликованное в журнале Arthritis & Rheumatology , открытие может когда-нибудь привести к новым методам лечения, замедляющим или останавливающим развитие болезни, от которой страдают примерно 1,5 миллиона американцев. Исследователи заявили, что он также может применяться при других воспалительных заболеваниях.

Первый автор Махамудул Хак впервые наткнулся на 5 фунтов стерлингов еще в 2015 году, когда работал над докторской степенью. Имеет степень бакалавра фармацевтических наук в Колледже фармации и фармацевтических наук WSU.В настоящее время он работает научным сотрудником Медицинского колледжа им. Элсона С. Флойда WSU. Ему было поручено сравнить экспрессию различных генов в суставной ткани пациентов с ревматоидным артритом и здоровых суставных тканях. Среди тысяч генов, включенных в его анализ, один ген особенно выделялся тем, что уровень его экспрессии в ткани ревматоидного артрита был в несколько раз выше. Этот ген представлял собой гуанилат-связывающий белок 5 (GBP5), который помогает продуцировать белок GBP5.

«Это привлекло наше внимание и интерес», — сказал старший автор Салах-Уддин Ахмед, профессор Колледжа фармации и фармацевтических наук, который руководил этой работой.

Насколько Ахмед и Хак могли сказать, никакие другие исследования не изучали роль GBP5 при ревматоидном артрите или других аутоиммунных заболеваниях, поэтому они решили взяться за эту задачу.

Воспаление, наблюдаемое при ревматоидном артрите, вызывает болезненный отек суставных тканей, что может привести к потере костной массы и деформации суставов.Предыдущее исследование, проведенное Ахмедом и его командой, показало, что это воспаление вызывается в первую очередь цитокиновым белком, известным как интерлейкин-1 бета (IL-1 бета). Чтобы выяснить, какую роль играет GBP5, исследователи разработали серию экспериментов с использованием синовиальных фибробластов ревматоидного артрита — типа клеток, расположенных в ткани, выстилающей суставы, и, как известно, играет роль в воспалении и разрушении суставов. Когда они манипулировали клетками, чтобы они перестали продуцировать GBP5, а затем добавляли IL-1 beta, чтобы вызвать воспаление, они увидели гораздо более высокие уровни воспаления в клетках, в которых отсутствовал GBP5, по сравнению с клетками без манипуляций.Более того, когда они повысили уровень GBP5 в тех же самых клетках, воспаление, вызванное бета IL-1, уменьшилось.

Махамудул Хак, Салах-Уддин Ахмед и Анил К. Сингх обсуждают протеиновый массив в 2019 году (фото Кори Коган, WSU Health Sciences Spokane).

«Наша первоначальная мысль заключалась в том, что белок GBP5 играет роль в возникновении болезни, но когда мы работали над расшифровкой механизма действия GBP5 при ревматоидном артрите, мы обнаружили, что он вызывается в ответ на воспаление, и раньше мы пытались уменьшить воспаление. он выходит из-под контроля », — сказал Ахмед.

Кроме того, их исследование показало, как GBP5 взаимодействует с гамма-интерфероном, другим цитокином, который, как было показано, борется с воспалением при определенных обстоятельствах. Когда они заглушили ген GBP5, исследователи обнаружили, что он снижает способность гамма-интерферона бороться с воспалением, вызванным IL-1 бета. Это говорит о том, что помимо собственного противовоспалительного эффекта, GBP5 также поддерживает противовоспалительную функцию гамма-интерферона.

Наконец, исследователи подтвердили свои выводы на модели ревматоидного артрита на грызунах, которая показала, что воспаление суставов и потеря костной массы увеличиваются при отключении гена GBP5.

Ахмед сказал, что он и его команда проводят дополнительные исследования, чтобы подтвердить, что их результаты подтверждаются другими доклиническими моделями ревматоидного артрита. В ожидании дальнейших клинических исследований для проверки этой концепции у пациентов с ревматоидным артритом на разных стадиях заболевания, Ахмед сказал, что их результаты могут когда-нибудь привести к разработке новых комбинированных методов лечения, которые могут повысить уровень GBP5 для уменьшения воспаления и потери костной массы.

«Что мы хотели бы понять: если мы введем этот белок на очень раннем этапе развития ревматоидного артрита, сможем ли мы обратить вспять или подавить течение болезни?» — сказал Ахмед.

Хак также предложил исследователям более внимательно изучить роль GBP5 в других состояниях, связанных с воспалением. Сюда входят другие типы артрита, такие как подагра и остеоартрит.

Помимо Хака и Ахмеда, авторами статьи являются Анил К. Сингх, доцент-исследователь лаборатории Ахмеда в Университете штата Вашингтон, и Мадху Узеф, патолог, который учился в Медицинской школе Стэнфордского университета, а сейчас находится в Вейл Корнелл. Медицинский колледж.

Финансирования исследования пришло из Национального института артрита и костно-мышечных и кожных заболеваний Национальных институтов здравоохранения под номером награды R01AR072615 и из собственных средств, предоставленных в Университете штата Вашингтон.Первоначальные результаты, которые легли в основу этого исследования, были поддержаны Фондом исследований ревматологии.

Контактное лицо для СМИ:

• Салах-Уддин Ахмед, Колледж фармации и фармацевтических наук WSU, 509-368-6566, [email protected]

Ревматоидный артрит: новые агрессивные рекомендации по лечению

US Pharm. 2014; 39 (11) (специальность и онкология): 3-7.

РЕФЕРАТ: Ревматоидный артрит требует раннего вмешательства для предотвращения долгосрочных осложнений и заболеваемости.Точный триггер неизвестен, но первичным проявлением является симметричный синовит мелких суставов кистей и стоп. В недавно опубликованных руководствах с новыми, более агрессивными рекомендациями по лечению обсуждаются модифицирующие болезнь противоревматические препараты, новые биологические агенты и методы переключения между ними. Самые эффективные лекарства имеют множество побочных эффектов, в частности иммуносупрессию. Чтобы добиться более высоких показателей ответа, необходимо будет разработать дополнительные терапевтические возможности с новыми механизмами.

