Антикоагулянты в дерматологической практике uMEDp
Представлены разные группы антикоагулянтов и их место в дерматологической практике, в частности применение при геморрагическом васкулите, молниеносной пурпуре, красном плоском лишае, хронической идиопатической крапивнице. Рассмотрены способы купирования нежелательных реакций такой терапии – вторичных поражений кожного покрова.
Таблица 1. Классификация антикоагулянтов
Таблица 2. Применение антикоагулянтов при кожных патологиях и побочные эффекты такой терапии
Рис. 1. Пациент К. с геморрагическим васкулитом
Рис. 2. Пациент Л. с экхимозом
Рис. 3. Пациент Д. с пурпурой
Антикоагулянты – лекарственные средства, препятствующие образованию тромбов через угнетение свертывающей системы крови.
В настоящее время выделяют несколько групп антикоагулянтов (табл. 1):
- гепарины;
- кумарины;
- ингибиторы тромбина;
- ингибиторы фактора Ха.
Гепарин, ингибиторы тромбина и фактора Ха являются антикоагулянтами прямого действия, кумарины – непрямого.
Гепарины – быстро действующие лекарственные средства для парентерального введения. Последние два десятилетия нефракционированные гепарины активно замещаются низкомолекулярными. Низкомолекулярные гепарины считаются более эффективными. Нежелательные побочные эффекты на фоне их применения развиваются редко.
Указанные лекарственные средства широко используются для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии.
Кумиры представляют собой стереоструктурные аналоги витамина К. Они блокируют НАД-Н-эпоксид-редуктазу и хинон-редуктазу по конкурентному принципу. Это приводит к торможению карбоксилирования.
Реакция карбоксилирования лежит в основе синтеза II, VII, IX, X факторов свертывающей системы крови, а также антитромботических белков С и S. Антагонисты витамина K относятся к медленно действующим антикоагулянтам. Их применение должно контролироваться.
В клинической практике из этой группы препаратов наиболее часто используется варфарин. Препарат применяется перорально.
На данный момент варфарин используется преимущественно для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии у больных терапевтического и хирургического профиля.
И гепарины, и варфарин назначают для долгосрочной профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, вторичной профилактики и лечения пациентов с острым коронарным синдромом, ингибирования внутрисосудистого свертывания крови [1]. С этой же целью длительно применяется ацетилсалициловая кислота.
Прямые ингибиторы тромбина и ингибиторы фактора Ха являются современными антикоагулянтами.
Антикоагулянты нередко используются в дерматологической практике. В то же время такая терапия может стать причиной развития патологий кожи (табл. 2).
Особенности назначения при разных патологиях кожи
Геморрагический васкулит характеризуется появлением, преимущественно на коже нижних конечностей, мелкопятнистых (2–3 мм в диаметре), склонных к слиянию геморрагических высыпаний (рис. 1). На их месте могут образовываться геморрагические пузыри, после вскрытия которых на коже остаются глубокие эрозии и язвы, заживающие с образованием звездчатых белых рубцов.
В основе развития данного заболевания лежат повышенная продукция иммунных комплексов, активация системы комплемента, повышение проницаемости сосудов и повреждение стенок капилляров. Геморрагический васкулит сопровождается гиперкоагуляцией и тромбозом микрососудов с последующей ишемией и некрозом кожи [2].
Для лечения патологии применяют различные терапевтические методы, включая назначение антиагрегантов, фибринолитиков, вазодилататоров и внутривенное введение иммуноглобулинов.
Антикоагулянты – варфарин и гепарины также продемонстрировали эффективность при лечении геморрагического васкулита как при монотерапии, так и при комбинированной терапии с препаратами, перечисленными выше.
В ряде клинических исследований установлена связь между развитием геморрагического васкулита и нарушениями свертывающей системы крови, а также антифосфолипидным синдромом – то есть с состояниями, при которых рекомендовано использование варфарина. В таких случаях препарат назначается в низких дозах до полного клинического выздоровления и еще в течение нескольких недель после его наступления [3, 4].
Медленное развитие терапевтического эффекта, необходимость регулярного контроля и трудности поддержания в процессе лечения в диапазоне от 1,5 до 2 международного нормализованного отношения (важными составляющими его являются факторы II (протромбин), V (проакцелерин), VII (проконвертин), Х (фактор Стюарта – Прауэра)), узкий терапевтический индекс, взаимодействие с другими лекарственными препаратами не позволяют использовать кумарины в качестве антикоагулянтов первой линии.
Поэтому при лечении геморрагического васкулита предпочтение отдается нефракционированному и низкомолекулярному гепаринам, несмотря на высокую их стоимость, необходимость парентерального введения, риск развития тромбоцитопении и остеопороза.
На сегодняшний день в специализированной литературе нет четких указаний относительно дозы применяемых антикоагулянтов. Получены данные о положительном влиянии эноксапарина 1 мг/кг при приеме два раза в день в течение шести месяцев либо 15 мг два раза в день в течение семи месяцев. В качестве альтернативных антикоагулянтов используют далтепарин 5000 МЕ/сут, нефракционированный гепарин 5000 МЕ каждые 12 часов [3].
Молниеносная пурпура – гетерогенная группа острых, потенциально летальных заболеваний, которые характеризуются обширным некрозом кожи и развитием периферической гангрены на фоне тромбоза дермальных капилляров и венул.
Патология чаще наблюдается у детей первых двух лет жизни в ответ на воздействие вирусного или бактериального антигена.
У них развивается гиперергическая реакция по типу феномена Артюса или Санарелли – Шварцмана с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием и острым некротическим тромбоваскулитом.
Молниеносная пурпура требует немедленного начала терапии для восполнения собственных антикоагулянтных факторов, дефицит которых отмечается в условиях диссеминированного внутрисосудистого свертывания, а также для профилактики тромбоза. С этой целью вводят свежезамороженную плазму или концентрат белка С, в зависимости от типа и причины развития пурпуры.
Несмотря на то что использование антикоагулянтов предотвращает прогрессирование тромбоза, их применение на раннем этапе заболевания дискутабельно. Это объясняется высоким риском кровотечений из-за снижения прокоагулянтных факторов. Однако, если пурпура сопровождается тромбозом крупных вен или центрального венозного катетера, назначение гепарина необходимо. Для снижения риска кровотечений его вводят вместе с замороженной плазмой [5].
Нефракционированный гепарин пациентам с молниеносной пурпурой следует вводить в дозе от 28 МЕ/кг/ч до достижения уровня анти-Xa от 0,3 до 0,7 ЕД/мл. Рекомендуемая доза низкомолекулярных гепаринов составляет 1,0–1,5 мг/кг каждые 12 часов до достижения уровня анти-Xa 0,5–1,0 ЕД/мл.
Считается, что введение гепарина не позднее 72 часов от начала заболевания способствует уменьшению очагов некроза.
В долгосрочной перспективе антикоагулянты играют немаловажную роль в терапии молниеносной пурпуры, особенно в условиях дефицита или инактивации белков С и S.
Варфарин также широко применяется при лечении данного заболевания. Однако его следует назначать с особой осторожностью, так как данная терапия может способствовать истощению белков C и S и усугублять течение пурпуры. Лечение варфарином должно начинаться через несколько дней после применения гепарина, чтобы избежать варфарин-индуцированного некроза кожи и других тромботических осложнений [6].
Молниеносная пурпура, так же как геморрагический васкулит тяжелого течения, требует оказания медицинской помощи в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. В дальнейшем такие больные должны находиться под наблюдением ревматологов и гематологов.
Однако первые проявления заболеваний нередко выявляют врачи-дерматологи. Поэтому они должны знать патогенез и подходы к лечению этих патологий.
Антикоагулянты также применяются при феномене Рейно и ишемических язвах на пальцах при системной склеродермии, синдроме Снеддона и злокачественном атрофическом папулезе.
Препаратами первой линии для лечения синдрома Рейно и язвенных поражений, сопровождающих склеродермию, признаны блокаторы кальциевых каналов и вазодилататоры. Однако установлено, что введение эноксапарина способствует улучшению кровоснабжения тканей и более эффективному купированию симптомов заболеваний [7].
Синдром Снеддона (идиопатический, ассоциированный с первичным антифосфолипидным синдромом или системной красной волчанкой) характеризуется генерализованным ретикулярным ливедо и тромбозом сосудов головного мозга (как правило, средние и задние мозговые артерии).
Таким пациентам показана долгосрочная антикоагулянтная терапия, преимущественно варфарином.
Злокачественный атрофический папулез, или болезнь Кельмейера – Дегоса, – редкая мультисистемная тромботическая васкулопатия с невыясненной этиологией. В патологический процесс вовлекаются желудочно-кишечный тракт, центральная нервная система и кожа. На коже появляются папулезные высыпания с типичной центральной фарфорово-белой атрофией и телеангиэктазией.
При злокачественном атрофическом папулезе назначают фибринолитические средства, иммуносупрессоры, биологические агенты (экулизумаб), а также антикоагулянты [8].
На сегодняшний день в научной литературе сообщается о применении низкомолекулярного гепарина при красном плоском лишае, особенно в случае торпидного течения. Это обусловлено антипролиферативным и иммуномодулирующим действием малых доз препарата.
Очень маленькие дозы низкомолекулярного гепарина способны блокировать реакции гиперчувствительности замедленного типа, выработку фактора некроза опухоли альфа, которые являются ключевыми элементами в патогенезе красного плоского лишая [9].
Так, эффективность эноксапарина, вводимого в дозе 3–5 мг один раз в неделю подкожно в течение 20 недель, была сопоставима с эффективностью преднизолона, применявшегося перорально [10].
Таким образом, антикоагулянты могут быть альтернативой для больных красным плоским лишаем, которые не отвечают на терапию топическими стероидами или такролимусом либо имеют противопоказания к назначению этих препаратов.
Хроническая идиопатическая крапивница ассоциируется с активацией каскада коагуляции и фибринолиза из-за вовлечения в патологический процесс эозинофилов и тканевых факторов, что приводит к повышению выработки тромбина. У пациентов повышается уровень D-димера плазмы – маркера каскада коагуляции и активации фибринолитического пути (коррелирует с тяжестью заболевания), снижается чувствительность к антигистаминным препаратам [11]. Это объясняет эффективность низкомолекулярных гепаринов и фибринолитиков, таких как транексамовая кислота, когда отмечается торпидность к стандартной терапии заболевания.
В пилотном исследовании у 62,5% больных с хронической идиопатической крапивницей отмечено улучшение состояния на фоне применения надропарина (11400 МЕ/сут) и транексамовой кислоты (по 1 г три раза в день) в течение двух недель [11].
Гепарин может использоваться при лечении герпетиформного дерматита, липоидного протеиноза (препарат вводится в очаг поражения) и почечного зуда в отсутствие эффекта от традиционной терапии.
Вторичные поражения кожного покрова на фоне антикоагулянтов и их терапия
На фоне применения гепаринов и других антикоагулянтов могут развиваться побочные реакции в виде экхимозов, пурпуры (рис. 2 и 3), некроза, инфильтрированных папул, а также реакции гиперчувствительности. Речь, в частности, идет о крапивнице, отеке Квинке и синдроме бабуина (типичные ярко-красные, отечные, сливающиеся высыпания на коже ягодиц, внутренней поверхности бедер, в верхней трети, иногда на грудной клетке и в подмышечных впадинах).
Такая терапия может привести к телогеновому выпадению волос, изменению ногтевых пластин (замедление роста, появление поперечных полос и подногтевых гематом).
Варфарин-индуцированный некроз кожи – редкое, потенциально угрожающее жизни состояние. Оно может развиться у женщин с ожирением старше 60 лет, особенно при обширных хирургических вмешательствах. Варфарин-индуцированный некроз кожи проявляется в течение трех – шести дней после введения высоких доз препарата (≥ 10 мг). Заболевание начинается с внезапной боли, далее присоединяется эритема с четкими границами, геморрагические буллы, некроз и образуется струп. Описанные проявления наблюдаются преимущественно в зонах с хорошо развитой подкожно-жировой клетчаткой (молочные железы, живот, бедра и ягодицы).
Лечение варфарин-индуцированного тромбоза кожи направлено на прекращение воздействия препарата. С этой целью вводят витамин К или концентрированный белок С. Варфарин заменяют гепарином, нефракционированным либо низкомолекулярным.
Обширный некроз и образование струпа могут потребовать хирургического лечения и даже пересадки кожи [12].
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения обычно отмечается через 5–15 дней после введения нефракционированного гепарина, реже – после введения фондапаринукса. У больных отмечается нежная пурпурная сыпь с характерной сетевидной конфигурацией и четкими границами на фоне слабо выраженной эритемы. Высыпания могут возникать в месте инъекции, на участках с хорошо развитой подкожной клетчаткой и прогрессировать до некроза и струпа.
Диагноз «гепарин-индуцированная тромбоцитопения» устанавливается при снижении количества тромбоцитов в периферической крови и обнаружении антител к комплексу «гепарин/тромбоцитарный фактор 4». Для этого используется метод иммуноферментного анализа.
Лечение предполагает прекращение воздействия гепарина и замену его на один из прямых ингибиторов тромбина (лепирудин или аргатробан), гепариноидов (данапароиды) или фондапаринукс.
Средняя продолжительность терапии составляет 4–12 недель. В отсутствие эффекта может быть назначено внутривенное введение гамма-глобулина и плазмаферез [13].
Заключение
В настоящее время антикоагулянты широко применяются для лечения и профилактики различных заболеваний, в том числе дерматологических. Однако на фоне их применения может развиваться ряд нежелательных побочных эффектов со стороны кожи. Знание особенностей влияния антикоагулянтов на состояние кожных покровов позволит разработать эффективные и безопасные схемы применения данной группы препаратов.
Страница не найдена |
Страница не найдена | 404.
Страница не найдена
Архив за месяц
ПнВтСрЧтПтСбВс
12
12
1
3031
12
15161718192021
25262728293031
123
45678910
12
17181920212223
31
2728293031
1
1234
567891011
12
891011121314
11121314151617
28293031
1234
12
12345
6789101112
567891011
12131415161718
19202122232425
3456789
17181920212223
24252627282930
12345
13141516171819
20212223242526
2728293031
15161718192021
22232425262728
2930
Архивы
Май
Июн
Июл
Авг
Сен
Окт
Ноя
Дек
Метки
Настройки
для слабовидящих
Тяжелое течение геморрагического васкулита с поражением почек у ребенка 9 лет :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
О.
Е.Гуревич, О.И.Ярошевская, М.Ю.Щербакова, Е.Н.Долгина, Л.А.Пронина
Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И.Пирогова, Москва
Морозовская ДКБ, Москва
Описывается случай тяжелого течения геморрагического васкулита (ГВ) у мальчика 9 лет. Особенностями данного случая были манифестация ГВ с абдоминального синдрома с отсроченным появлением кожной пурпуры, необычный гипертромбоцитоз, тяжелое течение заболевания с высокой активностью нефрита, которое потребовало дифференциальной диагностики с системной красной волчанкой. Длительная пульс-терапия метипредом и циклофосфаном позволила добиться ремиссии нефрита Шенлейна-Геноха, а наблюдение в катамнезе показало полное восстановление функции почек спустя 9 лет на фоне систематической терапии ингибиторами АПФ.
Ключевые слова: дети, геморрагический васкулит, нефрит Шенлейна-Геноха, системные васкулиты, иммуносупрессивная терапия.
Severe hemorrhagic vasculitis with affection of kidneys in 9 years old child
O.
E.Gurevich, O.I.Yaroshevskaya, M.Yu.Scherbakova, E.N.Dolgina, L.A.Pronina
Russian National Research Medical University named by N.I.Pirogov, Moscow
Morosov’s Child’s Clinical Hospital, Moscow
Clinical case of severe hemorrhagic vasculitis in 9 years old boy is presented. Special features of this particular case are manifestation from abdominal syndrome with deferred appearance of skin purpura, unusual thrombocytosis, severe disease with high activity of nephritis and differential diagnosis with systemic lupus erythematosus. Long-term pulse therapy using methylprednisolon and cyclophsphan resulted in remission of Schonlein-Henoch nephritis and during subsequent 9 years of ACE therapy renal function completely recovered.
Key words: children, hemorrhagic vasculitis, Schonlein-Henoch nephritis, immunosuppressive therapy.
Сведения об авторе:
Гуревич О.Е. – к.м.н., доцент кафедры факультетской педиатрии РНИМУ им. Н.И.Пирогова
Ярошевская О.И. – к.м.н., доцент кафедры факультетской педиатрии РНИМУ им.
Н.И.Пирогова
Щербакова М.Ю. – д.м.н., проф., Руководитель научно-консультативного отделения НИИ Питания РАМН
Долгина Е.Н. – аллерголог-иммунолог, НИИ аллергологии и клинической иммунологии
Пронина Л.А. – Зав. 23 отделением Морозовской ДКБ
Геморрагический васкулит (ГВ или анафилактоидная пурпура, или болезнь Шенлейна-Геноха) относится к группе системных васкулитов с IgA-иммунными депозитами, при котором поражаются мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы). ГВ – наиболее часто встречающийся, преимущественно у детей, системный васкулит: Его частота у детей 13 случаев на 100 000 детского населения [1].
В основе патогенеза ГВ лежит иммунокомплексный процесс с участием IgA и комплемента, которые, осаждаясь на стенке капилляров, вызывают воспалительную реакцию, сопровождающуюся повышенной проницаемостью, экссудацией и диапедезом эритроцитов. Предшествуют развитию ГВ вирусные, бактериальные инфекции, а также пищевая, лекарственная аллергия, укусы насекомых, прививки.
Главным клиническим симптомом ГВ является характерная пятнисто-папулезная геморрагическая сыпь с типичным расположением на симметричных местах нижних и верхних конечностей, на ягодицах, на ушных раковинах, у мальчиков на мошонке. Сыпь при ГВ почти никогда не располагается на лице и туловище. Характерны ангионевротические отеки самой разнообразной локализации, но чаще всего на тыльной поверхности ладоней или стоп. Ангионевротические отеки не всегда легко отличить от суставного синдрома – артритов коленных, голеностопных, локтевых, лучезапястных суставов, поскольку суставной синдром обусловлен не столько воспалением синовиальной оболочки суставов, сколько отеком периартикулярных тканей вследствие нарушения микроциркуляции.
Тяжесть в начале заболевания связана в основном с абдоминальным синдромом, который обусловлен нарушениями микроциркуляции в стенке кишечника и брыжейке, отеком и геморрагиями в стенке кишки. Абдоминальный синдром развивается примерно у половины больных ГВ и протекает с коликоподобными болями, иногда очень интенсивными и мучительными.
Диспептические явления зависят от локализации поражения: рвота и боли в эпигастрии при гастрите, водянистый стул при воспалении тонкой кишки, частый стул малыми порциями со слизью и прожилками крови при преимущественном поражении толстого кишечника. Иногда наблюдается появление кровавой рвоты, мелены и даже профузного кишечного кровотечения. Абдоминальный синдром может приводить к развитию хирургических осложнений – инвагинации или перфорации кишечника [2].
В отдаленной перспективе прогноз заболевания зависит от вовлечения в процесс почек, которое отмечается в той или иной степени почти у 2/3 больных. Риск поражения почек значительно увеличивается у больных с высокой активностью ГВ и наличием абдоминального синдрома [2]. Классическим поражением почек является изолированная гематурия или поражение по типу гломерулонефрита с нефритическим синдромом, которое в большинстве случаев заканчивается выздоровлением через несколько месяцев после дебюта. Реже развивается нефротический синдром с гематурией, который может принять хроническое течение и прогрессировать до развития ХПН даже при отсутствии других клинических симптомов ГВ.
Больные с нефритом Шенлейна-Геноха, по данным разных центров, составляют 3-15% от всех детей с терминальной ХПН. Морфологические изменения в почках при нефрите варьируют от минимальной мезангиальной пролиферации до тяжелого нефрита с полулуниями. У больных с выраженной протеинурией и нефротическим синдромом нередко (в 75%) выявляются «полулуния» или диффузный эндокапиллярный гломерулонефрит, который требует проведения активной иммуносупрессивной терапии [2, 3].
Диагностика ГВ в преимущественно основана на оценке клинических симптомов, поскольку лабораторные проявления неспецифичны. Увеличение СОЭ и уровень белков острой фазы в сыворотке коррелируют с клинической активностью ГВ. Характерно повышение спонтанной агрегации тромбоцитов и у некоторых больных – умеренный гипертромбоцитоз (300×109-500×109), однако нормальные данные лабораторных исследований не исключают диагноз ГВ при наличии характерных клинических симптомов, в первую очередь, кожной пурпуры.
Трудность диагностики ГВ может быть обусловлена отсроченным появлением сыпи, когда первыми проявлениями заболевания могут быть абдоминальный и/или суставной синдромы.
В подобных случаях симптоматика часто трактуется как последствия травмы конечностей или острая хирургическая патология органов брюшной полости, что может приводить к необоснованным оперативным вмешательствам. Кроме того, полисиндромность ГВ, даже при наличии характерной сыпи, требует проведения дифференциальной диагностики с вторичными васкулитами при системной красной волчанке, хронических гепатитах, воспалительных заболеваниях кишечника, инфекционном эндокардите, злокачественных новообразованиях, дающих схожие кожные высыпания [2].
Приводим историю болезни ребенка, у которого особенности клинических проявлений ГВ вызывали трудности диагностики на начальных этапах вследствие позднего появления пурпуры, а впоследствии отмечалось тяжелое течение заболевания с поражением почек и развитием нефротического синдрома.
Дмитрий П., 9 лет, поступил в хирургическое отделение МДКБ 17.10.02 г. с жалобами на боли в животе. За неделю до поступления (9.10.02 г.) стал жаловаться на слабость, субфебрильную температуру, боли в животе, рвоту.
Заболевание первоначально расценено как острый гастрит, амбулаторно были назначены антациды на фоне диеты. Однако боли в животе сохранялись, на 5-й день болезни появились отечность и болезненность голеностопных суставов. Высыпаний на коже не отмечалось. На 8-й день болезни в связи с усилением абдоминального синдрома госпитализирован в МДКБ с подозрением на острый аппендицит.
При поступлении в хирургическое отделение определялась болезненность при пальпации в правой подвздошной области. По данным УЗИ, в брюшной полости визуализировались участки петель кишечника со значительным утолщением стенок до 10 мм, эхогенность которых повышена, перистальтика на этих участках не прослеживалась. Обнаружено небольшое количество свободной жидкости в межпетлевых пространствах и в полости малого таза. Эти данные в совокупности с гиперлейкоцитозом до 24,0×109 в анализе крови не позволяли исключить острый аппендицит, и больному была проведена экстренная лапаротомия. Однако, помимо небольших катаральных изменений и отека серозной оболочки, изменений в аппендиксе не обнаружено ни при визуальном, ни при гистологическом исследовании.
На 5-й день после операции (14-й день от начала заболевания) появилась симметричная геморрагическая пятнисто-папулезная сыпь, местами сливного характера с элементами некрозов вокруг коленных и голеностопных суставов, на ягодицах, мошонке, вокруг локтевых суставов, на ушных раковинах. Отмечались ангионевротические отеки в области век, кистей рук и голеностопных суставов. При этом сохранялись боли в животе, отмечено появление разжиженного стула черного цвета. В анализе крови обращали на себя внимание резкий гиперлейкоцитоз (24,0×109) со сдвигом влево и выраженный гипертромбоцитоз (800,0×109). Анализ мочи был без отклонений от нормы.
Таким образом, у ребенка имели место типичные клинические и лабораторные проявления смешанной формы геморрагического васкулита с кожным, суставным и абдоминальным синдромом. Однако особенностью данного случая было отсроченное появление сыпи – только через 2 нед после появления первых жалоб. После появления сыпи больной был переведен для дальнейшего лечения в терапевтическое отделение.
Тяжесть состояния в терапевтическом отделении была обусловлена лихорадкой, повторными волнами обильных высыпаний с геморрагическими буллами и некрозами в области стоп; рецидивирующими резко болезненными ангионевротическими отеками как периартикулярных тканей, так и мошонки, век и других мягких тканей; а также не прекращающимися болями в животе по типу колик и явлениями гемоколита. По данным лабораторного исследования, отмечена выраженная активность воспалительного процесса: СОЭ – 47 мм/ч, серомукоид – 0,725. В анализах крови обращал на себя внимание стойкий и выраженный гипертромбоцитоз – максимально до 1300×109. Мальчик получал стандартную для ГВ терапию – гепарин под кожу 300/ЕД/кг/24 ч, курантил 150 мг/24 ч, внутривенно инфузии глюкозо-новокаиновой смеси, реополиглюкина, свежезамороженной плазмы.
Несмотря на крайне высокую активность геморрагического васкулита, анализы мочи в течение первого месяца заболевания оставались нормальными. Однако на 5-й неделе заболевания присоединились симптомы нефрита с изначально высокой активностью – макрогематурия, протеинурия до 4 г/сут, умеренная абактериальная лейкоцитурия.
АД не повышалось (110/70 мм рт.ст.). В биохимическом анализе крови возникли сдвиги, типичные для нефротического синдрома – общий белок 44 г/л, альбумины 28 г/л, α2-глобулины повышены до 21%, холестерин 7,7 ммоль/л. Таким образом, поражение почек протекало как смешанная форма гломерулонефрита (нефротический синдром с гематурией). В момент дебюта нефрита отмечен рецидив кожных высыпаний в виде сливной сыпи с элементами некрозов, однако с 6-й недели заболевания ни кожный, ни абдоминальный синдром не рецидивировали, и тяжесть состояния была обусловлена только поражением почек.
