Вирусные гепатиты существуют в двух формах — более легкую из них вызывает гепатит А, он передается через пищу и воду и не вызывает хронических заболеваний печени и редко приводит к летальному исходу. А вот куда более серьезные последствия вызывают гепатиты В и С. Вирусом гепатита B заражены около 250 миллионов человек по всему миру, при этом около 800 тысяч людей ежегодно умирают от цирроза и первичного рака печени, вызванных вирусом.

Гепатит B поражает клетки печени: проникает в них и использует ферменты клетки-хозяина для воспроизведения своей минихромосомы — кольцевой молекулы ДНК — и вирусных белков, и вместе они формируют новые частицы. Клетки печени превращаются в «фабрики» по сборке вирусов и перестают правильно работать и делиться, что и вызывает тяжелые заболевания.

Сейчас для лечения гепатита B применяют антиретровирусные препараты, которые подавляют активность ферментов, синтезирующих новые копии вирусного генома. Такие лекарства пациенты вынуждены пить всю жизнь, поскольку они не помогают избавиться от вируса, а лишь подавляют его размножение.

Исследователи из университетского медицинского центра Гамбурга-Эппендорфа под руководством Лены Аллвейс (Lena Allweiss) протестировали два новых подхода к терапии гепатита B, направленных на подавление активности минихромосомы вируса. Чтобы проверить их, биологи использовали химерную мышь, у которой были человеческие клетки печени.

Сначала биологи проверили подход, основанный на РНК-интерференции — удалении всей двухцепочечной РНК из клетки. Этот процесс играет важную роль при защите от вирусов у многих животных, растений и грибов. Ученые инъецировали мышам искусственно созданные небольшие молекулы РНК, которые комплементарны вирусным.  Эти молекулы связывались с вирусными РНК, клеточные ферменты распознавали эти двухцепочечные участки и разрушали их. Раствор с молекулами РНК мышам вводили внутривенно, после чего измеряли количество вирусной РНК, считываемых с нее белков и ДНК минихромосом. Лечение действительно снизило количество РНК и белков (для их синтеза РНК необходима) (p=0,0003), но оставила прежним количество ДНК. Этот эффект не сохранялся после прекращения лечения.

Также биологи протестировали лечение гепатита при помощи пегелированного интерферона альфа — белка, аналогичного противовирусному белку человека. Он отличается от человеческого меткой из полиэтиленгликоля, которая мешает ему выводиться из организма. Интерферон также показал эффект на вирусных РНК и белков и даже снизил количество ДНК минихромосом гепатита (p=0,0008).

Интересно, что оба подхода к терапии также имели эффект при восстановлении белкового комплекса SMC5/6, который, как было показано, способен подавлять активность минихромосомы. Без терапии вирус гепатита B способствует разрушению SMC5/6, и в зараженных гепатитом клетках комплекса нет. Оба способа терапии, предложенных исследователями, — РНК-интерференция и пегелированный интерферон альфа, способствовали восстановлению комплекса SMC5/6 и привлечению его к минихромосоме.

Несмотря на то, что пока полностью избавиться от ДНК минихромосом вируса пока не удалось, исследование показало, что новые подходы к терапии могут значительно снизить ее активность и, в отличие от антиретровирусной терапии, восстановить комплекс SMC5/6.

За открытие вируса гепатита В Нобелевскую премию присудили еще в 1976 году, а вот вклад в изучение гепатита C оценили совсем недавно — в прошлом году. Лауреатами премии стали Харви Алтер (Harvey Alter), Майкл Хьютон (Michael Houghton) и Чарльз Райс (Charles Rice).

Анна Муравьева

Лекарство от гепатита C защитило клетки мозга от коронавируса — Наука

ТАСС, 1 июня. Американские молекулярные биологи защитили культуру клеток мозга от коронавируса нового типа с помощью одобренного Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) лекарства для лечения гепатита C – софосбувира. Предварительные результаты опытов и возможности применения этого препарата ученые описали в статье, которую опубликовала электронная научная библиотека bioRxiv.

«Наши опыты с «муляжами» мозга показывают, что софосбувир полностью ликвидирует все те нарушения, которые появлялись в нервной ткани после проникновения вируса. Это говорит о том, что препарат может не только защитить взрослых от последствий проникновения вируса в мозг, но и помешать SARS-CoV-2 попасть из организма беременной женщины в ее плод», – пишут ученые.

Практически с первых дней после начала вспышки коронавирусной инфекции ученые знают, что SARS-CoV-2 поражает клетки не в только легких, но и в других тканях тела, в том числе внутри слизистой оболочки носа, пищевода, сосудов и сердца, а также других органов.

Еще на первых этапах развития эпидемии китайские медики обнаружили намеки на то, что вирус может проникать в периферические нервные клетки и внутрь тканей мозга. Недавно медики из Германии и Франции выяснили, что коронавирус не может размножаться внутри клеток мозга, но при этом он способен вызывать их массовую гибель и ускорять нейродегенеративные болезни.

Защита мозга от вируса

В ходе нового исследования группа нейрофизиологов и молекулярных биологов под руководством профессора Калифорнийского университета в Сан-Диего Элисона Муотри наблюдала за тем, как коронавирус нового типа проникал в миниатюрные «муляжи» мозга, которые ученые вырастили из стволовых клеток. Благодаря этому исследователи выяснили, как защитить нервные клетки человека от подобных проблем.

Изначально биологи создавали эти структуры для того, чтобы проверять лекарства от аутизма и других неврологических расстройств. Однако эпидемия COVID-19 заставила их изменить планы. Обрабатывая вирусом эти «муляжи» мозга, биологи изучали, как он взаимодействует с нейронами и проверяли, как различные противовирусные препараты мешали ему проникать в нервные клетки.

Эти опыты подтвердили выводы их коллег: вирус действительно может проникать в клетки мозга и вызывать серьезные нарушения в его работе. Вдобавок, ученые обнаружили, что софосбувир, лекарство от гепатита C, значительно снизило долю зараженных клеток и ликвидировало нарушения в работе нервных окончаний, которые порождал коронавирус.

Софосбувир, как предполагают ученые, может ликвидировать часть странных симптомов, которые испытывали многие носители коронавирусной инфекции, – в том числе энцефалопатию, галлюцинации и внезапные приступы эпилепсии. Кроме того, лекарство может защитить больных от потери вкуса и обоняния, одного из главных и первых симптомов развития коронавирусной инфекции.

Следует добавить, что статью ученых не рецензировали независимые эксперты и редакторы научных журналов, как это обычно бывает в подобных случаях. Поэтому к выводам из нее и аналогичных статей следует относиться осторожно.

«Ни A-, ни B-гепатит»: за что вручили первую Нобелевку 2020 года

Чтобы понять смысл этого описания, напомним, что во времена древнегреческого целителя вскрывать людей было нельзя, и, хотя он фокусировался не на устранении симптомов, а на поиске причин недуга, его сведения об организме были основаны на очень своеобразной теории. По мнению Гиппократа, состояние здоровья поддерживалось балансом четырех жидкостей организма: слизи (флегмы), крови, а также черной и желтой желчи. Что интересно, отсюда же он вывел и теорию темпераментов: желчь (χολή, «холе») преобладала у взрывных холериков, черная желчь (μέλαινα χολή, или «мелэна холе») — у печальных меланхоликов, флегма (φλέγμα, она же слизь, или мокрота) — у спокойных флегматиков, а кровь (sanguis, на сей раз из латыни) — у жизнерадостных сангвиников.

К пониманию настоящих причин гепатита человечество продвигалось очень медленно. Неудивительно: в большинстве случаев причиной его становятся вирусы, которые в принципе как форму жизни (или не жизни — об этом ученые спорят) открыли лишь в 1892 году. Порой алкоголизм, интоксикация или аутоиммунные заболевания тоже приводят к этому состоянию, но это случается гораздо реже. Только в 1940-х годах стало известно о двух разновидностях инфекционного гепатита: гепатит A, передающийся через загрязненную воду или пищу и обычно протекающий в острой форме, и гепатит, которым заражаются через кровь или другие жидкости тела и который чаще приводит к хроническим заболеваниям — циррозу и гепатоклеточной карциноме. Второй тип оказался коварным и способным годами сохраняться в организме в дремлющем состоянии, а потом вызывать серьезные осложнения.

По данным Всемирной организации здравоохранения, только за 2015 год в мире выявлено 114 миллионов больных острым гепатитом, тогда как с хроническим живут 329 миллионов человек.

Гематоконтактный (передающийся через кровь) гепатит высоко летален: даже сейчас он вызывает миллион смертей в год, что делает его не менее серьезной опасностью, чем СПИД и туберкулез. И это после изобретения вакцины от гепатита B и противовирусных лекарств от гепатита C!

Ни A, ни B

Одну из причин гематоконтактного гепатита, вирус гепатита B, в шестидесятых изучил американский врач-вирусолог Барух Бламберг, получивший за это Нобелевскую премию в 1976 году. Как оказалось, вирус типа B может в 5–10% случаев переходить в хроническую форму. Выяснить это удалось, изучая сыворотку крови пациента с гемофилией, пережившего множество переливаний, и сыворотку от австралийского аборигена. Так был найден «австралийский антиген», который в 1967 году, благодаря синтезированным лаборантом Бламберга антителам удалось определить как фрагмент белка вируса, который оказался виновником хронического гепатита. На основе этих исследований быстро появились серологические тесты и вакцина против нового вируса. Но, к разочарованию врачей всего мира, гепатит B не объяснял все случаи заболевания, и пациенты продолжали гибнуть от неустановленной разновидности инфекции. Загадочную хворь, ответственную за 80% хронических случаев, прозвали «ни A-, ни B-гепатитом».

Тем временем в американских Национальных институтах здоровья изучением передающегося при переливании крови гепатита занялся Харви Альтер, ранее работавший под началом Бламберга над исследованиями «австралийского антигена». Альтер проводил эксперименты, переливая кровь больных гепатитом пациентов шимпанзе — единственному виду кроме людей, чувствительному к этой инфекции.

Он создал модель заболевания на приматах, по которой можно было обнаружить морфологические изменения печени, благодаря чему стало возможным найти пораженные гепатоциты и описать инфекцию методами классической вирусологии. Ученому удалось доказать, что необъясненные случаи заболевания тоже вызываются патогеном, имеющим вирусную природу: в плазме обнаружились характерные для вирусной оболочки липиды. Размер предполагаемой вирусной частицы оценили в 30–60 нанометров, но от определения патоген ускользал. Не прояснили картину и подоспевшие к тому времени тесты на первый тип гепатита, которые исключили вирус гепатита A из возможных причин. Загадочную хворь прозвали «ни A-, ни B-гепатитом».

По следам Пастера, или один клон на миллион

Хотя на поиск коварного патогена были брошены силы лучших научных умов, он оставался неуловимым: больше десяти лет его не могли изолировать при помощи традиционных подходов. Неожиданное решение в 1989 году нашел ученый из Великобритании Майкл Хоутон, работавший в фармацевтической компании Chiron. Исследователь грезил микробиологическими открытиями с 17 лет, вдохновленный биографией Луи Пастера. Тогда Хоутон еще не знал, что главные его достижения будут связаны не с бактериями, а с вирусами.

Вместе с коллегами Хоутон собрал обрывки генетических последовательностей вируса, найденного в крови зараженных шимпанзе. Он пользовался методом молекулярной биологии — так называемой библиотекой комплиментарных ДНК. Однако образцы были слишком загрязнены «хозяйской» ДНК, и удаление последовательностей шимпанзе, полученных из неинфицированных клеток печени, успеха не принесло. Вместе с сингапурцем Ки-Лим Чу, тайваньцем Джорджем Куо и американцем Дэниелом Брэдли Хоутон решил взглянуть на проблему с другой стороны и применить новый иммунологический подход. Из крови зараженных «ни A, ни B» вирусом шимпанзе они добыли РНК, соответствующие которым последовательности ДНК и стали основой комплементарной библиотеки. Эти фрагменты вставили в геном бактерий при помощи вирусов бактериофагов-лямбда. Ученые вырастили миллион бактериальных колоний, которые должны были содержать фрагменты, построенные по инструкциям вирусного генома.

На сей раз, чтобы отделить принадлежавшие искомому патогену фрагменты от обезьяньих, исследователи использовали антитела к неизвестному вирусу, выделенные из сыворотки крови пациентов с хроническим гепатитом. Поскольку антитела — это белки иммунной системы, которые очень специфически могут распознавать фрагменты белков-злоумышленников, а в вирусной ДНК (или РНК) как раз закодированы белки, Хоутон сопоставил их друг с другом и нашел один подходящий генетический клон, получивший номер 5-1-1. Он содержал около десяти тысяч нуклеотидов, принадлежавших РНК-вирусу из семейства Flaviviridae, который получил название вируса гепатита C. Хоутон и его коллеги также продемонстрировали, что в крови у больных хроническим гепатитом есть антитела к этому вирусу, а также разработали иммунологический тест, чтобы выявлять эти антитела у доноров.

От зоологии к РНК-вирусам

Оставалась неразрешенной лишь одна загадка: может ли новый флавивирус сам по себе вызывать гепатит и не оказался ли он сопутствующим патогеном, выдающим себя за главного врага. Доказать, что этот вирус может реплицироваться (размножаться) в клетках человека и вызывать заболевание, удалось Чарльзу Райсу, исследователю из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, который получил степень бакалавра по зоологии в Калифорнийском университете в Дэвисе в 1974 году, но затем стал специализироваться на изучении РНК-вирусов. Он обнаружил ранее не описанный участок на 3’-конце генома вируса гепатита C — участок, который мог отвечать за создание вирусных копий.

Генетические вариации, которые ученый также нашел в РНК вируса, по его предположениям, могли этой репликации препятствовать. Для РНК-вирусов такая ситуация не редкость: создание РНК-копий намного чаще подвержено ошибкам, чем копирование ДНК, и потому инактивирующие мутации довольно ожидаемы.

Чтобы проверить свои догадки, Райс создал вариант вируса, свободный от мешающих фрагментов, но содержащий участок, ускоряющий вирусное размножение. Когда эту РНК ввели в печень шимпанзе, вирус стали обнаруживать в крови животных, а в печени обезьяны начались патологические изменения, соответствующие человеческому хроническому гепатиту. Ученому удалось доказать, что вирус гепатита C действительно вызывает заболевание с соответствующими клиническими симптомами, которое длится долгое время и вызывает специфическую реакцию иммунитета. К таким же выводам пришел иммунолог Джонс Букх, который чуть позже провел похожие исследования.

Благодаря открытию лауреатов 2020 года удалось не только создать скрининговую программу для доноров крови, но и подстегнуть развитие антивирусных лекарств от гепатита C, впервые в истории сделав эту болезнь излечимой.

Такие разные гепатиты

Сейчас нам известно пять основных типов вирусного гепатита, которые обозначаются латинскими буквами от A до E. Под вопросом — существование еще двух: гепатит F стал гипотетическим (с 1990-х было несколько кандидатов на это звание, но они пока не подтвердились), а гепатит G, который поначалу носил имя GB в честь первооткрывателя Джорджа Баркера, был переименован в Pegivirus A (доказать его размножение в клетках печени или связь с гепатитом так и не удалось). Сейчас оба они считаются «вирусами-сиротками», болезнь для которых не определена, а кто-то и вовсе считает их одним и тем же вирусом.

Самарская городская поликлиника №6 Промышленного района Новости

Существует больше восьми видов гепатита
Гепатит — это далеко не всегда инфекционное заболевание. Человек может заболеть гепатитом, ни от кого не заразившись. Дело в том, что, кроме вирусного, существует аутоиммунный и токсический гепатит. В первом случае печень атакуется иммунной системой человека (причины такой агрессии неизвестны). При токсическом гепатите печень поражают некоторые лекарства (передозировка парацетамола, амоксициллин и клавуланат калия), промышленные химикаты и алкоголь. Печень 20 процентов алкоголиков рано или поздно оказывается под ударом. В результате этих воздействий происходит воспаление печени.

Но все же наиболее распространен вирусный гепатит. Существует как минимум шесть разных вирусов, которые вызывают гепатит (А, В, С, D, E, G). Они очень разные по своей природе, и заболевания, которые возникают в результате заражения каждым из них, тоже разные. Самыми опасными являются гепатиты В и С, которые приводят к развитию тяжелых форм хронического гепатита. Вирус гепатита D тоже ведет к этому, однако он опасен, только если человек уже заражен вирусом гепатита В. Вирусы А и Е менее опасны, поскольку они вызывают только острый гепатит. Вирус гепатита G был открыт относительно недавно, и в научном сообществе до сих пор спорят о том, является ли он причиной гепатита.

Факт № 2

Гепатитом B и С заражаются отнюдь не только наркоманы
Гепатитом В заражены 2 миллиарда человек по всему миру, из них 400 миллионов страдают от хронического гепатита. Проблема в том, что многие инфицированные люди не знают о собственном статусе, и поэтому распространяют вирус дальше. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, гепатитом C инфицировано около 3 процентов населения планеты. До 85 процентов острых инфекций оборачиваются хроническим гепатитом.

Гепатитом B и С заражаются отнюдь не только наркоманы. Переливание крови, маникюр в салоне и визит к стоматологу — это также способы получить вирус. При гепатите B к этому списку можно добавить незащищенный секс. Он же приводит к заражению гепатитом A. Этот вирус передается также, если выпить зараженную воду или съесть что-нибудь, приготовленное больным человеком, который не помыл руки.