Лечение РА со временем продвинулось вперед с целью ранней терапии и сохранения функциональных возможностей. В последние годы Американский колледж ревматологии (ACR) и Европейская лига против ревматизма (EULAR) выпустили новые и более агрессивные рекомендации по лечению. Эти рекомендации касаются роли модифицирующих течение заболевания противоревматических препаратов, включают дополнительные биологические агенты и объясняют, как переключаться между этими агентами. В этой статье мы рассмотрим обновленные рекомендации ACR, опишем терапевтическую роль одобренных методов лечения, обсудим соответствующие рекомендации по вакцинации и выделим текущий фармацевтический ландшафт лекарственных препаратов.Также будет обсуждаться влияние фармацевтов на управление пациентами и болезненными состояниями.

Обзор болезни

Артриты поражают значительную часть стареющего населения, при этом остеоартрит является наиболее частой формой у взрослых; однако ревматоидный артрит (РА) может быть более изнурительным и поражать более молодых пациентов. Остеоартрит чаще всего поражает несущие нагрузку суставы, такие как колени и бедра, и не связан с другими системными осложнениями; РА чаще всего поражает многочисленные суставы кистей и стоп (хотя могут быть поражены и другие суставы) и приводит к системным осложнениям в других органах. ¹

RA, хроническое аутоиммунное заболевание, которым страдает примерно от 0,5% до 1% населения в целом, проявляется в виде болезненного отека и болезненности суставов, что может ухудшить повседневную деятельность и ограничить продуктивность. ¹ РА не только способствует значительной инвалидности и отрицательно сказывается на качестве жизни, но также несет значительное социально-экономическое бремя. ² В 2003 году общие затраты, связанные с артритом и другими ревматическими состояниями в США, составили примерно 128 миллиардов долларов, из которых 47 миллиардов долларов были косвенными затратами (т.д., затраты на терапию, посещение врача, осложнения терапии, прогрессирование заболевания, потерянный заработок). ³ Эти немедицинские, прямые и косвенные медицинские расходы, наряду с растущим использованием новых и дорогих биологических методов лечения, подчеркивают необходимость сосредоточения систем здравоохранения на экономически эффективном лечении заболеваний. Следовательно, важно оценить роль методов лечения РА после недавних обновлений лечения, с акцентом на сдерживание затрат и вклад фармацевтов в оптимальное использование лекарств и положительные исходы для пациентов.

Патогенез и физическое представление

Точный триггер RA неизвестен; однако первичным проявлением является симметричный синовит мелких суставов кистей и стоп. Пациенты испытывают боль, жар, скованность и снижение функциональности суставов из-за отека синовиальных оболочек суставов. ⁴ Прогрессирующее повреждение сустава приводит к деформации кости, классически известной как формирование паннуса . ^4,5

Патогенез включает аутоиммунный процесс, в котором выработка цитокинов, ревматоидного фактора (RF) и антицитруллинированного белка (анти-CCP) антител стимулируется CD4 + Т-клеточным ответом. ^5,6 Повышенный кровоток к синовиальным суставам приводит к выделению тепла и резкому увеличению образования кровеносных сосудов. Избыточное производство и увеличенный размер синовиоцитов приводит к набуханию по мере образования синовиальной жидкости и мембранных материалов. ⁴ Из-за массивного воспалительного процесса у пациентов могут наблюдаться жар, потоотделение и усталость, а лабораторные данные могут включать повышенную скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и / или С-реактивного белка (СРБ). В тяжелых случаях может развиться васкулит, периферическая невропатия или воспаление слизистой оболочки плевры или перикарда.Остается много вопросов относительно патогенеза РА, включая триггеры (инфекционные и нейроиммунные факторы) и генетические факторы, способствующие развитию болезни. ^5,6

РА можно охарактеризовать по длительности заболевания и уровню активности заболевания. Ранний RA и установленный RA определяется как продолжительность заболевания <6 месяцев и ≥6 месяцев, соответственно. ⁷ Активность заболевания классифицируется как низкая, умеренная или высокая в зависимости от факторов, включая боль, количество пораженных суставов, функцию, общий статус пациента и СОЭ. ⁸ В руководстве ACR 2012 г. представлены пересмотренные подходы к лечению, основанные на продолжительности и активности заболевания. Эти обновления включают более агрессивную терапию раннего РА, с ключевыми компонентами улучшения результатов — быстрое распознавание синовита и начало соответствующего лечения для устранения воспаления. ^4,7 В рекомендациях EULAR 2013 г. лечение делится на три фазы, намечаются этапы эскалации терапии и делается акцент на оценке структурных повреждений, сопутствующих заболеваний и побочных эффектов в дополнение к активности заболевания при изменении терапии. ⁹

Кроме того, руководство ACR дает рекомендации, основанные на прогностических факторах пациента. ⁷ Наличие неблагоприятных прогностических факторов, в том числе эрозий костей и внесуставных заболеваний, плохой оценки физических функций и повышения RF или анти-CCP, связано с худшими исходами и ранней потерей трудоспособности. Другие факторы, включая пожилой возраст, женский пол, курение и повышенный уровень СРБ и СОЭ, также способствуют плохому прогнозу. ¹⁰

Терапия

Хотя лечение раннего и установленного РА различается в зависимости от тяжести заболевания, оба руководства ставят цели терапии для достижения низкой активности заболевания или ремиссии наряду с сохранением функциональности и контролем боли. ⁸ Обычные противоревматические препараты, модифицирующие болезнь (DMARD), являются предпочтительными и должны быть начаты сразу после постановки диагноза, в течение 3 месяцев после появления стойких симптомов. ^7,9 Этот класс препаратов включает метотрексат, лефлуномид, гидроксихлорохин, миноциклин и сульфасалазин.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикоиды эффективны для симптоматического и функционального улучшения, особенно во время обострений, и используются в качестве промежуточной терапии к БПВП.Следует избегать монотерапии, а ее использование ограничивается самой короткой продолжительностью и минимальной дозировкой, поддерживающей ремиссию. Профили нежелательных явлений (НЯ) обоих этих классов лекарств требуют наблюдения за широким спектром осложнений. ^9-11