Принимая во внимание необычно высокую для болезни Шенлейна-Геноха активность процесса и тяжесть заболевания (особенно высокую активность нефрита), у ребенка необходимо было исключить возможность вторичного васкулита как проявления системной красной волчанки (СКВ). Иммунологическое исследование, проведенное в Институте ревматологии РАМН, показало снижение С3 фракции комплемента (до 35), значительное (в 4 раза) повышение ЦИК, повышение титра антител к ДНК в 2 раза и антител к кардиолипину в 3 раза.
Однако исследование тех же показателей в динамике показало их нормализацию через 3 мес, что позволило исключить диагноз СКВ.
В связи с необычно высокими для ГВ показателями тромбоцитов в периферической крови ребенок был консультирован в ММА им Сеченова для исключения опухоли APUD-системы как причины гипертромбоцитоза. Однако концентрация в крови серотонина, гистамина и других пептидных гормонов соответствовала норме, что не подтвердило высказанное предположение об опухоли. Имеющийся гипертромбоцитоз расценен как реактивный в ответ на поражение сосудистой стенки.
С момента манифестации нефрита была назначена терапия преднизолоном в дозе 2 мг/кг, однако протеинурия оставалась высокой (до 4 г/сут), на 2-й неделе от начала нефрита (7-я неделя от начала заболевания) появились отеки на голенях. В связи с нарастанием активности нефрита была назначена пульс-терапия метипредом 20 мг/кг массы тела через день внутривенно в течение 3 нед (№12), а через месяц после дебюта нефрита добавлены пульсы циклофосфана внутривенно из расчета 20 мг/кг один раз в 14 дней №2, затем один раз в месяц №4.
Всего в течение 5 мес ребенок получил 2500 мг циклофосфана (курс закончен в марте 2003 г. на 30-й неделе от начала заболевания).
Мальчик неоднократно консультирован иммунологом, в связи с опасностью присоединения инфекции на фоне массивной иммуносупрессивной терапии, а также с целью подавления пролиферативной активности рекомендовано ВВИГ (пентаглобина). Получил 3 введения внутривенно пентаглобина (курсовая доза 400 мг).
Пульс-терапия метипредом продолжалась в течение 58 нед: 1 раз в неделю № 5, 1 раз в 14 дней № 12, 1 раз в месяц № 7. Постепенная положительная динамика отмечена только через 4 мес от начала лечения – протеинурия уменьшилась до 300 мг/24 ч, нормализовался уровень общего белка и альбуминов в сыворотке крови. Спустя 10 мес ремиссия нефрита была неполной; сохранялась незначительная протеинурия 0,033 г/л и эритроцитурия до 20 в п.з. На фоне почти полной нормализации анализов через год отмечен кратковременный рецидив макрогематурии после ОРВИ, потребовавший 3 пульсов метипреда через день, с выраженным положительным эффектом – последующим быстрым уменьшением гематурии.
Полная нормализация анализов мочи достигнута более чем через год после дебюта ГВ. Уровень тромбоцитов в анализе крови нормализовался только через 13 мес.
После достижения ремиссии мальчик наблюдался в катамнезе в течение 8 лет с ежегодным полным стационарным обследованием. Самочувствие оставалось стабильно нормальным, кожные высыпания и абдоминальный синдром не рецидивировали. Гематурии не было, уровень мочевины и креатинина оставались в пределах нормы, однако эпизодически отмечалась незначительная протеинурия не более 0,1 г/л. Спустя 2 года после дебюта нефрита отмечались изменения кровотока почек: повышение индекса периферического сопротивления (RI до 0,73) и скоростных показателей (Vмах мпа = 1,11 m/s, Vmax сег a/m=0,61 m/s) в стволе почечной артерии и сегментарных артериях с двух сторон. По данным динамической нефросцинтиграфии, накопление РФП в правой почке было снижено, распределение неравномерное, выведение замедленно. В возрасте 15 лет (5 лет после дебюта ГВ) на нефросцинтиграммах имелись признаки очаговых склеротических изменений обеих почек.
Данные изменения были расценены не как проявления остаточной активности нефрита, но как следствие нарушения внутриклубочковой гемодинамики в результате потери нефронов на высоте активности нефрита. За все время катамнестического наблюдения проводилась нефропротективная терапия – мальчик постоянно получал ингибиторы АПФ, регулярно 2 раза в год проводились курсы антиагрегантов (курантил, тромбо-асс).
Последнее катамнестическое обследование проведено в феврале 2010 г. через 9 лет после манифестации ГВ. Больному 18 лет, физическое и половое развитие соответствует возрасту. Самочувствие удовлетворительное, АД не повышено (120/70 мм рт.ст.). Гематурия отсутствовала, но определялась незначительная протеинурия 0,05-0,06 г/л (суточная потеря белка Таким образом, можно выделить следующие особенности данного случая геморрагического васкулита:
1. Начало заболевания – с абдоминального синдрома и появление сыпи только на второй неделе заболевания, чем были обусловлены трудности дифференциальной диагностики с хирургической патологией органов брюшной полости.
2. Достаточно позднее (на 5-й неделе от дебюта) присоединение поражения почек, при этом изначально очень высокая активность нефрита, которая потребовала длительной комбинированной иммуносупрессивной терапии.
3. Выраженный гипертромбоцитоз, который потребовал дополнительного обследования для исключения опухоли APUD-системы и был расценен, после дополнительных исследований, как маркер тяжелого поражения эндотелия капилляров.
4. Возможность получения ремиссии на фоне иммуносупрессивной терапии, несмотря на затяжное и тяжелое течение нефрита.
5. Сохранение склеротических изменений в почках после достижения ремиссии, что диктовало необходимость длительного катамнестического наблюдения и нефропротективной терапии.
6. Возможность практически полной нормализации накопительной и выделительной функции почек и показателей периферического сопротивления на фоне регулярной нефропротективной терапии.
Литература
1. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии.
Ярославль, «Верхняя Волга», 1999.
2. Лыскина Г.А., Зиновьева Г.А. Некоторые аспекты развития, течения и лечения болезни Шенлейна-Геноха у детей. Педиатрия. 2010; 6: 131-6.
3. Лыскина Г.А., Кикинская Е.Г., Зиновьева Г.А., Фролкова Е.В. Поражение почек при болезни Шенлейна-Геноха у детей. Педиатрия. 2005; 5: 22-8.
ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ В ОПРЕДЕЛЕНИИ РОЛИ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ПРИ РАЗВИТИИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА С ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК | Беловолова
1. Беловолова Р.А., Титов А.П., Бухтоярова М.В., Дзиваева М.Х., Харитонова М.А. Спектр гуморальных противогерпетических антител и особенности иммунного статуса у детей разного возраста с воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский аллергологический журнал. – 2011. – № 4, вып 1. – С. 45-46. Belovolova R.A., Titov A.P., Bukhtoyarova M.V., Dzivaeva M.H., Haritonova M.A. Spektr gumoral`nykh protivogerpeticheskikh antitel i osobennosti immunnogo statusa u detey raznogo vozrasta s vospalitel`nymi zabolevaniyami zheludochno-kishechnogo trakta [The spectrum of humoral antiherpetic antibodies and features of immune status of children of all ages with inflammatory diseases of the gastrointestinal tract].
Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal – Russian Allergological Journal, 2011, no. 4, ed. 1, pp. 45-46.
2. Гашкова В., Матл И., Кашлик И. Циркулирующие комплексы антиген-антитело у больных с иммунокомплексными заболеваниями и после трансплантации почек // Чехословацкая медицина. – 1973. – № 2. – С. 117-122. Gashkova V., Matl I., Kashlik I. Tsirkuliruyushchie kompleksy antigen-antitelo u bol`nykh s immunokompleksnymi zabolevaniyami i posle transplantatsii pochek [The circulating antigen-antibody complexes in patients with immunocomplex diseases and after renal transplantation]. Chekhoslovatskaya meditsina – Czechoslovakian Medicine, 1973, no. 2, pp. 117-122.
3. Горчакова Л.Н. Роль герпесвирусной инфекции в прогессировании остро протекающего гломерулонефрита и обоснование использования α2-рекомбинантного интерферона: автореферат дис.
канд. мед. наук. – М., 1999. – 24 с. Gorchakova L.N. Rol` gerpesvirusnoy infektsii v progessirovanii ostro protekayushchego glomerulonefrita i obosnovanie ispol`zovaniya α2-rekombinantnogo interferona. Avtoreferat dis. kand. med. nauk [The role of herpesvirus infection in development of the acute glomerulonephritis and justification for the use of recombinant interferon-α2. Cand. med. sci. diss.]. Moscow, 1999. 24 p.
4. Длин В.В. Патогенетическое значение персистирующей вирусной инфекции при гломерулонефрите у детей и обоснование противовирусной и иммуномодулирующей терапии: Автореф. дисс. …докт. мед. наук. – М., 1993. – 42 с. Dlin V.V. Patogeneticheskoe znachenie persistiruyushchey virusnoy infektsii pri glomerulonefrite u detey i obosnovanie protivovirusnoy i immunomoduliruyushchey terapii. Avtoreferat dis. dokt. med. [Pathogenetic significance of persistent viral infection in glomerulonephritis in children and justification of antiviral and immunomodulatory therapy.
Dr. med. sci. diss.]. Moscow, 1993. 42 p.
5. Лутошкин И.С. Клинико-патогенетическое значение и тактика лечения персистирующей герпесвирусной инфекции у детей с гормонорезистентным и гормоночувствительным вариантами нефротического синдрома: автореферат дис. канд. мед. наук. – М., 2005. – 26 с. Lutoshkin I.S. Kliniko-patogeneticheskoe znachenie i taktika lecheniya persistiruyushchey gerpesvirusnoy infektsii u detey s gormonorezistentnym i gormonochuvstvitel`nym variantami nefroticheskogo sindroma. Avtoreferat dis. kand. med. nauk [Clinical and pathogenetic significance and treatment strategy of persistent herpes virus infection in children with hormone-resistant and hormone-susceptible variants of nephrotic syndrome. Thesis of PhD of medical sciences. Cand. med. sci. diss.]. Moscow, 2005. 26 p.
6. Мазанкова Л.Н., Захарова И.Н. Инфекционные аспекты соматической патологии у детей //Педиатрия и детская хирургия (инфекционные болезни).
– 2011. – Т. 2, № 1-6. Mazankova L.N., Zakharova I.N. Infektsionnye aspekty somaticheskoy patologii u detey [Infectious aspects of somatic diseases in children]. Pediatriya i detskaya khirurgiya (infektsionnye bolezni) – Pediatrics and Pediatric Surgery (Communicable Diseases), 2011, vol. 2, no. 1-6.
7. Филатов А.В., Бачурин Н.С., Маркова Н.А., Кирюхин А.Ю., Щербухин В.В. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов человека с помощью панели моноклональных антител // Гематология и трансфузиология. – 1990. – T. 35, № 4. – С. 16-19. Filatov A.V., Bachurin N.S., Markova N.A., Kiryukhin A.Yu., Shcherbukhin V.V. Issledovanie subpopulyatsionnogo sostava limfotsitov cheloveka s pomoshch`yu paneli monoklonal`nykh antitel [The study of subpopulation of human lymphocyte with a panel of monoclonal antibodies]. Gematologiya i transfuziologiya – Hematology and Transfusiology, 1990, vol. 35, no. 4, pp. 16-19.
8.
Чугунова О.П., Филиппов А.В., Мелехина Е.В. Роль вирусов в развитии инфекции мочевой системы у детей // Сборник докладов І Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». – М., 2008. – 82 с. Chugunova O.P., Filippov A.V., Melekhina E.V. Rol` virusov v razvitii infektsii mochevoy sistemy u detey [The role of viruses in the development of urinary tract infections in children]. Sbornik dokladov І Vserossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii “Infektsionnye aspekty somaticheskoy patologii u detey” [“Infections aspects of somatic diseases in children”, Summary reports of the I All-Russian Scientific Conference]. Мoscow, 2008. 82 p.
9. Щегловитова О.Н., Миронченкова Е.В., Склянкина Н.Н., Болдырева Н.В.// Вирусная инфекция сосудистого эндотелия: иммунологические аспекты // Медицинская иммунология. –2011. –T. 13, № 4-5. – С. 415. Shcheglovitova O.N., Mironchenkova E.
V., Sklyankina N.N., Boldyreva N.V. Virusnaya infektsiya sosudistogo endoteliya: immunologicheskie aspekty [Immunological aspects of endothelial viral infection]. Meditsinskaya immunologiya – Medical Immunology, 2011, vol. 13, no. 4-5, p. 415.
10. Mancini G., Carhonara A.O., Heremans I.F. Immunochemical quantitation of antigen by simple radial immunodiffusion. Int. I. Immunochem., 1983, vol. 2, pp. 235-254.
| Васкулит крупных сосудов (LVV) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Артериит Такаясу (TAK) | Васкулит, поражающий крупные артерии чаще, чем другие васкулиты. Крупные артерии — это аорта и ее основные ветви. Может быть поражена артерия любого размера | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гигантоклеточный артериит (GCA) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Васкулит средних сосудов (MVV) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Узелковый полиартериит (PAN) | Васкулит, поражающий преимущественно средние висцеральные артерии их ветви. Может быть поражена артерия любого размера. Часто встречаются воспалительные аневризмы и стенозы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Болезнь Кавасаки (KD) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Васкулит мелких сосудов (SVV) | Васкулит с преимущественным поражением мелких сосудов, определяемых как мелкие внутрипаренхимные артерии, артериолы и капилляры. Могут быть поражены средние артерии и вены | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ANCA-ассоциированный васкулит (AAV) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Микроскопический полиангиит (MPA) | Некротический васкулит с небольшим количеством иммунных отложений или без них, преимущественно поражающий мелкие сосуды (например, капилляры, вены) артериолы и мелкие артерии), связанные с миелопероксидазой (MPO) ANCA или протеиназой 3 (PR3) ANCA.Не у всех пациентов есть АНЦА. Добавьте префикс, указывающий на реактивность ANCA, например, MPO ‐ ANCA, PR3 ‐ ANCA, ANCA отрицательный | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гланулематоз с полиангиитом (GPA) a (бывший гланулематоз Вегенера) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Эозинофильный гранулематоз 49 (бывший синдром Черга-Стросса) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Иммунный комплексный васкулит | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Болезнь антигломерулярной базальной мембраны (Anti-GBM) a (бывший синдром Гудпастура) | Васкулит с умеренными или выраженными отложениями иммуноглобулина на стенках сосудов и / или компоненты комплемента, поражающие преимущественно мелкие сосуды (например, капилляры, венулы, артериолы и мелкие артерии). Гломерулонефрит частый | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Криоглобулинемический васкулит (CV) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| IgA-васкулит (IgAV) a (бывшая пурпура Геноха-Шенлейна) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Противопоказания ( | ) Гипокомплементарный сосудистый сосудистый уроглобулин | Вариабельный васкулит сосудов (VVV) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Болезнь Бехчета (BD) | Васкулит без преобладающего типа вовлеченных сосудов, который может поражать сосуды любого размера (малые, средние и большие) и типа (артерии, вены и капилляры ) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Синдром Когана (CS) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Васкулит одного органа (SOV) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Кожный лейкоцитокластический ангиит | Васкулит артерий или вен любого размера в отдельном органе, не имеющий признаков, указывающих на отсутствие признаков ограниченное проявление системного васкулита. В название следует указать тип пораженного органа и сосуда (например, кожный васкулит мелких сосудов, артериит яичек, васкулит центральной нервной системы). Распространение васкулита может быть одноочаговым или многоочаговым (диффузным) внутри органа. У некоторых пациентов, которым изначально был поставлен диагноз SOV, будут развиваться дополнительные проявления заболевания, которые требуют переопределения случая как одного из системных васкулитов (например, кожный артериит, позже перерастающий в узловой системный полиартериит и т. Д.) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Кожный артериит | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Первичный васкулит ЦНС | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Изолированный аортит | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Прочее | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Васкулит, связанный с системным заболеванием | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Волчаночный васкулит | Васкулит, который связан с системным заболеванием и может быть вторичным по отношению к нему. Название (диагноз) должно иметь префиксный термин, указывающий на системное заболевание (например, ревматоидный васкулит, волчаночный васкулит и т.д.) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Васкулит, связанный с вероятной этиологией | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Криоглобулинемический васкулит, связанный с вирусом гепатита С | Васкулит, связанный с вероятной специфической этиологией.Название (диагноз) должно иметь префиксный термин, указывающий на ассоциацию (например, гидралазин-ассоциированный микроскопический полиангиит, ассоциированный с вирусом гепатита В васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита С криоглобулинемический васкулит и т. Д.) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита В. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Сифилис-ассоциированный аортит | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Медикаментозный иммунный комплексный васкулит | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Медикаментозный ANCA-ассоциированный васкулит | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Онкологический васкулит | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2010 May; 160 (2): 143–160.
Лукмани, консультант-ревматолог и старший преподаватель ревматологии, Ортопедический центр Наффилда, Уиндмилл-роуд, Оксфорд OX3 7LD, Великобритания, и подразделение биомедицинских исследований, Ботнарный исследовательский центр, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания. Электронная почта: 
Для сохранения функции органа необходима своевременная диагностика. Всесторонняя и повторная оценка заболевания — необходимая основа для планирования терапии и изменения протоколов лечения в соответствии с ответом.Терапия обычно включает глюкокортикоиды и, особенно при васкулите малых и средних сосудов, эффективное иммунодепрессивное средство. Циклофосфамид в настоящее время является стандартной терапией мультисистемного васкулита мелких сосудов, но в настоящее время оцениваются другие агенты в крупных рандомизированных исследованиях. Коморбидность часто встречается у пациентов с васкулитом, включая кумулятивные эффекты потенциально токсической терапии. Долгосрочная оценка пациентов важна для выявления и лечения рецидивов.
Несмотря на значительное снижение смертности в результате стандартной иммуносупрессии, большинство пациентов испытывают плохое качество жизни, характеризующееся рецидивом, сохраняющейся низкой степенью активности заболевания и увеличением бремени токсичности лекарств [4–6].Факторы, влияющие на ремиссию, рецидив и выживаемость, включают тип иммуносупрессивной терапии, тип поражения органов, наличие антител к цитоплазме нейтрофилов (ANCA), пожилой возраст и мужской пол [7]. Структурированный подход, основанный на тщательном определении стадий и оценке заболевания, является краеугольным камнем хорошего ведения болезни [8]. Связь между ANCA и гранулематозом Вегенера и микроскопическим полиангиитом предполагает патогенную роль [9]. Как нацеливание на ANCA, так и на мониторинг уровней для оценки активности заболевания были предприняты в качестве стратегии лечения, но с ограниченным успехом [10–12].
Для последующих оценок эффективно и практично измерить клинический статус заболевания у большинства пациентов с васкулитом малых и средних сосудов [8]. При заболевании крупных сосудов, таком как артериит Такаясу, хотя возможна радиологическая оценка анатомии сосудов, корреляция результатов визуализации может быть плохой [13].
Тот факт, что системные васкулиты встречаются редко и могут проявляться в различных формах [14], делает централизацию диагностики, последующего наблюдения и терапии стратегической целью во избежание необратимых повреждений [15,16].| 1. Общие | 6. Сердечно-сосудистые | ||||||
| Миалгия | Потеря импульсов | ||||||
| Артралгия или артрит | 000 C 8000 | Сердечно-сосудистая недостаточность | 9000 9000 9000|||||
| Потеря веса> 2 кг | Ишемическая сердечная боль | ||||||
| 2.Кожная | Кардиомиопатия | ||||||
| Инфаркт | Застойная сердечная недостаточность | ||||||
| Пурпура | 7. Абдоминальная | ||||||
| Язвенная болезнь | Перитонит | ||||||
| Ишемическая боль в животе | |||||||
| 3. Слизистые оболочки / глаза | 8. Почечные | ||||||
| Язвы во рту / гранулемы | Гипертензия | ||||||
| Язвы на половых органах | |||||||
| Значительный проптоз | Повышенный креатинин (> 125 мкмоль / л) | ||||||
| Красный склерит (эпи) | Повышение уровня креатинина> 30% или снижение СКФ> | ||||||
| Конъюнктивит / блефарит / кератит красных глаз | 9.Нервная система | ||||||
| Нечеткое зрение | Головная боль | ||||||
| Внезапная потеря зрения | Менингит | ||||||
| Увеит | Органическая путаница | ||||||
| 0008 Тромбоз сетчатки / ретинальный тромбоз 50008, тромбоз ретинальных сосудов не гипертоническая) | |||||||
| 4.ENT | Инсульт | ||||||
| Кровянистые выделения из носа / выделения из носа / корки / язвы и / или гранулемы | Поражение спинного мозга | ||||||
| Пораназальный нерв | Вовлечение параназального нерва | Подсвязочный стеноз | Сенсорная периферическая нейропатия | ||||
| Кондуктивная потеря слуха | Множественный моторный мононеврит | ||||||
| Сенсорная невральная потеря слуха | |||||||
| 5.Грудная клетка | |||||||
| Хрипы | |||||||
| Узелки или полости | |||||||
| Плевральный выпот / плеврит | |||||||
| Инфильтрат | Инфильтрат / Альвеолярное кровотечение | ||||||
| Дыхательная недостаточность |
DEI валидирован по BVAS при гранулематозе Вегенера [25] и оценивает количество систем органов, пораженных васкулитом средних сосудов.Он может быть рассчитан как подмножество пунктов BVAS и дополняет оценку BVAS.
FFS оценивает активность заболевания на момент постановки диагноза и был разработан для оценки начальной тяжести васкулита [26]. Он является прогностическим показанием и ориентиром для определения интенсивности лечения пациентов с узловым полиартериитом и синдромом Чарджа-Стросса [26,27]. Его также применяли при микроскопическом полиангиите [28]. Он оценивает наличие сывороточного креатинина выше 1 · 58 мг / дл, протеинурию выше 1 г / день, тяжелое поражение желудочно-кишечного тракта, кардиомиопатию и поражение центральной нервной системы.Он не подходит для последующего наблюдения и дополняет BVAS. Это не совсем удовлетворительно, поскольку 5-летняя смертность составляет 12% без каких-либо факторов риска. Он составляет до 46% при двух или более факторах риска и 45 · 95% при наличии трех или более из пяти факторов [26].
VDI — это совокупная оценка, описывающая отдаленные результаты для пациентов с васкулитом [29]. Он содержит 64 элемента в 11 системах органов и определяет повреждение как необратимый рубец, сохраняющийся более 3 месяцев.перечисляет элементы, обычно регистрируемые в VDI, и служит контрольным списком возможных исходов у пациентов с давними заболеваниями.
Таблица 2
Пункты повреждения от болезней обычно регистрируются с использованием индекса повреждения васкулита (адаптировано из Flossmann и др. , 2007 [8]).
| 1. Общие | 7. Заболевания периферических сосудов | |||||||
| Существенная атрофия или слабость мышц | Отсутствие пульсаций на конечностях | |||||||
| Деформирующий / эрозивный артрит 9000 | 0006 ВертеброзБольшой артрит | Хромота> 3 месяцев | ||||||
| Аваскулярный некроз | Незначительная потеря ткани | |||||||
| Остеомиелит | Большая потеря ткани | |||||||
| 2.Кожа / слизистые оболочки | Осложненный венозный тромбоз | |||||||
| Алопеция | 8. Желудочно-кишечный тракт | |||||||
| Кожные язвы | Инфаркт / резекция кишечника | |||||||
| Язвенная болезнь | Язвы поджелудочной железы | Язвенная болезнь | Язвы поджелудочной железы | Хронический перитонит | ||||
| Катаракта | Стриктура пищевода / операция | |||||||
| Изменение сетчатки | 9.Почечная | |||||||
| Атрофия зрительного нерва | Расчетная / измеренная СКФ ≤ 50% | |||||||
| Нарушение зрения / диплопия | Протеинурия ≥ 0,5 г / 24 ч | |||||||
| Стадия слепоты | Конечная стадия Деструкция стенки глазницы | 10. нейропсихиатрическая | ||||||
| 4.ENT | Когнитивные нарушения | |||||||
| Потеря слуха | Серьезный психоз | |||||||
| Закупорка носа / хронический коллапс | 9000 9000 9000 Коллапс носа / перфорация перегородкиЦереброваскулярное нарушение | |||||||
| Хронический синусит / радиологическое повреждение | Поражение черепного нерва | |||||||
| Подсвязочный стеноз | Периферическая нейропатия | |||||||
| Легочный | Поперечный миелит | |||||||
| Легочная гипертензия | 11. Прочие | |||||||
| Легочный фиброз | Гонадная недостаточность | |||||||
| Легочный инфаркт | ||||||||
| Хроническая недостаточность костного мозга астма | Химический цистит | |||||||
| Хроническая одышка | Злокачественная опухоль | |||||||
| Нарушение функции легких | ||||||||
| 6.Сердечно-сосудистые | ||||||||
| Стенокардия / ангиопластика | ||||||||
| Инфаркт миокарда | ||||||||
| Кардиомиопатия | Периодикардит | Диастолическое АД ≥ 95 или требующие антигипертензивных средств |
Исследования
Лаборатория
Первоначальные исследования включают полный анализ крови, маркеры воспаления [С-реактивный белок (СРБ) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ)], почечный функция, такая как рецептор эпидермального фактора роста (eGFR) и серология, для включения антител к базальной мембране клубочков.Маркеры воспаления представляют собой неспецифический инструмент для оценки воспалительной активности и мониторинга лечения. Анализ мочи выявляет протеинурию и гематурию, которые могут быть дополнительно оценены с помощью цилиндров красных кровяных телец, указывающих на активное воспаление почек, или количественной оценки потери белка с помощью 24-часового сбора мочи или соотношения белок: креатинин. Также следует исключить инфекцию мочи. Перед началом лечения препаратами, модифицирующими заболевание, такими как метотрексат, следует оценить функцию печени. Функцию яичников можно оценить до назначения циклофосфамида у женщин детородного возраста с помощью измерения уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) [30] или антимюллерова гормона (АМГ) [31], чтобы получить информацию до начала лечения. консультирование по вопросам бесплодия.
Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA)
Характерные аутоантитела образуются по отношению к ферментам и бактерицидным белкам в цитоплазматических гранулах нейтрофилов и моноцитов у значительной части пациентов с системным васкулитом, проявляющимся как гранулематоз Вегенера и синдром микроскопического полиангиома. , а также у пациентов с ограниченными формами этих состояний. К ним относятся почечно-ограниченный некротический серповидный гломерулонефрит, подсвязочный стеноз и ретробульбарная псевдоопухоль [15,32].Однако есть когорта пациентов с теми же заболеваниями, у которых никогда не проявляется ANCA, что может представлять собой независимое заболевание [33].
ANCA демонстрируются комбинацией методов непрямой иммунофлуоресценции (IIF) с использованием мазков цельных лейкоцитов в качестве субстрата для подтверждения специфической реактивности нейтрофилов с последующей формой твердофазного анализа с использованием изолированного аутоантигена в качестве мишени [например, иммуноферментный анализ (ELISA)] [34]. Таким образом, простая идентификация нейтрофил-специфических аутоантител (NSA) с помощью IIF не указывает прямо на присутствие ANCA [35].
ANCA делятся на два основных класса: C-ANCA или классические цитоплазматические ANCA () и P-ANCA или окрашивающие перинуклеарные клетки ANCA (). Классический образец гранулярного окрашивания (C-ANCA), первоначально наблюдаемый IIF у пациентов с быстро прогрессирующим гломерулонефритом и пациентов с гранулематозом Вегенера, четко указывает на то, что аутоантиген находится в гранулах нейтрофилов и моноцитов, а также на природу антигена протеиназы 3 (PR3). было обнаружено [36], а также его поверхностная экспрессия [37]. Как и в случае с другими методами скрининга IIF, аутоантиген может отличаться, даже если картина окрашивания такая же.Международные совместные исследования помогли определить диагностическую ценность комбинирования ANCA с помощью IIF и антиген-специфического ELISA с использованием антигенов PR3 и миелопероксидазы (MPO) [38].
Модель непрямой иммунофлуоресценции перинуклеарных антител против нейтрофильной цитоплазмы (p-ANCA) от пациента с микроскопическим полиангиитом.
Модель непрямой иммунофлуоресценции цитоплазматических антинейтрофильных цитоплазматических антител (c-ANCA) пациента с гранулематозом Вегенера.
С тех пор было разработано множество различных твердофазных анализов для обнаружения PR3-ANCA, которые, как было показано, помогают в диагностике васкулита с использованием сыворотки или плазмы [39].Сегодня в большинстве анализов используется PR3, выделенный из нейтрофилов человека [40] методом, который сохраняет конформацию молекулы, а прикрепление молекул PR3 осуществляется либо непосредственно путем нанесения покрытия на какую-либо пластиковую поверхность (микролунки, шарики или другие частицы), либо косвенно посредством прикрепления. через связанное специфическое мышиное моноклональное антитело или линкерную молекулу, которая не мешает важным эпитопам для реактивности человеческого PR3-ANCA [41]. Реже используется рекомбинантный PR3 в качестве антигена.Есть данные, позволяющие предположить, что ELISA, основанный на непрямом связывании PR3 с помощью техники захвата, превосходит прямые ELISA в прогнозировании обострений васкулита [42], но нет общего согласия по этому поводу. Такой мониторинг, скорее всего, должен включать еженедельное или двухнедельное тестирование, чтобы иметь возможность уловить рост ANCA и, таким образом, предсказать неизбежные вспышки.
Картина окрашивания P-ANCA на нейтрофилах () и моноцитах обычно обнаруживается у пациентов с различными хроническими воспалительными заболеваниями, например.грамм. ревматоидный артрит, язвенный колит и хронический гепатит, а также подтверждение того, что такие антитела направлены именно на МПО, является обязательным условием для диагностики васкулита [35]. Даже в этом случае важно подчеркнуть, что P-ANCA, направленный против МПО, не является специфическим маркером для каких-либо васкулитов мелких сосудов, поскольку положительный эффект против МПО встречается при многих не васкулитах. Таким образом, картина окрашивания P-ANCA может быть вызвана антителами к нескольким гидрофильным аутоантигенам в нейтрофилах, которые смещаются из своего исходного места размещения на соседние структуры, например.грамм. ядро и прилегающие к нему структуры при фиксации клеток в этаноле или ацетоне.
Образец окрашивания P-ANCA может быть получен с помощью аутоантител к МПО, лейкоцитарной эластазе, катепсину G, лактоферрину, азуроцидину и лизоциму. Если P-ANCA не вызывается MPO-ANCA, другие специфичности можно искать с помощью отдельных анализов [43], но на практике этого не проводят, если нет твердого подозрения на состояние, вызванное лекарством, например волчаночно-подобный синдром или лекарственный васкулит, когда ANCA, направленный на один или несколько из этих антигенов, является обычным явлением [44].
Патогенность ANCA
Хотя ANCA не соответствует традиционным иммунологическим критериям патогенности аутоантител, имеются существенные доказательства биологической активности ANCA с точки зрения стимуляции респираторного выброса нейтрофилов, индукции высвобождения цитокинов и увеличения адгезии к культуре. эндотелий [45]. Однако появление ANCA при различных не васкулитных заболеваниях предполагает, что ANCA неоднородны по своей биологической активности и, следовательно, по своей патогенности.
Животные модели подтверждают прямую патогенную роль ANCA IgG в гломерулонефрите и васкулите человека. Спленоциты мышей с нокаутом МПО, иммунизированных МПО мыши, вызывают гломерулонефрит, гранулематозное воспаление и системный некротический васкулит при введении мышам, лишенным функционирующих В- и Т-лимфоцитов. IgG к МПО способен вызывать слабый иммунный некроз клубочков и образование серпа у мышей без функционирующих Т- или В-лимфоцитов и в присутствии неповрежденной иммунной системы [46].Модель PR3-ANCA-ассоциированного васкулита еще не доступна, и перенос мышиного PR3-ANCA, содержащего иммуноглобулин (Ig) G, мышам дикого типа вызвал локальное усиление воспаления, но не системный васкулит [47].
ANCA-отрицательные васкулиты
Большинство случаев преимущественно кожного лейкоцитокластического васкулита, как определено в предложении по номенклатуре Chapel Hill () [48], являются отрицательными в тестах PR3-ANCA и MPO-ANCA, если положительное пороговое значение установлено на уровне клинически значимый уровень дифференциальной диагностики заболеваний, имитирующих васкулит [38].Хотя предполагается, что ANCA-отрицательные случаи гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита существуют, мы должны помнить, что уровни ANCA могут колебаться между положительными и отрицательными, и поэтому периоды положительного ANCA могут быть пропущены. Даже в типичных случаях гранулематоза Вегенера ANCA может быть отрицательным до и во время обострения заболевания, а другие аутоантитела, способные опосредовать ненормальное взаимодействие между эндотелиальными клетками и нейтрофилами, вероятно, будут играть роль в патогенезе и отражаться в результатах в сыворотке ( рассмотрен в [49]).
Таблица 5
Определения васкулита мелких сосудов.
| Васкулит сосудов малого размера с вовлечением венул, капилляров и артериол | ||||
|---|---|---|---|---|
| Гранулематоз Вегенера | • Триада верхних и нижних дыхательных путей плюс заболевание почек Распознаются ограниченные формы, но могут прогрессировать до генерализованного заболевания | • Гранулематозное воспаление дыхательных путей | ||
| • Некротический васкулит, поражающий сосуды клубочков малого и среднего размера | ||||
| Синдром Черга – Стросса | • Некротический васкулит | сосудов малого и среднего размера 9-0003• Большое количество эозинофилов и гранулематозное воспаление дыхательных путей | ||
| • Часто связано с астмой и эозинофилией | ||||
| Микроскопический полиангиит | • Некротизирующие сосуды сосудов малого и среднего размера и легочные капилляры | |||
| Пурпура Геноха – Шонлейна | • Васкулит с преобладанием иммуноглобулина А иммунных отложений в мелких сосудах | |||
| • Поражает кожу, кишечник, клубочки | ||||
| Криоглобулинемический васкулит | • Васкулит с криоглобулиновыми иммунными отложениями в мелких сосудах | |||
| • Связан со смешанными криоглобулинами в сыворотке | ||||
| • Вовлекает кожу и клубочки. | ||||
| • Связано с инфекцией гепатита С | ||||
| Кожный лейкоцитокластический ангиит | • Изолированный кожный лейкоцитокластический ангиит без системного васкулита или гломерулонефрита | |||
Васкулит крупных сосудов
Гистологические изменения начинаются с очагового воспалительного инфильтрата, включающего гигантские клетки, которые могут образовывать гранулемы в стенке сосуда [53]. Воспаление первоначально затрагивает внешнюю часть стенки сосуда. Характерно, что эластичная пластинка разрушается и заменяется фиброзной тканью, что помогает дифференцировать васкулит от изменений атеросклероза [54].Со временем стенка сосуда сильно утолщается. Гистологические признаки сходны для артериита Такаясу и гигантоклеточного артериита, но поражаются разные сосуды ().
Поперечное сечение биопсии височной артерии с низким увеличением, полученное у пациента с впервые возникшей головной болью из-за гигантоклеточного артериита, показывающее интенсивный воспалительный инфильтрат в адвентиции и средах, а также разрастание интимы с сужением просвета.
Васкулит среднего сосуда
Классические гистологические изменения включают фибриноидный некроз стенки сосуда, сопровождающийся хроническим воспалительным инфильтратом.Это сегментарный характер, и, как правило, пораженные и непораженные сосуды можно увидеть в одном и том же отделе. Как и при васкулите крупных сосудов, наблюдается потеря больших участков эластической пластинки, различное количество гигантских клеток и гранулем, а также развитие долговременного фиброза и аневризм.
Васкулит мелких сосудов
Поражения васкулита обычно наблюдаются в капиллярном русле. Это может поражать кожу, легкие и почки с некрозом, отложением фибрина и лейкоцитоклазией, т.е.е. клеточный дебрис и смесь нейтрофилов и лимфоцитов. Пурпура Геноха – Шонлейна, криоглобулинемия и васкулит, связанные с коллагеновым сосудистым заболеванием, обычно демонстрируют отложение иммунных комплексов, тогда как ANCA-положительные васкулиты — нет [53]. Классический гранулематоз Вегенера: гранулематозное поражение наблюдается в легких, но не всегда, и на васкулит может указывать только наличие капиллярита с кровотечением. Гранулематозные поражения присутствуют не всегда и могут быть поздним признаком развития заболевания [55].- продемонстрировать гистологические изменения васкулитной нейропатии, поражений кожи, почек и носа соответственно. показана сыпь при пурпуре Геноха – Шонлейна и показано гранулематозное поражение кожи при гранулематозе Вегенера.
Биопсия носа показывает плотную инфильтрацию лимфоцитов и большую гранулематозную массу.
Нодулопапулезные поражения на локтевом суставе у пациента с гранулематозом Вегенера. Эти поражения подвижны в дерме и могут изъязвляться.
Пурпура Геноха – Шонлейна, показывающая недавно возникшую пурпурную сыпь на икрах со слиянием поражений на бедрах, вызванных давлением.Отложения гемосидерина от предыдущих эпизодов пурпуры и рубец на правой икре от зажившей язвы.
Изображение биопсии икроножного нерва пациента с множественным мононевритом с низким увеличением, показывающее повышенную клеточность по отношению к периневральным и эпиневральным сосудам (благодарность д-ру Колину Смиту, старшему преподавателю / консультанту патолога отделения патологии Эдинбургского университета).
Биопсия кожи васкулитной сыпи, показывающая плотную инфильтрацию подкожной клетчатки.
Биопсия почек для выявления диффузного пролиферативного паучиммунного гломерулонефрита с разрывами базальной мембраны и клетками в пространстве Боумена и связанной с ними интерстициальной реакцией (благодарность д-ру Лоррейн Харпер, директору по образованию, Центр клинических исследований Wellcome Trust при больнице Королевы Елизаветы, Бирмингем) .
Визуализация
Визуализация играет двойную роль в оценке васкулита, предоставляя информацию о патологии сосудов при васкулите крупных и средних сосудов и характеризуя поражение органов при васкулите мелких сосудов.показывает уплотнение и гранулематозное поражение на рентгенограмме грудной клетки при гранулематозе Вегенера.
Рентгенограмма грудной клетки пациента с гранулематозом Вегенера, показывающая обширную консолидацию в левой верхней доле и большое гранулематозное поражение в правой нижней зоне. Оба полностью исчезли после иммуносупрессии.
Визуализация при васкулите крупных сосудов может продемонстрировать активное воспаление в стенке сосуда или структурные изменения; стеноз, аневризмы и окклюзии. Если воспаление сосудистой стенки обнаруживается на ранней стадии заболевания, своевременное лечение может предотвратить необратимые структурные изменения [56].Ангиография — это современный золотой стандарт визуализации артериита Такаясу, который демонстрирует структурные, но не изменения артериальной стенки. Новые методы визуализации дают более точную информацию о воспалении стенки сосуда.
МРТ демонстрирует раннее сосудистое воспаление за счет увеличения толщины стенок, отека и увеличения контрастности стен при артериите Такаясу [57] и гигантоклеточном артериите [58]. Цветное дуплексное ультразвуковое исследование демонстрирует отек стенки сосуда с характерным знаком ореола при гигантоклеточном артериите, а также может продемонстрировать стеноз и окклюзию [59].Однако это сильно зависит от оператора [60]. Оба метода имеют потенциал для диагностики и мониторинга васкулита крупных сосудов и потенциально могут заменить существующие стандартные исследования. Однако отсутствуют крупные проспективные исследования, связывающие рентгенологические данные с патологическими особенностями и клиническими изменениями. показывает магнитно-резонансную ангиограмму молодой женщины с подключичным стенозом, у которой обнаружен отсутствующий левый лучевой пульс.
(a, b) Магнитно-резонансная ангиограмма пациента с впервые возникшим артериитом Такаясу.а) стеноз нескольких участков; (b) увеличенное изображение, показывающее сужение правой внутренней сонной артерии и окклюзию левой подключичной артерии (стрелки).
ПЭТ-сканирование, демонстрирующее повышенное поглощение клетками глюкозы, в основном используется для оценки метастазов опухоли. Они также полезны при обнаружении воспаления крупных сосудов () [61]. Компьютерная томография (КТ) ангиография демонстрирует вовлечение сосудов в артериит Такаясу, но ограничивается использованием ионизирующего излучения [62]. Ангиография является стандартным исследованием для определения степени поражения сосудов при узелковом полиартериите, но визуализация с помощью магнитно-резонансной ангиографии, КТ и КТ-ангиография являются альтернативными неинвазивными методами [63,64].
2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза (ФДГ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), сканированная через грудную клетку пациента с артериитом Такаясу, чтобы показать повышенное поглощение глюкозы по всей аорте. Восходящая и нисходящая аорта демонстрируют повышенное поглощение на этом поперечном срезе (стрелки).
Визуализация при васкулите мелких сосудов дает полезную информацию о воспалении и повреждении органов. КТ и МРТ околоносовых пазух демонстрируют характерные черты гранулематоза Вегенера [65, 66].КТ с высоким разрешением (HRCT) легких предоставит диагностическую и прогностическую информацию при AASV () [67].
Компьютерная томография (КТ) грудной клетки с высоким разрешением пациента с гранулематозом Вегенера, показывающая множественные двусторонние легочные узелки разного размера, включая субплевральные узелки (стрелка).
Носовая компьютерная томография (КТ) пациента с гранулематозом Вегенера, показывающая обширную инфильтрацию мягких тканей в пазухах с костным разрушением медиальной стенки верхнечелюстных пазух (стрелка).
Дифференциальный диагноз васкулита
Различные заболевания, имитирующие васкулит, например инфекционный эндокардит, эмболия миксомы или атеромы предсердий, тромботические расстройства, такие как антифосфолипидный синдром и спазм сосудов, вызванный лекарствами [68]. Возможность путаницы усугубляется возникновением ANCA-положительности у некоторых пациентов с инфекционным эндокардитом и холестериновой эмболой. При подозрении на них следует провести эхокардиографию, исследования свертывания крови, антифосфолипидные антитела и анамнез недавних лекарств.
Другие болезни могут вызывать вторичный васкулит; к ним относятся заболевания соединительной ткани, ревматоидный артрит, вирусные инфекции, злокачественные новообразования или лекарства. Серологические тесты включают антиядерное антитело (ANA), анти-двухцепочечную ДНК (dsDNA), комплемент, ревматоидный фактор (RF) и антитело против цитруллинированного пептида (ACPA). Инфекционные обследования включают гепатиты B и C, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и криопреципитаты, особенно при кожном васкулите.
Диагноз
Размер сосуда — ключевой фактор определения первичного системного васкулита.Хотя это и не идеально, это позволяет сгруппировать заболевания, которые могут вызвать серьезное заболевание почек и связаны с самой высокой смертностью при отсутствии лечения. Это ANCA-ассоциированные васкулиты (AASV).
AASV — это группа перекрывающихся синдромов, связанных с положительным тестом на P или C-ANCA, но не исключительно с ним, и имеющих сходные клинические и гистологические особенности. Они характеризуются некротическим воспалением сосудов малого и среднего размера без иммунных отложений. — суммировать основные характеристики этих условий и адаптированы из определений консенсуса Chapel Hill [48].
Таблица 3
Определение васкулита крупных сосудов.
| Васкулит крупных сосудов, поражающий аорту и / или ветви, направленные к основным конечностям, голове и шее | |
|---|---|
| Гигантоклеточный артериит | • Гранулематозный артериит аорты и ее основных ветвей с предрасположенностью для экстракраниальных ветвей сонной артерии. Часто затрагивает височную артерию. |
| • Обычно возникает у пациентов старше 50 лет | |
| • Часто связано с ревматической полимиалгией. | |
| Артериит Такаясу | • Гранулематозное воспаление аорты и ее основных ветвей |
| • Обычно возникает у пациентов моложе 40 лет | |
Таблица 4
vasculitis vasculitis.
| Васкулит сосудов среднего размера, затрагивающий основные висцеральные артерии (почечные, печеночные, коронарные, брыжеечные) | |
|---|---|
| Узелковый полиартериит (классический PAN) | • Некротизирующее воспаление артерий среднего размера или мелких артерий гломерулонефрит |
| • Васкулит артериол, капилляров или венул | |
| • Может быть связан с наличием гепатита B | |
| , с вовлечением больших артерий Кавасаки и | — болезни Кавасаки. и ассоциированный с синдромом кожно-слизистых лимфатических узлов у детей|
| • Часто поражаются коронарные артерии | |
| • Могут быть вовлечены аорта и вены | |
Гранулематозный синдром и гранулематозный гранулематозный синдром аналогичен .Образование корок в носу и разрушение при гранулематозе Вегенера можно сравнить с поражением верхних дыхательных путей при синдроме Черга-Стросса, который обычно начинается с аллергического ринита, полипоза носа и синусита. Поражение почек является частым и обычно тяжелым признаком ANCA-ассоциированного васкулита, который гистопатологически характеризуется слабым иммунным серповидно-некротическим гломерулонефритом и идентичен гранулематозу Вегенера, микроскопическому полиангииту, почечно-ограниченному васкулиту (который считается частью микроскопического полиангиита). и, реже, синдром Черга – Штрауса.
Диагностические трудности могут возникнуть из-за перекрывающегося характера заболеваний. Синдром Черга – Стросса характеризуется астмой и эозинофилией периферической крови. Воспаление легких может быть гранулематозным и похоже на гранулематоз Вегенера или эозинофильным, перекрываясь с другими эозинофильными заболеваниями легких. ANCA-отрицательный синдром Чарджа-Стросса может очень напоминать идиопатический гиперэозинофильный синдром, который также может поражать внелегочные органы. Он также может перекрывать не-AASV, такой как узелковый полиартериит.Тяжелое заболевание почек встречается редко, в отличие от гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита.
Терапия
Лечение васкулита включает индукцию ремиссии с последующим поддерживающим лечением. Ремиссия должна быть вызвана быстро, уравновешивая потенциальное поражение органа-мишени и токсичность лекарства. Поддерживающая иммуносупрессия должна ограничивать количество приема кортикостероидов и предотвращать рецидивы. Сопутствующие лекарства используются для лечения или предотвращения побочных эффектов иммуносупрессивного лечения.
Хорошо скоординированные многоцентровые исследования важны для стандартизации эффективного лечения этих относительно необычных состояний. Европейская группа по изучению васкулита (EUVAS) — это международное сотрудничество врачей и хирургов, интересующихся васкулитами, которое играет важную роль в информировании о лечении. Он проводит ряд клинических испытаний и исследований по оценке васкулита. Завершенные испытания включают CYCAZAREM (циклофосфамид по сравнению с азатиоприном для ремиссии при генерализованном васкулите) [69], SOLUTION (антитимоцитарный глобулин при рефрактерном васкулите) [70], NORAM (метотрексат по сравнению с циклофосфамидом на ранней стадии) [71]. CHUSPAN (протоколы лечения Churg-Strauss и узлового полиартериита плюс микроскопический полиангиит) [28], MEPEX (метилпреднизолон или плазмаферез при тяжелом почечном васкулите) [72] и CYCLOPS ( перорально ежедневно по сравнению с импульсами циклофосфамида при почечном васкулите) [73 ].Текущие испытания включают MYCYC (рандомизированное клиническое испытание микофенолата мофетила по сравнению с циклофосфамидом для индукции ремиссии при ANCA-ассоциированном васкулите), REMAIN (долгосрочная иммуносупрессия низкими дозами по сравнению с отменой лечения при почечном васкулите), IMPROphenolate International Outlet mofeaks of Vasculitides) и RITUXVAS (сравнение схемы на основе ритуксимаба со стандартной схемой циклофосфамида / азатиоприна при активном генерализованном ANCA-ассоциированном васкулите.Руководства EUVAS включают рекомендации по ведению васкулита и проведению клинических исследований [7,17,19,74].
Васкулит крупных сосудов
Гигантоклеточный артериит
Индукция
Если есть подозрение на диагноз гигантоклеточного артериита, глюкокортикоиды следует начинать без промедления из-за значительного риска визуальных симптомов, о котором сообщается в 30% случаев, и потеря зрения до 20% [75]. Типичная начальная доза преднизолона составляет 40–60 мг / день в течение 4 недель [76], но нет никаких проспективных плацебо-контролируемых исследований, доказывающих эффективность стероидов, в основном из-за опасения необратимых ишемических осложнений в нелеченых случаях.Ретроспективное исследование, сравнивающее пациентов, получавших глюкокортикоиды с ретроспективной группой прекортикостероидов, показало, что кортикостероиды оказали значительный эффект в предотвращении потери зрения с быстрым началом контроля симптомов [среднее время до первоначального ответа составило 8 дней (диапазон 1–44)] [ 77].
Высокие дозы метилпреднизолона для внутривенного введения обычно используются в офтальмологических отделениях для пациентов с надвигающейся или недавней потерей зрения, на основании ретроспективного обзора 73 случаев потери зрения.Из 21 случая улучшения зрения 40% получили дополнительное внутривенное введение метилпреднизолона по сравнению с 13% в тех случаях, когда принимали только пероральные глюкокортикоиды [78].
Поддержание
Через 4 недели дозы преднизолона следует уменьшить, снижая каждые 2–4 недели до 10–15 мг / день. После этого обычно снижается на 1 мг в месяц, в зависимости от повторения симптомов. Среднее время до рецидива составляет 7 месяцев, при этом средняя доза преднизолона обычно составляет 5 мг / день.Лечение может потребоваться до 9 лет [79]. Побочные эффекты, о которых сообщалось при длительном применении стероидов, включают катаракту, остеопороз, инфекцию, гипертонию, сахарный диабет II типа и желудочно-кишечные кровотечения [80]. Аспирин эффективен для предотвращения цереброваскулярных и сердечно-сосудистых ишемических событий [81,82] и рекомендуется всем пациентам, у которых нет противопоказаний к его применению [17].
Метаанализ трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включающих 161 пациента, 84 из которых получали метотрексат до 15 мг в неделю со стероидами, а остальные лечились только глюкокортикоидами, показал, что метотрексат снижает совокупную дозу глюкокортикоидов. значительно за 48 недель и снизил риск первого и второго рецидива.Однако на риск нежелательных явлений добавление метотрексата не повлияло [83]. О таких показателях исхода, как потеря зрения, не сообщалось.