Несмотря на распространенность заболевания, гепатит — тема менее обсуждаемая, чем ВИЧ или малярия, к тому же, люди, заразившиеся вирусом, подвергаются стигматизации.

Факт № 3

В разных странах распространены разные типы вируса гепатита
Вирусный гепатит распространен неодинаково по миру. Чаще всего он встречается в Азии и Африке: в Китае, Вьетнаме, Камбодже и Афганистане 10–12 процентов людей имеют гепатит B. В Гвинее и Либерии этот показатель достигает 16 процентов. В странах Восточной Европы (включая Россию) больны 1–2 процента населения, а в Западной Европе и Северной Америке гепатитом В заражены менее 1 процента населения. Поэтому перед поездкой в Россию непривитым европейцам и американцам рекомендуют пройти вакцинацию от гепатита B и A).

Гепатит С наиболее распространен в странах Центральной и Восточной Азии и Северной Африки в первую очередь среди наркоманов. Но в Египте история совсем другая: там в 1960 годы проводилась кампания по борьбе с шистосомозом, паразитарным заболеванием, которым на тот момент страдали 40 процентов египетских сельских жителей. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, около 250 000 людей получили примерно 2 миллиона доз лекарственного препарата внутривенно. К сожалению, все это происходило до появления в широкой практике одноразовых шприцев. Именно недостаточные меры предосторожности во время обработки стеклянных шприцев в ходе массовой кампании по лечению и профилактике шистосомоза, стали причиной эпидемии гепатита С в Египте.

Факт № 4

При гепатите B и C чаще заболевают раком печени
Вирусный гепатит опасен не только сам по себе, но и из-за того, что он может привести к раку печени. До 80 процентов эпизодов первичного рака печени во всем мире случаются у хронических носителей вирусного гепатита B или C. Однако каким именно образом вирус вызывает рак (и вызывает ли) не вполне понятно. Существует несколько основных теорий. Во-первых, хроническое инфицирование больного вирусами гепатита В или С ведет к постоянному воспалению печени, что приводит к циррозу и потенциально раку. Кроме того, иммунная система зараженного человека годами нападает на клетки печени, в которых размножается вирус, что усугубляет ситуацию. Во-вторых, оба вируса (В и С) вмешиваются в молекулярные процессы, происходящие в клетках печени. Достоверно неизвестно, в какой степени эти изменения способствуют развитию раковой опухоли, однако недавние исследования показывают, что при размножении вируса гепатита В в клетке возникают изменения в генах, которых контролируют ее деление. Это, в свою очередь, может приводить к неконтролируемому делению клетки и росту раковой опухоли.

Факт № 5

В некоторых случаях от гепатита может защитить прививка
Так как гепатит вызывается разными вирусами, нет единой прививки, которая защищала бы от всех видов вирусного гепатита. Но сейчас можно привиться от гепатита A и B. По сути, вакцина от гепатита В, созданная в 1981 году, стала первой в истории прививкой от рака: предотвращая заболевание гепатитом В, можно существенно уменьшить риск развития рака печени. В России первую прививку от гепатита В делают новорожденным. Несмотря на то что вакцина создана, ученые продолжают совершенствовать ее. Например, еще в 2005 году исследователи верили, что возможно создать оральную вакцину от гепатита B в виде генномодифицированной картошки. Однако практических результатов эти работы так и не дали.

Вакцины от гепатита С пока не существует. На то есть несколько причин. Во-первых, вирус гепатита С неоднороден: вирусы, заразившие двух разных людей, могут отличаться на 30–35 процентов. Подобное разнообразие усложняет разработку вакцины, потому что по сути нужно придумать вакцину, которая была бы действенна против целой группы вирусов. Во-вторых, вирус гепатита С может успешно прятаться от иммунной системы человека. Это значит, что «натравить» иммунную систему на вирус значительно сложнее. Есть также проблемы в исследованиях на животной модели. Кроме людей, от гепатита С страдают только шимпанзе, что существенно затрудняет проведение экспериментов: с мышами, к примеру, работать значительно проще и дешевле, чем с обезьянами.

Факт № 6

Лечение гепатита может привести к депрессии
Вирусный гепатит нередко сопровождается депрессией. Проблема не только в том, что его не всегда удается вылечить, но и в том, что существующие лекарственные препараты часто приводят к серьезным побочным эффектам, таким как депрессия. Инъекции интерферона, которые на сегодняшний день являются наиболее распространенным способом лечения гепатита С наряду с применением рибавирина, существенно повышают риск развития депрессии: ею страдают от 20 до 35 процентов людей, получающих интерферон.

Каким образом интерферон способствует развитию депрессии, достоверно неизвестно. Существует несколько гипотез. Известно, что интерферон альфа, используемый при лечении гепатита С, влияет на работу мозга (в частности, эффект интерферона можно обнаружить если сделать больному электроэнцефалограмму). Согласно одной из гипотез, интерферон, который в норме вырабатывается клетками организма при вирусном заболевании, ведет к усталости и желанию побыть одному. А при лечении интерфероном эти чувства становятся такими сильными, что доходят до уровня депрессии.

Факт № 7

Новые лекарства от гепатита С – это ужасно дорого
До недавнего времени гепатит С очень плохо поддавался лечению: лишь половина пациентов, принимавших существовавшие препараты, выздоравливали. Разработать новое лекарство от гепатита С было очень сложно, во многом по тем же причинам, по которым так сложно разработать вакцину: существует слишком много разных видов вируса, и все они очень быстро мутируют. Однако на американский рынок недавно вышло новое лекарство. 
Источник: http://medportal.ru/mednovosti/

новых методов лечения вирусной инфекции гепатита C

Gastroenterol Hepatol (N Y). 2017 Янв; 13 (1): 22–31.

Д-р Хорсли-Сильва — старший научный сотрудник по гастроэнтерологии, а д-р Варгас — профессор медицины в отделении гастроэнтерологии и гепатологии клиники Майо в Фениксе, штат Аризона.

Доктор Варгас получает поддержку исследовательского гранта, выплачиваемую непосредственно его учреждению от компаний Gilead, Bristol-Myers Squibb, Merck и AbbVie. Публикация не получила финансовой поддержки. Д-р Хорсли-Силва не раскрывает информацию о конфликте интересов.

Abstract

Примерно 350 миллионов человек во всем мире инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), который связан с заболеваемостью и смертностью, связанной с циррозом, гепатоцеллюлярной карциномой или печеночной недостаточностью. В последнее время были достигнуты значительные улучшения благодаря разработке противовирусных средств прямого действия (ПППД), которые полностью пероральные, переносятся лучше, чем лечение на основе интерферона, и обеспечивают устойчивый вирусологический ответ у более чем 90% леченных пациентов. В этой статье рассматриваются новые методы лечения инфекции ВГС с акцентом на пациентов с хроническим ВГС с компенсированным циррозом печени и без него.По мере продолжения разработки ПППД необходимо будет уделять больше внимания особым группам пациентов, особенно пациентам, которые не прошли лечение из-за появляющихся резистентных штаммов. Значительные проблемы, которые еще предстоит решить, — это постепенная диагностика неопознанных пациентов и подключение к медицинской помощи, которая является доступной и доступной для всех пациентов.

Ключевые слова: Вирус гепатита С, цирроз, противовирусные препараты прямого действия, агенты, устойчивый вирусологический ответ

Введение в 2011 году ингибиторов протеаз первого поколения телапревир (Incivek, Vertex Pharmaceuticals) и боцепревир (Victrelis, Merck) преобразовало лечение инфекции вируса гепатита С (ВГС). ¹ С одобрения софосбувира / велпатасвира (Epclusa, Gilead) в июне 2016 года у клиницистов теперь есть варианты лечения, которые обеспечивают высокий уровень устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с любым генотипом ВГС и которые включают полностью пероральный режим, который для большинства пациентов имеет короткую продолжительность (12 недель) и не требует приема таблеток. В настоящее время разрабатываются дополнительные схемы лечения, но предстоит еще многое сделать для дальнейшего снижения барьеров на пути к эффективному и широкомасштабному лечению.

Эпидемиология вируса гепатита С

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, во всем мире регистрируется от 130 до 150 миллионов случаев инфицирования ВГС, что составляет 3% населения мира, при этом ежегодно в среднем происходит от 3 до 4 миллионов новых случаев инфицирования. ² Инфекция ВГС вызывает значительную заболеваемость, варьирующуюся от цирроза (и связанных с ним осложнений) до гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), печеночной недостаточности и смерти. Инфекция ВГС и ГЦК были основными показаниями к трансплантации печени в США в 2014 г .; однако ожидается, что спектр трансплантации изменится по мере выявления и успешного лечения большего числа пациентов с инфекцией ВГС. ³ По оценкам на 2013 год, 3,2 миллиона американцев имеют хроническую инфекцию ВГС, но только 50% пациентов, инфицированных ВГС, знают о своем вирусном статусе; из них от 7% до 11% проходят лечение, а от 5% до 6% успешно избавляются от вируса. ⁴ Кроме того, прогнозируется, что бремя цирроза, вызванного инфекцией ВГС, может достичь 37,2% к 2020 году у инфицированных пациентов. ⁵

Для выявления пациентов, инфицированных ВГС, были даны рекомендации по регулярному обследованию людей, родившихся между 1945 и 1965 годами; у людей, которые употребляли инъекционные наркотики, получали переливание крови или трансплантацию органов до июля 1992 года или получали концентраты факторов свертывания крови до 1987 года; у пациентов, находящихся на длительном диализе; у детей, рожденных от ВГС-инфицированных матерей; у медицинских работников, подвергшихся заражению ВГС; и у пациентов с признаками хронического заболевания печени. ⁶

Основополагающие принципы руководств по лечению заключаются в том, что инфекция ВГС излечима и все пациенты, инфицированные ВГС, должны получать лечение. ⁷ Пациенты с циррозом печени, пациенты, которые все еще остаются HCV-положительными после трансплантации, пациенты с коинфекцией ВИЧ и пациенты с внепеченочными проявлениями инфекции HCV получают наиболее немедленную пользу. Кроме того, следует учитывать пациентов с высоким риском передачи болезни в общество, включая активных потребителей инъекционных наркотиков. ⁸ Не рекомендуется лечение только пациентам с опасными для жизни заболеваниями, выжившие не более 1 года.

Противовирусные агенты прямого действия

Текущее понимание жизненного цикла вируса ВГС привело к разработке фармакологических прямых мишеней для ингибирования цикла репликации. Эти фармацевтические агенты, противовирусные агенты прямого действия (DAA), в настоящее время работают против конкретных мишеней цикла репликации HCV для достижения двух целей: блокировать репликацию вируса и вызывать прогрессивный клиренс вируса посредством клеточной гибели инфицированных клеток.Прогрессивный клиренс инфицированных клеток достигается за счет предотвращения отбора и индуцирования устойчивых вирусов. ⁹

Существующие стратегии предотвращения резистентности включают комбинирование агентов, воздействующих на разные вирусные мишени, для снижения вероятности выбора резистентных штаммов, увеличение продолжительности лечения в сложных условиях и добавление рибавирина в схему лечения. ⁹

Классы лекарств

Неструктурные ингибиторы протеазы 3 / 4A

РНК-геном HCV транслируется в белки внутриклеточно для выполнения вирусной функции.После трансляции РНК необработанные полипротеины расщепляются с образованием функциональных индивидуальных белков. Большая часть этого процесса осуществляется неструктурной (NS) 3 / 4A сериновой протеазой. ^{10 — 13} Ингибиторы протеазы блокируют сериновую протеазу NS3 / 4A, подавляя создание функциональных вирусных белков. Боцепревир и телапревир были первыми препаратами ПППД, одобренными в 2011 году, и произвели революцию в способах лечения инфекции ВГС. Первоначальные ингибиторы протеаз использовались в комбинации с пегилированным интерфероном-α и рибавирином, были эффективны только против инфекции HCV генотипа 1 и имели низкий барьер для устойчивости.Из-за этих факторов, а также из-за неблагоприятных профилей побочных эффектов боцепревир и телапревир потеряли популярность с введением новых препаратов. Вслед за боцепревиром и телапревиром в конце 2013 года в Соединенных Штатах стал доступен симепревир (Олисио, Янссен). Симепревир имеет более широкий охват вирусного генотипа, но все еще имеет низкий барьер устойчивости, особенно у пациентов, инфицированных генотипом 1а ВГС, несущим протеазу. полиморфизм Q80K, приводящий к рецидиву лечения. ¹⁴ Симепревир широко использовался в сочетании с софосбувиром (Sovaldi, Gilead) в качестве первого жизнеспособного режима без интерферона против инфекций генотипов 1 и 4 ВГС.Эта комбинация, первоначально использовавшаяся не по назначению, в конечном итоге была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2014 году. Дополнительные ингибиторы протеазы NS3 / 4A включают асунапревир, паритапревир (усиленный ритонавиром), ведропревир, гразопревир, фалдапревир, совапревир, воксилапревир. , дельдепревир и глекапревир (). Как класс, эти агенты обладают высокой эффективностью, но ограниченным охватом генотипов и низким барьером устойчивости. ^{15 , 16}

Геном РНК вируса гепатита С (HCV) транслируется в белки внутриклеточно для выполнения вирусной функции.Сериновая протеаза NS3 / 4A расщепляет необработанные полипротеины с образованием функциональных индивидуальных белков, процесс блокируется ингибиторами протеазы. Белок NS5A помогает регулировать репликацию РНК ВГС, сборку и упаковку вируса и напрямую взаимодействует с РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRp). Ингибиторы NS5A предотвращают гиперфосфорилирование белка NS5A и изменяют расположение белка от эндоплазматического ретикулума. Ингибиторы полимеразы NS5B обладают высоким барьером устойчивости и широко действуют против генотипов с промежуточной эффективностью.Ингибиторы нуклеозидов блокируют синтез РНК, тогда как ненуклеозидные ингибиторы связываются и нарушают функцию RdRp.

3’NTR, 3 ’нетранслируемая область; 5’NTR, 5 ’нетранслируемый регион; НС, неструктурный.

^a Используется в клинической практике в США.

Неструктурные ингибиторы комплекса 5A

Комплекс NS5A играет роль в регуляции репликации РНК HCV, а также в сборке и упаковке вируса и напрямую взаимодействует с РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRp).Точное противовирусное действие ингибиторов NS5A неизвестно; Теоретически они ингибируют гиперфосфорилирование белка NS5A и изменяют местоположение белка от эндоплазматического ретикулума, что, вероятно, вызывает неправильную сборку HCV. ¹³ Ледипасвир, омбитасвир, даклатасвир (Daklinza, Bristol-Myers Squibb), элбасвир, велпатасвир, одаласвир, саматасвир, равидасвир, рузасвир и пибрентасвир в настоящее время составляют класс ингибиторов NS5A. Ледипасвир является одним из самых мощных ингибиторов комплекса NS5A, но может иметь более низкую активность при инфекциях генотипа 2 и 3 HCV. ^{13 , 16 , 17} Омбитасвир одобрен в сочетании с паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром как часть схемы 3D (Viekira Pak, AbbVie) для лечения инфекций HCV генотипов 1 и 4 но также имеет более высокую дозу таблеток, что может повлиять на соблюдение режима лечения. ¹⁸ Велпатасвир обладает противовирусной активностью против репликонов ВГС в генотипах с 1 по 6. ¹⁹ Ингибиторы комплекса NS5A обладают высокой эффективностью, мультигенотипным охватом и, как правило, низким барьером для устойчивости. ¹³ Новые агенты этого класса обещают повысить порог сопротивления.

Неструктурные ингибиторы полимеразы 5B

RdRp жизненно важен для репликации HCV, действуя, чтобы катализировать синтез РНК и репликацию генома. Ингибиторы нуклеозидов блокируют синтез РНК, тогда как ненуклеозидные ингибиторы связываются и нарушают функцию RdRp. ¹²

Ингибиторы нуклеоз (т) идов представляют собой аналоги, которые включаются в геном вирусной РНК с помощью RdRp, вызывая прекращение дальнейшей репликации и конкурентно связывающие сайт активной полимеразы.Единичные мутации могут привести к устойчивости; однако есть некоторые свидетельства того, что мутации, по-видимому, также снижают вирусную пригодность. ¹² Этот класс ингибиторов полимеразы NS5B имеет высокий барьер для устойчивости и широко работает против генотипов с промежуточной эффективностью. ²⁰ Софосбувир был первым доступным ингибитором нуклеоз (т) идов NS5B (в 2014 г.). ¹⁶

Ненуклеозидные ингибиторы ингибируют RdRp путем неконкурентного связывания аллостерического сайта, что изменяет биохимическую активность полимеразы.У них низкий барьер сопротивления. Беклабувир, производное индола, связывает субдомен I большого пальца на RdRp с высокой активностью, но имеет пониженную активность против инфекций генотипов 2 и 6 HCV. Дасабувир, производное бензотиадиазина, связывает сайт пальмы I на RdRp, вызывая изменения в активном сайте и предотвращая транскрипцию. ^{12 , 21} Делеобувир и радальбувир являются дополнительными ненуклеозидными ингибиторами ().