Биопрепараты, используемые для лечения РА, классифицируются как агенты против фактора некроза опухоли (анти-TNF) и агенты не-TNF. Лекарствами первой линии являются агенты против TNF, которые включают этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб и ингибитор киназы Януса (JAK) тофацитиниб. ¹¹ Варианты второй линии включают ингибитор Т-лимфоцитов, абатацепт, ингибитор рецептора интерлейкина (ИЛ) -6, тоцилизумаб и моноклональное антитело ритуксимаб. Третья линия выбора — анакинра, антагонист рецептора IL-1. ⁷ Эти агенты, вводимые отдельно, проявляют эффективность, сравнимую с эффективностью метотрексата; однако их использование в сочетании с метотрексатом приводит к большей эффективности. Прямых исследований с другими препаратами этого класса не проводилось. Выбор препарата часто определяется стоимостью, частотой дозирования, предпочтениями пациента и страховым справочником.Если пациент не реагирует на один агент, данные подтверждают переход на другой биологический препарат. ¹¹

Из-за своего иммунодепрессивного действия биологические препараты повышают риск серьезных бактериальных, вирусных и грибковых инфекций, особенно у пожилых пациентов. Тоцилизумаб, тофацитиниб и все анти-TNF агенты имеют предупреждение о повышенном риске серьезных инфекций в виде черного ящика. Все пациенты должны пройти туберкулиновый тест на очищенное производное белка и пройти скрининг на статус гепатита B до начала биологической терапии, а также каждые несколько месяцев их следует контролировать для оценки общего анализа крови и функции печени.Пациенты, принимающие биологические препараты, подвергаются повышенному риску лимфомы и злокачественных новообразований, демиелинизации центральной нервной системы, сердечной недостаточности, образования аутоантител к ДНК и развития антител против самого агента. Общие НЯ включают местные реакции, трансаминит и гематологические эффекты, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Как правило, биологический препарат можно использовать в сочетании с небиологическими БПВП, глюкокортикоидами и НПВП, но не следует сочетать с другим биологическим агентом из-за повышенного риска серьезных НЯ. ^4,7,9

Мониторинг ответа на терапию осуществляется с помощью оценочных шкал, показателей активности заболевания (DAS), клинического статуса и лабораторного наблюдения. Vectra DA — это недавно одобренный тест для мониторинга последующего наблюдения за пациентами с РА, который коррелирует несколько лабораторных параметров для получения совокупного DAS. Пациенты должны находиться под наблюдением каждые 1–3 месяца, и лечение следует скорректировать, если через 3 месяца не будет улучшения или если цель лечения не была достигнута через 6 месяцев.Пациентов также следует ежегодно оценивать на предмет активности заболевания и повреждений, функциональной способности, развития осложнений заболевания и необходимости направления к специалисту или хирургического вмешательства. ⁹

Обновленные инструкции включают три новых агента, которые кратко представлены в РИСУНОК 1 . ^12,13

Начальная терапия

При раннем РА пациентам следует начинать монотерапию DMARD или комбинированную терапию ( ТАБЛИЦА 1 ).Метотрексат — золотой стандарт; однако, если это противопоказано или непереносимо, в качестве первого ряда можно использовать сульфасалазин, гидроксихолоркин, миноциклин и лефлуномид. ⁹ В качестве дополнительной терапии пациенты могут быть назначены на краткосрочное использование НПВП и низких доз глюкокортикоидов для обеспечения симптоматического функционального облегчения, хотя это облегчение уменьшается через 1 год. У пациентов со стабильным заболеванием следует попытаться снизить дозу кортикостероидов. ^4,9 Хотя нет разницы в переносимости, комбинированная терапия DMARD, по-видимому, превосходит монотерапию с точки зрения управления симптомами, качества жизни и способности достигать ремиссии и замедлять повреждение суставов.Независимо от применяемой стратегии DMARD, скорость и интенсивность (повышение до терапевтической дозы) лечения более важны, чем комбинация используемых препаратов. ⁴ У пациентов с высокой активностью заболевания и плохим прогнозом анти-TNF агент может использоваться отдельно или в комбинации с метотрексатом, хотя комбинация превосходит любой агент по отдельности. ^4,7

Создание RA

Пациенты с установленным РА должны быть повторно оценены через 3 месяца после любых изменений в терапии или через 6 месяцев, если используется не-TNF агент.Если активность заболевания не улучшается, следует добавить дополнительные БПВП (например, монотерапию от двойной терапии до тройной терапии) или перейти на другой БПВП. Для людей с плохим ответом также могут быть добавлены биологические препараты против TNF. В качестве альтернативы, для пациентов с тяжелым поражением ACR рекомендует добавить или переключиться на биологический препарат, такой как средство против TNF (абатацепт, тоцилизумаб или ритуксимаб). ⁷

Если умеренная или высокая активность заболевания сохраняется из-за отсутствия или потери пользы или несерьезного НЯ после 3 месяцев терапии анти-TNF или 6 месяцев терапии без TNF, рекомендуется перейти на другие анти-TNF или не-TNF терапии. Агент TNF. ⁷ Если наблюдается высокая активность заболевания после неэффективности терапии анти-TNF из-за серьезного НЯ, пациента следует переключить на не-TNF агент. ⁷ См. РИСУНОК 2 () и 3 ).