Азатиоприн (150 мг / день) использовался в качестве дополнения к глюкокортикоидам в плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с ревматической полимиалгией и гигантоклеточным артериитом. Значительное снижение общей дозы глюкокортикоидов было достигнуто через 52 недели (1 · 9 ± 0 · 84 мг против · 4 · 2 ± 0 · 58 мг), но клиническая польза была ограничена и проявлялась поздно [84].
Инфликсимаб использовался в качестве поддерживающей терапии в рандомизированном контролируемом исследовании с участием 44 пациентов, но не смог улучшить контроль заболевания по сравнению с эффектом стероида или снизить дозу стероида, необходимую для предотвращения рецидива [85].
Артериит Такаясу
Индукционная
Иммуносупрессивная терапия показана, если есть четкие доказательства новых клинических признаков, указывающих на усиление ишемии, или если есть признаки ухудшения радиографических изображений, особенно наличия утолщения артериальной стенки.Типичные клинические признаки, указывающие на активное заболевание, включают новую потерю пульса, болезненные сосуды (обычно каротидинию) и новые синяки.
Начальная терапия — это высокие дозы глюкокортикоидов, обычно в сочетании со стероидсберегающими агентами. Открытое исследование пациентов, резистентных к терапии глюкокортикоидами, показало, что еженедельные низкие дозы метотрексата были эффективны в достижении ремиссии в 13 из 16 случаев [86]. В проспективном исследовании 65 пациентов с недавно диагностированным артериитом Такаясу, получавших азатиоприн и преднизолон и наблюдавшихся в течение 1 года, терапия была безопасной, хорошо переносимой и эффективной для облегчения системных симптомов и лабораторных измерений активности заболевания в течение 3 месяцев.Хотя он не обратил вспять ангиографические поражения, он остановил прогрессирование заболевания [87].
Поддержание
Несмотря на терапию глюкокортикоидами, субклиническое заболевание может сохраняться, что продемонстрировано на магнитно-резонансной томографии. Примерно половина всех пациентов с артериитом Такаясу имеют хроническое активное заболевание, для которого одна только глюкокортикоидная терапия не обеспечивает устойчивой ремиссии [88]. Поэтому использование дополнительной терапии в дополнение к глюкокортикоидам является обычным как для улучшения контроля над заболеванием, так и для снижения общего использования стероидов [17].
Метотрексат использовался при рефрактерных случаях артериита Такаясу. В одном исследовании восемь из 16 пациентов, достигших ремиссии на начальной терапии метотрексатом и глюкокортикоидами, сохраняли ремиссию продолжительностью 4–34 месяца (в среднем 18 месяцев), а четыре пациента не нуждались в дальнейшей терапии глюкокортикоидами или метотрексатом. Однако у трех пациентов болезнь прогрессировала, несмотря на лечение. Пациенты наблюдались в среднем в течение 2,8 лет. Необходимы дальнейшие долгосрочные исследования для оценки стойкости ремиссии и необходимости длительной поддерживающей терапии у этой подгруппы пациентов [88].
Хирургическое вмешательство
Артериит Такаясу может привести к стойкому стенозу, несмотря на ремиссию болезни. Важно дифференцировать признаки заболевания, при которых требуются дополнительные иммунодепрессанты, от аномалий, вызванных повреждением анатомии сосудов, при которых хирургическое вмешательство более целесообразно [88]. Реконструктивная хирургия должна проводиться в экспертных центрах и желательно в спокойной фазе заболевания [17].
Васкулит средних сосудов
Узелковый полиартериит и болезнь Кавасаки являются двумя основными категориями васкулитов средних сосудов.У обоих острый некротический артериит с образованием воспалительной аневризмы.
Узелковый полиартериит
Пациенты с узловым полиартериитом страдают мультисистемным заболеванием с такими конституциональными особенностями, как потеря веса, лихорадка, миалгия, развитие сыпи, невропатия или ишемия брюшной полости. Узелковый полиартериит обычно связан с инфекцией гепатита B.
Индукция
Узелковый полиартериит, связанный с гепатитом B, следует лечить совместно с гепатологом [19].Глюкокортикоиды в высоких дозах назначаются в течение 2 недель, затем назначаются противовирусные препараты (такие как видарабин, интерферон-альфа и ламивудин), а затем проводится плазмаферез. Этот протокол способствует сероконверсии иммунного статуса к гепатиту B, что может предотвратить рецидив [2].
Тем пациентам, у которых нет инфекции гепатита В, обычно показана комбинированная терапия циклофосфамидом и высокими дозами глюкокортикоидов (например, преднизолон 1 мг / кг / день), если только пациенты не имеют благоприятного прогноза, определенного с использованием пятифакторной оценки. счет.Высокие дозы циклофосфамида перорально или пульсируют не менее 3 месяцев, а глюкокортикоиды снижают в течение следующих 4 месяцев до минимум 15 мг / день [89].
Метилпреднизолон внутривенно используется при молниеносной болезни [19,26]. Короткая продолжительность (6 импульсов в месяц) высоких доз циклофосфамида связана с более высокой частотой рецидивов и меньшей выживаемостью без событий, чем длительное (12 импульсов в месяц) лечение пациентов с узловым полиартериитом; однако существенной разницы в смертности нет [28].Импульсный циклофосфамид использовался с такой же эффективностью, как и непрерывный ежедневный пероральный прием циклофосфамида при узелковом полиартериите, и имел более низкую частоту нежелательных явлений в течение 12-месячного периода [89, 90].
Поддержание
По достижении ремиссии можно постепенно снизить дозу стероидов до 10 мг / день или меньше [89]. Узелковый полиартериит имеет низкую частоту рецидивов, и поддерживающее лечение обычно не требуется. В случае рецидива можно рассмотреть возможность поддерживающего лечения азатиоприном или метотрексатом.
Болезнь Кавасаки
Болезнь Кавасаки характеризуется лихорадкой, двусторонним неэкссудативным конъюнктивитом, эритемой губ и слизистой оболочки полости рта, уплотненным отеком тыльной поверхности рук и ног с эритемой ладоней и подошв, сыпью и шейной лимфаденопатией. Аневризмы или эктазии коронарных артерий развиваются у 15–25% нелеченных детей и могут привести к ишемической болезни сердца или внезапной смерти. Это более частая причина сердечных заболеваний у детей, чем ревматическая лихорадка [91], но все же встречается редко.У генетически предрасположенных людей она, вероятно, имеет инфекционную причину, включающую антиген-управляемый иммунный ответ, в котором плазматические клетки иммуноглобулина А играют центральную роль [92]. Раннее подавление воспаления и предотвращение тромбоза снизят риск потенциально фатальных аномалий коронарной артерии до 1–5%.
Индукция
Высокие дозы внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) плюс аспирин являются стандартным лечением, и его следует начинать как можно раньше, чтобы снизить риск разрыва коронарной артерии и внезапной смерти [93].Механизм действия неизвестен, но, по-видимому, он имеет общий противовоспалительный эффект, включающий модуляцию продукции цитокинов, нейтрализацию бактериальных суперантигенов, увеличение активности супрессора Т-клеток и подавление синтеза антител [94]. Более низкие пиковые уровни IgG связаны с худшими результатами, что позволяет использовать однократные инфузии высоких доз внутривенного Ig (ВВИГ), а не многократные инфузии более низких доз [95]. Терапию следует начинать в течение 10 дней с момента начала, а лучше в течение 7 дней.Некоторым пациентам в случае рецидива требуется повторное лечение ВВИГ [96]. По-видимому, нет никаких дополнительных преимуществ от использования высоких доз аспирина (80–120 мг / кг / день) плюс ВВИГ по сравнению с низкой дозой аспирина плюс ВВИГ с точки зрения образования аневризмы [93]. Терапия глюкокортикоидами обычно не используется в качестве первичного лечения болезни Кавасаки, но может иметь значение в резистентных случаях [97]. В небольшом исследовании внутривенное введение метилпреднизолона было эффективным, с более быстрым начальным разрешением лихорадки в 77% (34 из 44) случаев по сравнению с 63% (12 из 19) контрольной группы [98].
Поддержание
Болезнь Кавасаки является самоограничивающимся и обычно не повторяющимся васкулитом, и длительная иммуносупрессивная терапия не показана. Детей с аномалиями коронарных артерий следует лечить низкими дозами аспирина, антикоагулянтами и бета-адреноблокаторами в соответствии с рекомендованными руководящими принципами [94].
Васкулит мелких сосудов
Генерализованный ANCA-ассоциированный васкулит
Лечение ANCA-ассоциированных васкулитов, гранулематоза Вегенера, синдрома Чарджа-Стросса и микроскопического полиангиита объединены в одну группу.Было показано, что присутствие ANCA связано с более тяжелыми формами заболевания [99,100]. Совместные испытания, проведенные EUVAS, продемонстрировали, что пациенты с разным уровнем тяжести заболевания реагируют на разные протоколы лечения [19]. Лечение основано на тяжести заболевания, а не на статусе ANCA.
Индукция: циклофосфамид
Импульсное внутривенное введение высоких доз или низких доз перорального непрерывного цикла циклофосфамида плюс глюкокортикоиды одинаково эффективны для индукции ремиссии при генерализованном ANCA-положительном васкулите [73].Однако импульсный прием циклофосфамида связан со снижением заболеваемости, связанной с лейкопенией и инфекциями, из-за более низкой кумулятивной дозы циклофосфамида, чем непрерывная ежедневная пероральная терапия.
Внутривенно циклофосфамид вводится каждые 2 недели в течение первых трех импульсов, а затем каждые 3 недели до достижения ремиссии, после чего пациенты переводятся на поддерживающую терапию в среднем через 3 месяца. Обычная доза составляет 15 мг / кг / импульс, но ее уменьшают при нарушении функции почек и с возрастом [89].Циклофосфамид перорально в низких дозах можно непрерывно вводить в дозе 2 мг / кг / день со снижением дозы в зависимости от возраста (для пациентов старше 60 и 75 лет дозу снижают на 25% и 50% соответственно). Максимальная суточная доза составляет 200 мг / день в течение 3 месяцев, когда ожидается, что 80% пациентов достигнут ремиссии. После этого доза снижается до 1,5 мг / кг / сут. Однако, если ремиссия не была достигнута, пероральное введение можно продолжить в дозе 2 мг / кг / день в течение следующих 3 месяцев, при этом 90% пациентов должны достичь ремиссии.Использование циклофосфамида обычно не должно превышать 6 месяцев, и если у пациентов все еще есть активная форма заболевания, их следует рассмотреть для альтернативной иммуномодулирующей терапии [69].
Индукция: глюкокортикоиды
Режимы перорального приема преднизолона обычно начинаются с 1 мг / кг / день со снижением до 0,4 мг / кг / день через 4 недели и до 15 мг в день через 12 недель с постепенным последующим снижением дозы [19 , 69].
Ранние исследования подтвердили использование метилпреднизолона внутривенно как часть индукционного режима [101].Использование пульсирующего метилпреднизолона в дополнение к пульсирующему циклофосфамиду сравнивалось со стандартными пероральными глюкокортикоидами плюс непрерывный пероральный циклофосфамид в рандомизированном контролируемом исследовании [89]. Разницы в результатах между двумя группами не было, но в этом исследовании невозможно было определить эффект различных стероидных схем.
Локализованное и раннее системное заболевание характеризуется отсутствием заболевания или повреждения жизненно важных органов, но локализованное заболевание может быть очень разрушительным.Метотрексат (20-25 мг / неделя) и пероральные стероиды могут быть столь же эффективными в достижении ремиссии, как циклофосфамид и пероральные стероиды [71]. Однако при приеме метотрексата повышается риск рецидива и прогрессирования заболевания. Если местное заболевание устойчиво к стандартной терапии, показано более агрессивное лечение.
Пациентам следует назначать циклофосфамид и кортикостероиды, как при генерализованном заболевании, при установленной почечной недостаточности (креатинин> 500 мкмоль / л) или при быстро прогрессирующей почечной недостаточности на момент постановки диагноза.Дополнительное лечение плазмаферезом (обычно 7 × 4 л в течение 2 недель) улучшает выживаемость почек, но не влияет на смертность [72]. Если пациенту не удается достичь ремиссии, следует рассмотреть возможность применения других методов лечения, включая использование высоких доз внутривенного иммуноглобулина (2 г / кг / месяц) [102]. Токсичность циклофосфамида и стероидов является важным фактором заболеваемости, и существует необходимость в улучшении терапии. Текущее исследование MYCYC сравнивает микофенолятмофетил с циклофосфамидом для индукции ремиссии при AAV.
Поддерживающая терапия
После индукции ремиссии пациенты должны получать поддерживающую терапию в течение как минимум 24 месяцев [19]. Сюда входит преднизолон, сниженный до 10 мг в день и отмененный через 6–18 месяцев в зависимости от реакции пациента [19]. Однако существует неуверенность в том, как долго следует принимать стероиды, и часто их продолжают более 2 лет. В настоящее время исследование REMAIN изучает, снижают ли низкие дозы преднизолона и азатиоприна отдаленную заболеваемость васкулитом.
В дополнение к преднизолону рекомендуется дальнейшая иммуносупрессия. Обычно это циклофосфамид, но в последнее время было показано, что эффективны метотрексат [103], азатиоприн [69] и лефлуномид [104]. Метотрексат и азатиоприн связаны с частотой рецидивов в 10–30%. Высокие дозы лефлуномида (30 мг / день) были более эффективны, чем метотрексат, в предотвращении рецидива, но были связаны с большим количеством побочных эффектов [104]. Индукция циклофосфамидом с последующим поддерживающим действием азатиоприном имела эквивалентную эффективность, но меньшую токсичность, чем поддерживающая терапия циклофосфамидом [69].Микофенолятмофетил (2–3 г / день) имеет минимальные побочные эффекты, но, несмотря на 100% ремиссию через 3 месяца, приводит к высокой частоте рецидивов (43% через 10 месяцев) [105,106]. В настоящее время в исследовании IMPROVE пациенты с AASV рандомизируются для получения либо микофенолата мофетила, либо азатиоприна после индукции ремиссии циклофосфамидом и преднизолоном. Поддерживающая терапия в сочетании с триметопримом / сульфаметоксазолом снижает риск рецидива гранулематоза Вегенера [107].
Криоглобулинемический васкулит
Криоглобулинемия — это системный васкулит, характеризующийся пролиферацией клонов В-клеток, продуцирующих патогенные иммуноглобулины, которые выпадают в осадок на холоде и могут проявляться молниеносной болезнью.У большинства пациентов есть основная инфекция гепатита С, который тесно связан с патогенезом заболевания. Лечение криоглобулинемического васкулита, связанного с гепатитом С, должно проводиться совместно с гепатологом [19]. Лечение интерфероном (IFN) -α2b или пегилированным IFN-α2b в комбинации с пероральным рибавирином привело к полному клиническому ответу у 63%, устойчивому вирусологическому ответу у 58% и клиренсу криоглобулинов у 46% пациентов [108] .
Контролируемых исследований с участием пациентов без инфекции гепатита C нет, но терапия проводится на основе лечения ANCA-ассоциированного васкулита, включая кортикостероиды, иммунодепрессанты и плазмаферез в зависимости от степени тяжести [19].В систематическом обзоре 13 статей, в которых сообщалось о 57 случаях криоглобулинемии, леченных инфузиями ритуксимаба, сообщалось о клиническом ответе у 80–93% пациентов и о рецидиве у 39% пациентов [109]. Сообщалось об относительно небольшом количестве побочных эффектов. На сегодняшний день не было проведено рандомизированных контролируемых испытаний, но терапия В-клетками является многообещающим методом лечения.
Пурпура Геноха – Шонлейна
Пурпура Геноха – Шонлейна — это в первую очередь заболевание, поражающее детей, с частотой примерно 15 случаев на 100 000 детей в год [110].Это редко встречается у взрослых (ежегодная заболеваемость один на миллион) () [111]. Клинические проявления обычно связаны с кожной пурпурой. У некоторых пациентов также возникают боли в животе, желудочно-кишечное кровотечение, артропатия и почечная недостаточность из-за нефропатии IgA. Нефрит встречается у 50–80% взрослых и 20–40% детей [112], которые могут проявляться изолированной гематурией, протеинурией, острым нефритом или нефротическим синдромом. В зрелом возрасте пурпура Геноха – Шонлейна представляет собой более тяжелый клинический синдром с более высокой частотой диареи и поражения почек и с худшим исходом [111].Хотя пурпура Геноха – Шонлейна обычно проходит спонтанно, существуют опасения по поводу редкого развития почечной недостаточности. Доказательства для лечения ограничены, но некоторым пациентам может быть полезна стероидная терапия [111,113].
Таблица 6
Эпидемиология васкулита [1].
| Васкулит | Заболеваемость на миллион | |||
|---|---|---|---|---|
| Гигантоклеточный артериит | 5–367 | Население Великобритании в возрасте старше 50 лет [1] | ||
| 220 Последние данные 121] | ||||
| Артериит Такаясу | 0 · 4–2 · 6 | |||
| Узелковый полиартериит | 0 · 4–77 | |||
| Гранулематоз Вегенера | 0 · 7–12 | |||
| Синдром Черга – Штрауса | 1–4 | |||
| Микроскопический полиангиит | 92497 | |||
| 102–204 | <17 лет | |||
| 3–14 | Взрослый | |||
| Криогл обулинемия | Нет адекватных исследований | Распространенность эссенциальных MC 1: 100 000 [122] | ||
| Кожный лейкоцитокластический ангиит | 15 · 4 |
Новые методы лечения воспалительных заболеваний имеют тенденцию к росту
использовать специальную биологическую терапию, предназначенную для воздействия на отдельные цитокины или пути.Хотя этот подход оказался чрезвычайно успешным при лечении ревматоидного артрита, он менее хорошо протестирован при системном васкулите. Использование ингибиторов фактора некроза опухоли (TNF) до сих пор не давало результатов при гигантоклеточном артериите [114] и остается относительно непроверенным при артериите Такаясу. Маловероятно, что такие методы лечения будут использоваться при болезни Кавасаки или узелковом полиартериите.
Для ANCA-ассоциированного васкулита важно рассмотреть биологический подход, учитывая лучшее понимание основной патологии.Долгосрочное применение этанерцепта не принесло результатов при гранулематозе Вегенера [115], хотя краткосрочное применение ингибитора ФНО оказалось эффективным при остром заболевании [116]. Инфликсимаб использовался в исследовании 28 пациентов с системным васкулитом, в результате чего у 88% была достигнута ремиссия, а у 20% — тяжелые инфекции [117].
Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело IgG1, направленное против CD 20, приводящее к разрушению В-клеток посредством комплемент-опосредованного лизиса и антителозависимой клеточной цитотоксичности.Поскольку ANCA участвуют в патогенезе васкулита мелких сосудов, очевидно, что ритуксимаб может быть эффективным и безопасным средством лечения. Можно предположить, что ANCA-положительное заболевание будет реагировать лучше, чем ANCA-отрицательный васкулит. Имеются данные о пользе применения ритуксимаба при гранулематозе Вегенера для достижения ремиссии у пациентов, не получивших эффекта от традиционной терапии, но, учитывая небольшое количество опубликованных случаев, существует необходимость в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях, которые в настоящее время проводятся [118].К ним относится исследование RAVE, в котором сравнивают циклофосфамид с ритуксимабом в индукции ремиссии у пациентов с тяжелым ANCA-ассоциированным васкулитом. Потенциальная проблема при AASV заключается в том, что полный терапевтический эффект ритуксимаба может быть отсрочен на срок до 3 месяцев, и поэтому он может не иметь роли в качестве единственного агента у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием. Можно было ожидать, что ритуксимаб будет лучше работать при антителопозитивном заболевании, но это не было доказано.
Мезилат иматиниба является ингибитором класса тирозинкиназ и подавляет активацию и пролиферацию Т-клеток. In vitro он нарушает преобразование из наивных Т-клеток в Т-клетки памяти после активации Т-клеток с использованием клеток пациентов с AASV [119]. Было обнаружено, что он сильно ингибирует опосредованные фактором роста тромбоцитов (PGDF) ответы в миоинтимальных клетках при гигантоклеточном артериите и может иметь терапевтический потенциал для ограничения ишемических осложнений при васкулите крупных сосудов [120].
Резюме
Васкулиты остаются проблемой с точки зрения диагностики и лечения. Распознавание болезни остается неудовлетворительным из-за отсутствия каких-либо тестов по золотому стандарту.Клиническая картина и правильное использование соответствующих лабораторных тестов, изображений и патологии необходимы для ранней диагностики. Пациент должен пройти обследование у клиницистов, знакомых с васкулитом, для планирования лечения. Для многих пациентов контроль заболевания может быть достигнут с помощью современной иммуносупрессивной терапии, но рецидивы и накопление сопутствующих заболеваний являются обычными долгосрочными последствиями.
Раскрытие информации
Доктора Миллер, Чан, Виик и Мисбах не разглашают информацию.Доктор Лукмани получал гонорары за консультационные услуги от Roche и гонорары от Schering Plough и Wyeth.