Текущие схемы лечения

Схемы лечения, обсуждаемые в этой статье, в настоящее время доступны в США.Целью данного обзора является ведение пациентов, инфицированных генотипами 1–6 ВГС, включая пациентов, не получавших лечения, и пациентов, ранее не получавших лечения. Рекомендации для пациентов с циррозом делаются с учетом хорошо компенсированного цирроза (нормальный уровень билирубина и альбумина и отсутствие признаков печеночной энцефалопатии или осложнений портальной гипертензии). Таблица представляет собой руководство по ведению пациентов с инфекцией ВГС как при начальном лечении, так и при неудачных попытках лечения.

Особые группы, такие как пациенты с коинфекцией ВИЧ / ВГС, пациенты с ВГС после трансплантации печени, пациенты с декомпенсированным циррозом печени и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, заслуживают внимания специализированных лечебных центров и обсуждаются в других источниках. ^{7 , 22 , 23}

Генотип 1

Лечение — наивные пациенты без цирроза Генотип ВГС 1. Все эти схемы потенциально могут привести к достижению УВО более 95%. При приеме в течение 12 недель софосбувир / ледипасвир (Harvoni, Gilead) имеет ожидаемую частоту УВО от 98% до 99%.

Тройная комбинация паритапревир / ритонавир / омбитасвир и дасабувир в сочетании с рибавирином дает показатель УВО от 97% до 99%. При инфекции HCV генотипа 1b рибавирин не требуется. ²⁹ Можно ожидать, что комбинация элбасвир / гразопревир (Zepatier, Merck) в течение 12 недель приведет к высоким показателям УВО, но лечение корректируется у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1a с персистирующими вариантами или для пациентов, находящихся на хроническом диализе. ^{30 , 31} Пациенты с положительным результатом теста на варианты, связанные с резистентностью к NS5A (RAV) к элбасвиру, должны быть рассмотрены, и в этой конкретной популяции продление лечения до 16 недель с добавлением рибавирина в зависимости от веса дает отличный результат. процент ответов, при этом исходные данные сообщают о степени УВО до 99%. ^{32 — 34} Можно также успешно использовать более старую схему софосбувир / симепревир; однако следует проявлять осторожность, если у пациентов есть инфекция генотипа 1a HCV с экспрессией полиморфизма Q80K в вирусной протеазе, и частота УВО снижена по сравнению с альтернативными схемами. ^{35 — 38}

Лечение — наивные пациенты с циррозом

У пациентов с циррозом недавно одобренный режим софосбувира / велпатасвира очень эффективен с частотой УВО от 98% до 99% после 12 недель лечения. ^{19 , 39} Софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель (одновременно с рибавирином у пациентов с декомпенсированным циррозом печени) и режим элбасвир / гразопревир следует использовать с осторожностью у пациентов с ранее существовавшими RAV. ^{24 , 30 , 40}

Паритапревир / ритонавир / омбитасвир и дасабувир должны использоваться с осторожностью, если есть какие-либо признаки декомпенсации, хотя они одобрены для использования у пациентов с компенсированным циррозом. выдал предупреждение о печеночной декомпенсации и печеночной недостаточности в редких случаях при использовании этого режима. ⁴¹ У пациентов с инфекцией HCV генотипа 1a продолжительность этого режима увеличивается с 12 недель до 24 недель. ⁴²

Пациенты, прошедшие лечение

Необходимо тщательно оценить предшествующее лечение пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1. Сложность ведения в этой обстановке будет возрастать по мере того, как начинают появляться пациенты, не получившие эффекта от ПППД.

Неэффективность пегилированного интерферона и рибавирина у пациентов без цирроза Схемы, содержащие софосбувир, включают софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель, софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель и софосбувир / даклатасвир в течение 12 недель с ожидаемым УВО в течение этих схем. 99%. ^{19 , 43 — 45}

Паритапревир / ритонавир / омбитасвир и дасабувир с рибавирином на основе веса в течение 12 недель является альтернативным выбором для пациентов с генотипом 1a HCV с ожидаемой частотой инфицирования 96%. Рибавирин не требуется при инфекции HCV генотипа 1b, и клинические испытания паритапревира / ритонавира / омбитасвира и дасабувира продемонстрировали 100% эффективность. ^{46 , 47} Хотя элбасвир / гразопревир можно использовать в этой популяции пациентов, пациенты, инфицированные генотипом 1a HCV, нуждаются в скрининге на RAV. ⁴⁸

Неэффективность пегилированного интерферона и рибавирина у пациентов с циррозом У пациентов с циррозом печени, прошедших лечение, софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель не только дает 99% УВО, но и не требует рибавирина. ¹⁹ Софосбувир / ледипасвир можно использовать в течение 12 недель в сочетании с рибавирином; в качестве альтернативы, у пациентов, которые не переносят рибавирин, возможна продолжительность лечения в течение 24 недель. ⁴³ Эльбасвир / гразопревир дает 96% УВО при использовании в течение 16 недель. ⁴⁸

Опытные пациенты софосбувиром Пациенты, у которых не получился режим софосбувира, должны рассматриваться для лечения софосбувиром / ледипасвиром и рибавирином в течение 12 недель; у пациентов с циррозом печени продолжительность лечения следует увеличить до 24 недель. ⁴³

Опытные пациенты без цирроза с ингибиторами протеазы Если пациенты ранее не принимали схемы на основе телапревира, боцепревира или симепревира, они могут быть переведены на софосбувир / велпатасвир, ¹⁹ / led софасбувир или софосбувир / даклатасвир ²⁸ в течение 12 недель, поскольку все комбинации терапии дают высокие показатели УВО.Эльбасвир / гразопревир в течение 12 недель также является адекватным, если у пациентов, инфицированных генотипом 1a HCV, нет ранее существовавших RAV. ⁴⁹

Опытные пациенты с ингибитором протеазы, пациенты с циррозом Для этого подтипа пациентов альтернативными вариантами лечения являются софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель или софосбувир / ледипасвир и рибавирин в течение 12 недель. ^{19 , 50} Эльбасвир / гразопревир в течение 12 недель является вариантом для пациентов без RAV NS5A. ⁴⁹

Неудачи комплексного лечения Несмотря на то, что, возможно, их меньшинство, неэффективность комбинаций софосбувир / симепревир и любых схем, содержащих агенты NS5A, составляет популяцию, которую трудно лечить.Подход к лечению неэффективности комплексного лечения находится в стадии становления, и в будущих клинических испытаниях необходимо будет рассмотреть его с агентами нового поколения, которые имеют более высокие барьеры для резистентности. Рекомендуется направление в клинические исследования или специализированные лечебные центры. Если лечение должно проводиться, необходимо провести анализ популяций с резистентными вариантами, чтобы избежать бесполезной терапии.

Табл.

Руководство по ведению пациентов с инфекцией ВГС как при начальном лечении, так и при неудачных попытках лечения

• При декомпенсированном циррозе добавить рибавирин ^a

• Если пегилированный интерферон / рибавирин опытный и цирроз, добавить рибавирин ^a

• Если софосбувир

Генотип 2

Лечение — наивные пациенты без цирроза

Софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель дает частоту УВО более 99% у не получавших лечения пациентов без цирроза, инфицированных генотипом 2 ВГС. ⁵¹ Софосбувир / даклатасвир в течение 12 недель является альтернативным вариантом, поскольку предыдущие исследования выявили высокие показатели УВО у пациентов, ранее не получавших лечения, при использовании как 12-, так и 24-недельных схем. ^{28 , 52}

Лечение — наивные пациенты с циррозом

Для пациентов с циррозом оптимальным подходом к лечению является 12-недельный курс софосбувира / велпатасвира. Софосбувир / даклатасвир требует более продолжительного лечения (не менее 16 недель). В этой ситуации рекомендуется использовать рибавирин, поскольку дополнительные данные продемонстрировали более низкие показатели УВО у пациентов с прогрессирующим классом C по шкале Чайлда-Тюркотта-Пью или уровнем альбумина менее 2.8 г / дл. ^{19 , 51 , 53}

Пациенты, прошедшие лечение

Неэффективность пегилированного интерферона и рибавирина у пациентов без цирроза У этой популяции пациентов рекомендуется использовать софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель. 99% УВО. ⁵¹ Комбинированная терапия софосбувиром / даклатасвиром также может быть успешной. ^{28 , 52}

Неэффективность пегилированного интерферона и рибавирина у пациентов с циррозом Софосбувир / велпатасвир в общей сложности в течение 12 недель рекомендуется пациентам с циррозом, которые ранее не получали пегилированный интерферон и рибавирин.Эта комбинированная терапия дает показатель УВО до 99%. ⁵¹ В качестве альтернативы пациенты могут принимать софосбувир / даклатасвир с 16 до 24 недель с дополнительным рибавирином. ⁵²

Генотип 3

Инфекция HCV генотипа 3 остается наиболее сложной из всех часто встречающихся генотипов в Соединенных Штатах. Лечащий врач должен уделять особое внимание пациентам с циррозом печени и тем, кто ранее получал терапию.

Лечение — наивные пациенты без цирроза

У пациентов без цирроза комбинация софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель обеспечит показатель УВО 98%. ⁵¹ Софосбувир / даклатасвир, еще одна схема, одобренная FDA, позволяет достичь УВО у 97% пациентов. ⁵⁴ Режим софосбувир / элбасвир / гразопревир в течение 12 недель, вероятно, будет высокоэффективным у пациентов без цирроза, ранее не получавших лечения. ⁵⁵

Лечение — наивные пациенты с циррозом

Комбинация софосбувир / велпатасвир представляет собой эффективную схему лечения в подгруппе пациентов с циррозом, инфицированных генотипом 3, ранее не получавших лечения. ⁵¹ Комбинация софосбувир / даклатасвир имеет гораздо более низкий показатель УВО, который в исследованиях составляет 82%, и требует 24 недель лечения с добавлением рибавирина. ^{54 , 56}

Пациенты, прошедшие лечение (включая софосбувир и ингибитор протеазы)

Опытные пациенты без цирроза Софосбувир / даклатасвир в течение 12 недель может дать результат 94% SVR в течение 12 недель у пациентов без цирроза, прошедших лечение. ⁵⁴ Ожидается, что софосбувир / велпатасвир приведет к достижению УВО у 91% пациентов. ⁵¹ Софосбувир / элбасвир / гразопревир с рибавирином в течение 12 недель показали, что частота УВО в этой популяции составляет 95%. ⁵⁷

Больные циррозом, прошедшие лечение У этой популяции пациентов самый низкий показатель УВО в эпоху ПППД. Пациенты с циррозом, прошедшие лечение, представляют собой двойную проблему: лечение на поздних стадиях фиброза, а также на потенциально устойчивых вариантах. В совокупности эти проблемы снижают вероятность УВО ниже 90%. Софосбувир / велпатасвир в сочетании с рибавирином в течение 12 недель представляет собой эффективную схему, которая приближается к показателю УВО 90%. ^{51 , 58} Если в качестве схемы лечения выбран софосбувир / даклатасвир, настоятельно рекомендуется рибавирин, продолжительность которого должна составлять 24 недели, поскольку ожидается, что частота УВО будет близка к 90%. ⁵⁴

Генотип 4

Лечение — наивные пациенты, пациенты без цирроза и без цирроза

Существуют 4 эффективных режима лечения для пациентов с циррозом и без цирроза, которые ранее не получали лечения. Каждая схема имеет очень высокую эффективность и безопасность. Комбинация омбитасвира / паритапревира / ритонавира (Technivie, AbbVie) с рибавирином может привести к достижению УВО у 97–100% пациентов. ⁵⁹ Количество пациентов, пролеченных в регистрационных исследованиях, ограничено; таким образом, предстоящий практический опыт поможет улучшить прогнозы SVR. Софосбувир / велпатасвир можно использовать при ожидании почти 100% -ного УВО, тогда как софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель может привести к УВО у 95% пациентов. ^{19 , 60 , 61} Схема элбасвира / гразопревира должна использоваться в течение 12 недель, что также приводит к очень высокому уровню УВО (97%). ⁶²

Опытные пациенты

Опытные пациенты без цирроза Схемы лечения, доступные для ранее не получавших лечения пациентов (описанные выше), также доступны для опытных пациентов без цирроза. При выборе элбасвира / гразопревира следует уделять внимание документированию предыдущей реакции пациента на лечение. Пациентам, которым не удалось назначить пегилированный интерферон и рибавирин, следует лечить в течение 16 недель вместо 12 недель, чтобы гарантировать УВО. ⁶²

Проходящие лечение пациенты с циррозом Софосбувир / велпатасвир и софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель, вероятно, приведут к 100% УВО и 95% УВО соответственно. ^{19 , 60}

Генотипы 5 и 6

Инфекции, связанные с генотипами 5 и 6 HCV, чрезвычайно редки в Северной Америке. Данные, подтверждающие доступные в настоящее время рекомендации по лечению, ограничены. Будущие обновления в результате испытаний и реального опыта предоставят более надежные рекомендации для этих генотипов.

Лечение — наивные пациенты, пациенты без цирроза и без цирроза

Доступные в настоящее время комбинации лечения включают софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель (дает 99% УВО) и софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель (достигает 95% УВО). ^{19 , 63}

Эльбасвир / гразопревир в течение 12 недель показал у ограниченного числа пациентов показатель УВО 80% у пациентов, инфицированных генотипом 6 HCV. ³⁰ У пациентов с генотипом 5 можно рекомендовать элбасвир / гразопревир с рибавирином в течение 12 недель с ожидаемым УВО, близким к 100%. ⁶⁴ По данным недавнего небольшого исследования, в этой трудно поддающейся лечению популяции схема софосбувир / элбасвир / гразопревир и рибавирин в течение 12 недель, вероятно, приведет к более чем 95% ответу на лечение. ⁵⁷

Лекарственное взаимодействие

Несмотря на эффективность ПППД, врачи должны знать о лекарствах, которые негативно влияют на лечение ВГС или подвергают пациентов риску. Ингибиторы протеазы метаболизируются с помощью изофермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и могут привести к нарушению терапевтических режимов, которые могут применяться при лечении пациентов с гепатитом C.Взаимодействия также могут происходить с белками-переносчиками лекарств (например, Р-гликопротеином, белком устойчивости к раку молочной железы), что приводит к увеличению выведения или изменению всасывания лекарств. ^{16 , 65 , 66} Многие бензодиазепины, антидепрессанты и ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы могут взаимодействовать с DAA агентами.

Каждая схема лечения ПППД потенциально может взаимодействовать с комбинациями антиретровирусных препаратов ВИЧ, и большинство из них можно продолжить при тщательном мониторинге или изменении дозировки.Однако есть несколько противопоказанных комбинаций. Консультация с центром лечения ВИЧ имеет первостепенное значение, если пациенты с коинфекцией ВГС / ВИЧ проходят лечение в учреждениях первичной медико-санитарной помощи.

Иммунодепрессанты также метаболизируются теми же путями, что и ПППД, и могут изменять их уровень. Симепревир противопоказан к применению циклоспорина, и при его применении с такролимусом следует внимательно следить за ним. ⁶⁶ Млекопитающие, мишень ингибиторов рапамицина, включая сиролимус и эверолимус, следует тщательно контролировать с помощью агентов DAA.Поскольку режим 3D содержит ритонавир, который ингибирует изофермент CYP3A4, этот режим следует тщательно контролировать с помощью циклоспорина и такролимуса. Лечение инфекции HCV у пациентов, перенесших трансплантацию, должно проводиться в координации с центром трансплантации, чтобы обеспечить безопасность этой популяции пациентов.

Существуют особые предостережения относительно режима приема лекарств, которые лечащий врач должен понимать. Отмечено, что схемы, содержащие софосбувир, вызывают тяжелые и опасные для жизни брадиаритмии у пациентов, одновременно принимающих амиодарон.Это нельзя упускать из виду, особенно ввиду длительного периода полувыведения амиодарона. ^{67 , 68} Паритапревир / ритонавир / омбитасвир и дасабувир, несмотря на то, что они были изучены и одобрены для использования у пациентов с компенсированным циррозом печени, получили предупреждение, выпущенное после утверждения FDA, предупреждающее клиницистов о возможности декомпенсации. Хотя механику трудно объяснить, ингибиторы протеазы, как сообщается, вызывают декомпенсацию печени, и как класс следует использовать с осторожностью и без колебаний, чтобы прекратить прием, если присутствуют признаки декомпенсации. ⁴¹

Другой проблемой дозирования, которую легко избежать, является снижение абсорбции ледипасвира при одновременном применении с сильными кислотными ингибиторами, такими как ингибиторы протонной помпы. Существуют инструкции по дозированию кислотоснижающих агентов в этих условиях, хотя настоятельно рекомендуется избегать этих агентов при использовании комбинированного режима софосбувир / ледипасвир. ¹⁶

По мере увеличения количества прописываемых ПППД врачи должны осознавать потенциальные осложнения, создаваемые лекарственными взаимодействиями.Авторитетный, простой в использовании онлайн-справочник содержит последние обновления и взаимодействия. ⁶⁹ Министерство здравоохранения и социальных служб также предоставляет рекомендации по лечению, включая лекарственные взаимодействия агентов DAA и антиретровирусных препаратов. ⁷⁰ Пациентам следует избегать травяных и пищевых добавок при приеме ПППД, чтобы избежать любых непредвиденных взаимодействий. ⁶⁶

Проблемы

Несмотря на значительный прогресс в вариантах лечения инфекции ВГС, пациенты могут по-прежнему не иметь доступа к эффективным методам лечения.Высокоэффективные методы лечения важны для успешного лечения инфекции ВГС, но если более половины пораженных лиц останутся недиагностированными, улучшение распространенности этого заболевания на национальном уровне останется незначительным. Распознавание инфекции ВГС и привязка к медицинской помощи должны быть первоочередной задачей при оказании медицинской помощи. Кроме того, усилия по доставке этих лекарств пациентам и системам здравоохранения по разумной цене ограничены и составляют основу связи с медицинской помощью.