Тофацитиниб можно использовать отдельно или в комбинации с другими агентами в течение периода времени, аналогичного тому, когда рассматривается терапия против TNF. Эффективность и безопасность биологического использования после неэффективности тофацитиниба неизвестны; однако может использоваться комбинация других биологических препаратов плюс DMARD. ⁷

Пациенты могут регулярно контролироваться на предмет реакции и токсичности с помощью стандартизованных рейтинговых шкал, лабораторных данных и совокупных систем оценки. ACR обычно использует уровни ответа ACR20, ACR50 и ACR70, соответствующие 20%, 50% и 70% улучшению уровня заболевания по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, DAS может включать лабораторные значения СОЭ или СРБ для отслеживания реакции пациента. Наконец, тест Vectra DA измеряет 12 биомаркеров и использует алгоритм для назначения DAS, который можно использовать для отслеживания реакции пациента. ⁹

Типичный ответ на терапию — улучшение симптомов от 20% до 50%. ¹ К сожалению, для некоторых пациентов это может быть неоптимальным, поэтому необходимо интенсифицировать терапию. Монотерапия показана при раннем РА с низкой активностью заболевания; Комбинированная терапия более подходит для лечения РА средней и тяжелой степени и установленного РА.

Особые группы населения

Гепатит: Новые рекомендации рекомендуют этанерцепт пациентам с РА и гепатитом С.Биопрепараты не рекомендуются пациентам с нелеченым хроническим гепатитом В из-за противопоказаний или невыносимых НЯ, а также пациентам с пролеченным хроническим гепатитом В класса В по классификации Чайлд-Пью и выше. Перед началом приема биопрепаратов пациенты должны пройти скрининг на гепатит В. Нет рекомендаций относительно гепатита А. ⁷

Злокачественная опухоль: Лечение зависит от того, как давно пациент лечился от злокачественной опухоли. Пациентам с солидным злокачественным новообразованием или немеланомным раком кожи, пролеченным более 5 лет назад, следует начать или возобновить прием любого биологического агента, для которого они в противном случае были бы квалифицированы.Пациенты со злокачественными новообразованиями, пролеченные в течение последних 5 лет, обычно исключаются из клинических испытаний, поэтому в этой подгруппе отсутствует информация; Этим пациентам рекомендуется начать или возобновить прием ритуксимаба. ⁷

Застойная сердечная недостаточность: Следует избегать применения анти-TNF биологических препаратов у пациентов с застойной сердечной недостаточностью III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации и фракцией выброса ≤50%. ⁷

Туберкулез (ТБ): Перед началом приема биопрепаратов все пациенты должны пройти скрининг на латентную туберкулезную инфекцию (ЛТИ) с помощью туберкулиновой кожной пробы (ТКП) или анализа высвобождения гамма-интерферона (IGRA).Если пациент ранее получал бациллярную вакцину Кальметта-Герена, рекомендуется использовать метод IGRA из-за высокого уровня ложноположительных результатов, связанных с TST. Если у пациента диагностирован активный туберкулез, соответствующее лечение туберкулеза должно быть завершено до начала или возобновления биологического лечения. Если диагностирован латентный ТБ, необходимо завершить курс лечения ТБ в течение ≥1 месяца до начала или возобновления биологической терапии. ⁷

Если исходный тест на ЛТИ положительный, необходимо контролировать клинические признаки и симптомы рецидива, поскольку эти тесты могут оставаться положительными даже после успешного лечения.Тестирование на ЛТБИ должно проводиться ежегодно у пациентов с РА, которые живут, путешествуют или работают там, где есть вероятность заражения ТБ. В случаях, когда у пациента развивается туберкулез и он успешно лечится, решение о возобновлении биологической терапии должно тщательно взвешивать риск рецидива инфекции с риском прогрессирования заболевания и потенциальной заболеваемости, связанной с прогрессированием заболевания. ⁷

Прививки: Иммунизация очень важна в лечении РА. Благодаря возросшей осведомленности о рисках, связанных с предотвратимыми заболеваниями, такими как грипп и пневмония, особенно у пожилых людей, обновленные руководства теперь включают рекомендации по вакцинации, согласованные с Центром контроля заболеваний. ⁷

Перед тем, как пациент с РА начнет лечение БПВП или биологическим агентом, рекомендуется сделать все убитые (пневмококковая, внутримышечная вакцина против гриппа и гепатит В), рекомбинантная (вакцина против вируса папилломы человека от рака шейки матки) и живые аттенуированные вакцины (опоясывающий герпес). управляемый. Даже если пациент с РА уже начал терапию, введение этих вакцин по-прежнему полезно и рекомендуется. Единственное исключение — пациенты, уже принимающие биопрепараты: этим пациентам не следует вводить живую аттенуированную вакцину против опоясывающего лишая.

Новые методы лечения

Несмотря на успех современной таргетной терапии, многие пациенты исчерпали все доступные методы лечения, и существует значительная потребность в новых методах лечения. Новые методы лечения нацелены на клеточные и молекулярные стадии РА: начальная активация иммунной системы, ведущая к воспалительному каскаду (фаза инициации), установление хронической патологии (хронификация) с сохранением воспаления в суставах и внесуставных участках (фаза трансформации), и необратимое повреждение органа в результате разрушения тканей-мишеней (эффекторная фаза). ^14,15

Несколько целей в настоящее время исследуются ( ТАБЛИЦА 2 ) в рамках клинических испытаний. Некоторые новые методы лечения нацелены и истощают B- и T-клетки напрямую, ингибируя антиген B-лимфоцитов и кластеры антигена CAMPATH-1 дифференцированных белков. Другие испытания нацелены на цитокины IL, которые важны для привлечения моноцитов и нейтрофилов к месту воспаления. Наконец, мишени тирозинкиназы селезенки и JAK, которые мешают передаче сигналов различных провоспалительных цитокинов, и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор также являются мишенями исследуемой терапии. ^14,15

Роль фармацевта

Поскольку своевременная диагностика и начало лечения имеют решающее значение для замедления прогрессирования заболевания, доступ к пациентам позволяет фармацевтам играть важную роль в раннем выявлении недиагностированного РА и предотвращении потенциально значительного использования медицинских ресурсов и затрат. Фармацевты вносят значительный вклад в обеспечение оптимального выбора терапии на основе таких факторов, как соотношение затрат и результатов, частота дозирования, способ введения, вакцинационный статус пациента и соображения, касающиеся особых групп населения.Кроме того, фармацевты могут повысить приверженность к лечению посредством просвещения пациентов и последующего наблюдения, чтобы обеспечить мониторинг побочных эффектов и улучшение симптомов с помощью текущей терапии. Доказано, что вмешательство фармацевта в ведение РА способствует оптимизации экономических результатов и результатов лечения пациентов. ¹⁶ Принимая во внимание образовательные потребности пациента, специализированный характер доступных лекарств и высокий риск профиля НЯ, пациенты с РА представляют собой идеальную группу для работы фармацевтов с помощью медикаментозной терапии, вакцинации и других инновационных программ.