Ссылки
1. Watts RA, Scott DGI. Эпидемиология васкулита. В: Ball GV, Bridges SL Jr, редакторы. Васкулит. 2-й. Оксфорд: издательство Оксфордского университета; 2008. С. 7–21. [Google Scholar] 2. Гильевин Л., Мар А., Каллард П. и др. Французская группа по изучению васкулита. Узелковый полиартериит, ассоциированный с вирусом гепатита B: клинические характеристики, исход и влияние лечения у 115 пациентов.Медицина (Балт) 2005; 84: 313–22. [PubMed] [Google Scholar] 3. Ферри С., Греко Ф., Лонгомбардо Г. и др. Антитела против вируса гепатита С у больных смешанной криоглобулинемией. Инфекционное заболевание. 1991; 19: 417–20. [PubMed] [Google Scholar] 4. Гордон М., Лукмани Р.А., Аду Д. и др. Рецидивы у больных системным васкулитом. Q J Med. 1993; 86: 779–89. [PubMed] [Google Scholar] 5. Эксли А.Р., Каррутерс Д.М., Лукмани Р.А. и др. Повреждение возникает на ранней стадии системного васкулита и является показателем исхода. Q J Med. 1997; 90: 391–9.[PubMed] [Google Scholar] 6. Сео П., Лукмани Р.А., Флоссманн О. и др. Будущее оценки ущерба при васкулите. J Rheumatol. 2007; 34: 1357–71. [PubMed] [Google Scholar] 7. Мухтяр Ч., Флоссманн О., Хельмих Б. и др. Результаты исследований васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: систематический обзор целевой группы Европейской лиги против ревматизма по системному васкулиту. Ann Rheum Dis. 2008. 67: 1004–10. [PubMed] [Google Scholar] 8. Флоссманн О., Бэкон П., де Гроот К. и др. Разработка комплексной оценки заболеваний при системном васкулите.Ann Rheum Dis. 2007; 66: 283–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Нолан С.Л., Калиа Н., Нэш Г.Б., Камель Д., Херинг П., Сэвидж С.О. Механизмы ANCA-опосредованных взаимодействий лейкоцитов и эндотелиальных клеток in vivo . J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 973–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Tervaert JW, Huitema MG, Hené RJ и др. Профилактика рецидивов гранулематоза Вегенера путем лечения на основе титра антинейтрофильных цитоплазматических антител. Ланцет. 1990; 336: 709–11. [PubMed] [Google Scholar] 11.Birck R, Schmitt WH, Kaelsch IA, van der Woude FJ. Серийные определения ANCA для мониторинга активности заболевания у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом: систематический обзор. Am J Kidney Dis. 2006; 47: 15–23. [PubMed] [Google Scholar] 12. Сандерс JS, Huitma MG, Kallenberg CG, Stegeman CA. Прогнозирование рецидивов PR3-ANCA-ассоциированного васкулита путем оценки реакции титров ANCA на лечение. Ревматология. 2006; 45: 724–9. [PubMed] [Google Scholar] 13. Цо Э., Фламм С.Д., Уайт Р.Д. и др. Такаясу артериит.Применение и ограничения магнитно-резонансной томографии в диагностике и лечении. Ревматоидный артрит. 2002; 46: 1634–42. [PubMed] [Google Scholar] 15. Вийк А. Клиническое использование диагностических тестов на антинейтрофильные цитоплазматические антитела. Что говорят исследования? Rheum Dis Clin North Am. 2001; 27: 799–813. [PubMed] [Google Scholar] 16. Савиг Дж., Дэвис Д., Фальк Р. Дж., Дженнетт Дж. К., Виик А. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела и связанные с ними заболевания: обзор клинических и лабораторных особенностей. Kidney Int. 2000; 57: 846–62.[PubMed] [Google Scholar] 17. Мухтяр Ч., Гильлевин Л, Сид М и др. EULAR Рекомендации по лечению васкулита крупных сосудов. Ann Rheum Dis. 2009. 68: 318–23. [PubMed] [Google Scholar] 18. Сметана Г.В., Шмерлинг Р.Х. У этого пациента височный артериит? ДЖАМА. 2002. 287: 92–101. [PubMed] [Google Scholar] 19. Мухтяр Ч., Гильлевин Л, Сид М.К. и др. Рекомендации EULAR по лечению первичного васкулита малых и средних сосудов. Ann Rheum Dis. 2009. 68: 310–17. [PubMed] [Google Scholar] 20.Лукмани Р.А., Бэкон П.А., Мутс Р.Дж. и др. Оценка активности бирмингемского васкулита (BVAS) при системном некротическом васкулите. Q J Med. 1994; 87: 671–8. [PubMed] [Google Scholar] 21. Лукмани Р.А., Эксли А.Р., Китас Г.Д., Бэкон П.А. Оценка заболеваний и лечение васкулитов. Baillieres Clin Rheumatol. 1997; 11: 423–46. [PubMed] [Google Scholar] 22. Лукмани Р. Оценка активности васкулита в Европе. Eur J Intern Med. 2001; 12: 401–2. [PubMed] [Google Scholar] 23. Мухтяр Ч., Ли Р., Браун Д. и др.Модификация и проверка Бирмингемской оценки активности васкулита (версия 3) Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1827–32. [PubMed] [Google Scholar] 24. Исследовательская группа Европейского сообщества по клиническим испытаниям системного васкулита ECSYSVASTRIAL. Европейские терапевтические испытания ANCA-ассоциированного системного васкулита: оценка заболевания, согласованные схемы и предлагаемые клинические испытания. Clin Exp Immunol. 1995; 101 (Приложение 1): 29–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. де Гроот К., Гросс В.Л., Херлин К., Райнхольд-Келлер Э.Разработка и проверка индекса степени распространенности гранулематоза Вегенера. Clin Nephrol. 2001; 55: 31–8. [PubMed] [Google Scholar] 26. Guillevin L, Lhote F, Gayraud M и др. Факторы прогноза узелкового полиартериита и синдрома Черга – Стросса: проспективное исследование с участием 342 пациентов. Медицина (Балтимор) 1996; 75: 17–28. [PubMed] [Google Scholar] 27. Gayraud M, Guillevin L, le Toumelin P, et al. Французская группа по изучению васкулита. Долгосрочное наблюдение за узловым полиартериитом, микроскопическим полиангиитом и синдромом Черджа – Стросса: анализ четырех проспективных исследований с участием 278 пациентов.Ревматоидный артрит. 2001; 44: 666–75. [PubMed] [Google Scholar] 28. Guillevin L, Cohen P. Mahr A, et al. Лечение узелкового полиартериита и микроскопического полиангиита с неблагоприятными факторами прогноза; проспективное исследование, сравнивающее глюкокортикоиды и шесть или двенадцать импульсов циклофосфамида у шестидесяти пяти пациентов. Ревматоидный артрит. 2003; 15: 93–100. [PubMed] [Google Scholar] 29. Эксли А.Р., Бэкон П.А., Лукмани Р.А. и др. Разработка и первоначальная проверка VDI. Ревматоидный артрит. 1997; 40: 371–80. [PubMed] [Google Scholar] 30.Manger K, Wildt L, Kalden JR, Manger B. Профилактика гонадной токсичности и сохранение функции гонад и фертильности у молодых женщин с системной красной волчанкой, получавших циклофосфамид: исследование PREGO. Autoimmun Rev.2006; 5: 269–72. [PubMed] [Google Scholar] 31. Биде М., Бачело А., Турень П. Преждевременная недостаточность яичников: предсказуемость прерывистой функции яичников и ответ на агенты индукции овуляции. Curr Opin Obstet Gynecol. 2008; 20: 416–20. [PubMed] [Google Scholar] 32. Вийк А.Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) и стратегия диагностики ANCA-ассоциированных васкулитов. В: Detrick B, Hamilton RG, Folds JD, редакторы. Руководство по молекулярной и клинической лабораторной иммунологии. Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press; 2006. С. 1053–8. [Google Scholar] 33. Чен М., Ю Ф, Ван С.-Х, Цзоу В.З., Чжао М.Х., Ван Х.Й. Антинейтрофильный цитоплазматический аутоантител-отрицательный паучиммунный серповидный гломерулонефрит. Am Soc Nephrol. 2007; 18: 599–605. [PubMed] [Google Scholar] 34. Савиг Дж., Гиллис Д., Бенсон Э. и др.Заявление о международном консенсусе по тестированию и отчетности по антинейтрофильным цитоплазматическим антителам (ANCA) Am J Clin Pathol. 1999; 111: 507–13. [PubMed] [Google Scholar] 35. Вийк А. Аутоантитела к нейтрофилам при хронических воспалительных заболеваниях. Autoimmun Rev.2002; 1: 67–72. [PubMed] [Google Scholar] 36. Найлз Дж. Л., Маккласки Р. Т., Ахмад М. Ф. и др. Аутоантиген гранулематоза Вегенера представляет собой новую сериновую протеазу нейтрофилов. Кровь. 1989; 74: 1888–93. [PubMed] [Google Scholar] 37. фон Вьетингхофф С., Эйленберг С., Веллнер М., Люфт ФК, Кеттриц Р.Нейтрофильная презентация на поверхности нейтрофилов цитоплазматических антител против нейтрофилов и протеиназы антигена 3 зависит от N-концевого процессинга. Clin Exp Immunol. 2008. 152: 508–16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Hagen EC, Daha M, Hermans J, et al. Диагностическая ценность стандартизированных тестов на антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) при идиопатическом системном васкулите. Результаты международного совместного исследования. Kidney Int. 1998. 53: 743–53. [PubMed] [Google Scholar] 39. Ли А.С., Финкельман Дж. Д., Пайкерт Т. и др.Исследовательская группа этанерцепта по гранулематозу Вегенера. Согласованность измерений антинейтрофильных цитоплазматических антител, полученных из сыворотки и плазмы. Clin Exp Immunol. 2006; 146: 15–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Штумманн Л., Виик А. Процедура с высоким выходом для очистки протеиназы 3, аутоантигена при гранулематозе Вегенера. J Immunol Methods. 1997; 211: 111–23. [Google Scholar] 41. Вестман К., Селга Д., Бигрен П. и др. Клиническая оценка иммуноферментного анализа с захватом для обнаружения цитоплазматических антител к антинейтрофилам протеиназы 3.Kidney Int. 1998. 53: 1230–6. [PubMed] [Google Scholar] 42. Сегельмарк М., Филлипс Б.Д., Хоган С.Л. и др. Мониторинг антинейтрофильных цитоплазматических антител протеиназы 3 для выявления рецидивов васкулита мелких сосудов. Clin Diagn Lab Immunol. 2003. 10: 769–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Талор М.В., Стоун Дж. Х., Стеббинг Дж., Барин Дж., Роуз Н. Р., Бурек К. Антитела к выбранным минорным антигенам-мишеням у пациентов с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) Clin Exp Immunol. 2007; 150: 42–8.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Фальк Р.Дж., Дженнетт Дж. ANCA патогенны — о да, они есть! J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 1977–79. [PubMed] [Google Scholar] 46. Сяо Х., Херинга П., Ху П. и др. Антинейтрофильные цитоплазматические аутоантитела, специфичные к миелопероксидазе, вызывают у мышей гломерулонефрит и васкулит. J Clin Invest. 2002; 110: 955–63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Pfister H, Ollert M, Frohlich LF и др. Антинейтрофильные цитоплазматические аутоантитела против мышиного гомолога протеиназы 3 (аутоантиген Вегенера) являются патогенными in vivo .Кровь. 2004. 104: 1411–8. [PubMed] [Google Scholar] 48. Дженнетт Дж. К., Фальк Р. Дж., Андраши К. и др. Номенклатура системных васкулитов: предложение международной конференции консенсуса. Ревматоидный артрит. 1994; 37: 187–92. [PubMed] [Google Scholar] 49. Wiik AS. Аутоантитела при васкулите. В: Болл Г.В., Бриджес С.Л., ред. Васкулит. 2-й. Оксфорд: издательство Оксфордского университета; 2008. С. 53–65. [Google Scholar] 50. Genereau T., Lortholary O, Pottier MA, et al. Биопсия височной артерии: средство диагностики системного некротического васкулита.Французская группа по изучению васкулита. Ревматоидный артрит. 1999; 42: 2674–81. [PubMed] [Google Scholar] 51. Hauer HA, Bajema IM, Van Houwelingen HC, et al. Европейская группа изучения васкулита (EUVAS) Детерминанты исхода ANCA-ассоциированного гломерулонефрита: проспективный клинико-гистопатологический анализ 96 пациентов. Kidney Int. 2002; 62: 1732–42. [PubMed] [Google Scholar] 52. Hauer HA, Bajema IM, Van Houwelingen HC, et al. Европейская группа изучения васкулита (EUVAS) Гистология почек при ANCA-ассоциированном васкулите: различия между диагностической и серологической подгруппами.Kidney Int. 2002; 61: 80–9. [PubMed] [Google Scholar] 53. Чург А. Патологические особенности васкулита. В: Ball GV, Bridges SL Jr, редакторы. Васкулит. 2-й. Оксфорд: издательство Оксфордского университета; 2008. С. 97–114. [Google Scholar] 54. Эштон-Ки М, Галлахер П.Дж. Хирургическая патология краниального артериита и ревматической полимиалгии. Ballieres Clin Rheumatol. 1991; 5: 387–404. [PubMed] [Google Scholar] 55. Colby TV, Tazelaar HD, Specks U, DeRemee RA. Биопсия носа при гранулематозе Вегенера. Hum Pathol. 1991; 22: 101–4.[PubMed] [Google Scholar] 56. Блей Т.А., Маркл М., Шлеп М. и др. Воспалительное усиление муральной области на МРТ гигантоклеточного (височного) артериита разрешается при лечении кортикостероидами. Ревматология. 2008; 47: 65–7. [PubMed] [Google Scholar] 57. Киссин Е.Ю., Меркер П.А. Диагностическая визуализация при артериите Такаясу. Curr Opin Rheumatol. 2004; 16: 31–7. [PubMed] [Google Scholar] 58. Блей Т.А., Вибен О., Уль М. и др. МРТ высокого разрешения при гигантоклеточном артериите: визуализация стенки поверхностной височной артерии.Am J Roentgenol. 2005. 184: 283–7. [PubMed] [Google Scholar] 59. Schmidt WA, Kraft HE, Vorpahl K, Volker L, Gromnica-Ihle EJ. Цветное дуплексное ультразвуковое исследование в диагностике височного артериита. N Engl J Med. 1997; 337: 1336–42. [PubMed] [Google Scholar] 60. Salvarani C, Silingardi M, Ghirarduzzi A, et al. Полезно ли дуплексное ультразвуковое исследование для диагностики гигантоклеточного артериита? Ann Intern Med. 2002; 137: 232–8. [PubMed] [Google Scholar] 61. Вальтер М.А. [(18) F] ПЭТ с фтордезоксиглюкозой при васкулите крупных сосудов.Radiol Clin North Am. 2007; 45: 735–44. [PubMed] [Google Scholar] 62. Gotway MB, Araoz PA, Macedo TA и др. Результаты визуализации у Такаясу. Arteritis Am J Roent. 2005; 184: 1945–50. [PubMed] [Google Scholar] 63. Шмидт WA. Использование визуализационных исследований в диагностике васкулита. Curr Rheumatolol Rep. 2004; 6: 203–11. [PubMed] [Google Scholar] 64. Чен LJ, Ван JH. Диагностика системных артериальных заболеваний с помощью трехмерной магнитно-резонансной ангиографии с контрастированием всего тела. Чин Мед Ж. (англ.) 2006; 119: 1772–8.[PubMed] [Google Scholar] 65. Ллойд Г., Лунд В.Дж., Бил Т., Ховард Д. Ринологические изменения при гранулематозе Вегенера. J Laryngol Otol. 2002; 116: 565–9. [PubMed] [Google Scholar] 66. Мюле С., Рейнхольд-Келлер Э., Рихтер С. и др. МРТ полости носа, придаточных пазух и орбит при гранулематозе Вегенера. Eur Radiol. 1997; 7: 566–70. [PubMed] [Google Scholar] 67. Пеши А., Манганелли П. Участие дыхательной системы в антинейтрофильных цитоплазматических системных васкулитах: клинические, патологические и терапевтические соображения.Наркотики Р. Д. 2007; 8: 25–42. [PubMed] [Google Scholar] 68. Luqmani RA, Pathare S, Kwok-Fai TL. Как диагностировать и лечить вторичные формы васкулита. Лучшая практика Res Clin Rheum. 2005; 19: 321–36. [PubMed] [Google Scholar] 69. Джейн Д., Расмуссен Н., Андрасси К. и др. Рандомизированное исследование поддерживающей терапии васкулита, связанного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. N Engl J Med. 2003; 349: 36–44. [PubMed] [Google Scholar] 70. Schmitt WH, Hagen EC, Европейская исследовательская группа по васкулиту Neumann I. Лечение рефрактерного гранулематоза Вегенера антитимоцитарным глобулином (АТГ): открытое исследование с участием 15 пациентов.Kidney Int. 2004; 65: 1440–8. [PubMed] [Google Scholar] 71. Де Гроот К., Расмуссен Н., Бэкон П.А. и др. Рандомизированное испытание циклофосфамида по сравнению с метотрексатом для индукции ремиссии при раннем системном васкулите, ассоциированном с цитоплазматическими антителами к антинейтрофилам. Ревматоидный артрит. 2005; 52: 2461–9. [PubMed] [Google Scholar] 72. Джейн Д.Р., Гаскин Г., Расмуссен Н. и др. Европейская группа по изучению васкулита. Рандомизированное исследование плазмафереза или высоких доз метилпреднизолона в качестве дополнительной терапии тяжелого почечного васкулита.J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 2180–8. [PubMed] [Google Scholar] 73. Де Гроот К., Харпер Л., Джейн Д. Р. и др. EUVAS. Импульс против ежедневного перорального приема циклофосфамида для индукции ремиссии при васкулите, ассоциированном с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: рандомизированное исследование. Ann Intern Med. 2009; 19: 670–80. [PubMed] [Google Scholar] 74. Хельмих Б., Флоссманн О., Гросс В.Л. и др. Рекомендации EULAR по проведению клинических исследований и / или клинических испытаний при системном васкулите: сосредоточить внимание на васкулите, ассоциированном с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.Ann Rheum Dis. 2007; 66: 605–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 75. Сальварани С., Чимино Л., Маккиони П. и др. Факторы риска потери зрения в итальянской популяции пациентов с гигантоклеточным артериитом. Ревматоидный артрит. 2005; 53: 293–97. [PubMed] [Google Scholar] 76. Хоффман Г.С., Сид М.К., Хеллманн Д.Б. и др. Международная сеть по изучению системных васкулитов. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование адъювантного лечения метотрексатом гигантоклеточного артериита.Ревматоидный артрит. 2002; 46: 1309–18. [PubMed] [Google Scholar] 77. Биркхед NC, Wagereor HP, Shick RM. Лечение височного артериита кортикостероидами надпочечников. Приведены результаты в 55 случаях, в которых повреждения были подтверждены при биопсии. ДЖАМА. 1957; 163: 821–7. [PubMed] [Google Scholar] 79. Уоррингтон К.Дж., Маттесон Э.Л. Рекомендации по лечению и оценка результатов при гигантоклеточном артериите. Clin Exp Rheumatol. 2007; 25 (Приложение 47): S137–41. [PubMed] [Google Scholar] 80. Хундер Г.Г., Шепс С.Г., Аллен Г.Л., Джойс Дж.В. Ежедневные и альтернативные дневные режимы кортикостероидов при лечении ГКА: сравнение в проспективном исследовании.Ann Intern Med. 1975; 82: 613–8. [PubMed] [Google Scholar] 81. Ли М.С., Смит С.Д., Гала А., Хоффман Г.С. Антиагрегантная и антикоагулянтная терапия I. Пациенты с ГКА. Ревматоидный артрит. 2006; 54: 3306–9. [PubMed] [Google Scholar] 82. Нестер Г., Беркум Ю., Матес М. и др. Низкие дозы аспирина и профилактика краниальных ишемических осложнений при ГКА. Ревматоидный артрит. 2004; 50: 1332–7. [PubMed] [Google Scholar] 83. Mahr AD, Jover JA, Spiera RF и др. Дополнительный метотрексат для лечения гигантоклеточного артериита: метаанализ индивидуальных данных пациента.Ревматоидный артрит. 2007; 56: 2789–97. [PubMed] [Google Scholar] 85. Хоффман Г.С., Сид М.К., Рендт-Загар К.Э. и др. Инфликсимаб – Исследовательская группа GCA. Инфликсимаб для поддержания вызванной глюкокортикостероидами ремиссии гигантоклеточного артериита: рандомизированное исследование. Ann Intern Med. 2007; 146: 621–30. [PubMed] [Google Scholar] 86. Хоффман Г.С., Ливитт Р.Й., Керр Г.С. и др. Лечение резистентного к глюкокортикоидам или рецидивирующего артериита Такаясу с помощью метотрексата. Ревматоидный артрит. 1994; 37: 578–82. [PubMed] [Google Scholar] 87.Валсакумар А.К., Валаппил UC, Джорапур В. и др. Роль иммуносупрессивной терапии на клинические, иммунологические и ангиографические результаты при активном артериите Такаясу. Ревматол. 2003. 30: 1793–8. [PubMed] [Google Scholar] 88. Хоффман Г.С. Лечение резистентного артериита Такаясу. Rheum Dis Clin North Am. 1995; 21: 73–80. [PubMed] [Google Scholar] 89. Аду Д., Палл А., Лукмани Р.А. и др. Контролируемое испытание пульса по сравнению с непрерывным преднизолоном и циклофосфамидом при лечении васкулита. Q J Med.1997; 90: 401–409. [PubMed] [Google Scholar] 90. Гейро М., Гильевен Л., Коэн П. и др. Лечение узелкового полиартериита с благоприятным прогнозом и синдрома Чарджа Штрауса: сравнение стероидов и перорального или импульсного циклофосфамида у 25 пациентов. Французская кооперативная исследовательская группа по васкулитам. Br J Rheumatol. 1997; 36: 1209–17. [PubMed] [Google Scholar] 91. Тауберт К.А., Роули А.Х., Шульман ST. Общенациональное исследование болезни Кавасаки и острой ревматической лихорадки. J Pediatr. 1991; 119: 279–82. [PubMed] [Google Scholar] 92.Роули А.Х., Шульман С.Т., Спайк Б.Т., Маска Калифорния, Бейкер СК. Ответ олигоклонального IgA в сосудистой стенке при острой болезни Кавасаки. J Immunol. 2001; 166: 1334–43. [PubMed] [Google Scholar] 93. Durongpisitkul K, Gururaj VJ, Park JM, Martin CF. Профилактика аневризмы коронарной артерии при болезни Кавасаки: метаанализ эффективности лечения аспирином и иммуноглобулином. Педиатрия. 1995; 96: 1057–61. [PubMed] [Google Scholar] 94. Ньюбургер Дж. У., Такахаши М., Гербер М. А. и др. Диагностика, лечение и долгосрочное ведение болезни Кавасаки: заявление для медицинских работников от комитета по ревматической лихорадке, эндокардиту и болезни Кавасаки.Совет по сердечно-сосудистым заболеваниям у молодежи: Американская кардиологическая ассоциация. Педиатрия. 2004. 114: 1708–33. [PubMed] [Google Scholar] 95. Саваджи И., Ханэда Н., Ямагути С. и др. Факторы коронарного риска при острой болезни Кавасаки: корреляция уровней сывороточного иммуноглобулина с коронарными осложнениями. Acta Paediatr Jpn. 1998. 40: 218–25. [PubMed] [Google Scholar] 96. Мута Х., Исии М., Эгами К. и др. Раннее внутривенное введение гамма-глобулинов при болезни Кавасаки: общенациональные исследования в Японии. J Pediatr.2004. 144: 496–9. [PubMed] [Google Scholar] 97. Ньюбургер Дж. В., Слипер Л. А., МакКриндл Б. В. и др. Педиатрические исследователи кардиологической сети. Рандомизированное испытание импульсной терапии кортикостероидами для первичного лечения болезни Кавасаки. N Engl J Med. 2007; 356: 663–75. [PubMed] [Google Scholar] 98. Фурукава Т., Кисиро М., Акимото К. и др. Влияние стероидной пульс-терапии на иммуноглобулин-резистентную болезнь Кавасаки. Arch Dis Child. 2008. 93: 142–146. [PubMed] [Google Scholar] 99. Группа исследований гранулематоза Вегенера и этанерцепта.Ограниченный гранулематоз Вегенера по сравнению с тяжелым. Ревматоидный артрит. 2003. 48: 2299–309. [PubMed] [Google Scholar] 100. Eisenberger U, Fakhouri F, Vanhille P, et al. ANCA-негативный паучиммунный васкулит почек: гистология и исходы. Пересадка нефрола Dial. 2005; 20: 1392–9. [PubMed] [Google Scholar] 101. Болтон В.К., Стерджилл BC. Метилпреднизолоновая терапия острого серповидно-быстро прогрессирующего гломерулонефрита. Am J Nephrol. 1989; 9: 368–75. [PubMed] [Google Scholar] 102. Джейн Д.Р., Чапел Х, Аду Д. и др.Внутривенный иммуноглобулин при ANCA-ассоциированном системном васкулите со стойкой активностью заболевания. Q J Med. 2000; 93: 433–9. [PubMed] [Google Scholar] 103. Лэнгфорд Калифорния, Талар-Уильямс К., Бэррон К.С., Снеллер М.С. Использование циклофосфамидной индукционной схемы поддерживающей терапии метотрексатом для лечения гранулематоза Вегенера: длительное наблюдение и частота рецидивов. Am J Med. 2003; 114: 463–9. [PubMed] [Google Scholar] 104. Metzler C, Miehle N, Manger K, et al. Немецкая сеть ревматических заболеваний. Повышенная частота рецидивов при пероральном приеме метотрексата по сравнению с лефлуномидом для поддержания ремиссии при гранулематозе Вегенера.Ревматология (Oxf) 2007; 46: 1087–91. [PubMed] [Google Scholar] 105. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Микофенолата мофетил для поддержания ремиссии при лечении гранулематоза Вегенера. Ревматоидный артрит. 2004. 51: 278–83. [PubMed] [Google Scholar] 106. Кулаки М, Джейн ДР. Микофенолат мофетил при антинейтрофильном системном васкулите. Nephron Clin Pract. 2006. 102: 100–7. [PubMed] [Google Scholar] 107. Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ, et al. Связь хронического носительства через нос Staphylococcus aureus и более высокая частота рецидивов гранулематоза Вегенера.Ann Intern Med. 1994; 120: 12–7. [PubMed] [Google Scholar] 108. Саадун Д., Реше-Ригон М., Тибо В., Пьетт Дж. К., Какуб П. Противовирусная терапия ассоциированного с вирусом гепатита С смешанного криоглобулинемического васкулита: долгосрочное последующее исследование. Ревматоидный артрит. 2006; 54: 3696–706. [PubMed] [Google Scholar] 109. Какуб П., Деллюк А., Саадун Д., Ландау Д. А., Сен Д. Лечение криоглобулинемического васкулита моноклональными антителами против CD20 (ритуксимаб): где мы находимся? Ann Rheum Dis. 2008. 67: 283–7. [PubMed] [Google Scholar] 110.Nielsen HE. Эпидемиология пурпуры Шенлейна – Геноха. Acta Paediatr Scand. 1988. 77: 125–31. [PubMed] [Google Scholar] 111. Пиллебу Э., Тервет Э., Хилл Г. и др. Пурпура Геноха – Шенлейна у взрослых: исходы и прогноз. Факторы Am Soc Nephrol. 2002; 13: 1271–8. [PubMed] [Google Scholar] 112. Saulsbury FT. Эпидемиология пурпуры Шенлейна – Геноха. Cleve Clin J Med. 2002; 69 (Приложение 2): S1187–9. [PubMed] [Google Scholar] 113. Chartapisak W, Opastirakul S, Willis N, Craig JC, Hodson EM. Профилактика и лечение почечной недостаточности при пурпуре Шенлейна-Геноха: систематический обзор.Arch Dis Child. 2009; 94: 132–7. [PubMed] [Google Scholar] 114. Лукмани Р. Лечение ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита: можем ли мы двигаться дальше? Ann Intern Med. 2007. 146: 674–6. [PubMed] [Google Scholar] 115. Исследовательская группа по исследованию гранулематоза и этанерцепта Вегенера (WGET). Этанерцепт плюс стандартная терапия гранулематоза Вегенера. N Engl J Med. 2005; 352: 351–61. [PubMed] [Google Scholar] 116. Чан А.Т., Флоссманн О., Мухтяр С., Джейн Д.Р., Лукмани Р.А. Роль биологической терапии в лечении системного васкулита.Autoimmun Rev.2006; 5: 273–8. [PubMed] [Google Scholar] 117. Бут А, Харпер Л., Хаммад Т. и др. Проспективное исследование блокады TNF-альфа инфликсимабом при системном васкулите, ассоциированном с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 717–21. [PubMed] [Google Scholar] 118. Флоссманн О., Джонс Р. Б., Джейн Д. Р., Лукмани Р. А.. Следует ли использовать ритуксимаб для лечения васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами? Ann Rheum Dis. 2006; 65: 841–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 119.Кальш А.И., Соболецкий М., Шмитт WH и др. Мезилат иматиниба, новичок в блоке лечения васкулита, ассоциированного с цитоплазматическими антителами к нейтрофилам? Clin Exp Immunol. 2008; 151: 391–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 120. Лозано Э., Сегарра М., Гарсия-Мартинес А. и др. Мезилат иматиниба ингибирует in vitro и ex vivo биологические ответы, связанные с окклюзией сосудов при гигантоклеточном артериите. Ann Rheum Dis. 2008. 67: 1581–8. [PubMed] [Google Scholar] 121.Смит L, Повар C, Холл AJ. Частота диагностированной ревматической полимиалгии и височного артериита в Соединенном Королевстве. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 1093–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]Терапевтические достижения в лечении васкулита | Детская ревматология
Элефтериу Д., Диллон М.Дж., Туллус К., Маркс С.Д., Пилкингтон Калифорния, Робак Д.Д. и др. Системный узелковый полиартериит у молодых: опыт работы в одном центре более тридцати двух лет. Ревматоидный артрит. 2013; 65: 2476–85.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Элефтериу Д., Варнье Дж., Долезалова П., МакМахон А.М., Аль-Обаиди М., Броган П.А. Артериит Такаясу в детстве: ретроспективный опыт специализированного специализированного центра в Великобритании. Arthritis Res & Ther. 2015; 17: 545.