Клиницисты должны поставить диагноз, выписать рецепты для исправления сторонних плательщиков с соответствующей документацией, чтобы избежать отказов в покрытии, и иметь стратегию опровержения. Для клиницистов важно составить четкий терапевтический план для пациентов, основанный на предыдущем анамнезе терапии, стадии фиброза печени и вирусных факторах, таких как генотип и анализ RAV. В конечном итоге отбор и обучение пациентов могут привести к максимальному успеху.

Определенные группы пациентов должны проходить обследование и получать терапию в опытном лечебном центре.В эти группы входят пациенты с декомпенсированным циррозом печени и пациенты, у которых ранее были неэффективны комбинации софосбувир / симепревир или софосбувир / ледипасвир или любые схемы, содержащие агенты NS5A. Тщательная оценка также должна проводиться в группах населения, не охваченных этим обзором, включая пациентов с почечной недостаточностью или недостаточностью, пациентов с коинфекцией ВИЧ, пациентов с инфекцией ВГС после трансплантации печени и детей с инфекцией ВГС.

Резюме

Знание схем лечения и ожидаемых результатов способствует высокой скорости ответа на лечение.Противопоказаний к лечению пациентов, инфицированных ВГС, очень мало. По мере появления большего количества данных о переносимости и эффективности агентов DAA, препятствия на пути к лечению смещаются в сторону стоимости и выявления пациентов, которые активно инфицированы HCV. Дальнейшие направления должны быть сосредоточены на медицинской политике и повышении квалификации врачей по диагностике населения, инфицированного ВГС. В конечном итоге, как только инфекция ВГС выявлена, соответствующее лечение может быть выбрано на основе генотипа, клинической ситуации, противопоказаний и лекарственного взаимодействия.

Ссылки

новых методов лечения вирусной инфекции гепатита C

Гастроэнтерол гепатол (N Y). 2017 Янв; 13 (1): 22–31.

Д-р Хорсли-Сильва — старший научный сотрудник по гастроэнтерологии, а д-р Варгас — профессор медицины в отделении гастроэнтерологии и гепатологии клиники Майо в Фениксе, штат Аризона.

Доктор Варгас получает поддержку исследовательского гранта, выплачиваемую непосредственно его учреждению от компаний Gilead, Bristol-Myers Squibb, Merck и AbbVie.Публикация не получила финансовой поддержки. Д-р Хорсли-Силва не раскрывает информацию о конфликте интересов.

Abstract

Примерно 350 миллионов человек во всем мире инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), который связан с заболеваемостью и смертностью, связанной с циррозом, гепатоцеллюлярной карциномой или печеночной недостаточностью. В последнее время были достигнуты значительные улучшения благодаря разработке противовирусных средств прямого действия (ПППД), которые полностью пероральные, переносятся лучше, чем лечение на основе интерферона, и обеспечивают устойчивый вирусологический ответ у более чем 90% леченных пациентов.В этой статье рассматриваются новые методы лечения инфекции ВГС с акцентом на пациентов с хроническим ВГС с компенсированным циррозом печени и без него. По мере продолжения разработки ПППД необходимо будет уделять больше внимания особым группам пациентов, особенно пациентам, которые не прошли лечение из-за появляющихся резистентных штаммов. Значительные проблемы, которые еще предстоит решить, — это постепенная диагностика неопознанных пациентов и подключение к медицинской помощи, которая является доступной и доступной для всех пациентов.

Ключевые слова: Вирус гепатита С, цирроз, противовирусные препараты прямого действия, агенты, устойчивый вирусологический ответ

Введение в 2011 году ингибиторов протеаз первого поколения телапревир (Incivek, Vertex Pharmaceuticals) и боцепревир (Victrelis, Merck) преобразовало лечение инфекции вируса гепатита С (ВГС). ¹ С одобрения софосбувира / велпатасвира (Epclusa, Gilead) в июне 2016 года у клиницистов теперь есть варианты лечения, которые обеспечивают высокий уровень устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с любым генотипом ВГС и которые включают полностью пероральный режим, который для большинства пациентов имеет короткую продолжительность (12 недель) и не требует приема таблеток. В настоящее время разрабатываются дополнительные схемы лечения, но предстоит еще многое сделать для дальнейшего снижения барьеров на пути к эффективному и широкомасштабному лечению.

Эпидемиология вируса гепатита С

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, во всем мире регистрируется от 130 до 150 миллионов случаев инфицирования ВГС, что составляет 3% населения мира, при этом ежегодно в среднем происходит от 3 до 4 миллионов новых случаев инфицирования. ² Инфекция ВГС вызывает значительную заболеваемость, варьирующуюся от цирроза (и связанных с ним осложнений) до гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), печеночной недостаточности и смерти. Инфекция ВГС и ГЦК были основными показаниями к трансплантации печени в США в 2014 г .; однако ожидается, что спектр трансплантации изменится по мере выявления и успешного лечения большего числа пациентов с инфекцией ВГС. ³ По оценкам на 2013 год, 3,2 миллиона американцев имеют хроническую инфекцию ВГС, но только 50% пациентов, инфицированных ВГС, знают о своем вирусном статусе; из них от 7% до 11% проходят лечение, а от 5% до 6% успешно избавляются от вируса. ⁴ Кроме того, прогнозируется, что бремя цирроза, вызванного инфекцией ВГС, может достичь 37,2% к 2020 году у инфицированных пациентов. ⁵

Для выявления пациентов, инфицированных ВГС, были даны рекомендации по регулярному обследованию людей, родившихся между 1945 и 1965 годами; у людей, которые употребляли инъекционные наркотики, получали переливание крови или трансплантацию органов до июля 1992 года или получали концентраты факторов свертывания крови до 1987 года; у пациентов, находящихся на длительном диализе; у детей, рожденных от ВГС-инфицированных матерей; у медицинских работников, подвергшихся заражению ВГС; и у пациентов с признаками хронического заболевания печени. ⁶

Основополагающие принципы руководств по лечению заключаются в том, что инфекция ВГС излечима и все пациенты, инфицированные ВГС, должны получать лечение. ⁷ Пациенты с циррозом печени, пациенты, которые все еще остаются HCV-положительными после трансплантации, пациенты с коинфекцией ВИЧ и пациенты с внепеченочными проявлениями инфекции HCV получают наиболее немедленную пользу. Кроме того, следует учитывать пациентов с высоким риском передачи болезни в общество, включая активных потребителей инъекционных наркотиков. ⁸ Не рекомендуется лечение только пациентам с опасными для жизни заболеваниями, выжившие не более 1 года.

Противовирусные агенты прямого действия

Текущее понимание жизненного цикла вируса ВГС привело к разработке фармакологических прямых мишеней для ингибирования цикла репликации. Эти фармацевтические агенты, противовирусные агенты прямого действия (DAA), в настоящее время работают против конкретных мишеней цикла репликации HCV для достижения двух целей: блокировать репликацию вируса и вызывать прогрессивный клиренс вируса посредством клеточной гибели инфицированных клеток.Прогрессивный клиренс инфицированных клеток достигается за счет предотвращения отбора и индуцирования устойчивых вирусов. ⁹

Существующие стратегии предотвращения резистентности включают комбинирование агентов, воздействующих на разные вирусные мишени, для снижения вероятности выбора резистентных штаммов, увеличение продолжительности лечения в сложных условиях и добавление рибавирина в схему лечения. ⁹

Классы лекарств

Неструктурные ингибиторы протеазы 3 / 4A

РНК-геном HCV транслируется в белки внутриклеточно для выполнения вирусной функции.После трансляции РНК необработанные полипротеины расщепляются с образованием функциональных индивидуальных белков. Большая часть этого процесса осуществляется неструктурной (NS) 3 / 4A сериновой протеазой. ^{10 — 13} Ингибиторы протеазы блокируют сериновую протеазу NS3 / 4A, подавляя создание функциональных вирусных белков. Боцепревир и телапревир были первыми препаратами ПППД, одобренными в 2011 году, и произвели революцию в способах лечения инфекции ВГС. Первоначальные ингибиторы протеаз использовались в комбинации с пегилированным интерфероном-α и рибавирином, были эффективны только против инфекции HCV генотипа 1 и имели низкий барьер для устойчивости.Из-за этих факторов, а также из-за неблагоприятных профилей побочных эффектов боцепревир и телапревир потеряли популярность с введением новых препаратов. Вслед за боцепревиром и телапревиром в конце 2013 года в Соединенных Штатах стал доступен симепревир (Олисио, Янссен). Симепревир имеет более широкий охват вирусного генотипа, но все еще имеет низкий барьер устойчивости, особенно у пациентов, инфицированных генотипом 1а ВГС, несущим протеазу. полиморфизм Q80K, приводящий к рецидиву лечения. ¹⁴ Симепревир широко использовался в сочетании с софосбувиром (Sovaldi, Gilead) в качестве первого жизнеспособного режима без интерферона против инфекций генотипов 1 и 4 ВГС.Эта комбинация, первоначально использовавшаяся не по назначению, в конечном итоге была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2014 году. Дополнительные ингибиторы протеазы NS3 / 4A включают асунапревир, паритапревир (усиленный ритонавиром), ведропревир, гразопревир, фалдапревир, совапревир, воксилапревир. , дельдепревир и глекапревир (). Как класс, эти агенты обладают высокой эффективностью, но ограниченным охватом генотипов и низким барьером устойчивости. ^{15 , 16}

Геном РНК вируса гепатита С (HCV) транслируется в белки внутриклеточно для выполнения вирусной функции.Сериновая протеаза NS3 / 4A расщепляет необработанные полипротеины с образованием функциональных индивидуальных белков, процесс блокируется ингибиторами протеазы. Белок NS5A помогает регулировать репликацию РНК ВГС, сборку и упаковку вируса и напрямую взаимодействует с РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRp). Ингибиторы NS5A предотвращают гиперфосфорилирование белка NS5A и изменяют расположение белка от эндоплазматического ретикулума. Ингибиторы полимеразы NS5B обладают высоким барьером устойчивости и широко действуют против генотипов с промежуточной эффективностью.Ингибиторы нуклеозидов блокируют синтез РНК, тогда как ненуклеозидные ингибиторы связываются и нарушают функцию RdRp.

3’NTR, 3 ’нетранслируемая область; 5’NTR, 5 ’нетранслируемый регион; НС, неструктурный.

^a Используется в клинической практике в США.

Неструктурные ингибиторы комплекса 5A

Комплекс NS5A играет роль в регуляции репликации РНК HCV, а также в сборке и упаковке вируса и напрямую взаимодействует с РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRp).Точное противовирусное действие ингибиторов NS5A неизвестно; Теоретически они ингибируют гиперфосфорилирование белка NS5A и изменяют местоположение белка от эндоплазматического ретикулума, что, вероятно, вызывает неправильную сборку HCV. ¹³ Ледипасвир, омбитасвир, даклатасвир (Daklinza, Bristol-Myers Squibb), элбасвир, велпатасвир, одаласвир, саматасвир, равидасвир, рузасвир и пибрентасвир в настоящее время составляют класс ингибиторов NS5A. Ледипасвир является одним из самых мощных ингибиторов комплекса NS5A, но может иметь более низкую активность при инфекциях генотипа 2 и 3 HCV. ^{13 , 16 , 17} Омбитасвир одобрен в сочетании с паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром как часть схемы 3D (Viekira Pak, AbbVie) для лечения инфекций HCV генотипов 1 и 4 но также имеет более высокую дозу таблеток, что может повлиять на соблюдение режима лечения. ¹⁸ Велпатасвир обладает противовирусной активностью против репликонов ВГС в генотипах с 1 по 6. ¹⁹ Ингибиторы комплекса NS5A обладают высокой эффективностью, мультигенотипным охватом и, как правило, низким барьером для устойчивости. ¹³ Новые агенты этого класса обещают повысить порог сопротивления.

Неструктурные ингибиторы полимеразы 5B

RdRp жизненно важен для репликации HCV, действуя, чтобы катализировать синтез РНК и репликацию генома. Ингибиторы нуклеозидов блокируют синтез РНК, тогда как ненуклеозидные ингибиторы связываются и нарушают функцию RdRp. ¹²

Ингибиторы нуклеоз (т) идов представляют собой аналоги, которые включаются в геном вирусной РНК с помощью RdRp, вызывая прекращение дальнейшей репликации и конкурентно связывающие сайт активной полимеразы.Единичные мутации могут привести к устойчивости; однако есть некоторые свидетельства того, что мутации, по-видимому, также снижают вирусную пригодность. ¹² Этот класс ингибиторов полимеразы NS5B имеет высокий барьер для устойчивости и широко работает против генотипов с промежуточной эффективностью. ²⁰ Софосбувир был первым доступным ингибитором нуклеоз (т) идов NS5B (в 2014 г.). ¹⁶

Ненуклеозидные ингибиторы ингибируют RdRp путем неконкурентного связывания аллостерического сайта, что изменяет биохимическую активность полимеразы.У них низкий барьер сопротивления. Беклабувир, производное индола, связывает субдомен I большого пальца на RdRp с высокой активностью, но имеет пониженную активность против инфекций генотипов 2 и 6 HCV. Дасабувир, производное бензотиадиазина, связывает сайт пальмы I на RdRp, вызывая изменения в активном сайте и предотвращая транскрипцию. ^{12 , 21} Делеобувир и радальбувир являются дополнительными ненуклеозидными ингибиторами ().

Текущие схемы лечения

Схемы лечения, обсуждаемые в этой статье, в настоящее время доступны в США.Целью данного обзора является ведение пациентов, инфицированных генотипами 1–6 ВГС, включая пациентов, не получавших лечения, и пациентов, ранее не получавших лечения. Рекомендации для пациентов с циррозом делаются с учетом хорошо компенсированного цирроза (нормальный уровень билирубина и альбумина и отсутствие признаков печеночной энцефалопатии или осложнений портальной гипертензии). Таблица представляет собой руководство по ведению пациентов с инфекцией ВГС как при начальном лечении, так и при неудачных попытках лечения.

Особые группы, такие как пациенты с коинфекцией ВИЧ / ВГС, пациенты с ВГС после трансплантации печени, пациенты с декомпенсированным циррозом печени и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, заслуживают внимания специализированных лечебных центров и обсуждаются в других источниках. ^{7 , 22 , 23}

Генотип 1

Лечение — наивные пациенты без цирроза Генотип ВГС 1. Все эти схемы потенциально могут привести к достижению УВО более 95%. При приеме в течение 12 недель софосбувир / ледипасвир (Harvoni, Gilead) имеет ожидаемую частоту УВО от 98% до 99%.

Тройная комбинация паритапревир / ритонавир / омбитасвир и дасабувир в сочетании с рибавирином дает показатель УВО от 97% до 99%. При инфекции HCV генотипа 1b рибавирин не требуется. ²⁹ Можно ожидать, что комбинация элбасвир / гразопревир (Zepatier, Merck) в течение 12 недель приведет к высоким показателям УВО, но лечение корректируется у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1a с персистирующими вариантами или для пациентов, находящихся на хроническом диализе. ^{30 , 31} Пациенты с положительным результатом теста на варианты, связанные с резистентностью к NS5A (RAV) к элбасвиру, должны быть рассмотрены, и в этой конкретной популяции продление лечения до 16 недель с добавлением рибавирина в зависимости от веса дает отличный результат. процент ответов, при этом исходные данные сообщают о степени УВО до 99%. ^{32 — 34} Можно также успешно использовать более старую схему софосбувир / симепревир; однако следует проявлять осторожность, если у пациентов есть инфекция генотипа 1a HCV с экспрессией полиморфизма Q80K в вирусной протеазе, и частота УВО снижена по сравнению с альтернативными схемами. ^{35 — 38}

Лечение — наивные пациенты с циррозом

У пациентов с циррозом недавно одобренный режим софосбувира / велпатасвира очень эффективен с частотой УВО от 98% до 99% после 12 недель лечения. ^{19 , 39} Софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель (одновременно с рибавирином у пациентов с декомпенсированным циррозом печени) и режим элбасвир / гразопревир следует использовать с осторожностью у пациентов с ранее существовавшими RAV. ^{24 , 30 , 40}

Паритапревир / ритонавир / омбитасвир и дасабувир должны использоваться с осторожностью, если есть какие-либо признаки декомпенсации, хотя они одобрены для использования у пациентов с компенсированным циррозом. выдал предупреждение о печеночной декомпенсации и печеночной недостаточности в редких случаях при использовании этого режима. ⁴¹ У пациентов с инфекцией HCV генотипа 1a продолжительность этого режима увеличивается с 12 недель до 24 недель. ⁴²

Пациенты, прошедшие лечение

Необходимо тщательно оценить предшествующее лечение пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1. Сложность ведения в этой обстановке будет возрастать по мере того, как начинают появляться пациенты, не получившие эффекта от ПППД.