Заключение

РА — это болезненное состояние, которое требует раннего вмешательства для предотвращения отдаленных осложнений и заболеваемости. Пациентам будет полезна ранняя терапия БПВП, замедляющими прогрессирование заболевания. К сожалению, наиболее эффективные лекарства имеют многочисленные и неприятные побочные эффекты, в частности иммуносупрессию, что приводит к инфицированию и реактивации скрытых инфекций. Для достижения более высоких показателей ответа потребуется разработка дополнительных терапевтических возможностей с новыми механизмами.

ССЫЛКИ

1. Силман AJ, Hochberg MC, ред. Эпидемиология ревматических болезней . 2-е изд. Нью-Йорк, Нью-Йорк: издательство Оксфордского университета; 2001 г.
2. Фурнери Г., Мантовани Л.Г., Белисари А. и др. Систематический обзор литературы по экономическим последствиям и фармакоэкономическим вопросам ревматоидного артрита. Clin Exp Rheumatol. 2012; 30 (4 доп. 73): S72-S84.
3. Елин Э., Цистернас М., Форман А. и др. Национальные и государственные медицинские расходы и упущенная выгода, связанная с артритом и другими ревматическими состояниями — США, 2003 г. MMWR . 2007; 56: 4-7.
4. Национальный центр сотрудничества по хроническим заболеваниям (Великобритания). Ревматоидный артрит: Национальные клинические рекомендации по ведению и лечению взрослых. Лондон, Англия: Королевский колледж врачей; 2009 г.
5. Макиннес И.Б., Шетт Г. Патогенез ревматоидного артрита. N Engl J Med . 2011; 365: 2205-2219.
6. Чой Э. Х., Панай Г. С.. Цитокиновые пути и воспаление суставов при ревматоидном артрите. N Engl J Med. 2001; 344: 907-916.
7. Сингх Дж. А., Ферст Д. Е., Бхарат А. и др. Обновление 2012 г. рекомендаций Американского колледжа ревматологов 2008 г. по использованию модифицирующих болезнь противоревматических препаратов и биологических агентов при лечении ревматоидного артрита. Центр по уходу за артритом (Хобокен). 2012; 64: 625-639.
8. Андерсон Дж., Каплан Л., Яздани Дж. И др. Измерение активности ревматоидного артрита: рекомендации Американского колледжа ревматологов для использования в клинической практике. Центр по уходу за артритом (Хобокен). 2012; 64: 640-647.
9. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита с помощью синтетических и биологических противоревматических препаратов, модифицирующих болезнь: обновление 2013 г. Энн Рум Дис . 2014; 73: 492-509.
10. Сааг К.Г., Тенг Г.Г., Паткар Н.М. и др. Рекомендации Американского колледжа ревматологии, 2008 г., по использованию небиологических и биологических модифицирующих заболевание противоревматических препаратов при ревматоидном артрите. Революционный артрит .2008; 59: 762-784.
11. Gaffo A, Saag KG, Curtis JR. Лечение ревматоидного артрита. Am J Health Syst Pharm. 2006; 63: 2451-2465.
12. DynaMed [база данных онлайн-подписки]. https://dynamed.ebscohost.com. По состоянию на 31 марта 2014 г.
13. Потребительские отчеты Best Buy Drugs. Использование биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита: сравнение эффективности, безопасности, побочных эффектов и цены. www.consumerreports.org/cro/2013/03/using-biologic-drugs-to-treat-rheumatoid-arthritis/index.htm. По состоянию на 13 августа 2014 г.
14. Burmester GR, Feist E, Dörner T. Новые клетки и мишени цитокинов при ревматоидном артрите. Nat Rev Rheumatol. 2014; 10: 77-88.
15. ClinicalTrials.gov. РА исследования. www.clinicaltrials.gov. По состоянию на 28 февраля 2014 г.
6. Барлоу Дж. Ф., Фарис Ф. Дж., Ван В. и др. Влияние специализированной аптеки на стоимость лечения ревматоидного артрита. Ам Джей Фарм Преимущества . 2012: 4 (спецвыпуск): СП49-СП56.

Чтобы прокомментировать эту статью, свяжитесь с rdavidson @ uspharmacist.com.

Новое пероральное лекарство от ревматоидного артрита

Olumiant для уменьшения воспаления и других симптомов

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало предоставить разрешение на продажу в Европейском союзе (ЕС) олумианта (барицитиниба) для лечения взрослых при активном ревматоидном артрите средней и тяжелой степени. Его следует использовать для лечения пациентов, которые не ответили должным образом или которые не могут переносить одно или несколько модифицирующих заболевание противоревматических препаратов (DMARD).Олумиант, принимаемый внутрь, можно использовать отдельно или в сочетании с метотрексатом.

Ревматоидный артрит — это заболевание иммунной системы, вызывающее воспаление и повреждение суставов. От него страдают от 0,5% до 1% жителей ЕС. Пациенты с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени имеют хроническое воспаление, вызывающее усталость, боль и скованность суставов. Хотя симптомы обратимы при соответствующем лечении, повреждение суставов и связанная с ним инвалидность остаются постоянными.

Пациенты с ревматоидным артритом лечатся лекарствами, называемыми БПВП, чаще всего пероральным метотрексатом самостоятельно или в сочетании с другим БПВП, вводимым путем инъекции или инфузии.Однако даже при использовании наиболее эффективных доступных методов лечения более половины пациентов не достигают удовлетворительного ответа. Следовательно, необходимы новые варианты лечения.