Артикул Google Scholar
Долезалова П., Прайс-Кюне Ф.Э., Озен С., Бенселер С.М., Кабрал Д.А., Антон Дж. И др.Оценка активности заболевания при детском васкулите: разработка и предварительная валидация шкалы активности детских васкулитов (PVAS). Ann Rheum Dis. 2013; 72: 1628–33.
Артикул PubMed Google Scholar
Озен С., Писторио А., Юсан С.М., Баккалоглу А., Херлин Т., Брик Р. и др. Критерии EULAR / PRINTO / PRES для пурпуры Геноха-Шонлейна, узелкового полиартериита у детей, гранулематоза Вегенера в детстве и артериита Такаясу в детстве: Анкара, 2008 г.Часть II: Окончательные критерии классификации. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 798–806.
Артикул PubMed Google Scholar
Элефтериу Д., Мело М, Маркс С.Д., Туллус К., Силлс Дж., Клири Дж. И др. Биологическая терапия при первичном системном васкулите у молодых. Rheum (Оксфорд). 2009. 48: 978–86.
CAS Google Scholar
Иноуэ Ю., Окада Ю., Шинохара М., Кобаяси Т., Кобаяси Т., Томомаса Т. и др.Многоцентровое проспективное рандомизированное исследование кортикостероидов в первичной терапии болезни Кавасаки: клиническое течение и исходы коронарных артерий. J Pediatr. 2006; 149: 336–41.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Tremoulet AH, Jain S, Jaggi P, Jimenez-Fernandez S, Pancheri JM, Sun X, et al. Инфликсимаб для интенсификации первичной терапии болезни Кавасаки: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3.Ланцет. 2014; 383: 1731–8.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Wulffraat NM, Vastert B. Пора делиться. Детская ревматология. 2013; 11: 1–5.
Артикул Google Scholar
Gardner-Medwin JM, Dolezalova P, Cummins C, Southwood TR. Заболеваемость пурпурой Шенлейна-Геноха, болезнью Кавасаки и редкими васкулитами у детей разного этнического происхождения.Ланцет. 2002; 360: 1197–202.
Артикул PubMed Google Scholar
Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. Пересмотренная номенклатура васкулитов на Международной конференции по консенсусу в Чапел-Хилл. Ревматоидный артрит. 2012; 2013 (65): 1–11.
Google Scholar
Трапани С., Микели А., Гризолия Ф., Рести М., Чиаппини Е., Фальчини Ф. и др.Геноховая пурпура Шонлейна в детстве: эпидемиологический и клинический анализ 150 случаев за 5-летний период и обзор литературы. Semin Arthritis Rheum. 2005; 35: 143–53. 23–153.
Артикул PubMed Google Scholar
van der Heijden BJ, van Dijk PC, Verrier-Jones K, Jager KJ, Briggs JD. Заместительная почечная терапия у детей: данные 12 регистров в Европе. Детский нефрол. 2004; 19: 213–21.
Артикул PubMed Google Scholar
Eleftheriou D, Batu ED, Ozen S, Brogan PA. Васкулит у детей. Пересадка нефрола Dial. 2015; 30: i94 – i103.
PubMed Google Scholar
Озен С. Спектр васкулитов у детей. Лучшая практика Res Clin Rheumatol. 2002; 16: 411–25.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Chartapisak W., Opastiraku S, Willis NS, Craig JC, Hodson EM.Профилактика и лечение почечной недостаточности при пурпуре Шенлейна-Геноха: систематический обзор. Arch Dis Child. 2009; 94: 132–7.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Dudley J, SMITH G, Llewelyn-Edwards A, Bayliss K, Pike K, Tizard J. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание для определения того, снижают ли стероиды частоту и тяжесть нефропатии при генохо- Schonlein Purpura (HSP). Arch Dis Child.2013; 98: 756–63.
Артикул PubMed Google Scholar
Заффанелло М., Фанос В. Литература по лечению Генох-пурпурного нефрита Шенлейна в детстве. Педиатр Нефрол. 2009; 24: 1901–11.
Артикул PubMed Google Scholar
Кабрал Д.А., Урибе А.Г., Бенселер С., О’Нил К.М., Хэшкес П.Дж., Хиггинс Г. и др. Классификация, клинические проявления и начальное лечение гранулематоза Вегенера в детстве.Артрит и ревматизм. 2009; 60: 3413–24.
Артикул Google Scholar
Джейн Д., Расмуссен Н. Двадцать пять лет сотрудничества Европейского Союза в исследованиях ANCA-ассоциированного васкулита. Пересадка нефрола Dial. 2015; 30: i1–7.
PubMed Google Scholar
Джейн Д., Расмуссен Н., Андрасси К., Бэкон П., Терверт Дж. В., Дадониене Дж. И др. Рандомизированное исследование поддерживающей терапии васкулита, связанного с антинейтрофильными цитоплазматическими аутоантителами.N Engl J Med. 2003; 349: 36–44.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Харпер Л., Морган М.Д., Уолш М., Хоглунд П., Вестман К., Флоссманн О. и др. Импульсная терапия по сравнению с ежедневным пероральным приемом циклофосфамида для индукции ремиссии ANCA-ассоциированного васкулита: долгосрочное наблюдение. Ann Rheum Dis. 2012; 71: 955–60.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Stone JH, Меркель PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS и др. Ритуксимаб в сравнении с циклофосфамидом при ANCA-ассоциированном васкулите. N Engl J Med. 2010; 363: 221–32.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Jones RB, Cohen Tervaert JW, Hauser T., Luqmani R, Morgan MD, Peh CA, et al. Ритуксимаб в сравнении с циклофосфамидом при ANCA-ассоциированном почечном васкулите. N Engl J Med. 2010; 363: 211–20.
CAS Статья PubMed Google Scholar
де Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, et al. Рандомизированное испытание циклофосфамида по сравнению с метотрексатом для индукции ремиссии при раннем системном васкулите, ассоциированном с цитоплазматическими антителами к антинейтрофилам. Ревматоидный артрит. 2005; 52: 2461–9.
Артикул PubMed Google Scholar
Джонс Р., Харпер Л., Балларин Дж., Блокманс Д., Броган П., Брухфельд А. и др. Рандомизированное испытание микофенолятмофетила в сравнении с циклофосфамидом для индукции ремиссии ANCA-ассоциированного васкулита: MYCYC. От имени Европейской группы по изучению васкулита. Presse Med. 2013; 42: 678–9.
Артикул Google Scholar
Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, Savage CO, De GK, Harper L, et al. Сравнение микофенолата мофетила и азатиоприна для поддержания ремиссии при васкулите, ассоциированном с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: рандомизированное контролируемое исследование.ДЖАМА. 2010; 304: 2381–8.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Hebert LA, Alvarado A, Rovin B, Guillevin L, Pagnoux C, Karras A. Поддержание ритуксимаба или азатиоприна при ANCA-ассоциированном васкулите. N Engl J Med. 2015; 372: 385.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Исследовательская группа по исследованию гранулематоза и этанерцепта Вегенера (WGET).Этанерцепт плюс стандартная терапия гранулематоза Вегенера. The N Engl J Med. 2005; 352: 351.
Артикул Google Scholar
Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, Kahn JE, Weller PF, Simon HU, et al. Лечение пациентов с гиперэозинофильным синдромом меполизумабом. N Engl J Med. 2008; 358: 1215–28.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Райт Э., Диллон М.Дж., Туллус К. Детский васкулит и плазмаферез. Eur J Pediatr. 2007. 166: 145–51.
Артикул PubMed Google Scholar
Элефтериу Д., Левин М., Шингадиа Д., Талло Р., Кляйн, штат Нью-Джерси, Броган, Пенсильвания. Лечение болезни Кавасаки. Arch Dis Child. 2014; 99: 74–83.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, Gewitz MH, Tani LY, Burns JC и др. Диагностика, лечение и долгосрочное ведение болезни Кавасаки: заявление для медицинских работников от Комитета по ревматической лихорадке, эндокардиту и болезни Кавасаки, Совета по сердечно-сосудистым заболеваниям у молодежи, Американской кардиологической ассоциации. Тираж. 2004; 110: 2747–71.
Артикул PubMed Google Scholar
Durongpisitkul K, Gururaj VJ, Park JM, Martin CF.Профилактика аневризмы коронарной артерии при болезни Кавасаки: метаанализ эффективности лечения аспирином и иммуноглобулином. Педиатрия. 1995; 96: 1057–61.
CAS PubMed Google Scholar
Терай М, Шульман УЛ. Распространенность аномалий коронарных артерий при болезни Кавасаки сильно зависит от дозы гамма-глобулина, но не зависит от дозы салицилата. J Pediatr. 1997; 131: 888–93.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Newburger JW, Sleeper LA, McCrindle BW, Minich LL, Gersony W., Vetter VL, et al. Рандомизированное испытание импульсной терапии кортикостероидами для первичного лечения болезни Кавасаки. N Engl J Med. 2007; 356: 663–75.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Кобаяси Т., Саджи Т., Отани Т., Такеучи К., Накамура Т., Аракава Н. и др. Эффективность иммуноглобулина в сочетании с преднизолоном для профилактики аномалий коронарных артерий при тяжелой болезни Кавасаки (исследование RAISE): рандомизированное открытое исследование со слепыми конечными точками.Ланцет. 2012; 379: 1613–20.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Chen S, Dong Y, Yin Y, Krucoff MW. Внутривенный иммуноглобулин плюс кортикостероид для предотвращения аномалий коронарных артерий при болезни Кавасаки: метаанализ. Сердце. 2013; 99: 76–82.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Burns JC, Mason WH, Hauger SB, Janai H, Bastian JF, Wohrley JD, et al.Инфликсимаб при рефрактерном синдроме Кавасаки. J Pediatr. 2005; 146: 662–7.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Brogan RJ, Eleftheriou D, Gnanapragasam J, Klein NJ, Brogan PA. Инфликсимаб для лечения внутривенной иммуноглобулинорезистентной болезни Кавасаки, осложненной аневризмой коронарной артерии: клинический случай. Pediatr Rheumatol. 2009; 7: 3.
Артикул Google Scholar
Guillevin L, Lhote F, Cohen P, Jarrousse B, Lortholary O, Genereau T, et al. Кортикостероиды плюс пульс-циклофосфамид и плазмаферез по сравнению с кортикостероидами плюс пульс-циклофосфамид отдельно при лечении узлового полиартериита и пациентов с синдромом Чарджа-Стросса с факторами, предсказывающими плохой прогноз. Проспективное рандомизированное исследование с участием 62 пациентов. Ревматоидный артрит. 1995; 38: 1638–45.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Ribi C, Cohen P, Pagnoux C, Mahr A, Arene JP, Puechal X, et al. Лечение узелкового полиартериита и микроскопического полиангиита без факторов плохого прогноза: проспективное рандомизированное исследование ста двадцати четырех пациентов. Ревматоидный артрит. 2010; 62: 1186–97.
Артикул PubMed Google Scholar
Gayraud M, Guillevin L, Cohen P, Lhote F, Cacoub P, Deblois P, et al. Лечение узелкового полиартериита с благоприятным прогнозом и синдрома Чарджа-Стросса: сравнение стероидов и перорального или импульсного циклофосфамида у 25 пациентов.Французская совместная исследовательская группа по васкулитам. Br J Rheumatol. 1997; 36: 1290–7.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Guillevin L, Cohen P, Mahr A, Arene JP, Mouthon L, Puechal X, et al. Лечение узелкового полиартериита и микроскопического полиангиита с неблагоприятными факторами прогноза: проспективное исследование, сравнивающее глюкокортикоиды и шесть или двенадцать импульсов циклофосфамида у шестидесяти пяти пациентов. Ревматоидный артрит.2003. 49: 93–100.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Хэмпсон Л., Уайтхед Дж., Элефтериу Д., Тудур-Смит С., Джонс Р., Джейн Д. и др. Получение предварительного заключения эксперта: приложение к исследованию mypan при узелковом полиартериите у детей. Детская ревматология. 2014; 12: 1.
Артикул Google Scholar
Watts R, Al-Taiar A, Mooney J, Scott D, MacGregor A.Эпидемиология артериита Такаясу в Великобритании. Ревматология. 2009. 48: 1008–11.
Артикул PubMed Google Scholar
Джайн С., Шарма Н., Сингх С., Бали, Гонконг, Кумар Л., Шарма Б.К. Артериит Такаясу у детей и молодых индейцев. Int J Cardiol. 2000; 75 Приложение 1: S153–7.
Артикул PubMed Google Scholar
Моралес Э., Пинеда К., Мартинес-Лавин М.Артериит Такаясу у детей. J Rheumatol. 1991; 18: 1081–4.
CAS PubMed Google Scholar
Brunner J, Feldman BM, Tyrrell PN, Kuemmerle-Deschner JB, Zimmerhackl LB, Gassner I, et al. Артериит Такаясу у детей и подростков. Rheum (Оксфорд). 2010; 49: 1806–14.
Артикул Google Scholar
Кобаяси Т., Иноуэ Й, Такеучи К., Окада Ю., Тамура К., Томомаса Т. и др.Прогнозирование невосприимчивости к внутривенному введению иммуноглобулинов у пациентов с болезнью Кавасаки. Тираж. 2006. 113: 2606–12.
Артикул PubMed Google Scholar
Озен С., Дузова А., Баккалоглу А., Билгинер Ю., Цил Б.Е., Демирцин М. и др. Такаясу артериит у детей: предварительный опыт индукции циклофосфамида и кортикостероидов с последующим приемом метотрексата. J Pediatr. 2007; 150: 72–6.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Танака Ф., Каваками А., Иванага Н., Тамай М., Изуми Ю., Аратаке К. и др. Инфликсимаб эффективен при артериите Такаясу, резистентном к глюкокортикоидам и метотрексату. Intern Med. 2006; 45: 313–6.
Артикул PubMed Google Scholar
Накаока Ю., Хигучи К., Арита Ю., Оцуки М., Ямамото К., Хашимото-Катаока Т. и др. Тоцилизумаб для лечения пациентов с рефрактерным артериитом такаясу. Internat Heart Jour. 2013; 54: 405–11.
CAS Статья Google Scholar
Манчео ББ, Перин Ф, Гез Васкес Дель Рей Мдел М, Га С.А., Ромеро PPA. Успешное лечение тоцилизумабом у ребенка с рефрактерным артериитом Такаясу. Педиатрия. 2012; 130: e1720–4.
Артикул Google Scholar
Чжоу К., Ян Д., Омбрелло А.К., Завьялов А.В., Торо С., Завьялов А.В. и др. Ранний инсульт и васкулопатия, связанные с мутациями в ADA2.N Engl J Med. 2014; 370: 911–20.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Навон Элкан П., Пирс С.Б., Сегель Р., Уолш Т., Бараш Дж., Паде С. и др. Мутантная аденозиндезаминаза 2 при васкулопатии узелкового полиартериита. N Engl J Med. 2014; 370: 921–31.
Артикул PubMed Google Scholar
Лю Ю., Хесус А.А., Марреро Б., Янг Д., Рэмси С.Е., Монтеалегре Санчес Г.А. и др.Активированный СТИНГ при сосудисто-легочном синдроме. N Engl J Med. 2014; 371: 507–18.
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Лю Ю., Рамот И., Торрело А., Паллер А.С., Си Н., Бабай С. и др. Мутации в PSMB8 вызывают синдром СВЕЧИ с признаками генетической и фенотипической гетерогенности. Ревматоидный артрит. 2012; 64: 895.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Бату Э.Д., Карадаг О., Таскиран Э.З., Калёнджу У., Аксентиевич И., Аликасифоглу М. и др. Серия случаев пациентов с дефицитом аденозиндезаминазы 2, подчеркивающих лечение и корреляции генотип-фенотип. J Rheumatol. 2015; 42: 1532–4.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Нантаписал С., Мерфи К., Омойинми Е., Хонг Й, Стэндинг, А, Берг С., Экелунд М., Джоллес С., Харпер Л., Янгштейн Т., Гилмор К., Кляйн Н., Элефтериу Д., Броган ПА.Дефицит аденозиндезаминазы 2 типа (DADA2): описание фенотипа и генотипа в 15 случаях. Артрит и ревматизм, в печати.
van Montfrans MD J, Завьялов A, Zhou Q, Zhou Q, Yang D, Ombrello AK. Мутант ADA2 при васкулопатиях. N Engl J Med. 2014; 2014: 478–81.
Google Scholar
Брем А., Лю Й., Шейх А., Марреро Б., Омоинми Е., Чжоу К. и др. Аддитивные мутации субъединицы протеасомы с потерей функции у пациентов со свечой / PRAAS способствуют выработке интерферона I типа.J Clin Invest. 2015; 125: 4196–211.
Артикул PubMed Google Scholar
Omoyinmi E, Melo Gomes S, Nanthapisal S, Woo P, Standing A, Eleftheriou D, et al. Стимулятор интерферон-ассоциированного васкулита младенчества. Артрит и ревматология. 2015; 67: 808.
Артикул Google Scholar
Ворона Ю.Дж. Интерферонопатии I типа: новый набор врожденных нарушений иммунитета.Ann NY Acad Sci s. 2011; 1238: 91–8.
CAS Статья Google Scholar
Сдвиг парадигмы васкулита при обмене плазмы, стероиды
Плазмообмен не снизил частоту смерти или прогрессирования до терминальной стадии болезни почек (ESKD) среди пациентов с тяжелым васкулитом, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA), осложненным почечной дисфункцией или легочным кровотечением, как показало многонациональное рандомизированное клиническое исследование.
В исследовании, известном как PEXIVAS, которое включало 704 пациента, наблюдаемых в среднем в течение 2,9 года, комбинированная первичная конечная точка смерти или ESKD произошла у 28,4% пациентов, получавших плазмаферез вместе с традиционной иммуносупрессивной терапией, и у 31% пациентов, не получавших плазму. обмен, который не был значимой разницей (HR 0,86, 95% ДИ 0,65–1,13, P = 0,27), сообщил Майкл Уолш, доктор медицины, из Исследовательского института здоровья населения Университета Макмастера-Гамильтон медицинских наук в Онтарио, и коллеги.
В исследовании также рассматривалось, может ли снижение дозы глюкокортикоидов — основной метод лечения, но связанного с серьезными побочными эффектами при приеме в высоких дозах в течение длительного периода — быть таким же эффективным, как и стандартные дозы. Результаты, опубликованные в Интернете в журнале New England Journal of Medicine , показали, что смерть или ESKD наступили у 27,9% пациентов, получавших режим пониженных доз, и 25,5% пациентов, получавших стандартные дозы, при абсолютной разнице риска 2.3 процентных пункта (90% ДИ от -3,4 до 8).
Соответственно, с запасом не меньшей эффективности в 11 баллов, режим с пониженной дозой считался не уступающим режиму со стандартной дозой, отметила команда.
«Я думаю, что исследование PEXIVAS приведет к существенным изменениям в практике и стандартах лечения ANCA-ассоциированного васкулита», — сказал Питер А. Меркель, доктор медицинских наук, руководитель отделения ревматологии Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета в Филадельфии и один из трех главных следователей процесса.
«Конечно, это изменит дозировку глюкокортикоидов для индукции и ремиссии», — сказал он MedPage Today .
Болезнь и испытание
ANCA-ассоциированный васкулит включает воспаление мелких и средних кровеносных сосудов, при этом почки особенно уязвимы, и пациенты с этим заболеванием продолжают иметь высокие показатели ESKD и ранней смерти. «Плохие результаты объясняются задержкой постановки диагноза и использованием методов лечения, которые имеют медленное начало действия, неполную эффективность и токсические эффекты.Необходимы более эффективные и безопасные методы лечения «, — писали Уолш и его коллеги.
Предыдущие исследования продемонстрировали значительные преимущества плазмафереза для удаления патогенных ANCA у пациентов с тяжелым почечным васкулитом, а в международных руководствах рекомендуется использовать этот метод лечения ANCA-ассоциированного васкулита с легочным кровотечением. Однако эффективность никогда не была доказана.
Высокие дозы глюкокортикоидов были первым эффективным средством лечения ANCA-ассоциированного васкулита и продолжают широко использоваться.Однако в настоящее время при аутоиммунных заболеваниях наблюдается тенденция к стероидсберегающему лечению.
Таким образом, чтобы изучить возможность повышения эффективности и безопасности лечения с помощью плазмафереза и / или снижения доз глюкокортикоидов, Уолш и его коллеги набирали пациентов в период с 2010 по 2016 год из 95 центров в 16 странах. Исследователи отметили, что это было крупнейшее из когда-либо проведенных исследований ANCA-ассоциированного васкулита.
Всем пациентам была проведена индукционная терапия циклофосфамидом или ритуксимабом (ритуксан) внутривенно или перорально.Участникам также вводили метилпреднизолон внутривенно в течение первых 1-3 дней, а затем перорально преднизон или преднизолон в зависимости от веса.
В течение первой недели группы стандартной и уменьшенной дозы получали одинаковое лечение, после чего доза была уменьшена вдвое в группе уменьшенной дозы. К 6 месяцу кумулятивная доза в группе с пониженной дозой составляла менее 60% от кумулятивной дозы в группе стандартной дозы.
Пациентам, рандомизированным для плазмафереза, лечение проводилось семь раз в течение 14 дней.
Средний возраст пациентов составлял 63 года, большинство из них составляли мужчины. Средний уровень креатинина сыворотки составлял 330 мкмоль / л, а средний уровень С-реактивного белка составлял 46 мг / л.
Легочное кровотечение имело место у 191 пациента и было тяжелым у 61.
Для анализа плазмафереза не было обнаружено различий по каким-либо вторичным исходам. Отношение рисков составляло 0,87 (95% ДИ 0,58–1,29) для смерти от любой причины и 0,81 (95% ДИ 0,57–1,13) для ESKD, в то время как относительный риск устойчивой ремиссии составлял 1.01 (95% ДИ 0,89–1,15). Коэффициент заболеваемости составил 1,21 (95% ДИ 0,96–1,52) для серьезных нежелательных явлений и 1,16 (95% ДИ 0,87–1,56) для серьезных инфекций через 1 год.
При анализе глюкокортикоидов с пониженной дозой по сравнению со стандартной дозой значительно более низкий риск серьезных инфекций в первый год наблюдался в группе с пониженной дозой с коэффициентом заболеваемости 0,69 (95% ДИ 0,52–0,93). Незначительные отношения рисков 0,78 (95% ДИ 0,53-1,17) наблюдались для смерти от любой причины и 0.96 (95% ДИ 0,68–1,34) для ESKD, относительный риск стойкой ремиссии составлял 1,04 (95% ДИ 0,92–1,19), а коэффициент заболеваемости составлял 0,95 (95% ДИ 0,75–1,20) для серьезных нежелательных явлений.
«Показ в пределах точности, которую мы могли оценить, что режим пониженных доз снизил риск серьезных инфекций без увеличения риска других неблагоприятных событий, представляет собой важный шаг к стандартизации лечения», — пишут исследователи.
Ограничением исследования, по их словам, является его открытый дизайн.
Практическое применение
«Я думаю, что это исследование также, вероятно, существенно сократит использование плазмафереза при этой болезни», — сказала Меркель.
«Но я не уверен, что это исключит его использование в определенных ситуациях и у некоторых пациентов. Несмотря на то, что это было крупнейшее исследование, когда-либо проводившееся в отношении ANCA-ассоциированного васкулита, могут быть отдельные подгруппы и клинические ситуации, в которых люди считают это целесообразным», добавил он.
Это было подчеркнуто в сопутствующей редакционной статье Вимала К.Деребейл, доктор медицины, и Рональд Дж. Фальк, доктор медицины, оба из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл. Они отметили, что анализ подгрупп предполагает возможное улучшение первичного комбинированного результата у пациентов с легочным кровотечением. Для пациентов с нетяжелым легочным кровотечением отношение рисков смерти или ESKD составляло 0,64 (95% ДИ 0,33–1,24), а для пациентов с тяжелым кровотечением отношение рисков составляло 0,67 (95% ДИ 0,28–1,64).
«По нашему мнению, до тех пор, пока не будет проведено исследование, специально разработанное для оценки эффективности у пациентов с легочным кровотечением, плазмаферез должен оставаться частью индукционного режима для пациентов с легочным кровотечением, вызванным ANCA», — писали Деребейл и Фальк.
Эта рекомендация противоречила наблюдению исследователей PEXIVAS, которые заявили: «Результаты не подтверждают лечебный эффект у пациентов с легочным кровотечением, который отличается от такового у пациентов без легочного кровотечения».
Derebail и Falk также предположили, что плазмаферез может быть рассмотрен для некоторых других подгрупп пациентов, таких как пациенты с заболеванием антигломерулярной базальной мембраны.