Неэффективность пегилированного интерферона и рибавирина у пациентов без цирроза Схемы, содержащие софосбувир, включают софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель, софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель и софосбувир / даклатасвир в течение 12 недель с ожидаемым УВО в течение этих схем. 99%. ^{19 , 43 — 45}

Паритапревир / ритонавир / омбитасвир и дасабувир с рибавирином на основе веса в течение 12 недель является альтернативным выбором для пациентов с генотипом 1a HCV с ожидаемой частотой инфицирования 96%. Рибавирин не требуется при инфекции HCV генотипа 1b, и клинические испытания паритапревира / ритонавира / омбитасвира и дасабувира продемонстрировали 100% эффективность. ^{46 , 47} Хотя элбасвир / гразопревир можно использовать в этой популяции пациентов, пациенты, инфицированные генотипом 1a HCV, нуждаются в скрининге на RAV. ⁴⁸

Неэффективность пегилированного интерферона и рибавирина у пациентов с циррозом У пациентов с циррозом печени, прошедших лечение, софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель не только дает 99% УВО, но и не требует рибавирина. ¹⁹ Софосбувир / ледипасвир можно использовать в течение 12 недель в сочетании с рибавирином; в качестве альтернативы, у пациентов, которые не переносят рибавирин, возможна продолжительность лечения в течение 24 недель. ⁴³ Эльбасвир / гразопревир дает 96% УВО при использовании в течение 16 недель. ⁴⁸

Опытные пациенты софосбувиром Пациенты, у которых не получился режим софосбувира, должны рассматриваться для лечения софосбувиром / ледипасвиром и рибавирином в течение 12 недель; у пациентов с циррозом печени продолжительность лечения следует увеличить до 24 недель. ⁴³

Опытные пациенты без цирроза с ингибиторами протеазы Если пациенты ранее не принимали схемы на основе телапревира, боцепревира или симепревира, они могут быть переведены на софосбувир / велпатасвир, ¹⁹ / led софасбувир или софосбувир / даклатасвир ²⁸ в течение 12 недель, поскольку все комбинации терапии дают высокие показатели УВО.Эльбасвир / гразопревир в течение 12 недель также является адекватным, если у пациентов, инфицированных генотипом 1a HCV, нет ранее существовавших RAV. ⁴⁹

Опытные пациенты с ингибитором протеазы, пациенты с циррозом Для этого подтипа пациентов альтернативными вариантами лечения являются софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель или софосбувир / ледипасвир и рибавирин в течение 12 недель. ^{19 , 50} Эльбасвир / гразопревир в течение 12 недель является вариантом для пациентов без RAV NS5A. ⁴⁹

Неудачи комплексного лечения Несмотря на то, что, возможно, их меньшинство, неэффективность комбинаций софосбувир / симепревир и любых схем, содержащих агенты NS5A, составляет популяцию, которую трудно лечить.Подход к лечению неэффективности комплексного лечения находится в стадии становления, и в будущих клинических испытаниях необходимо будет рассмотреть его с агентами нового поколения, которые имеют более высокие барьеры для резистентности. Рекомендуется направление в клинические исследования или специализированные лечебные центры. Если лечение должно проводиться, необходимо провести анализ популяций с резистентными вариантами, чтобы избежать бесполезной терапии.

Табл.

Руководство по ведению пациентов с инфекцией ВГС как при начальном лечении, так и при неудачных попытках лечения

• При декомпенсированном циррозе добавить рибавирин ^a

• Если пегилированный интерферон / рибавирин опытный и цирроз, добавить рибавирин ^a

• Если софосбувир

Генотип 2

Лечение — наивные пациенты без цирроза

Софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель дает частоту УВО более 99% у не получавших лечения пациентов без цирроза, инфицированных генотипом 2 ВГС. ⁵¹ Софосбувир / даклатасвир в течение 12 недель является альтернативным вариантом, поскольку предыдущие исследования выявили высокие показатели УВО у пациентов, ранее не получавших лечения, при использовании как 12-, так и 24-недельных схем. ^{28 , 52}

Лечение — наивные пациенты с циррозом

Для пациентов с циррозом оптимальным подходом к лечению является 12-недельный курс софосбувира / велпатасвира. Софосбувир / даклатасвир требует более продолжительного лечения (не менее 16 недель). В этой ситуации рекомендуется использовать рибавирин, поскольку дополнительные данные продемонстрировали более низкие показатели УВО у пациентов с прогрессирующим классом C по шкале Чайлда-Тюркотта-Пью или уровнем альбумина менее 2.8 г / дл. ^{19 , 51 , 53}

Пациенты, прошедшие лечение

Неэффективность пегилированного интерферона и рибавирина у пациентов без цирроза У этой популяции пациентов рекомендуется использовать софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель. 99% УВО. ⁵¹ Комбинированная терапия софосбувиром / даклатасвиром также может быть успешной. ^{28 , 52}

Неэффективность пегилированного интерферона и рибавирина у пациентов с циррозом Софосбувир / велпатасвир в общей сложности в течение 12 недель рекомендуется пациентам с циррозом, которые ранее не получали пегилированный интерферон и рибавирин.Эта комбинированная терапия дает показатель УВО до 99%. ⁵¹ В качестве альтернативы пациенты могут принимать софосбувир / даклатасвир с 16 до 24 недель с дополнительным рибавирином. ⁵²

Генотип 3

Инфекция HCV генотипа 3 остается наиболее сложной из всех часто встречающихся генотипов в Соединенных Штатах. Лечащий врач должен уделять особое внимание пациентам с циррозом печени и тем, кто ранее получал терапию.

Лечение — наивные пациенты без цирроза

У пациентов без цирроза комбинация софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель обеспечит показатель УВО 98%. ⁵¹ Софосбувир / даклатасвир, еще одна схема, одобренная FDA, позволяет достичь УВО у 97% пациентов. ⁵⁴ Режим софосбувир / элбасвир / гразопревир в течение 12 недель, вероятно, будет высокоэффективным у пациентов без цирроза, ранее не получавших лечения. ⁵⁵

Лечение — наивные пациенты с циррозом

Комбинация софосбувир / велпатасвир представляет собой эффективную схему лечения в подгруппе пациентов с циррозом, инфицированных генотипом 3, ранее не получавших лечения. ⁵¹ Комбинация софосбувир / даклатасвир имеет гораздо более низкий показатель УВО, который в исследованиях составляет 82%, и требует 24 недель лечения с добавлением рибавирина. ^{54 , 56}

Пациенты, прошедшие лечение (включая софосбувир и ингибитор протеазы)

Опытные пациенты без цирроза Софосбувир / даклатасвир в течение 12 недель может дать результат 94% SVR в течение 12 недель у пациентов без цирроза, прошедших лечение. ⁵⁴ Ожидается, что софосбувир / велпатасвир приведет к достижению УВО у 91% пациентов. ⁵¹ Софосбувир / элбасвир / гразопревир с рибавирином в течение 12 недель показали, что частота УВО в этой популяции составляет 95%. ⁵⁷

Больные циррозом, прошедшие лечение У этой популяции пациентов самый низкий показатель УВО в эпоху ПППД. Пациенты с циррозом, прошедшие лечение, представляют собой двойную проблему: лечение на поздних стадиях фиброза, а также на потенциально устойчивых вариантах. В совокупности эти проблемы снижают вероятность УВО ниже 90%. Софосбувир / велпатасвир в сочетании с рибавирином в течение 12 недель представляет собой эффективную схему, которая приближается к показателю УВО 90%. ^{51 , 58} Если в качестве схемы лечения выбран софосбувир / даклатасвир, настоятельно рекомендуется рибавирин, продолжительность которого должна составлять 24 недели, поскольку ожидается, что частота УВО будет близка к 90%. ⁵⁴

Генотип 4

Лечение — наивные пациенты, пациенты без цирроза и без цирроза

Существуют 4 эффективных режима лечения для пациентов с циррозом и без цирроза, которые ранее не получали лечения. Каждая схема имеет очень высокую эффективность и безопасность. Комбинация омбитасвира / паритапревира / ритонавира (Technivie, AbbVie) с рибавирином может привести к достижению УВО у 97–100% пациентов. ⁵⁹ Количество пациентов, пролеченных в регистрационных исследованиях, ограничено; таким образом, предстоящий практический опыт поможет улучшить прогнозы SVR. Софосбувир / велпатасвир можно использовать при ожидании почти 100% -ного УВО, тогда как софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель может привести к УВО у 95% пациентов. ^{19 , 60 , 61} Схема элбасвира / гразопревира должна использоваться в течение 12 недель, что также приводит к очень высокому уровню УВО (97%). ⁶²

Опытные пациенты

Опытные пациенты без цирроза Схемы лечения, доступные для ранее не получавших лечения пациентов (описанные выше), также доступны для опытных пациентов без цирроза. При выборе элбасвира / гразопревира следует уделять внимание документированию предыдущей реакции пациента на лечение. Пациентам, которым не удалось назначить пегилированный интерферон и рибавирин, следует лечить в течение 16 недель вместо 12 недель, чтобы гарантировать УВО. ⁶²

Проходящие лечение пациенты с циррозом Софосбувир / велпатасвир и софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель, вероятно, приведут к 100% УВО и 95% УВО соответственно. ^{19 , 60}

Генотипы 5 и 6

Инфекции, связанные с генотипами 5 и 6 HCV, чрезвычайно редки в Северной Америке. Данные, подтверждающие доступные в настоящее время рекомендации по лечению, ограничены. Будущие обновления в результате испытаний и реального опыта предоставят более надежные рекомендации для этих генотипов.

Лечение — наивные пациенты, пациенты без цирроза и без цирроза

Доступные в настоящее время комбинации лечения включают софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель (дает 99% УВО) и софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель (достигает 95% УВО). ^{19 , 63}

Эльбасвир / гразопревир в течение 12 недель показал у ограниченного числа пациентов показатель УВО 80% у пациентов, инфицированных генотипом 6 HCV. ³⁰ У пациентов с генотипом 5 можно рекомендовать элбасвир / гразопревир с рибавирином в течение 12 недель с ожидаемым УВО, близким к 100%. ⁶⁴ По данным недавнего небольшого исследования, в этой трудно поддающейся лечению популяции схема софосбувир / элбасвир / гразопревир и рибавирин в течение 12 недель, вероятно, приведет к более чем 95% ответу на лечение. ⁵⁷

Лекарственное взаимодействие

Несмотря на эффективность ПППД, врачи должны знать о лекарствах, которые негативно влияют на лечение ВГС или подвергают пациентов риску. Ингибиторы протеазы метаболизируются с помощью изофермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и могут привести к нарушению терапевтических режимов, которые могут применяться при лечении пациентов с гепатитом C.Взаимодействия также могут происходить с белками-переносчиками лекарств (например, Р-гликопротеином, белком устойчивости к раку молочной железы), что приводит к увеличению выведения или изменению всасывания лекарств. ^{16 , 65 , 66} Многие бензодиазепины, антидепрессанты и ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы могут взаимодействовать с DAA агентами.

Каждая схема лечения ПППД потенциально может взаимодействовать с комбинациями антиретровирусных препаратов ВИЧ, и большинство из них можно продолжить при тщательном мониторинге или изменении дозировки.Однако есть несколько противопоказанных комбинаций. Консультация с центром лечения ВИЧ имеет первостепенное значение, если пациенты с коинфекцией ВГС / ВИЧ проходят лечение в учреждениях первичной медико-санитарной помощи.

Иммунодепрессанты также метаболизируются теми же путями, что и ПППД, и могут изменять их уровень. Симепревир противопоказан к применению циклоспорина, и при его применении с такролимусом следует внимательно следить за ним. ⁶⁶ Млекопитающие, мишень ингибиторов рапамицина, включая сиролимус и эверолимус, следует тщательно контролировать с помощью агентов DAA.Поскольку режим 3D содержит ритонавир, который ингибирует изофермент CYP3A4, этот режим следует тщательно контролировать с помощью циклоспорина и такролимуса. Лечение инфекции HCV у пациентов, перенесших трансплантацию, должно проводиться в координации с центром трансплантации, чтобы обеспечить безопасность этой популяции пациентов.

Существуют особые предостережения относительно режима приема лекарств, которые лечащий врач должен понимать. Отмечено, что схемы, содержащие софосбувир, вызывают тяжелые и опасные для жизни брадиаритмии у пациентов, одновременно принимающих амиодарон.Это нельзя упускать из виду, особенно ввиду длительного периода полувыведения амиодарона. ^{67 , 68} Паритапревир / ритонавир / омбитасвир и дасабувир, несмотря на то, что они были изучены и одобрены для использования у пациентов с компенсированным циррозом печени, получили предупреждение, выпущенное после утверждения FDA, предупреждающее клиницистов о возможности декомпенсации. Хотя механику трудно объяснить, ингибиторы протеазы, как сообщается, вызывают декомпенсацию печени, и как класс следует использовать с осторожностью и без колебаний, чтобы прекратить прием, если присутствуют признаки декомпенсации. ⁴¹

Другой проблемой дозирования, которую легко избежать, является снижение абсорбции ледипасвира при одновременном применении с сильными кислотными ингибиторами, такими как ингибиторы протонной помпы. Существуют инструкции по дозированию кислотоснижающих агентов в этих условиях, хотя настоятельно рекомендуется избегать этих агентов при использовании комбинированного режима софосбувир / ледипасвир. ¹⁶

По мере увеличения количества прописываемых ПППД врачи должны осознавать потенциальные осложнения, создаваемые лекарственными взаимодействиями.Авторитетный, простой в использовании онлайн-справочник содержит последние обновления и взаимодействия. ⁶⁹ Министерство здравоохранения и социальных служб также предоставляет рекомендации по лечению, включая лекарственные взаимодействия агентов DAA и антиретровирусных препаратов. ⁷⁰ Пациентам следует избегать травяных и пищевых добавок при приеме ПППД, чтобы избежать любых непредвиденных взаимодействий. ⁶⁶

Проблемы

Несмотря на значительный прогресс в вариантах лечения инфекции ВГС, пациенты могут по-прежнему не иметь доступа к эффективным методам лечения.Высокоэффективные методы лечения важны для успешного лечения инфекции ВГС, но если более половины пораженных лиц останутся недиагностированными, улучшение распространенности этого заболевания на национальном уровне останется незначительным. Распознавание инфекции ВГС и привязка к медицинской помощи должны быть первоочередной задачей при оказании медицинской помощи. Кроме того, усилия по доставке этих лекарств пациентам и системам здравоохранения по разумной цене ограничены и составляют основу связи с медицинской помощью.

Клиницисты должны поставить диагноз, выписать рецепты для исправления сторонних плательщиков с соответствующей документацией, чтобы избежать отказов в покрытии, и иметь стратегию опровержения. Для клиницистов важно составить четкий терапевтический план для пациентов, основанный на предыдущем анамнезе терапии, стадии фиброза печени и вирусных факторах, таких как генотип и анализ RAV. В конечном итоге отбор и обучение пациентов могут привести к максимальному успеху.

Определенные группы пациентов должны проходить обследование и получать терапию в опытном лечебном центре.В эти группы входят пациенты с декомпенсированным циррозом печени и пациенты, у которых ранее были неэффективны комбинации софосбувир / симепревир или софосбувир / ледипасвир или любые схемы, содержащие агенты NS5A. Тщательная оценка также должна проводиться в группах населения, не охваченных этим обзором, включая пациентов с почечной недостаточностью или недостаточностью, пациентов с коинфекцией ВИЧ, пациентов с инфекцией ВГС после трансплантации печени и детей с инфекцией ВГС.

Резюме

Знание схем лечения и ожидаемых результатов способствует высокой скорости ответа на лечение.Противопоказаний к лечению пациентов, инфицированных ВГС, очень мало. По мере появления большего количества данных о переносимости и эффективности агентов DAA, препятствия на пути к лечению смещаются в сторону стоимости и выявления пациентов, которые активно инфицированы HCV. Дальнейшие направления должны быть сосредоточены на медицинской политике и повышении квалификации врачей по диагностике населения, инфицированного ВГС. В конечном итоге, как только инфекция ВГС выявлена, соответствующее лечение может быть выбрано на основе генотипа, клинической ситуации, противопоказаний и лекарственного взаимодействия.

Ссылки

новых методов лечения вирусной инфекции гепатита C

Гастроэнтерол гепатол (N Y). 2017 Янв; 13 (1): 22–31.

Д-р Хорсли-Сильва — старший научный сотрудник по гастроэнтерологии, а д-р Варгас — профессор медицины в отделении гастроэнтерологии и гепатологии клиники Майо в Фениксе, штат Аризона.

Доктор Варгас получает поддержку исследовательского гранта, выплачиваемую непосредственно его учреждению от компаний Gilead, Bristol-Myers Squibb, Merck и AbbVie.Публикация не получила финансовой поддержки. Д-р Хорсли-Силва не раскрывает информацию о конфликте интересов.

Abstract

Примерно 350 миллионов человек во всем мире инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), который связан с заболеваемостью и смертностью, связанной с циррозом, гепатоцеллюлярной карциномой или печеночной недостаточностью. В последнее время были достигнуты значительные улучшения благодаря разработке противовирусных средств прямого действия (ПППД), которые полностью пероральные, переносятся лучше, чем лечение на основе интерферона, и обеспечивают устойчивый вирусологический ответ у более чем 90% леченных пациентов.В этой статье рассматриваются новые методы лечения инфекции ВГС с акцентом на пациентов с хроническим ВГС с компенсированным циррозом печени и без него. По мере продолжения разработки ПППД необходимо будет уделять больше внимания особым группам пациентов, особенно пациентам, которые не прошли лечение из-за появляющихся резистентных штаммов. Значительные проблемы, которые еще предстоит решить, — это постепенная диагностика неопознанных пациентов и подключение к медицинской помощи, которая является доступной и доступной для всех пациентов.