Olumiant блокирует действие ферментов, известных как киназы Януса (JAK). Эти ферменты играют важную роль в процессе иммунитета и воспаления, возникающего при ревматоидном артрите. Ожидается, что блокируя эти ферменты, Olumiant уменьшит воспаление и другие симптомы болезни. Это будет первый ингибитор JAK, который будет использоваться для лечения ревматоидного артрита в ЕС, и предлагает другой способ действия, чем тот, который доступен в настоящее время.

Рекомендация Комитета EMA по лекарственным средствам для человека (CHMP) основана на результатах четырех рандомизированных контролируемых испытаний с участием 3100 взрослых с умеренным и тяжелым активным ревматоидным артритом. В одном испытании сравнивали Олумиант с метотрексатом, в другом — Олумиант с адалимумабом, а в двух — Олумиант с плацебо. В целом, Olumiant был более эффективным в снижении активности заболевания у пациентов с ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени по сравнению с пациентами, получавшими метотрексат и адалимумаб.

Поддержание эффективности было продемонстрировано в 52-недельных испытаниях. Olumiant показал эффективность у пациентов, которые не ответили на биологические DMARD, а также у пациентов, которые никогда раньше не лечились.

Наиболее частыми побочными эффектами Olumiant в клинических испытаниях были повышение уровня липидов (жиров) в крови, инфекции верхних дыхательных путей и тошнота.

Заключение, принятое CHMP на заседании в декабре 2016 г., является промежуточным шагом на пути Olumiant к доступу пациентов.Заключение CHMP теперь будет отправлено в Европейскую комиссию для принятия решения о разрешении на продажу в масштабах ЕС. После выдачи регистрационного удостоверения решение о цене и возмещении принимается на уровне каждого государства-члена с учетом потенциальной роли / использования лекарства в контексте национальной системы здравоохранения этой страны.

---

Примечание:

• Заявителем Olumiant является Eli Lilly Nederland B.V.

Что такое ревматоидный артрит?

Ревматоидный артрит или РА — это воспалительное состояние, которое поражает суставы, в первую очередь вызывая боль, скованность и затруднения движений. Обычно поражаются суставы кистей, стоп и запястий. Однако РА может также влиять на другие части тела.

Ревматоидный артрит | NHS Играть

Симптомы ревматоидного артрита

RA в основном вызывает отек, скованность и боль в пораженных суставах.Больной обычно сначала чувствует легкую скованность и затруднение движений, что в основном возникает утром после пробуждения. Это называется утренней скованностью.

Постепенно симптомы могут ухудшиться, поскольку сустав поражен в большей степени, что приводит к сильной боли при движениях и затруднениям при выполнении повседневных задач.

Симптомы могут внезапно ухудшиться. Это называется вспышкой. Обострения могут быть внезапными и неожиданными и могут в значительной степени ухудшить симптомы, что приведет к тяжелой инвалидности.

Патология ревматоидного артрита

РА — аутоиммунное заболевание. Иммунная система организма действует как система защиты от нападения чужеродных микробов и белков. При некоторых заболеваниях эта иммунная система включает собственные клетки и белки организма и начинает атаковать и разрушать их. При РА иммунитет атакует клетки, выстилающие суставы, и делает их опухшими, воспаленными и жесткими. Это приводит к сильной боли.

Хрящ и синовиальная оболочка образуют подушку, которая действует как амортизатор в суставах.Аутоиммунные и воспалительные процессы РА обычно поражают эти хрящи и синовиальные клетки и повреждают их. Отсутствие этих элементов в суставе приводит к повышенному трению и повреждению сустава.

Эпидемиология ревматоидного артрита

РА поражает почти 600 000 человек в Англии и Уэльсе и чаще поражает женщин в возрасте от 40 до 70 лет, чем мужчин. Во всем мире женщины в три раза чаще страдают РА, чем мужчины.

RA, однако, может влиять на молодых людей.Во всем мире этим заболеванием страдает около 1% всего населения.

Диагностика ревматоидного артрита

Диагноз в первую очередь подозревают при наличии признаков и симптомов. Однако есть несколько симптомов РА, которые являются общими для других типов аутоиммунных заболеваний и артрита. Эти диагнозы должны быть исключены до подтверждения РА. Анализы крови, в том числе на ревматоидный фактор, и визуальные исследования, такие как рентгеновские лучи, используются для диагностики РА.

Лечение ревматоидного артрита

Обычно лечение проводится ревматологом и его или ее командой, в которую входят хирурги-ортопеды, физиотерапевты, специалисты по физиотерапии, профессиональные и поведенческие терапевты и консультанты.

Нет лекарства от РА. Ранняя диагностика и лечение могут помочь контролировать симптомы и в значительной степени предотвратить слабость и инвалидность. Лечение можно проводить с помощью лекарств. Это самый распространенный метод терапии.

Назначают лекарства для снятия скованности и боли в суставах. Противовоспалительные средства, такие как нестероидные противовоспалительные средства (НПВП), включают обезболивающие, снимающие боль, а также воспаление. Есть несколько лекарств, которые противодействуют аутоиммунному статусу и предотвращают прогрессирование заболевания.

Рекомендуется хирургическое вмешательство для исправления деформаций суставов, а также поддерживающие процедуры, такие как физиотерапия, для получения максимального эффекта движения в суставе. Есть дополнительные методы, такие как иглоукалывание и массаж, которые многие люди считают полезными.

Дополнительная литература

Какие новые препараты для лечения ревматоидного артрита (РА)?