Что касается самого исследования, Меркель пришла к выводу: «Это было грандиозное международное сотрудничество.Мы работали с людьми из разных стран в течение многих лет, и это свидетельство совместной природы сообщества исследователей васкулита ».
Раскрытие информации
Исследование было поддержано Национальным институтом медицинских исследований Великобритании, Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Национальным институтом артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний, Национальными институтами здоровья, Национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям, Австралия, Канадскими институтами. of Health Research, Министерство здравоохранения Франции, Комитет по исследованиям трудноизлечимых васкулитов Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии и Японское агентство медицинских исследований и разработок.
Плазмообменные материалы были предоставлены Terumo, Fresenius Medical Care Australia, Baxter Healthcare и Asahi Kasei Medical.
Авторы сообщили о финансовых отношениях с AbbVie, Biogen, CSI, Behring, Genzyme, Insmed, Janssen, Kiniska, Sparrow, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Celgene, ChemoCentryx, Genentech / Roche, GlaxoSlamith, Pfizer, LFB, Sanofi, Amgen, Shire, Fresenius, Retrophin, Calliditas и Eli Lilly.
Васкулит ЦНС — Консультант по ревматологии
У этого пациента васкулит ЦНС?
Васкулиты — это гетерогенная группа состояний, которые имеют общее воспаление стенки кровеносных сосудов.Васкулит может поражать как центральную, так и периферическую нервную систему. Васкулит центральной нервной системы (ЦНС) — редкое заболевание, но он остается одним из самых сложных заболеваний для диагностики и лечения.
В целом васкулит ЦНС можно разделить на первичный ангиит ЦНС (PACNS), при котором воспаление ограничивается сосудами головного и / или спинного мозга, и вторичный васкулит ЦНС, когда он связан с другими системными заболеваниями.
Последняя группа включает васкулит ЦНС вторичный по отношению к:
Идиопатические системные васкулиты (например,g., узелковый полиартериит (ПАН)).
Системные васкулиты, вызванные аутоиммунными заболеваниями (например, системная красная волчанка (СКВ).
Системный васкулит, вызванный неаутоиммунными заболеваниями, включая инфекции (например, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), криоглобулинемический васкулит, связанный с вирусом гепатита С), опоясывающий герпес и прием некоторых лекарств (например, микроскопический полиангиит, связанный с гидралазином), рак и т. Д.
Диагностика PACNS
PACNS вызывает диффузное воспаление в основном мелких и средних кровеносных сосудов в ЦНС.PACNS может сопровождаться любыми неврологическими жалобами, поэтому дифференциальный диагноз является широким. Неврологические симптомы и результаты обследований зависят от пораженной области головного или спинного мозга.
Начало симптомов может быть острым, подострым или хроническим с ремиттирующим течением. Большинство симптомов васкулита возникают из-за ишемии или инфаркта. Они проявляются в виде острого или подострого развития очаговых неврологических нарушений, включая слабость, сенсорную недостаточность, дизартрию, афазию или нарушение зрения, в зависимости от того, какая область ЦНС поражена.Обычно в PACNS нет связанных системных функций. Головная боль является наиболее частым симптомом ПАКНС, за ней следуют нарушение когнитивных функций и стойкий неврологический дефицит.
Инсульт и транзиторные ишемические атаки возникают у 30–50% пациентов с PACNS, затрагивающими несколько сосудистых территорий.
Новый неврологический дефицит у пациента с системным васкулитом требует обследования на предмет возможного вторичного васкулита центральной нервной системы. Для постановки диагноза часто требуется обширное обследование.Инфекции ЦНС, опухоли, демиелинизирующие расстройства и паранеопластические синдромы — это лишь некоторые из неврологических синдромов, которые могут иметь проявления, подобные васкулиту ЦНС, независимо от этиологии.
Диагноз васкулита ЦНС считается при наличии у пациентов:
Рецидивирующие эпизоды церебральной ишемии или инфаркта в нескольких сосудистых областях с профилем воспалительной спинномозговой жидкости (CSF).
Подострая или хроническая головная боль со снижением когнитивных функций.
Асептический менингит (обычно с легкими отклонениями в спинномозговой жидкости) или хронический менингит, если исключены другие этиологии, включая инфекции и злокачественные новообразования.
Синдром обратимого церебрального сужения сосудов
Важным имитатором васкулита ЦНС является синдром обратимой церебральной вазоконстрикции (RCVS). RCVS — это синдром, характеризующийся острым началом громовой головной боли (головные боли сильной интенсивности, которые достигают максимальной интенсивности обычно менее чем за 1 минуту), с неврологическим дефицитом или без него, с признаками обратимой церебральной вазоконстрикции на изображениях сосудов головного мозга.
PACNS почти никогда не ассоциируется с грозовой головной болью и обычно имеет подострую головную боль с хроническим течением.
Другие отличительные особенности RCVS и PACNS включают нормальные результаты CSF в RCVS по сравнению с PACNS и преобладание диффузных мозговых сосудов, вовлеченных в RCVS, по сравнению с ограниченным вовлечением сосудов в PACNS. Сообщалось о множестве факторов, которые ускоряют начало ОКВС. К ним относятся такие наркотики, как каннабис и кокаин; такие лекарства, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, эрготамины, назальные деконгестанты и триптаны; послеродовой период; или травмы головы и пост нейрохирургические процедуры.
Другие имитаторы PACNS
Другие менее распространенные ангиографические имитаторы PACNS включают внутричерепной атеросклероз, фиброзно-мышечную дисплазию, болезнь мойя, лучевую васкулопатию и ангиотропные или внутрисосудистые лимфопролиферативные расстройства. Любой из обсуждаемых ниже системных васкулитов или системных аутоиммунных заболеваний, вызывающих васкулит ЦНС, может имитировать PACNS.
Вторичный васкулит ЦНС
Возникает при системных васкулитах, таких как PAN, микроскопический полиангиит (MPA), гранулематоз с полиангиитом (GPA), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (EGPA) и синдром Бехчета.
Инфекционные причины васкулита ЦНС
Многие инфекционные патогены, включая бактерии, вирусы, паразиты и грибки, могут вызывать цереброваскулярные осложнения, и васкулит является наиболее частым механизмом. Инфекционный васкулит может очень сильно имитировать васкулит ЦНС; таким образом, для постановки диагноза требуется высокая степень подозрительности и тщательная оценка, поскольку варианты лечения кардинально отличаются.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) ассоциирован с системным васкулитом и васкулитом ЦНС, и на последний приходится от 13 до 28% инсультов при ВИЧ.Однако они чаще наблюдаются у пациентов с вторичными инфекциями, такими как вирус гепатита B, вирус гепатита C, нейросифилис, туберкулезный менингит, вирус ветряной оспы (VZV), цитомегаловирус и криптококковый менингит, которые сами по себе связаны с васкулитом. Другие причины инсульта при ВИЧ связаны с геморрагическим инсультом из-за иммунной тромбоцитопении или коагулопатии, кардиоэмболическим инсультом из-за кардиомиопатии или эндокардита, связанной со СПИДом, и ускоренным атеросклерозом.Неясно, существует ли васкулит, связанный с ВИЧ, независимо от этих вторичных инфекций. Однако васкулопатия крупных и мелких сосудов была описана у пациентов с запущенным заболеванием, у некоторых из которых имеется патологическое подтверждение васкулита при отсутствии альтернативной этиологии, такой как сопутствующие оппортунистические инфекции. В патогенез вовлечены прямая вирусная инвазия эндотелия или отложение иммунных комплексов. У детей с запущенным заболеванием описана васкулопатия крупных сосудов артерий около Виллизиева круга, состоящая из веретенообразных аневризматических дилатаций и стеноза внутричерепных сосудов.Гистопатологически это характеризуется медиальным фиброзом, выраженной гиперплазией интимы и относительным отсутствием воспаления.
Васкулопатия, вызванная вирусом ветряной оспы, является важной причиной инсульта. У детей первичная инфекция составляет почти треть случаев ишемического инсульта. У взрослых ишемический и, реже, геморрагический инсульт в результате васкулита VZV обычно возникает в результате реактивации вируса. Традиционно он был описан у пожилых иммунокомпетентных людей, у которых развился унифокальный ипсилатеральный стеноз большой артерии (передней мозговой артерии, СМА или ВСА) после опоясывающего лишая (обычный латентный период 3–4 дня), вызывающий острый монофазный гемипарез, противоположный глазному заболеванию.Однако некоторые части этой классической клинической картины могут отсутствовать, включая отсутствие сыпи и развитие неврологических признаков и симптомов, возникающих через несколько месяцев после высыпания. У пациентов с ослабленным иммунитетом развивается мультифокальная васкулопатия, затрагивающая как мелкие, так и крупные сосуды.
Спирохеты, такие как Treponema pallidum, являются хорошо известной причиной инсульта, вызывая воспалительный артериит, в основном в средней мозговой артерии. Вирусы, такие как гепатиты B и C, цитомегаловирус, могут вызывать васкулит.Грибковые инфекции, вызванные Cryptococcus и Coccidioides immitis, могут вызывать инсульт через несколько механизмов, включая церебральный васкулит. Обычно это условно-патогенные инфекции у хозяев с тяжелым иммунодефицитом.
Системные аутоиммунные болезни
Некоторые системные аутоиммунные заболевания, связанные с васкулитом, могут иметь выраженные неврологические особенности. Эти заболевания включают СКВ, антифосфолипидный синдром, ревматоидный артрит (РА), синдром Шегрена и саркоидоз.
При СКВ неврологическое повреждение может быть результатом прямого опосредованного антителами повреждения ткани или повреждения сосудов, снабжающих ткани (церебральный васкулит). Однако гистологическое подтверждение волчаночного церебрита мало, а церебральный васкулит при СКВ встречается редко. С другой стороны, васкулопатия часто встречается при СКВ.
Саркоидоз поражает нервную систему в 5-15% случаев, обычно поражая паренхиму головного мозга, лептоменинги, гипоталамус, гипофиз, черепные нервы и твердую мозговую оболочку.Внутримозговое кровоизлияние происходит в 0,6% случаев саркоидоза и нейросаркоидоза. Патогенез внутримозгового кровоизлияния при нейросаркоидозе не изучен, но может быть связан с артериальным и венозным кровотечением при агрессивной васкулопатии из-за инвазии гранулематозных сосудов.
Лимфома
Сообщалось о васкулите ЦНС, связанном с лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой, а также ангиоиммунолимфопролиферативными поражениями. Они могут быть неотличимы от PACNS, но следует проводить соответствующее иммуногистохимическое окрашивание, а также маркеры B-клеток и T-клеток, потому что наличие васкулитных изменений не исключает лежащего в основе лимфопролиферативного состояния.
Какие тесты выполнить?
Ишемический инсульт
При подозрении на васкулит ЦНС следует проводить плановую оценку ишемических инсультов, чтобы сначала оценить наиболее частые причины инсультов; это должно включать мониторинг сердечного ритма, трансторакальную эхокардиографию и чреспищеводную эхокардиографию при подозрении на источник кардиоэмболии.
Анализ ЦСЖ
Если нет противопоказаний, каждому пациенту, обследуемому на васкулит ЦНС, следует сделать люмбальную пункцию для анализа ЦСЖ.Это наиболее важно для диагностики инфекций, как описано выше в разделе «Инфекционные причины васкулита ЦНС», и необходимо провести тщательную оценку с соответствующими окрашиванием и посевом. Пациенты с RCVS имеют нормальный профиль CSF. Напротив, пациенты с PACNS имеют аномальные результаты CSF в 80–90% случаев, хотя результаты неспецифичны. К ним относятся повышенный уровень белка, повышенный синтез IgG, легкий плеоцитоз и нормальный уровень глюкозы. Тщательная оценка спинномозговой жидкости на наличие инфекционного процесса чрезвычайно важна.Беспристрастное метагеномное секвенирование следующего поколения (mNGS) — это новый метод, который может предложить другой подход к обнаружению инфекций ЦНС. mNGS позволили беспристрастно секвенировать биологические образцы для определения источника всех нуклеиновых кислот, не являющихся хозяевами (например, патогенных), в образце. mNGS может быть полезен для обнаружения инфекционного патогена, который имеет низкий выход с помощью обычных методов обнаружения.
МРТ и КТ
Магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ) могут использоваться для визуализации головного мозга при подозрении на васкулит ЦНС.Изображения с повышенной контрастностью предоставляют информацию о нарушении гематоэнцефалического барьера.
МРТ головного мозга более чувствительна, чем КТ, и обеспечивает превосходное контрастное разрешение и анатомические детали. Однако ни МРТ, ни КТ не являются специфическими для диагностики васкулита ЦНС. Результаты МРТ при васкулите ЦНС могут включать как корковые, так и подкорковые области, демонстрирующие ишемические и геморрагические поражения, перивентрикулярные поражения белого вещества, а также усиление паренхиматозного или менингеального контраста.
При RCVS, который часто ошибочно диагностируется как PACNS, МРТ головного мозга часто может быть нормальным, несмотря на аномальные изображения сосудов головного мозга.Комбинация нормальной МРТ и аномального цереброваскулярного исследования вместе с нормальными данными ЦСЖ у пациента с соответствующей клинической картиной должна способствовать диагностике RCVS.
Церебральная ангиография
Визуализацию сосудов можно получить с помощью МРТ или КТ-ангиографии, но церебральная ангиография обеспечивает визуализацию более мелких сосудов до 500 мкм в диаметре. Разрешение сосудов меньшего размера при церебральной ангиографии низкое, что снижает чувствительность сосудов меньшего размера, и это ограничение необходимо учитывать при интерпретации результатов.При патологически подтвержденных заболеваниях, таких как гранулематозный ангиит ЦНС, чувствительность результатов церебральной ангиографии составляет всего 10–20%.
Церебральная ангиография часто считается золотым стандартом диагностики васкулита ЦНС, и это заблуждение, поскольку она не дает патологического диагноза, который является единственным золотым стандартом диагностики.
Церебральные ангиографические данные при PACNS включают в себя отбортовку сосудов, которая относится к чередующимся областям стеноза и дилатации, которые могут быть гладкими или нерегулярными и обычно возникают с обеих сторон, но могут также включать одиночные сосуды; эти данные далеки от специфики и также наблюдаются при атеросклерозе, лучевой васкулопатии, инфекции и вазоспазме.Специфичность церебральной ангиографии для диагностики PACNS может составлять всего 30%.
RCVS
RCVS очень имитирует ангиографические данные при васкулите ЦНС, но есть обратимость этих аномалий сосудов при повторной визуализации в течение 3 месяцев.
В настоящее время проводятся исследования с использованием МРТ сосудов с высоким разрешением с контрастным усилением для изучения характеристик сосудистой стенки в виде утолщения и увеличения стенки сосуда для характеристики и дифференциации васкулита ЦНС, RVCS и внутричерепного атеросклероза.
Биопсия головного мозга
Биопсия головного мозга остается золотым стандартом диагностики васкулита ЦНС и должна проводиться пациентам с картиной хронического менингита или при подозрении на инфекцию или злокачественное новообразование.
Чувствительность биопсии головного мозга все еще остается низкой: количество ложноотрицательных результатов достигает 25% в случаях, выявленных на вскрытии; Полезность биопсии головного мозга заключается в окончательном выявлении случаев, когда лабораторные исследования и нейровизуализация были неубедительными, а также в исключении альтернативной этиологии, включая инфекции и злокачественные новообразования.
Открытая клиновидная биопсия радиологически идентифицированного поражения увеличивает результативность биопсии. Если это невозможно, альтернативой является биопсия кончика височной доли на недоминантной стороне с забором вышележащих лептоменингов и подлежащей коры. Многие врачи опасаются риска биопсии мозга; однако в опытных центрах риски обычно невысоки. Небольшое кровоизлияние в месте биопсии может происходить без стойкого неврологического дефицита. В большой серии исследований безопасности стереотаксической биопсии головного мозга у более 7000 пациентов уровень смертности составил менее 1%.
Заключение
Поскольку чувствительность и специфичность всех описанных выше тестов неоптимальны, постановка диагноза должна включать всесторонний анализ анамнеза, физического осмотра, лабораторных, нейровизуализационных и патологических данных. Даже когда поставлен патологический диагноз васкулита, следует проводить тщательный поиск инфекций и злокачественных новообразований. Важность этого трудно переоценить.
Как следует лечить пациентов с васкулитом ЦНС?
Рандомизированные контролируемые испытания прямого лечения васкулита ЦНС не проводятся из-за редкости заболевания.Большинство доказательств основано на данных ретроспективных наблюдений и мнениях экспертов.
PACNS первоначально лечат только глюкокортикоидами или в комбинации с циклофосфамидом, в зависимости от тяжести и степени поражения заболевания; Циклофосфамид продолжают в течение 3-6 месяцев до достижения ремиссии, а затем переходят на поддерживающую терапию, такую как азатиоприн или микофенолят мофетил. Доступны ограниченные данные о отдаленных результатах пациентов с PACNS; таким образом, продолжительность поддерживаемой терапии неизвестна.По нашему опыту, пациентов с патологическими проявлениями гранулематозного ангиита следует лечить более агрессивно, чем других, поскольку гранулематозный ангиит исторически связан с худшим исходом.
Оценка активности заболевания с помощью серийных МРТ-сканирований, поиск субклинических инсультов или новых поражений на МРТ и клинических симптомов имеет важное значение. Последовательное сканирование МРТ особенно важно в периоды постепенного снижения дозы и смены лекарств для отслеживания активности заболевания. Исследования CSF также могут быть проведены для документирования улучшения воспалительной реакции.
Наряду с иммунодепрессантами следует начать профилактику пневмоцистной инфекции и адекватную профилактику остеопороза, чтобы предотвратить сопутствующие побочные эффекты.
Что происходит с пациентами с васкулитом ЦНС?
Более ранние исследования показали, что PACNS, подтвержденная биопсией, является очень смертельным заболеванием; однако использование глюкокортикоидов и циклофосфамида привело к более высокой степени хороших результатов у пациентов с PACNS.
Расчетный уровень смертности от PACNS колеблется от 10% до 17%.Оценить уровень инвалидности было сложнее, поскольку в разных исследованиях использовались разные критерии оценки результатов. 20–22% пациентов с PACNS имеют тенденцию к тяжелой инвалидности от PACNS или от осложнений заболевания. Показатели инвалидности со временем улучшались.
При вторичном васкулите ЦНС прогноз по большей части зависит от выявления и лечения основного системного состояния.
Как использовать коллективную заботу?
Диагностика и лечение васкулита ЦНС требует согласованных усилий команды.
Первичная консультация или поступление обычно в неврологическую службу. В оценке принимают участие сосудистые неврологи, нейрорадиологи, нейрохирурги, невропатологи и ревматологи. При подозрении на инфекционную этиологию следует привлекать специалистов по инфекционным заболеваниям.
После установления диагноза начинается долгосрочное наблюдение в ревматологии и сосудистой неврологии. В зависимости от симптомов, которые могут возникнуть во время болезни, может быть рассмотрена возможность консультации специалиста по вопросам эпилепсии или головной боли.
Физическая терапия, трудотерапия, логопедия и когнитивная реабилитация чрезвычайно важны, особенно после инсульта, в зависимости от дефицита.
Существуют ли руководящие принципы клинической практики для принятия решений?
Официальных руководств по ведению PACNS нет.
Прочие соображения
Типичная продолжительность пребывания
Продолжительность пребывания в больнице зависит от причины госпитализации. Крупные ишемические инсульты, внутричерепные кровоизлияния или судороги могут потребовать проведения лечения на уровне отделения интенсивной терапии до перевода пациента в отделение обычного медперсонала.
Для недиагностированных пациентов, поступивших с менее острыми проявлениями, обычная продолжительность пребывания в больнице составляет менее недели. У клинически стабильных пациентов диагностическую оценку можно проводить амбулаторно.
Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине». Все права защищены.
Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC. Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.
Вопросы исследования Значение обмена плазмы при васкулите
Несмотря на публикацию предыдущих клинических испытаний, которые показали, что плазмаферез может быть эффективным методом лечения пациентов с тяжелым ANCA-ассоциированным васкулитом, новое исследование, недавно опубликованное в Медицинском журнале Новой Англии показывает, что лечение в сочетании со стандартной терапией не улучшило исходы для пациентов, не снизило уровень летальности или не замедлило прогрессирование до терминальной стадии заболевания почек.
«Предыдущие испытания показали существенное преимущество плазмафереза у пациентов с тяжелым заболеванием почек в отношении снижения потребности в диализе через 12 месяцев. Напротив, наше испытание не показало значительных эффектов», — пишут авторы, возглавляемые Майкл Уолш, доктор медицинских наук, Университет Макмастера — Гамильтон, Онтарио. «Эта разница между результатами подчеркивает возможность случайных результатов в небольших испытаниях и важность более крупных испытаний с более длительным периодом наблюдения.»
Некоторые международные руководства в настоящее время рекомендуют использовать плазмаферез для лечения ANCA-ассоциированного васкулита с легочным кровотечением, но эти рекомендации, как пишут авторы, основаны на небольших обсервационных исследованиях, а не на более крупных клинических испытаниях, которые, по его мнению, необходимы для поддержки официальных рекомендаций по лечению.
В этом исследовании исследователи также изучили использование пероральных глюкокортикоидов, обнаружив, что сниженная доза была столь же эффективной, как и стандартная рекомендуемая доза для снижения риска серьезных инфекций без увеличения риска побочных эффектов.
В это клиническое испытание, которое называлось PEXIVAS, были включены 704 пациента с тяжелым ANCA-ассоциированным васкулитом, которым случайным образом было назначено семь обменов плазмы в течение первых 14 дней или без плазмафереза (контрольная группа) и следовавших стандартному -дозировка или режим пониженной дозы пероральных глюкокортикоидов. Пациенты наблюдались до семи лет.
СВЯЗАННЫЕ С: EULAR обновляет руководство по васкулиту крупных сосудов
Первичным исходом была комбинированная смерть от любой причины или терминальной стадии болезни почек в течение 12 или более недель непрерывного гемодиализа, перитонеального диализа или трансплантации почки.Вторичными исходами были смерть от любой причины, терминальная стадия заболевания почек, стойкая ремиссия, серьезные побочные эффекты, серьезные инфекции в течение одного года и качество жизни, связанное со здоровьем.
Первичный исход смерти от любой причины или терминальной стадии заболевания почек наступил у 28,4 процента участников плазмообменной группы и 31 процента контрольной группы. Для режимов глюкокортикоидов смерть от любой причины или терминальной стадии почечной недостаточности наступила у 27,9% группы, получавшей пониженную дозу, и у 25.5 процентов от группы стандартной дозы, что указывает на неполноценность. Серьезные инфекции через год были менее распространены при использовании глюкокортикоидов в сниженных дозах, чем при использовании глюкокортикоидов в стандартных дозах (коэффициент заболеваемости 0,69; 95% ДИ 0,52–0,93).
«
влияние плазмафереза, добавленного к иммуносупрессивной терапии, по сравнению с одной только иммуносупрессивной терапией на клинически важные исходы, такие как смерть и ESKD, является неопределенным», — пишут авторы. «Отсутствуют качественные данные об эффективной и относительно безопасной скорости, с которой дозы глюкокортикоидов могут быть снижены у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом.
В сопроводительной редакционной статье Вимал Деребейл, доктор медицины, магистр здравоохранения, и Рональд Фальк, доктор медицины из Университета Северной Каролины, написали: «Результаты показывают, что плазмаферез не следует использовать у большинства пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом, которые имеют тяжелую почечную дисфункцию », но« могут принести пользу тщательно отобранным подгруппам пациентов, включая пациентов с сопутствующим заболеванием антигломерулярной базальной мембраны и, возможно, пациентов с быстро прогрессирующим гломерулонефритом, но с минимальным рубцеванием ».
Они добавили, что плазмаферез должен оставаться частью режима индукции для пациентов с легочным кровотечением, вызванным ANCA, до тех пор, пока у этих пациентов не будут завершены дальнейшие исследования.
СПРАВОЧНИК
Майкл Уолш, Питер А. Меркель, Чен-Ау Пех и др. «Плазмаферез и глюкокортикоиды при тяжелом ANCA-ассоциированном васкулите». Медицинский журнал Новой Англии . 13 февраля 2020 г. DOI: 10.1056 / NEJMoa1803537
Вимал Деребейл, Рональд Фальк. «ANCA-ассоциированный васкулит — улучшающая терапия с плазмообменом и глюкокортикоидами». Медицинский журнал Новой Англии . 13 февраля 2020 г. DOI: 10.1056 / NEJMe1
0Предикторы результатов лечения ANCA-ассоциированного васкулита с тяжелой почечной недостаточностью
Abstract
Предпосылки и цели При ANCA-ассоциированном GN тяжелая почечная дисфункция предвещает плохой прогноз почек. выздоровление и выживаемость пациентов. В этом исследовании оценивались прогностические факторы, влияющие на почечные исходы и исходы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, для проведения иммуносупрессивной терапии.
Дизайн, условия, участники и измерения В этом исследовании ретроспективно оценивались клинические и гистопатологические характеристики 155 пациентов, перенесших биопсию в период с октября 1985 г. по февраль 2011 г. (медиана рСКФ на момент обращения, 7,1 мл / мин на 1,73 м 2 ; 87 % потребовался гемодиализ), все лечились иммунодепрессантами. Были измерены три представляющих интерес исхода: выживаемость пациентов, выживаемость почек и реакция на лечение (определяемая как выживаемость без диализа без активного васкулита через 4 месяца после биопсии).Конкурирующий риск, анализ Кокса и логистическая регрессия проводились для каждого показателя результата.