Ключевые слова: Вирус гепатита С, цирроз, противовирусные препараты прямого действия, агенты, устойчивый вирусологический ответ

Введение в 2011 году ингибиторов протеаз первого поколения телапревир (Incivek, Vertex Pharmaceuticals) и боцепревир (Victrelis, Merck) преобразовало лечение инфекции вируса гепатита С (ВГС). ¹ С одобрения софосбувира / велпатасвира (Epclusa, Gilead) в июне 2016 года у клиницистов теперь есть варианты лечения, которые обеспечивают высокий уровень устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с любым генотипом ВГС и которые включают полностью пероральный режим, который для большинства пациентов имеет короткую продолжительность (12 недель) и не требует приема таблеток. В настоящее время разрабатываются дополнительные схемы лечения, но предстоит еще многое сделать для дальнейшего снижения барьеров на пути к эффективному и широкомасштабному лечению.

Эпидемиология вируса гепатита С

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, во всем мире регистрируется от 130 до 150 миллионов случаев инфицирования ВГС, что составляет 3% населения мира, при этом ежегодно в среднем происходит от 3 до 4 миллионов новых случаев инфицирования. ² Инфекция ВГС вызывает значительную заболеваемость, варьирующуюся от цирроза (и связанных с ним осложнений) до гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), печеночной недостаточности и смерти. Инфекция ВГС и ГЦК были основными показаниями к трансплантации печени в США в 2014 г .; однако ожидается, что спектр трансплантации изменится по мере выявления и успешного лечения большего числа пациентов с инфекцией ВГС. ³ По оценкам на 2013 год, 3,2 миллиона американцев имеют хроническую инфекцию ВГС, но только 50% пациентов, инфицированных ВГС, знают о своем вирусном статусе; из них от 7% до 11% проходят лечение, а от 5% до 6% успешно избавляются от вируса. ⁴ Кроме того, прогнозируется, что бремя цирроза, вызванного инфекцией ВГС, может достичь 37,2% к 2020 году у инфицированных пациентов. ⁵

Для выявления пациентов, инфицированных ВГС, были даны рекомендации по регулярному обследованию людей, родившихся между 1945 и 1965 годами; у людей, которые употребляли инъекционные наркотики, получали переливание крови или трансплантацию органов до июля 1992 года или получали концентраты факторов свертывания крови до 1987 года; у пациентов, находящихся на длительном диализе; у детей, рожденных от ВГС-инфицированных матерей; у медицинских работников, подвергшихся заражению ВГС; и у пациентов с признаками хронического заболевания печени. ⁶

Основополагающие принципы руководств по лечению заключаются в том, что инфекция ВГС излечима и все пациенты, инфицированные ВГС, должны получать лечение. ⁷ Пациенты с циррозом печени, пациенты, которые все еще остаются HCV-положительными после трансплантации, пациенты с коинфекцией ВИЧ и пациенты с внепеченочными проявлениями инфекции HCV получают наиболее немедленную пользу. Кроме того, следует учитывать пациентов с высоким риском передачи болезни в общество, включая активных потребителей инъекционных наркотиков. ⁸ Не рекомендуется лечение только пациентам с опасными для жизни заболеваниями, выжившие не более 1 года.

Противовирусные агенты прямого действия

Текущее понимание жизненного цикла вируса ВГС привело к разработке фармакологических прямых мишеней для ингибирования цикла репликации. Эти фармацевтические агенты, противовирусные агенты прямого действия (DAA), в настоящее время работают против конкретных мишеней цикла репликации HCV для достижения двух целей: блокировать репликацию вируса и вызывать прогрессивный клиренс вируса посредством клеточной гибели инфицированных клеток.Прогрессивный клиренс инфицированных клеток достигается за счет предотвращения отбора и индуцирования устойчивых вирусов. ⁹

Существующие стратегии предотвращения резистентности включают комбинирование агентов, воздействующих на разные вирусные мишени, для снижения вероятности выбора резистентных штаммов, увеличение продолжительности лечения в сложных условиях и добавление рибавирина в схему лечения. ⁹

Классы лекарств

Неструктурные ингибиторы протеазы 3 / 4A

РНК-геном HCV транслируется в белки внутриклеточно для выполнения вирусной функции.После трансляции РНК необработанные полипротеины расщепляются с образованием функциональных индивидуальных белков. Большая часть этого процесса осуществляется неструктурной (NS) 3 / 4A сериновой протеазой. ^{10 — 13} Ингибиторы протеазы блокируют сериновую протеазу NS3 / 4A, подавляя создание функциональных вирусных белков. Боцепревир и телапревир были первыми препаратами ПППД, одобренными в 2011 году, и произвели революцию в способах лечения инфекции ВГС. Первоначальные ингибиторы протеаз использовались в комбинации с пегилированным интерфероном-α и рибавирином, были эффективны только против инфекции HCV генотипа 1 и имели низкий барьер для устойчивости.Из-за этих факторов, а также из-за неблагоприятных профилей побочных эффектов боцепревир и телапревир потеряли популярность с введением новых препаратов. Вслед за боцепревиром и телапревиром в конце 2013 года в Соединенных Штатах стал доступен симепревир (Олисио, Янссен). Симепревир имеет более широкий охват вирусного генотипа, но все еще имеет низкий барьер устойчивости, особенно у пациентов, инфицированных генотипом 1а ВГС, несущим протеазу. полиморфизм Q80K, приводящий к рецидиву лечения. ¹⁴ Симепревир широко использовался в сочетании с софосбувиром (Sovaldi, Gilead) в качестве первого жизнеспособного режима без интерферона против инфекций генотипов 1 и 4 ВГС.Эта комбинация, первоначально использовавшаяся не по назначению, в конечном итоге была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2014 году. Дополнительные ингибиторы протеазы NS3 / 4A включают асунапревир, паритапревир (усиленный ритонавиром), ведропревир, гразопревир, фалдапревир, совапревир, воксилапревир. , дельдепревир и глекапревир (). Как класс, эти агенты обладают высокой эффективностью, но ограниченным охватом генотипов и низким барьером устойчивости. ^{15 , 16}

Геном РНК вируса гепатита С (HCV) транслируется в белки внутриклеточно для выполнения вирусной функции.Сериновая протеаза NS3 / 4A расщепляет необработанные полипротеины с образованием функциональных индивидуальных белков, процесс блокируется ингибиторами протеазы. Белок NS5A помогает регулировать репликацию РНК ВГС, сборку и упаковку вируса и напрямую взаимодействует с РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRp). Ингибиторы NS5A предотвращают гиперфосфорилирование белка NS5A и изменяют расположение белка от эндоплазматического ретикулума. Ингибиторы полимеразы NS5B обладают высоким барьером устойчивости и широко действуют против генотипов с промежуточной эффективностью.Ингибиторы нуклеозидов блокируют синтез РНК, тогда как ненуклеозидные ингибиторы связываются и нарушают функцию RdRp.

3’NTR, 3 ’нетранслируемая область; 5’NTR, 5 ’нетранслируемый регион; НС, неструктурный.

^a Используется в клинической практике в США.

Неструктурные ингибиторы комплекса 5A

Комплекс NS5A играет роль в регуляции репликации РНК HCV, а также в сборке и упаковке вируса и напрямую взаимодействует с РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRp).Точное противовирусное действие ингибиторов NS5A неизвестно; Теоретически они ингибируют гиперфосфорилирование белка NS5A и изменяют местоположение белка от эндоплазматического ретикулума, что, вероятно, вызывает неправильную сборку HCV. ¹³ Ледипасвир, омбитасвир, даклатасвир (Daklinza, Bristol-Myers Squibb), элбасвир, велпатасвир, одаласвир, саматасвир, равидасвир, рузасвир и пибрентасвир в настоящее время составляют класс ингибиторов NS5A. Ледипасвир является одним из самых мощных ингибиторов комплекса NS5A, но может иметь более низкую активность при инфекциях генотипа 2 и 3 HCV. ^{13 , 16 , 17} Омбитасвир одобрен в сочетании с паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром как часть схемы 3D (Viekira Pak, AbbVie) для лечения инфекций HCV генотипов 1 и 4 но также имеет более высокую дозу таблеток, что может повлиять на соблюдение режима лечения. ¹⁸ Велпатасвир обладает противовирусной активностью против репликонов ВГС в генотипах с 1 по 6. ¹⁹ Ингибиторы комплекса NS5A обладают высокой эффективностью, мультигенотипным охватом и, как правило, низким барьером для устойчивости. ¹³ Новые агенты этого класса обещают повысить порог сопротивления.

Неструктурные ингибиторы полимеразы 5B

RdRp жизненно важен для репликации HCV, действуя, чтобы катализировать синтез РНК и репликацию генома. Ингибиторы нуклеозидов блокируют синтез РНК, тогда как ненуклеозидные ингибиторы связываются и нарушают функцию RdRp. ¹²

Ингибиторы нуклеоз (т) идов представляют собой аналоги, которые включаются в геном вирусной РНК с помощью RdRp, вызывая прекращение дальнейшей репликации и конкурентно связывающие сайт активной полимеразы.Единичные мутации могут привести к устойчивости; однако есть некоторые свидетельства того, что мутации, по-видимому, также снижают вирусную пригодность. ¹² Этот класс ингибиторов полимеразы NS5B имеет высокий барьер для устойчивости и широко работает против генотипов с промежуточной эффективностью. ²⁰ Софосбувир был первым доступным ингибитором нуклеоз (т) идов NS5B (в 2014 г.). ¹⁶

Ненуклеозидные ингибиторы ингибируют RdRp путем неконкурентного связывания аллостерического сайта, что изменяет биохимическую активность полимеразы.У них низкий барьер сопротивления. Беклабувир, производное индола, связывает субдомен I большого пальца на RdRp с высокой активностью, но имеет пониженную активность против инфекций генотипов 2 и 6 HCV. Дасабувир, производное бензотиадиазина, связывает сайт пальмы I на RdRp, вызывая изменения в активном сайте и предотвращая транскрипцию. ^{12 , 21} Делеобувир и радальбувир являются дополнительными ненуклеозидными ингибиторами ().

Текущие схемы лечения

Схемы лечения, обсуждаемые в этой статье, в настоящее время доступны в США.Целью данного обзора является ведение пациентов, инфицированных генотипами 1–6 ВГС, включая пациентов, не получавших лечения, и пациентов, ранее не получавших лечения. Рекомендации для пациентов с циррозом делаются с учетом хорошо компенсированного цирроза (нормальный уровень билирубина и альбумина и отсутствие признаков печеночной энцефалопатии или осложнений портальной гипертензии). Таблица представляет собой руководство по ведению пациентов с инфекцией ВГС как при начальном лечении, так и при неудачных попытках лечения.

Особые группы, такие как пациенты с коинфекцией ВИЧ / ВГС, пациенты с ВГС после трансплантации печени, пациенты с декомпенсированным циррозом печени и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, заслуживают внимания специализированных лечебных центров и обсуждаются в других источниках. ^{7 , 22 , 23}

Генотип 1

Лечение — наивные пациенты без цирроза Генотип ВГС 1. Все эти схемы потенциально могут привести к достижению УВО более 95%. При приеме в течение 12 недель софосбувир / ледипасвир (Harvoni, Gilead) имеет ожидаемую частоту УВО от 98% до 99%.

Тройная комбинация паритапревир / ритонавир / омбитасвир и дасабувир в сочетании с рибавирином дает показатель УВО от 97% до 99%. При инфекции HCV генотипа 1b рибавирин не требуется. ²⁹ Можно ожидать, что комбинация элбасвир / гразопревир (Zepatier, Merck) в течение 12 недель приведет к высоким показателям УВО, но лечение корректируется у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1a с персистирующими вариантами или для пациентов, находящихся на хроническом диализе. ^{30 , 31} Пациенты с положительным результатом теста на варианты, связанные с резистентностью к NS5A (RAV) к элбасвиру, должны быть рассмотрены, и в этой конкретной популяции продление лечения до 16 недель с добавлением рибавирина в зависимости от веса дает отличный результат. процент ответов, при этом исходные данные сообщают о степени УВО до 99%. ^{32 — 34} Можно также успешно использовать более старую схему софосбувир / симепревир; однако следует проявлять осторожность, если у пациентов есть инфекция генотипа 1a HCV с экспрессией полиморфизма Q80K в вирусной протеазе, и частота УВО снижена по сравнению с альтернативными схемами. ^{35 — 38}

Лечение — наивные пациенты с циррозом

У пациентов с циррозом недавно одобренный режим софосбувира / велпатасвира очень эффективен с частотой УВО от 98% до 99% после 12 недель лечения. ^{19 , 39} Софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель (одновременно с рибавирином у пациентов с декомпенсированным циррозом печени) и режим элбасвир / гразопревир следует использовать с осторожностью у пациентов с ранее существовавшими RAV. ^{24 , 30 , 40}

Паритапревир / ритонавир / омбитасвир и дасабувир должны использоваться с осторожностью, если есть какие-либо признаки декомпенсации, хотя они одобрены для использования у пациентов с компенсированным циррозом. выдал предупреждение о печеночной декомпенсации и печеночной недостаточности в редких случаях при использовании этого режима. ⁴¹ У пациентов с инфекцией HCV генотипа 1a продолжительность этого режима увеличивается с 12 недель до 24 недель. ⁴²

Пациенты, прошедшие лечение

Необходимо тщательно оценить предшествующее лечение пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1. Сложность ведения в этой обстановке будет возрастать по мере того, как начинают появляться пациенты, не получившие эффекта от ПППД.

Неэффективность пегилированного интерферона и рибавирина у пациентов без цирроза Схемы, содержащие софосбувир, включают софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель, софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель и софосбувир / даклатасвир в течение 12 недель с ожидаемым УВО в течение этих схем. 99%. ^{19 , 43 — 45}

Паритапревир / ритонавир / омбитасвир и дасабувир с рибавирином на основе веса в течение 12 недель является альтернативным выбором для пациентов с генотипом 1a HCV с ожидаемой частотой инфицирования 96%. Рибавирин не требуется при инфекции HCV генотипа 1b, и клинические испытания паритапревира / ритонавира / омбитасвира и дасабувира продемонстрировали 100% эффективность. ^{46 , 47} Хотя элбасвир / гразопревир можно использовать в этой популяции пациентов, пациенты, инфицированные генотипом 1a HCV, нуждаются в скрининге на RAV. ⁴⁸

Неэффективность пегилированного интерферона и рибавирина у пациентов с циррозом У пациентов с циррозом печени, прошедших лечение, софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель не только дает 99% УВО, но и не требует рибавирина. ¹⁹ Софосбувир / ледипасвир можно использовать в течение 12 недель в сочетании с рибавирином; в качестве альтернативы, у пациентов, которые не переносят рибавирин, возможна продолжительность лечения в течение 24 недель. ⁴³ Эльбасвир / гразопревир дает 96% УВО при использовании в течение 16 недель. ⁴⁸

Опытные пациенты софосбувиром Пациенты, у которых не получился режим софосбувира, должны рассматриваться для лечения софосбувиром / ледипасвиром и рибавирином в течение 12 недель; у пациентов с циррозом печени продолжительность лечения следует увеличить до 24 недель. ⁴³

Опытные пациенты без цирроза с ингибиторами протеазы Если пациенты ранее не принимали схемы на основе телапревира, боцепревира или симепревира, они могут быть переведены на софосбувир / велпатасвир, ¹⁹ / led софасбувир или софосбувир / даклатасвир ²⁸ в течение 12 недель, поскольку все комбинации терапии дают высокие показатели УВО.Эльбасвир / гразопревир в течение 12 недель также является адекватным, если у пациентов, инфицированных генотипом 1a HCV, нет ранее существовавших RAV. ⁴⁹

Опытные пациенты с ингибитором протеазы, пациенты с циррозом Для этого подтипа пациентов альтернативными вариантами лечения являются софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель или софосбувир / ледипасвир и рибавирин в течение 12 недель. ^{19 , 50} Эльбасвир / гразопревир в течение 12 недель является вариантом для пациентов без RAV NS5A. ⁴⁹

Неудачи комплексного лечения Несмотря на то, что, возможно, их меньшинство, неэффективность комбинаций софосбувир / симепревир и любых схем, содержащих агенты NS5A, составляет популяцию, которую трудно лечить.Подход к лечению неэффективности комплексного лечения находится в стадии становления, и в будущих клинических испытаниях необходимо будет рассмотреть его с агентами нового поколения, которые имеют более высокие барьеры для резистентности. Рекомендуется направление в клинические исследования или специализированные лечебные центры. Если лечение должно проводиться, необходимо провести анализ популяций с резистентными вариантами, чтобы избежать бесполезной терапии.

Табл.