упадацитиниб (Ринвок)	Ингибитор янус-киназы (JAK)	таблеток пролонгированного действия для перорального применения один раз в день	AbbVie Inc.	16 августа 2019 г.	от средней до тяжелой степени активности RA Неадекватный ответ или непереносимость метотрексата
барицитиниб (олумиант)	Ингибитор янус-киназы (JAK)	таблеток для приема внутрь один раз в сутки	Эли Лилли и Компания	31 мая 2018 г.	от средней до тяжелой степени активности RA Неадекватный ответ на лечение одним или несколькими антагонистами TNF
сарилумаб (Кевзара)	антагонист рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6)	подкожная инъекция каждые 2 недели	Санофи и Регенерон	22 мая 2017 г.	от средней до тяжелой степени активности RA Неадекватный ответ или непереносимость одного или нескольких DMARD
тофацитиниб (Xeljanz XR)	Ингибитор янус-киназы (JAK)	таблеток пролонгированного действия для перорального применения один раз в сутки	Pfizer Inc.	23 февраля 2016 г.	от средней до тяжелой степени активности RA Неадекватный ответ или непереносимость метотрексата	Псориатический артрит Язвенный колит
голимумаб (Симпони Ария)	блокатор фактора некроза опухоли (TNF)	внутривенная инфузия на 0 и 4 неделях, затем каждые 8 ​​недель	Janssen Biotech, Inc.	18-июл-2013	от средней до тяжелой степени активности RA в сочетании с метотрексатом	Псориатический артрит анкилозирующий спондилит Язвенный колит полиартикулярный ход ювенильный идиопатический артрит
тофацитиниб (Xeljanz)	Ингибитор янус-киназы (JAK)	таблеток для приема внутрь два раза в день	Pfizer Inc.	6 ноября 2012 г.	от средней до тяжелой степени активности RA Неадекватный ответ или непереносимость метотрексата	Псориатический артрит Язвенный колит полиартикулярный ход ювенильный идиопатический артрит
тоцилизумаб (Актемра)	антагонист рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6)	внутривенное вливание каждые 4 недели подкожная инъекция каждые 2 недели, затем каждую неделю	Genentech, Inc.	8 января 2010 г.	от средней до тяжелой степени активности RA Неадекватный ответ на одно или несколько DMARD	гигантоклеточный артериит полиартикулярный юношеский идиопатический артрит Системный юношеский идиопатический артрит Синдром высвобождения цитокинов
цертолизумаб пегол (Cimzia)	блокатор фактора некроза опухоли (TNF)	подкожная инъекция на 0, 2 и 4 неделях, затем каждые 2-4 недели	UCB, Inc.	13 мая 2009 г.	от средней до тяжелой степени активности RA	Болезнь Крона Псориатический артрит анкилозирующий спондилит Нерентгенологический осевой спондилоартрит бляшечный псориаз
голимумаб (Симпони)	блокатор фактора некроза опухоли (TNF)	подкожная инъекция раз в месяц	Janssen Biotech, Inc.	24 апреля 2009 г.	от средней до тяжелой степени активности RA в сочетании с метотрексатом	Псориатический артрит анкилозирующий спондилит Язвенный колит
ритуксимаб (Ритуксан)	CD20-направленное цитолитическое антитело	внутривенная инфузия две инфузии с интервалом в 2 недели (один курс) каждые 24 недели или на основании клинической оценки (не чаще, чем каждые 16 недель)	Genentech, Inc.	28 февраля 2006 г.	средней и высокой степени активности RA в сочетании с метотрексатом Неадекватный ответ на лечение одним или несколькими антагонистами TNF	Неходжкинская лимфома хронический лимфолейкоз Гранулематоз с полиангиитом пузырчатка обыкновенная
абатацепт (Оренсия)	модулятор селективной костимуляции Т-клеток	внутривенная инфузия через 0, 2 и 4 недели, затем каждые 4 недели подкожная инъекция один раз в неделю	Бристоль-Майерс Сквибб Компани	23 декабря 2005 г.	от средней до тяжелой степени активности RA	Юношеский идиопатический артрит Псориатический артрит
адалимумаб (Хумира)	блокатор фактора некроза опухоли (TNF)	подкожная инъекция каждые 2 недели	AbbVie Inc.	31 декабря 2002 г.	от средней до тяжелой степени активности RA	Юношеский идиопатический артрит Псориатический артрит анкилозирующий спондилит Болезнь Крона Язвенный колит бляшечный псориаз гнойный гидраденит увеит
анакинра (Кинерет)	антагонист рецептора интерлейкина-1	подкожная инъекция один раз в день	Шведская сирота Biovitrum AB	14 ноября 2001 г.	РА средней и тяжелой степени активного РА у пациентов Неадекватный ответ на одно или несколько DMARD	Криопирин-ассоциированные периодические синдромы
инфликсимаб (Ремикейд)	блокатор фактора некроза опухоли (TNF)	внутривенная инфузия через 0, 2 и 6 недель, затем каждые 8 ​​недель	Janssen Biotech, Inc.	10 ноября 1999 г.	от средней до тяжелой степени активности RA в сочетании с метотрексатом	Болезнь Крона Язвенный колит анкилозирующий спондилит Псориатический артрит бляшечный псориаз
этанерцепт (Энбрел)	блокатор фактора некроза опухоли (TNF)	подкожная инъекция один раз в неделю	Корпорация Иммунекс	2 ноября 1998 г.	от средней до тяжелой степени активности RA	Полиартикулярный юношеский идиопатический артрит Псориатический артрит анкилозирующий спондилит бляшечный псориаз
лефлуномид (Арава)	ингибитор синтеза пиримидина	таблеток для приема внутрь один раз в сутки	санофи-авентис У.С. ООО	10 сентября 1998 г.	Активный ревматоидный артрит

Новое лекарство от ревматоидного артрита успешно проходит клинические испытания | Центр новостей

Пациенты с ревматоидным артритом, мало или совсем не получавшие облегчения от обычных низкомолекулярных препаратов и инъекционных биологических препаратов, заметили существенное улучшение своего состояния от ежедневного использования экспериментального соединения в большом 24-недельном исследовании под руководством исследователя Медицинской школы Стэнфордского университета.

Статья с описанием результатов двойного слепого рандомизированного клинического исследования фазы 3 была опубликована 23 июля в журнале JAMA .

«Для пациентов, которые не справились с другими методами лечения, эти результаты являются поводом для оптимизма, энтузиазма и надежды», — сказал Марк Дженовезе, доктор медицины, профессор иммунологии и ревматологии и главный исследователь исследования.