Результаты В течение 4 месяцев после биопсии ответ на лечение был достигнут у 51% пациентов, 35% остались на диализе и 14% умерли. В конкурирующем анализе риска предполагаемые совокупные показатели заболеваемости ТПН и связанной с заболеванием смертности составили 26% и 17% через 1 год и 32% и 28% через 5 лет, соответственно. Терапия циклофосфамидом и ответ на лечение через 4 месяца были независимо связаны с выживаемостью пациента и почек с поправкой на процент нормальных клубочков, индекс гистопатологической хроничности и исходные клинические характеристики.Только у 5% пациентов, оставшихся на диализе, через 4 месяца функция почек впоследствии восстановилась. Оценка низкого индекса хроничности (отношение шансов [OR], 1,16; 95% доверительный интервал [95% CI], 1,04–1,30, на единицу уменьшения) и исходная рСКФ> 10 мл / мин на 1,73 м 2 (OR, 2,77; 95% ДИ от 1,09 до 7,01) были достоверно связаны с ответом на лечение через 4 месяца. Среди пациентов, получавших циклофосфамид, вероятность ответа на лечение была> 14% даже при наивысшем показателе индекса хроничности и рСКФ <10 мл / мин на 1.73 м 2 .
Выводы Хотя низкая исходная функция почек и тяжелое почечное рубцевание связаны с более низкой скоростью ответа на лечение, порог «бесполезности» выявить не удалось. И наоборот, продолжение иммуносупрессивной терапии после 4 месяцев вряд ли принесет пользу пациентам, которые остаются зависимыми от диализа.
Материалы и методы
Участники и критерии включения
Участники исследования были определены из реестра совместной сети по гломерулярным заболеваниям (6,10).После предоставления информированного согласия были изучены пациенты с слабым иммунным некротическим серповидным ГН, перенесшие биопсию в период с октября 1985 г. по февраль 2010 г. и соответствующие следующим критериям включения: ( 1 ) рСКФ <15 мл / мин на 1,73 м 2 согласно к уравнению «Модификация диеты при заболевании почек» (11), испытанному непосредственно перед началом диализа или иммуносупрессивной терапии; ( 2 ) терапия пероральными или внутривенными глюкокортикоидами, циклофосфамидом или другими иммуносупрессивными препаратами; и (3) наблюдение до смерти или в течение как минимум 12 месяцев после биопсии.Пациенты с сопутствующими антителами к базальной мембране клубочков или заболеванием, опосредованным иммунным комплексом, были исключены.
Клинические и гистологические параметры и результаты
Мы извлекли демографические и клинические данные из клинических исходных документов каждого человека, включая возраст, пол, расу, тест ANCA, фенотип заболевания в соответствии с номенклатурой конференции Chapel Hill Consensus (12) (микроскопический полиангиит , гранулематоз с полиангиитом или паучуиммунный ГН без признаков системного васкулита [почечно-ограниченное заболевание]), исходная рСКФ, поражение легких или кровотечение, а также тип и продолжительность иммуносупрессивной терапии.
Два патолога (J.C.J. и A.G.), не знавшие результатов лечения пациентов, проанализировали образцы биопсии почек для классификации и оценки. Гломерулярные и тубулоинтерстициальные поражения оценивали и анализировали отдельно, а также как часть показателей индекса активности и индекса хроничности. Показатель индекса активности представляет собой сумму баллов по пяти обозначенным категориям: интракапиллярная клеточная инфильтрация, интракапиллярная инфильтрация нейтрофилов, гломерулярный некроз, клубочковый серп и интерстициальная лейкоцитарная инфильтрация.Каждая категория оценивалась полуколичественно от 0 (нет) до 4 (тяжелая), максимум 20 баллов. Для оценки индекса хроничности четыре категории — гломерулярный склероз, интерстициальный фиброз, серповидный склероз и тубулярная атрофия — одинаково набирали максимум 16 баллов. Артериосклероз измеряли таким же образом (диапазон 0–4). Образцы биопсии почек также были классифицированы в соответствии со схемой Европейской группы изучения васкулита (EUVAS) (13).
Мы измерили три исхода событий: ответ на лечение, смерть и ТПН (определяемую как необходимость постоянной ЗПТ или трансплантации).Ответ на лечение определялся как независимость от диализа и рСКФ> 20 мл / мин на 1,73 м 2 без клинических признаков активного системного васкулита в конце 4 месяцев после биопсии. Причины смерти были разделены на смерть, связанную с болезнью или лечением, и смерть от других причин.
Статистический анализ
Описательная статистика была представлена в виде медианы с межквартильным размахом (IQR) или процента в зависимости от типа данных. Во время последующего наблюдения смерть может наступить как заболевание или событие, связанное с лечением, до того, как будет достигнута реакция почек на иммуносупрессивное лечение.В этой ситуации смерть и ТПН не являются независимыми, а скорее являются взаимосвязанными информативными исходами; поэтому смерть следует рассматривать как конкурирующий риск для точной оценки почечной выживаемости (14). Применение обычного метода Каплана-Мейера привело бы к необъективным оценкам заболеваемости ТПН, поскольку он просто подвергает цензуре смерть. Аналогичным образом, смертность от других причин, не связанных напрямую с ANCA-васкулитом, таких как рак или смерть после ремиссии заболевания, также конкурирует со смертностью, связанной с заболеванием, для точной оценки риска.Чтобы решить эту проблему, мы использовали непараметрический метод оценки кумулятивной функции встречаемости каждого результата в условиях конкурирующего риска (15). Мы сравнили представляющие интерес исходы между группами, получавшими ответ на лечение, и группами, не получавшими ответа, с помощью теста Грея (16). Чтобы оценить влияние ковариант на каждый результат, мы выполнили регрессионный анализ конкурирующего риска (17). Поскольку мы считали важным совокупный исход любой впервые возникшей ТПН или смерти от любой причины, мы также сравнили и подтвердили эти результаты в моделях пропорциональных рисков Кокса.Логистический регрессионный анализ использовался для определения факторов риска, связанных с ответом на лечение через 4 месяца.
Мы оценили базовые характеристики как потенциальные ковариаты и преобразовали их в надлежащие функциональные формы, чтобы они соответствовали моделям и достигли цели вывода — поиска предикторов для интересующего результата. Возраст был отнесен к квартилям; рСКФ была классифицирована как> 10 или ≤10 мл / мин на 1,73 м 2 . Процент непораженных клубочков классифицировался как> 10% или ≤10%.Миелопероксидаза (MPO) -ANCA (по сравнению с протеиназой 3 [PR3] -ANCA), использование циклофосфамида (по сравнению с одними глюкокортикоидами), использование плазмафереза и наличие артериосклероза при биопсии были использованы в качестве бинарных ковариант. В качестве непрерывных переменных использовались показатели активности и индекса хроничности. Для проверки независимых переменных был проведен одномерный анализ для каждой регрессионной модели с критерием выбора P <0,1. После этого значимые ковариаты из одномерных моделей были отобраны путем обратного исключения с использованием уровня α , равного 0.05. Мы проверили условия взаимодействия между выбранными ковариатами, используя уровень значимости P <0,2 в тесте отношения правдоподобия. Среди исследовательских переменных для результата ответа на лечение не было выявлено никаких значимых взаимодействий. Предполагаемые вероятности и их доверительные интервалы для ответа на лечение были представлены на основе предикторов, найденных в окончательной модели. Программное обеспечение SAS, версия 9.3.1 (SAS Institute, Inc., Кэри, Северная Каролина), и программное обеспечение R, версия 2.15.2 (www.r-project.org), использовались для анализа.
Результаты
Описание когорты и результаты
Всего в исследование были включены 155 пациентов с слабым иммунным некротизирующим эффектом и серповидным ГН. В таблице 1 показаны базовые характеристики нашей когорты. Восемьдесят семь процентов получали гемодиализ, а средняя рСКФ на момент обращения составила 7,1 мл / мин на 1,73 м 2 . У пятидесяти двух процентов пациентов был диагностирован микроскопический полиангиит, у 29% — почечно-ограниченное заболевание и у 19% — гранулематоз с полиангиитом; 56% были положительными на MPO-ANCA и 44% на PR3-ANCA.Поражение легких присутствовало у 46% пациентов, и 28% имели альвеолярное кровотечение и получали лечебный плазмаферез. В общей сложности 135 пациентов (87%) получали циклофосфамид перорально или внутривенно в дополнение к высоким дозам глюкокортикоидов (метилпреднизолон внутривенно с последующим ежедневным пероральным преднизоном), в то время как 20 пациентов (13%) получали только высокие дозы глюкокортикоидов. Были проанализированы образцы биопсии почек у 153 пациентов. Среднее количество клубочков, исследованных на один образец биопсии, составляло 16 (IQR, 11–26).Паттерн гломерулярного повреждения в соответствии со схемой EUVAS был классифицирован как склеротический в 32% случаев, очаговый в 6%, серповидный в 43% и смешанный в 6%. Среднее значение индекса активности составляло 7 (IQR, 5–9), а среднее значение индекса хронизации — 6 (IQR, 4–9). Восемьдесят восемь процентов пациентов страдали атеросклерозом как минимум легкой степени.
Таблица 1.Исходные характеристики всей когорты
На рисунке 1 представлены результаты пациентов в течение первого года наблюдения. Большинство исходов произошло в течение первых 4 месяцев после биопсии.Семьдесят девять пациентов (51%) ответили на иммуносупрессивное лечение и прекратили диализ в среднем через 4,4 недели (диапазон от 1 до 39 недель). По истечении 4 месяцев 55 пациентов (35%) оставались зависимыми от диализа; 3 из них прекратили диализ позже (через 5, 9 и 10 месяцев). Среди пациентов, ответивших на лечение через 4 месяца, у большинства сохранялась стабильная функция почек в течение первого года наблюдения. Только 2 пациента вернулись к диализной зависимости: 1 пациент через 5 месяцев после ответа из-за рецидива заболевания, а другой через 7 месяцев из-за прогрессирования ХБП.
Рисунок 1.Клинические результаты: реакция на лечение через 4 месяца после биопсии встречается редко. Ответ на лечение определялся как независимость от диализа, с рСКФ> 20 мл / мин на 1,73 м. 2 и без клинических признаков активного васкулита. Шесть из 16 были положительными с антителами против базальной мембраны клубочков, и у 6 был комбинированный опосредованный иммунными комплексами GN; оставшиеся 4 пациента имели мембранопролиферативный GN, криоглобулин-ассоциированный некротический серповидный GN, фибриллярный GN и васкулит Такаясу, соответственно.ANCA-GN, GN, ассоциированная с ANCA; GDCN, Сеть сотрудничества по гломерулярным заболеваниям; Тх, лечение.
Наиболее частыми причинами смерти в течение первых 4 месяцев были легочное кровотечение ( n, = 9), сердечно-сосудистые события на диализе ( n, = 7) и инфекция ( n, = 5) (Рисунок 2). Среди пациентов, у которых был начальный ответ на лечение, 2 умерли в период от 4 до 12 месяцев (1 от лейкемии в 8 месяцев, а другой по неизвестной причине в стадии ремиссии болезни через 5 месяцев). Восемнадцать пациентов умерли более чем через 12 месяцев после постановки диагноза: 11 из-за сердечно-сосудистых заболеваний во время длительного диализа, удаленного от острого периода, 2 из-за рака через 28 и 145 месяцев и 1 из-за пневмонии во время рецидива заболевания через 23 месяца.Четыре пациента, не зависимых от диализа, умерли от других причин без активного васкулита в 21, 48, 71 и 175 месяцев.
Рисунок 2.Причина смерти в соответствии с периодами времени после постановки диагноза. Этикетки по горизонтальной оси показывают периоды времени после биопсии. Другие причины диализа представляют собой смерть у диализно-независимых пациентов без признаков активного васкулита. Сердечно-сосудистые события, сердечно-сосудистые события, определяемые как острые коронарные синдромы, инсульты или внезапная сердечная смерть.
На рисунке 3 показаны кумулятивные функции встречаемости интересующих результатов с конкурирующими рисками для всей когорты.Среднее время до любого события составляло 1,5 года (IQR, от 4 месяцев до 7 лет). Расчетные совокупные показатели заболеваемости ТПН и связанной с заболеванием смертности для всей когорты составили 26% (95% доверительный интервал [95% ДИ], от 19% до 33%) и 17% (95% ДИ, от 11% до 23%) при Через 1 год после постановки диагноза и 32% (95% ДИ, от 25% до 40%) и 28% (95% ДИ, от 20% до 37%) через 5 лет, соответственно (Таблица 1 Дополнительного Приложения, Рисунок 1). Дополнительное приложение Рисунок 1 показывает сравнение кумулятивных функций заболеваемости между группой ответа на лечение и группой без ответа.
Рисунок 3.Вероятность кумулятивной заболеваемости ТПН, смерти, связанной с заболеванием, или смерти от другой причины для всей когорты. Жирная линия показывает совокупную заболеваемость ТПН после поправки на конкурирующий риск, смертность от причин, связанных с заболеванием, и других. Пациенты, которым требовался диализ при обращении и никогда не восстанавливали функцию почек, считались пациентами с ТПН через 3 месяца. Смертность от других причин представляет те, которые не связаны с заболеванием ANCA и / или ESRD.
Факторы риска для долгосрочных результатов
В таблице 2 показаны результаты конкурирующих моделей регрессии риска и регрессии Кокса. Согласно однофакторному анализу, независимость от диализа была связана с исходной рСКФ> 10 мл / мин на 1,73 м 2 , применением циклофосфамида, ответом на лечение в течение 4 месяцев как изменяющейся во времени переменной, более низким индексом индекса хроничности, нормальными клубочками> 10%, и класс склеротической биопсии EUVAS (по сравнению с фокальным классом) ( P <0,1). После корректировки этих переменных многомерный анализ с использованием модели регрессии конкурирующего риска показал, что ответ на лечение в течение 4 месяцев был независимо связан с долгосрочным выживанием почек.
Таблица 2.Факторы риска, связанные с ТХПН, смертность, связанная с заболеванием, и комбинированный исход, связанный с ТПН или смертью
Для исхода связанной с заболеванием смертности, возраст (на каждый квартиль увеличения возраста), лечение только глюкокортикоидами, нет ответ на лечение в течение 4 месяцев, <10% нормальных клубочков, наличие артериосклероза и более высокая оценка индекса хроничности были выбраны в качестве значимых объясняющих переменных из одномерного анализа ( P <0,1). Повторение этого анализа с использованием квартилей индекса хроничности дало аналогичные результаты (данные не показаны).Путем многофакторного анализа конкурирующего риска с поправкой на эти факторы, ответ на лечение в 4 месяца, пожилой возраст и использование циклофосфамида были выбраны в качестве значимых независимых факторов риска, прогнозирующих смертность, связанную с заболеванием ( P <0,05). В многофакторной модели регрессии Кокса с комбинированным исходом ТПН или смерти, ответ на лечение через 4 месяца вместе с лечением циклофосфамидом были подтверждены как важные предикторы выживаемости без диализа.
Факторы риска и вероятность ответа на лечение
Влияние ответа на лечение через 4 месяца на долгосрочную выживаемость пациентов и почечную выживаемость побудило нас исследовать факторы риска, влияющие на этот промежуточный результат.Путем однофакторного анализа был определен тип PR3-ANCA (по сравнению с MPO-ANCA), рСКФ> 10 мл / мин на 1,73 м 2 , лечение циклофосфамидом, нормальные клубочки> 10%, низкий индекс хронизации и отсутствие атеросклероза при биопсии. значимо связано с ответом на лечение ( P <0,1) (таблица 3). Путем многофакторного анализа с поправкой на эти коварианты исходная рСКФ> 10 мл / мин на 1,73 м 2 давала в 2,8 раза большую вероятность ответа на лечение (по сравнению с исходной рСКФ <10 мл / мин на 1.73 m 2 ), а лечение циклофосфамидом было связано с 4,4 раза большей вероятностью ответа (по сравнению с лечением только глюкокортикоидами). Кроме того, вероятность ответа на лечение увеличилась на 16% (95% ДИ, от 4% до 30%; P = 0,02), с каждым уменьшением индекса хроничности (таблица 3). Используя логистический регрессионный анализ, мы рассчитали вероятность ответа на лечение циклофосфамидом и глюкокортикоидами для каждой категории исходной рСКФ и индекса хронизации (рис. 4).Эта модель предсказывает вероятность восстановления функции почек при терапии циклофосфамидом и глюкокортикоидами> 14% (нижний предел достоверности) даже при исходной рСКФ <10 мл / мин на 1,73 м 2 и очень высокой оценке индекса хронизации (14 из 16) на биопсию.
Таблица 3.Предикторы, связанные с ответом на лечение
Рисунок 4.Среди пациентов, получавших циклофосфамид, вероятность ответа на лечение составляла> 14% (самый низкий предел достоверности) даже при наивысшей шкале индекса хроничности и рСКФ <10 мл / мин на 1.73 м 2 . Индекс хроничности (0–16 баллов) представляет собой сумму полуколичественных измерений по четырем параметрам: гломерулярный склероз, серповидный склероз, интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия. Каждая точка и планка ошибок представляют собой расчетную среднюю вероятность и ее доверительные интервалы 95%. рСКФ, мл / мин на 1,73 м 2 .
Обсуждение
Пациенты с ANCA васкулитом и тяжелой почечной дисфункцией представляют особые клинические проблемы. Вероятность их ответа на терапию ниже, чем у пациентов с сохраненной функцией почек, и они подвергаются повышенному риску побочных эффектов иммунотерапии.Затем возникают вопросы о том, оправдывают ли потенциальные преимущества лечения повышенный риск и есть ли пациенты, для которых риски терапии перевешивают преимущества и фактически достигли «точки невозврата». Если применяется иммуносупрессивная терапия, следующий вопрос касается продолжительности лечения, после которой не может быть разумно ожидать дальнейшего улучшения. Чтобы ответить на эти вопросы, мы рассмотрели результаты у 155 пациентов с рСКФ <15 мл / мин на 1,73 м 2 на момент обращения.
Несмотря на тяжелую почечную недостаточность, половина пациентов ответила на терапию к 4 месяцам и перестала быть диализной в конце первого года наблюдения. К концу первого года одна треть пациентов достигла ТПН, а 17% умерли от причин, связанных с лечением или заболеванием. На основе самой большой когорты пациентов с ANCA-васкулитом и тяжелой почечной недостаточностью на сегодняшний день наши результаты аналогичны результатам опубликованных когортных исследований (5,18) и проспективных многоцентровых клинических исследований (19,20).
Основные причины смерти менялись со временем. В первые 4 месяца смерти были связаны с васкулитом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и инфекциями, связанными с лечением. Через 12 месяцев основной причиной смерти стало сердечно-сосудистое заболевание, предположительно связанное с ТПН. Ранее сообщалось о ранних сердечно-сосудистых событиях, связанных с васкулитом ANCA, и предполагается, что они связаны с активным воспалением, а также с лежащим в его основе атеросклерозом (21–23).
Согласно нашему анализу выживаемости, учитывающему потенциальные конкурирующие риски во время последующего наблюдения, использование циклофосфамида и ответ на лечение в течение 4 месяцев были независимыми предикторами выживаемости почек и пациента.Влияние терапии циклофосфамидом на выживаемость пациентов согласуется с результатами более ранних исследований (4,19,24,25) и подчеркивает важность активной иммуносупрессии при тяжелой почечной недостаточности даже на диализе. Ответ на лечение в течение 4 месяцев также был единственной переменной, связанной с долгосрочным выживанием почек, сохраненной при многофакторном анализе после поправки на исходную рСКФ, индекс гистопатологической хроничности, процент нормальных клубочков и лечение циклофосфамидом.Установив ответ на терапию через 4 месяца в качестве важного фактора, определяющего долгосрочные исходы для пациентов и почек, мы проанализировали факторы риска, связанные с этой промежуточной конечной точкой. По сравнению с лечением только глюкокортикоидами использование циклофосфамида значительно увеличивает вероятность восстановления функции почек. В дополнение к лечению циклофосфамидом, СКФ> 10 мл / мин на 1,73 м 2 и низкий индекс хронизации также были независимо связаны с ответом на терапию через 4 месяца.Следовательно, даже незначительные различия в представлении СКФ оказывают заметное влияние на отдаленный исход пациентов с тяжелым заболеванием почек. Это открытие подчеркивает важность ранней диагностики и быстрого начала терапии.
Оценка гистопатологической хроничности включает полуколичественные измерения гломерулярных и тубулоинтерстициальных рубцов, тогда как схема классификации EUVAS (13) основана на оценке только гломерулярных поражений. В отличие от схемы EUVAS, индекс хронизации независимо и обратно коррелировал с вероятностью диализной независимости через 4 месяца.Эти данные свидетельствуют о том, что поражения тубулоинтерстициального компартмента оказывают значительное влияние на почечный исход у пациентов с ANCA-ассоциированным нефритом (6,26). Разница между нашими результатами и результатами схемы EUVAS в отношении прогностической ценности гистопатологической классификации, вероятно, связана с отбором пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в нашу популяцию пациентов, что приводит к более узкому спектру гистопатологических результатов и, возможно, к увеличению заметное рубцевание как клубочкового, так и тубулоинтерстициального отделов.
Среди пациентов, получавших циклофосфамид, мы предоставляем градуированные оценки диализной независимости через 4 месяца для каждой категории исходной рСКФ и диапазона значений индекса хроничности (рис. 4). Мы также стремились определить порог тяжести заболевания почек, ниже которого лечение будет считаться бесполезным. Однако даже среди пациентов с исходной рСКФ <10 мл / мин на 1,73 м 2 и почти максимальным показателем хронической болезни (14 из 16) вероятность ответа остается> 14%.Таким образом, мы пришли к выводу, что все пациенты с тяжелой почечной недостаточностью могут получить пользу от первоначальной терапии глюкокортикоидами и циклофосфамидом в течение 4 месяцев. И наоборот, вероятность достижения устойчивой диализной независимости после 4 месяцев терапии очень низка (5%). Поэтому при отсутствии внепочечного активного васкулита мы предлагаем прекратить лечение циклофосфамидом через 4 месяца, если к этому времени не будет достигнута независимость от диализа. Предыдущее исследование гистологических прогностических факторов, основанное на 68 диализных пациентах, аналогичным образом идентифицировало степень атрофии канальцев и повреждение клубочков как важные прогностические индикаторы плохого почечного исхода (24).В этом исследовании исследователи подсчитали, что у пациентов, получавших плазмаферез, риск смерти превышал вероятность восстановления почек только у пациентов с наиболее обширными гломерулярными поражениями (≤2% нормальных клубочков). Наше использование пошагового регрессионного моделирования могло переоценить размер влияния выбранной переменной на реакцию на лечение. Возможно, что факторы, отличные от исходной рСКФ, индекса хронизации и использования циклофосфамида, также могут влиять на ответ на лечение. Необходима дальнейшая проверка этих результатов в других наборах данных.
Сильная связь между восстановлением почек через 4 месяца и улучшением долгосрочной почечной недостаточности и выживаемости пациентов несколько отличается от результатов долгосрочного наблюдения в исследовании метилпреднизолона и плазмафереза (MEPEX) (18). В этом исследовании связь между плазмаферезом и восстановлением почек через 3 и 12 месяцев не дала значительного улучшения долгосрочной выживаемости пациентов или почек.
В нашем исследовании только 43 пациента прошли дополнительный плазмаферез. Путем однофакторного анализа мы не обнаружили связи плазмафереза ни с одним из представляющих интерес клинических исходов.Этот результат отличается от результатов исследования MEPEX (27), в котором терапевтический плазмаферез был связан со значительным повышением вероятности восстановления почек через 3 и 12 месяцев после начала лечения. Эта разница в результатах может быть связана с несколькими факторами. Наше исследование не было настроено специально для оценки эффекта плазмафереза. До публикации результатов исследования MEPEX пациенты с тяжелой почечной дисфункцией не получали систематического лечения плазмаферезом, который в первую очередь был ограничен пациентами с тяжелым легочным кровотечением.Следовательно, вероятно, что плазмаферез предпочтительно использовался у пациентов с более тяжелым заболеванием. Наконец, общее количество пациентов, пролеченных плазмаферезом, слишком мало, чтобы мы могли с уверенностью обнаружить связь между этим методом лечения и результатами. Точно так же только два пациента получали дополнительное лечение ритуксимабом. Таким образом, наши результаты и выводы не могут быть экстраполированы на индукционную терапию только ритуксимабом и глюкокортикоидами. Примечательно, что рандомизированное контролируемое исследование ритуксимаба в сравнении с циклофосфамидом при ANCA-васкулите исключало пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (28).В исследовании «Ритуксимаб против циклофосфамида в ANCA-ассоциированном васкулите» у пяти из восьми диализных пациентов, получавших комбинацию глюкокортикоидов, ритуксимаба и циклофосфамида с плазмаферезом или без него, восстановилась функция почек (29). Из-за важности быстрого восстановления функции почек для долгосрочного пациента и выживаемости почек будет важно изучить сравнительную эффективность и время до ответа на новые методы лечения (, например, , ритуксимаб), особенно среди пациентов с низкой СКФ.