Руководство по ведению пациентов с инфекцией ВГС как при начальном лечении, так и при неудачных попытках лечения

• При декомпенсированном циррозе добавить рибавирин ^a

• Если пегилированный интерферон / рибавирин опытный и цирроз, добавить рибавирин ^a

• Если софосбувир

Генотип 2

Лечение — наивные пациенты без цирроза

Софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель дает частоту УВО более 99% у не получавших лечения пациентов без цирроза, инфицированных генотипом 2 ВГС. ⁵¹ Софосбувир / даклатасвир в течение 12 недель является альтернативным вариантом, поскольку предыдущие исследования выявили высокие показатели УВО у пациентов, ранее не получавших лечения, при использовании как 12-, так и 24-недельных схем. ^{28 , 52}

Лечение — наивные пациенты с циррозом

Для пациентов с циррозом оптимальным подходом к лечению является 12-недельный курс софосбувира / велпатасвира. Софосбувир / даклатасвир требует более продолжительного лечения (не менее 16 недель). В этой ситуации рекомендуется использовать рибавирин, поскольку дополнительные данные продемонстрировали более низкие показатели УВО у пациентов с прогрессирующим классом C по шкале Чайлда-Тюркотта-Пью или уровнем альбумина менее 2.8 г / дл. ^{19 , 51 , 53}

Пациенты, прошедшие лечение

Неэффективность пегилированного интерферона и рибавирина у пациентов без цирроза У этой популяции пациентов рекомендуется использовать софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель. 99% УВО. ⁵¹ Комбинированная терапия софосбувиром / даклатасвиром также может быть успешной. ^{28 , 52}

Неэффективность пегилированного интерферона и рибавирина у пациентов с циррозом Софосбувир / велпатасвир в общей сложности в течение 12 недель рекомендуется пациентам с циррозом, которые ранее не получали пегилированный интерферон и рибавирин.Эта комбинированная терапия дает показатель УВО до 99%. ⁵¹ В качестве альтернативы пациенты могут принимать софосбувир / даклатасвир с 16 до 24 недель с дополнительным рибавирином. ⁵²

Генотип 3

Инфекция HCV генотипа 3 остается наиболее сложной из всех часто встречающихся генотипов в Соединенных Штатах. Лечащий врач должен уделять особое внимание пациентам с циррозом печени и тем, кто ранее получал терапию.

Лечение — наивные пациенты без цирроза

У пациентов без цирроза комбинация софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель обеспечит показатель УВО 98%. ⁵¹ Софосбувир / даклатасвир, еще одна схема, одобренная FDA, позволяет достичь УВО у 97% пациентов. ⁵⁴ Режим софосбувир / элбасвир / гразопревир в течение 12 недель, вероятно, будет высокоэффективным у пациентов без цирроза, ранее не получавших лечения. ⁵⁵

Лечение — наивные пациенты с циррозом

Комбинация софосбувир / велпатасвир представляет собой эффективную схему лечения в подгруппе пациентов с циррозом, инфицированных генотипом 3, ранее не получавших лечения. ⁵¹ Комбинация софосбувир / даклатасвир имеет гораздо более низкий показатель УВО, который в исследованиях составляет 82%, и требует 24 недель лечения с добавлением рибавирина. ^{54 , 56}

Пациенты, прошедшие лечение (включая софосбувир и ингибитор протеазы)

Опытные пациенты без цирроза Софосбувир / даклатасвир в течение 12 недель может дать результат 94% SVR в течение 12 недель у пациентов без цирроза, прошедших лечение. ⁵⁴ Ожидается, что софосбувир / велпатасвир приведет к достижению УВО у 91% пациентов. ⁵¹ Софосбувир / элбасвир / гразопревир с рибавирином в течение 12 недель показали, что частота УВО в этой популяции составляет 95%. ⁵⁷

Больные циррозом, прошедшие лечение У этой популяции пациентов самый низкий показатель УВО в эпоху ПППД. Пациенты с циррозом, прошедшие лечение, представляют собой двойную проблему: лечение на поздних стадиях фиброза, а также на потенциально устойчивых вариантах. В совокупности эти проблемы снижают вероятность УВО ниже 90%. Софосбувир / велпатасвир в сочетании с рибавирином в течение 12 недель представляет собой эффективную схему, которая приближается к показателю УВО 90%. ^{51 , 58} Если в качестве схемы лечения выбран софосбувир / даклатасвир, настоятельно рекомендуется рибавирин, продолжительность которого должна составлять 24 недели, поскольку ожидается, что частота УВО будет близка к 90%. ⁵⁴

Генотип 4

Лечение — наивные пациенты, пациенты без цирроза и без цирроза

Существуют 4 эффективных режима лечения для пациентов с циррозом и без цирроза, которые ранее не получали лечения. Каждая схема имеет очень высокую эффективность и безопасность. Комбинация омбитасвира / паритапревира / ритонавира (Technivie, AbbVie) с рибавирином может привести к достижению УВО у 97–100% пациентов. ⁵⁹ Количество пациентов, пролеченных в регистрационных исследованиях, ограничено; таким образом, предстоящий практический опыт поможет улучшить прогнозы SVR. Софосбувир / велпатасвир можно использовать при ожидании почти 100% -ного УВО, тогда как софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель может привести к УВО у 95% пациентов. ^{19 , 60 , 61} Схема элбасвира / гразопревира должна использоваться в течение 12 недель, что также приводит к очень высокому уровню УВО (97%). ⁶²

Опытные пациенты

Опытные пациенты без цирроза Схемы лечения, доступные для ранее не получавших лечения пациентов (описанные выше), также доступны для опытных пациентов без цирроза. При выборе элбасвира / гразопревира следует уделять внимание документированию предыдущей реакции пациента на лечение. Пациентам, которым не удалось назначить пегилированный интерферон и рибавирин, следует лечить в течение 16 недель вместо 12 недель, чтобы гарантировать УВО. ⁶²

Проходящие лечение пациенты с циррозом Софосбувир / велпатасвир и софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель, вероятно, приведут к 100% УВО и 95% УВО соответственно. ^{19 , 60}

Генотипы 5 и 6

Инфекции, связанные с генотипами 5 и 6 HCV, чрезвычайно редки в Северной Америке. Данные, подтверждающие доступные в настоящее время рекомендации по лечению, ограничены. Будущие обновления в результате испытаний и реального опыта предоставят более надежные рекомендации для этих генотипов.

Лечение — наивные пациенты, пациенты без цирроза и без цирроза

Доступные в настоящее время комбинации лечения включают софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель (дает 99% УВО) и софосбувир / ледипасвир в течение 12 недель (достигает 95% УВО). ^{19 , 63}

Эльбасвир / гразопревир в течение 12 недель показал у ограниченного числа пациентов показатель УВО 80% у пациентов, инфицированных генотипом 6 HCV. ³⁰ У пациентов с генотипом 5 можно рекомендовать элбасвир / гразопревир с рибавирином в течение 12 недель с ожидаемым УВО, близким к 100%. ⁶⁴ По данным недавнего небольшого исследования, в этой трудно поддающейся лечению популяции схема софосбувир / элбасвир / гразопревир и рибавирин в течение 12 недель, вероятно, приведет к более чем 95% ответу на лечение. ⁵⁷

Лекарственное взаимодействие

Несмотря на эффективность ПППД, врачи должны знать о лекарствах, которые негативно влияют на лечение ВГС или подвергают пациентов риску. Ингибиторы протеазы метаболизируются с помощью изофермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и могут привести к нарушению терапевтических режимов, которые могут применяться при лечении пациентов с гепатитом C.Взаимодействия также могут происходить с белками-переносчиками лекарств (например, Р-гликопротеином, белком устойчивости к раку молочной железы), что приводит к увеличению выведения или изменению всасывания лекарств. ^{16 , 65 , 66} Многие бензодиазепины, антидепрессанты и ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы могут взаимодействовать с DAA агентами.

Каждая схема лечения ПППД потенциально может взаимодействовать с комбинациями антиретровирусных препаратов ВИЧ, и большинство из них можно продолжить при тщательном мониторинге или изменении дозировки.Однако есть несколько противопоказанных комбинаций. Консультация с центром лечения ВИЧ имеет первостепенное значение, если пациенты с коинфекцией ВГС / ВИЧ проходят лечение в учреждениях первичной медико-санитарной помощи.

Иммунодепрессанты также метаболизируются теми же путями, что и ПППД, и могут изменять их уровень. Симепревир противопоказан к применению циклоспорина, и при его применении с такролимусом следует внимательно следить за ним. ⁶⁶ Млекопитающие, мишень ингибиторов рапамицина, включая сиролимус и эверолимус, следует тщательно контролировать с помощью агентов DAA.Поскольку режим 3D содержит ритонавир, который ингибирует изофермент CYP3A4, этот режим следует тщательно контролировать с помощью циклоспорина и такролимуса. Лечение инфекции HCV у пациентов, перенесших трансплантацию, должно проводиться в координации с центром трансплантации, чтобы обеспечить безопасность этой популяции пациентов.

Существуют особые предостережения относительно режима приема лекарств, которые лечащий врач должен понимать. Отмечено, что схемы, содержащие софосбувир, вызывают тяжелые и опасные для жизни брадиаритмии у пациентов, одновременно принимающих амиодарон.Это нельзя упускать из виду, особенно ввиду длительного периода полувыведения амиодарона. ^{67 , 68} Паритапревир / ритонавир / омбитасвир и дасабувир, несмотря на то, что они были изучены и одобрены для использования у пациентов с компенсированным циррозом печени, получили предупреждение, выпущенное после утверждения FDA, предупреждающее клиницистов о возможности декомпенсации. Хотя механику трудно объяснить, ингибиторы протеазы, как сообщается, вызывают декомпенсацию печени, и как класс следует использовать с осторожностью и без колебаний, чтобы прекратить прием, если присутствуют признаки декомпенсации. ⁴¹

Другой проблемой дозирования, которую легко избежать, является снижение абсорбции ледипасвира при одновременном применении с сильными кислотными ингибиторами, такими как ингибиторы протонной помпы. Существуют инструкции по дозированию кислотоснижающих агентов в этих условиях, хотя настоятельно рекомендуется избегать этих агентов при использовании комбинированного режима софосбувир / ледипасвир. ¹⁶

По мере увеличения количества прописываемых ПППД врачи должны осознавать потенциальные осложнения, создаваемые лекарственными взаимодействиями.Авторитетный, простой в использовании онлайн-справочник содержит последние обновления и взаимодействия. ⁶⁹ Министерство здравоохранения и социальных служб также предоставляет рекомендации по лечению, включая лекарственные взаимодействия агентов DAA и антиретровирусных препаратов. ⁷⁰ Пациентам следует избегать травяных и пищевых добавок при приеме ПППД, чтобы избежать любых непредвиденных взаимодействий. ⁶⁶

Проблемы

Несмотря на значительный прогресс в вариантах лечения инфекции ВГС, пациенты могут по-прежнему не иметь доступа к эффективным методам лечения.Высокоэффективные методы лечения важны для успешного лечения инфекции ВГС, но если более половины пораженных лиц останутся недиагностированными, улучшение распространенности этого заболевания на национальном уровне останется незначительным. Распознавание инфекции ВГС и привязка к медицинской помощи должны быть первоочередной задачей при оказании медицинской помощи. Кроме того, усилия по доставке этих лекарств пациентам и системам здравоохранения по разумной цене ограничены и составляют основу связи с медицинской помощью.

Клиницисты должны поставить диагноз, выписать рецепты для исправления сторонних плательщиков с соответствующей документацией, чтобы избежать отказов в покрытии, и иметь стратегию опровержения. Для клиницистов важно составить четкий терапевтический план для пациентов, основанный на предыдущем анамнезе терапии, стадии фиброза печени и вирусных факторах, таких как генотип и анализ RAV. В конечном итоге отбор и обучение пациентов могут привести к максимальному успеху.

Определенные группы пациентов должны проходить обследование и получать терапию в опытном лечебном центре.В эти группы входят пациенты с декомпенсированным циррозом печени и пациенты, у которых ранее были неэффективны комбинации софосбувир / симепревир или софосбувир / ледипасвир или любые схемы, содержащие агенты NS5A. Тщательная оценка также должна проводиться в группах населения, не охваченных этим обзором, включая пациентов с почечной недостаточностью или недостаточностью, пациентов с коинфекцией ВИЧ, пациентов с инфекцией ВГС после трансплантации печени и детей с инфекцией ВГС.

Резюме

Знание схем лечения и ожидаемых результатов способствует высокой скорости ответа на лечение.Противопоказаний к лечению пациентов, инфицированных ВГС, очень мало. По мере появления большего количества данных о переносимости и эффективности агентов DAA, препятствия на пути к лечению смещаются в сторону стоимости и выявления пациентов, которые активно инфицированы HCV. Дальнейшие направления должны быть сосредоточены на медицинской политике и повышении квалификации врачей по диагностике населения, инфицированного ВГС. В конечном итоге, как только инфекция ВГС выявлена, соответствующее лечение может быть выбрано на основе генотипа, клинической ситуации, противопоказаний и лекарственного взаимодействия.

Ссылки

Новое эффективное лечение гепатита C не только борется с вирусом, но также эффективно против осложнений — ScienceDaily

Гепатит C — серьезное заболевание, но самая большая угроза для здоровья человека — не сам вирус .Скорее, это болезни, которые могут возникнуть в результате этого, такие как снижение функции печени, рубцовая ткань в печени и, возможно, цирроз. Новое исследование показывает, что противовирусное лечение, которое использовалось для борьбы с болезнью в течение последних пяти лет, также помогает облегчить последующие осложнения.

«Это действительно хорошие новости, потому что лечение эффективно почти для всех пациентов с гепатитом С, но тот факт, что оно также помогает против осложнений, является для нас новым. И это абсолютно важно для этой группы пациентов, потому что они этого не делают. умирают от вируса гепатита С, а в худшем случае — от болезней, к которым может привести хроническое повреждение печени », — говорит Теа Лунд Лаурсен, аспирант кафедры клинической медицины Орхусского университета.

Результаты только что опубликованы в научном журнале Journal of Viral Hepatitis .

Меньше рубцовой ткани и улучшена когнитивная функция

Зачастую от заражения гепатитом С до появления у человека симптомов может пройти 20-30 лет. В этот период у большинства пациентов воспаление печени переходит в хроническую форму и развиваются серьезные повреждения.

«Благодаря исследованию мы теперь знаем, что даже если пациенты обнаруживают болезнь поздно, новое лечение дает им хорошие шансы на более положительный прогноз.Просто потому, что печень восстанавливается, когда они освобождаются от вируса, — говорит Теа Лунд Лаурсен.

Исследователи наблюдали за 71 пациентом с хроническим воспалением печени до, во время и после лечения. Исследования показали, что воспаление в их печени уменьшилось, стало меньше рубцовой ткани и что печень улучшила свою способность расщеплять различные вещества. В то же время исследователи смогли измерить, что пациенты быстрее реагировали на звуки, чем до начала лечения.

«Хроническое воспаление печени также может привести к когнитивным проблемам, когда пациенты устают, имеют плохую память, а также сокращают время реакции. Но мы также можем увидеть улучшение времени реакции через год после 12-недельного курса лечения. Поэтому мы ожидаем, что это произойдет. также относится и к другим когнитивным функциям », — говорит Теа Лунд Лаурсен.

Основные перспективы противовирусного лечения

По оценкам Управления здравоохранения и медицины Дании, прибл.В Дании 17000 человек инфицированы гепатитом С, и примерно половина из них не известны в системе здравоохранения. Подавляющее большинство заразились при совместном использовании шприцев. В их число входят как бывшие, так и нынешние наркоманы, а также люди, которые 30-40 лет назад демонстрировали рискованное поведение в молодости, причем многие из них не знали, что они инфицированы.

«Если бы люди, относящиеся к категории риска, связались с системой здравоохранения, мы смогли бы спасти или улучшить жизнь очень многих людей, а также более или менее искоренить гепатит С в Дании в долгосрочной перспективе», — говорит Теа Лунд Лаурсен. .

В то время как число людей с инфекцией в Дании относительно невелико, гепатит С является серьезной проблемой во всем мире, прибл. 160 миллионов человек инфицированы. Заболевание особенно распространено в нескольких странах Западной Африки, России и Гренландии.

История Источник:

Материалы предоставлены Орхусским университетом . Оригинал написан Метте Луизой Охана. Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Исследователь размышляет о прогрессе в борьбе с гепатитом C — и о пути вперед

Когда я начал свою медицинскую карьеру в Гонконге в начале 1980-х годов, я решил сосредоточиться на гепатите B, отчасти потому, что он был очень распространен, и потому, что гепатит C вирус еще не был обнаружен.Я был свидетелем опустошения, которое вызвал этот вирус — цирроза, печеночной недостаточности и рака печени — и отсутствия лечения, которое мы могли бы предложить пациентам.

В то время ученые знали, что существует еще один тип гепатита, но никто не мог его идентифицировать, поэтому мы назвали его гепатитом не А, не В. Я бы никогда не подумал, что в течение своей карьеры я стану свидетелем открытия того, что стало известно как гепатит С, и разработки лекарства почти для всех пациентов с хроническим гепатитом С в 2014 году.

Подчеркивая важность этих открытий для глобального здоровья человека, в этом году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена совместно Харви Дж. Альтеру, Майклу Хоутону и Чарльзу М. Райсу за открытие вируса гепатита С.