Stanford Health Care предлагает услуги пациентам с ревматоидным артритом в своей иммунологической и ревматологической клинике.Как клинический руководитель, Дженовезе проводит три полудня в неделю в клинике, где он регулярно принимает и лечит пациентов с ревматоидным артритом.

Он является ведущим автором статьи. Старшим автором является Цутому Такеучи, доктор медицинских наук, профессор ревматологии и клинической иммунологии Медицинской школы Университета Кейо в Токио, Япония.

Ревматоидный артрит — это прогрессирующее системное аутоиммунное заболевание, поражающее не менее 1 человека из 100 во всем мире. По непонятным причинам 3 из каждых 4 человек, страдающих этим расстройством, — женщины.Хотя его наиболее заметными признаками являются боль, скованность, воспаление и возможное ухудшение состояния суставов, пациенты также подвергаются повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний и других воспалительных осложнений.

В клинических испытаниях около 70% пациентов с ревматоидным артритом, как оказалось, первоначально получали пользу от низкомолекулярной терапии в форме таблеток, такой как метотрексат, сказал Дженовезе, доктор медицины Джеймса У. Райтта. Однако «в реальном мире соблюдение любого из них составляет более 50%», — сказал он.Пациенты, у которых обычные низкомолекулярные препараты неэффективны, переводятся на дорогие инъекционные препараты на основе биоинженерного белка, в том числе три самых прибыльных в мире препарата. Но эти препараты также не работают примерно у половины пациентов с ревматоидным артритом, которые их принимают, сказал Дженовезе.

Селективный ингибитор JAK-1

Экспериментальное соединение, филготиниб, является селективным ингибитором JAK-1. Он работает, предпочтительно блокируя 1 из 4 тесно связанных ферментов, необходимых для определенных воспалительных сигнальных процессов в клетках.Два других соединения, которые аналогичны по механизму действия филготинибу, но менее избирательно препятствуют членам семейства ферментов JAK, лицензированы в США для использования пациентами с ревматоидным артритом, но только в низких дозах или с предупреждающими этикетками из-за побочных эффектов.

Этот новый препарат работает исключительно хорошо у пациентов, которые уже не прошли традиционную терапию ревматоидного артрита.

Исследование проводилось в 114 центрах в 15 странах, в основном в Северной Америке и Европе.В среднем 449 участников были в возрасте 56 лет, и около 80% из них составляли женщины. Они были рандомизированы в 1 из 3 групп исследования, в которых они получали ежедневные дозы 200 миллиграммов филготиниба, 100 миллиграммов филготиниба или плацебо в течение 24 недель. Все участники имели активный ревматоидный артрит от умеренной до тяжелой степени, несмотря на лечение одним или несколькими биологическими препаратами.

Основная цель исследования заключалась в том, чтобы выяснить, произошло ли улучшение через 12 недель после начала испытания по крайней мере на 20% по показателю опухоли и болезненности суставов, называемому ACR20, который был установлен Американским колледжем ревматологии.Важным вторичным результатом была оценка, указывающая на низкую активность заболевания в 28 заранее определенных суставах в тесте, называемом DAS28-CRP.

По сравнению с группой плацебо, значительно большая часть участников, принимавших как высокие, так и низкие дозы филготиниба, достигла основной конечной точки: 20% -ное улучшение симптомов по оценке ACR20. Шестьдесят шесть процентов участников, принимавших 200 миллиграммов филготиниба, и 57,5% участников, принимавших 100 миллиграммов, выполнили этот критерий по сравнению с 31.1% тех, кто принимает плацебо.

Не меньшее или даже большее значение, сказал Дженовезе, имело улучшение участников по DAS28-CRP как на 12, так и на 24 неделе. К 12 неделям 40,8% тех, кто получал 200 миллиграммов филготиниба, и 37,3% тех, кто принимал 100 миллиграммов, достигли статуса низкой активности заболевания, измеренного с помощью DAS28-CRP, по сравнению с только 15,5% тех, кто принимал плацебо. режим. Эти результаты сохранялись или улучшались в ходе исследования. К 24 неделям 48,3% получателей высоких доз филготиниба и 37.9% из тех, кто получал низкую дозу, достигли статуса низкой активности болезни.

К 12 неделе испытания 22,4% получателей высокой дозы и 25,5% получателей низкой дозы филготиниба, но только 8,1% реципиентов плацебо имели показатели DAS28-CRP, указывающие на полную ремиссию. К 24 неделе у реципиентов, получавших высокие дозы, уровень ремиссии составлял 30,6%; получатели низких доз — 26,1%; и получатели плацебо — 12,2%.

Улучшение, замеченное ранее

Преимущества препарата для участников стали очевидны вскоре после начала испытания.«Мы могли увидеть улучшения уже через две недели после начала испытания», — сказал Дженовезе.

Также показательной была существенная разница между группами исследования в количестве участников, завершивших 24-недельное испытание. Из 148 участников группы плацебо 51 выбыл до завершения. Только 20 из 148 получателей высоких доз и 34 из 153 получателей низких доз выбыли.

Ранние опасения исследователей по поводу повышенной восприимчивости к инфекциям или повторного появления активных форм предшествующих инфекций, таких как туберкулез или опоясывающий лишай, были смягчены сравнительно небольшим количеством таких побочных эффектов по сравнению с плацебо.

Примечательно, что пациенты, у которых по крайней мере три различных биопрепарата оказали недостаточное облегчение, также участвовали в этом испытании, как и пациенты, у которых не было достаточного облегчения всего лишь одной биологической терапией, сказал Дженовезе. «Мы обнаружили, что эти высокие уровни реакции не зависели от того, сколько лекарств вы не помогли, и от того, какие лекарства вы не помогли», — сказал он.

Общая частота ответа на филготиниб, по-видимому, превосходит показатели других коммерчески доступных ингибиторов JAK в дозах, одобренных для использования в Соединенных Штатах, сказал он.

«Этот новый препарат работает исключительно хорошо у пациентов, которые уже не прошли традиционные методы лечения ревматоидного артрита», — сказал он .

No related posts.