Развитие методов лечения за последние 30 лет отражает поразительный прогресс, достигнутый в этой области в борьбе с гепатитом С за относительно короткий период времени. Первоначально, в конце 1980-х годов, до того, как стали доступны диагностические тесты, некоторые врачи начали лечить хорошо изученные случаи гепатита, отличного от А и В (гепатит С), с помощью интерферона, природного белка, который организм вырабатывает для борьбы с вирусами, и рибавирин, противовирусный препарат.Эти препараты не были специально разработаны для лечения гепатита С, их нужно было вводить в виде инъекций в течение 6–12 месяцев, они имели много побочных эффектов и привели к излечению только половины пациентов, получавших лечение. Первые противовирусные препараты прямого действия были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) более двух десятилетий.

Я помню волнение, когда я и мои коллеги протестировали одну из новых комбинаций лекарств на пациентах и ​​увидели, что количество вирусов упало с более чем 1 миллиона до менее 20 в течение двух недель.Мы опубликовали результаты нашего пилотного исследования в Медицинском журнале Новой Англии в 2012 году. Хотя в исследовании участвовал только 21 пациент, его считали переломным моментом, поскольку это было первое исследование, доказывающее, что комбинация пероральных таблеток без интерферона может вылечить гепатит С.

Эффективное лечение гепатита С стало сегодня еще более актуальным в свете недавнего всплеска новых случаев гепатита С из-за роста употребления опиоидов.

Дорогой препарат и новые дженерики

Первая комбинированная таблетка с двумя препаратами, подавляющими различные стадии репликации гепатита С, была одобрена FDA в 2014 году.Эта таблетка принимается один раз в день в течение 8-12 недель, практически не имеет побочных эффектов и улучшает показатель излечения до 90-95%. Это было провозглашено волшебным лекарством, но стоило оно 94 500 долларов США за 12-недельный курс лечения. Это привело к тому, что многие страховые компании в США и национальные департаменты здравоохранения других стран ограничили доступ к лечению.

С тех пор стали доступны несколько других комбинированных таблеток с аналогичной скоростью излечения, которые также хорошо переносятся, и их стоимость заметно снизилась.Кроме того, во многих странах с ограниченными ресурсами доступны недорогие дженерики и особые цены.

Хотя текущая цена на лекарства от вируса гепатита С все еще очень высока, нужно помнить, что для 95 процентов пациентов это лекарство. Это не похоже на лекарства от многих болезней, которые нужно принимать долго, иногда всю оставшуюся жизнь пациентов. Действительно, лекарство от вируса гепатита С позволило некоторым пациентам, которые находились в списке ожидания трансплантации печени, исправить свою печеночную недостаточность, сделав трансплантацию ненужной.Это хорошая новость не только для этих пациентов, но и для тех, кто находится в списке ожидания.

Замечательный успех лечения гепатита С активизировал усилия по поиску лекарства от гепатита В. Современные методы лечения могут подавлять репликацию вируса гепатита В, но не устраняют его. Большинству пациентов необходимо длительное лечение, чтобы предотвратить обострения гепатита, когда вирус вновь появляется после прекращения лечения.

Смертность от инфекций гепатита B и C растет во всем мире

Изучая опыт гепатита С и лучше понимая биологию вируса гепатита В и улучшенные модели на животных, фармацевтические компании разрабатывают лекарства, нацеленные на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита В.Хотя вылечить гепатит B будет сложнее, потому что оно может интегрироваться в ДНК пациента, позволяя избежать иммунного ответа пациента, я оптимистично настроен в том, что мы станем свидетелями появления новых комбинаций лекарств, которые приблизят нас к цели: лекарство от гепатита В.

Члены Делиской сети позитивных людей, группы поддержки для ВИЧ-позитивных людей, в 2014 году призвали правительство Индии разрешить производство непатентованных версий противовирусных препаратов прямого действия, которые могут помочь тысячам людей получить доступные пероральные дозы лекарств для борьбы с гепатитом С.Инфекция прогрессирует быстрее и поражает печень у ВИЧ-инфицированных пациентов. Саураб Дас / AP Photo

Но не все новости положительные. Хотя в последние годы мы наблюдаем снижение показателей смертности от ВИЧ, туберкулеза и малярии, смертность от гепатитов B и C увеличилась. Во всем мире около 257 миллионов человек страдают хронической инфекцией вируса гепатита В, а 71 миллион — хроническим вирусом гепатита С. В совокупности гепатиты B и C стали причиной более 1,34 миллиона смертей в 2015 году. Это побудило Всемирную организацию здравоохранения предложить странам всего мира разработать национальные планы по ликвидации этих двух вирусов к 2030 году.

Вирус гепатита В и вирус гепатита С обычно передаются через контакт с кровью или выделениями тела, такими как сперма инфицированных людей, при совместном использовании игл или половым путем. Но они также могут передаваться через зараженные иглы, используемые для лечения, что продолжает происходить во многих частях мира. Кроме того, вирус гепатита В может передаваться от инфицированной матери новорожденному, если вакцинация не проводится сразу после рождения.

Примерно две трети людей с вирусом гепатита С страдают хронической инфекцией.В случае вируса гепатита B вероятность хронической инфекции печени уменьшается по мере того, как пациент встречает вирус: вероятность составляет 90%, если инфицировано в младенчестве; 20-30% при заражении в детстве; и 2-5% при заражении во взрослом возрасте. Некоторые люди, инфицированные вирусом гепатита В или вирусом гепатита С, могут вылечиться самостоятельно, но у многих развиваются хронические инфекции, длящиеся более шести месяцев, а часто и годы или на всю жизнь. Люди с хронической инфекцией подвержены риску цирроза (тяжелое поражение печени), печеночной недостаточности и рака печени.

Эпидемия опиоидов, рост числа случаев заражения бездомными гепатитами B и C

В Соединенных Штатах количество новых случаев инфицирования вирусом гепатита В и вирусом гепатита С снижается в течение многих лет, но в последние годы эта тенденция изменилась вспять из-за эпидемии опиоидов, поскольку все больше людей употребляют инъекционные наркотики, используют общие иглы и т. атрибутики и практикуют рискованное сексуальное поведение. Это особенно верно в отношении гепатита С, где число новых случаев за последние 10 лет увеличилось более чем вдвое, что подчеркивает необходимость профилактической вакцины, которая является жизненно важным инструментом для ликвидации гепатита С.Увеличение числа новых случаев гепатита B меньше и в основном наблюдается у взрослых в возрасте от 30 лет, потому что большинство молодых людей получили пользу от вакцинации против вируса гепатита B.

Когда мы говорим о вирусном гепатите, основное внимание уделяется гепатиту B и C, потому что они могут вызывать хроническую инфекцию, тогда как гепатит A вызывает только острую инфекцию и не приводит к циррозу или раку печени. Однако с 2016 года во многих штатах США наблюдались вспышки гепатита А. В Центры по контролю и профилактике заболеваний за период с января 2017 года по апрель 2018 года поступило более 2500 сообщений о гепатите А, связанном с передачей от человека к человеку, с факторами риска. в двух третях этих случаев причиной является употребление наркотиков или бездомность, или и то, и другое.В Мичигане, где я живу, в период с июля 2016 года по июнь 2018 года было зарегистрировано 859 случаев гепатита А, включая 27 смертельных случаев. Мы можем предотвратить гепатит А с помощью вакцинации и улучшения гигиенических условий.

Всемирный день борьбы с гепатитом отмечается ежегодно 28 июля, в день, выбранный в честь покойного Баруха Блюмберга, получившего Нобелевскую премию за открытие вируса гепатита B. Сегодня это еще один повод для празднования, поскольку вторая Нобелевская премия вручается за исследования гепатита, на этот раз за открытие вируса гепатита С.Я поражаюсь тому, сколь большого прогресса мы достигли за последние три десятилетия, и рад быть не только наблюдателем, но и вносить свой вклад в этот прогресс. Наша работа не закончена. Еще многое предстоит сделать для полного исключения новых случаев вирусного гепатита и случаев смерти от хронического гепатита B и C.

Это обновленная версия статьи, первоначально опубликованной в июле 2018 года. Она была обновлена, чтобы включить новости о присуждении Нобелевской премии 2020 года. Эта статья переиздана из The Conversation по лицензии Creative Commons.Прочтите оригинальную статью.

Выявлена ​​новая схема лечения подростков с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С

Исследование, проведенное доктором Дэниелом Люнгом, доцентом и директором Программы по вирусным гепатитам в Техасской детской больнице и Медицинском колледже Бейлора, сообщает о новом лечении для подростки, страдающие хроническим гепатитом С (ВГС). Это исследование было частью продолжающегося трехчастного клинического исследования под названием ZIRCON, многоцентрового международного усилия по поиску безопасных и эффективных методов лечения ВГС у детей, и было опубликовано в Hepatology Communications.

Инфекция ВГС — это глобальная проблема здравоохранения, от которой страдают 175 миллионов человек во всем мире, в том числе примерно 11 миллионов детей. Инфекция часто протекает бессимптомно и у детей прогрессирует медленнее, чем у взрослых. Однако, если его не лечить, он предрасполагает инфицированных детей и подростков к пожизненным осложнениям, связанным с печенью, таким как цирроз и рак печени. Еще несколько лет назад инъекционная форма пегилированного интерферона, которая стимулирует иммунный ответ организма на нейтрализацию ВГС, была стандартом лечения этих пациентов.Он больше не рекомендуется из-за нескольких побочных эффектов и низкой эффективности.

Исследование ZIRCON, состоящее из трех частей, было разработано для решения этой неотложной неудовлетворенной потребности в поиске альтернативных вариантов лечения, которые были бы безопасными и эффективными против хронического ВГС.

В этой части исследования ZIRCON исследователи изучали, является ли пероральный прием трех противовирусных агентов прямого действия (ПППД) безопасным и эффективным для снижения хронической инфекции ВГС у 38 подростков (12-17 лет). Пациенты в этой когорте имели генотип 1 или 4 инфекции HCV, наиболее распространенные типы случаев HCV, наблюдаемые в Соединенных Штатах.

В этом исследовании исследователи оценили безопасность и эффективность, а также способ, которым комбинация ПППД — омбитасвир / паритапревир / дасабувир и ритонавир — с рибавирином или без него, всасывается, распределяется и обрабатывается в этой когорте педиатрических пациентов. Предыдущие исследования показали, что эта комбинация лекарств безопасна и эффективна при лечении хронического ВГС у взрослых пациентов.

Исследователи обнаружили, что препараты в этой комбинированной терапии метаболизируются у подростков так же, как сообщалось ранее у взрослых.

Более того, они обнаружили, что профиль безопасности этой схемы приема лекарств был отличным в этой когорте и не вызвал серьезных нежелательных явлений (НЯ) или прекращения лечения, вызванного НЯ, у этих пациентов.

«DAA — это неструктурные белки, которые специфически нацелены на цикл репликации HCV. Их целенаправленный характер действия снижает вероятность серьезных побочных эффектов. В нашем исследовании несколько пациентов испытали легкие симптомы, такие как головная боль, усталость, насморк или зуд, которые обычно длились всего несколько недель.Некоторые из наших пациентов никогда не испытывали побочных эффектов », — сказал Люнг.

Наконец, независимо от возраста, предшествующего лечения и степени поражения печени, эта комбинированная терапия показала отличную эффективность.

«У 95 процентов пациентов, участвовавших в исследовании, вирусная нагрузка упала до неопределяемого уровня в течение четырех недель лечения, и у 100% пациентов был достигнут устойчивый вирусологический ответ (УВО), который определяется как отсутствие определяемых уровней РНК ВГС через 12 недель после лечения, а часто и. считается лекарством.Эта терапия одинаково хорошо работала у пациентов, ранее не получавших лечения, и у пациентов, которые ранее получали другие схемы лечения с незначительным успехом или без него. Примечательно также, что мы не наблюдали рецидивов или реактивации вируса », — сказал Люнг.

«На основании материнского или семейного анамнеза наличие инфекции ВГС обычно подозревается еще во время беременности. У некоторых детей естественный защитный механизм организма со временем избавляет от инфекции. Однако, если к 7 годам ВГС не излечивается спонтанно, риск повреждения печени значительно возрастает.Поэтому мы рекомендуем родителям не ждать, пока у их ребенка появятся симптомы, чтобы принять меры. Благодаря клиническим испытаниям некоторые из наших наиболее уязвимых пациентов могут получить доступ к безопасным и высокоэффективным методам лечения ВГС. Это исследование является прекрасным примером того, как детская больница Техаса сочетает свою клиническую и исследовательскую миссию на благо наших пациентов », — добавил Люнг.

новых методов лечения, которые будут иметь серьезные последствия для плательщиков

В США их примерно 3.2 миллиона человек с хронической инфекцией ВГС. Интересно, что бэби-бумеры — родившиеся между 1945 и 1965 годами — представляют собой самый большой сегмент населения США с этой инфекцией, большинство из которых, вероятно, были инфицированы в 1970-х и 1980-х годах, когда показатели были самыми высокими. ²

Как видно на графике слева, у значительного числа людей заболевание печени разовьется в результате хронической инфекции ВГС. Обычно трудно предсказать, у кого в конечном итоге разовьются тяжелые осложнения, поэтому в настоящее время рекомендуют лечить больных, чтобы попытаться искоренить инфекцию.Если не лечить, у некоторых пациентов разовьется цирроз или рак печени, и может потребоваться пересадка печени. ВГС является основной причиной трансплантации печени, хотя вирус обычно рецидивирует после трансплантации и требует дальнейшего лечения.

Стандартная терапия инфекции ВГС обычно представляет собой комбинацию пегинтерферона альфа и рибавирина с добавлением боцепревира или телапревира в некоторых случаях. В целом, от 50% до 80% людей, получавших схему из трех препаратов, в настоящее время излечиваются.Однако эти схемы приема лекарств имеют значительные побочные эффекты, и для некоторых пациентов продолжительность лечения приближается к 1 году. Также важно отметить, что существует 6 генотипов ВГС, а интенсивность и продолжительность, а также показатели успешности лечения зависят от генотипа.

Первый из двух новых препаратов для лечения ВГС — симепревир (Олисио) был одобрен 22 ноября 2013 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Этот препарат представляет собой пероральное средство, которое предназначено для использования в составе комбинированной схемы лечения хронической инфекции HCV у взрослых, включая пациентов с компенсированным циррозом или другим стабильным заболеванием печени.Симепревир показан в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином для лечения инфекций, вызванных генотипом 1 ВГС, согласно маркировке препарата. ³

В одном клиническом испытании добавление симепревира к схеме лечения привело к тому, что до 80% участников испытания с HCV-инфекцией генотипа 1 избавились от инфекции после завершения лечения. ³ Инфекции генотипа 1 более трудно подорвать, чем некоторые другие генотипы, и результаты клинических испытаний были признаны значительным достижением.

6 декабря 2013 г. софосбувир (Sovaldi) был одобрен FDA. Софосбувир — пероральный препарат в виде таблеток — используется как часть схемы лечения хронической инфекции ВГС, вызванной вирусами генотипов 1, 2, 3 или 4.

По данным FDA, софосбувир является первым лекарством. которые можно использовать без продукта интерферона для лечения определенных типов хронической инфекции ВГС. Согласно этикетке, софосбувир можно использовать любым из следующих способов:

• Для пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 или 4, рекомендуемая схема лечения составляет 12 недель тройной терапии софосбувиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином.Маркировка также рекомендует 24 недели двойной терапии для пациентов с инфекцией генотипа 1, которые не могут принимать интерферон.
• Пациентам с инфекцией ВГС генотипа 2 рекомендуется 12-недельная двойная терапия софосбувиром и рибавирином.
• Пациентам с HCV генотипа 3 рекомендуется 24-недельная двойная терапия рибавирином.

Новые методы лечения ВГС стоят дорого

Ожидается, что успехи в терапии повлекут за собой повышение цен, однако многие планы медицинского страхования и менеджеры по выплате пособий в аптеке (PBM) подвергли сомнению цены на эти 2 новых препарата.Компания Janssen установила оптовую стоимость приобретения (ОПЗ) однократного 12-недельного курса симепревира на уровне 66 360 долларов. Хотя цена аналогична текущим препаратам этого класса для лечения ВГС (телапревир и боцепревир), эта цена представляет собой только часть стоимости лечения, которая также включает в себя не менее 18000 долларов США на стоимость лечения интерфероном и рибавирином в течение 12 недель, плюс дополнительные расходы. лабораторного мониторинга и скрининговых исследований.

Софосбувир Gilead поступил на рынок по еще более высокой цене WAC.По данным New York Times, прогнозируемый WAC для таблетки составляет 28000 долларов за 4-недельное лечение, или 1000 долларов за ежедневную таблетку. Это составляет 84 000 долларов за 12-недельный цикл лечения, рекомендованного для большинства пациентов, и 168 000 долларов за 24 недели, необходимые для трудноизлечимого штамма вируса. Также из той же статьи: «Некоторые аналитики ожидают, что Sovaldi станет одним из самых продаваемых лекарств в мире. Мэтью Роден, аналитик UBS, заявил в пятницу в записке, что годовые продажи могут превысить рекорд в размере около 13 миллиардов долларов, достигнутый Lipitor от Pfizer в пиковый год.” ⁵

Эти 2 новых препарата являются лишь началом новой эры в лечении ВГС, которая, как мы надеемся, приведет к лучшему излечению, уменьшению побочных эффектов и полностью пероральному лечению для большинства пациентов. AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Merck, Johnson & Johnson и другие также разрабатывают полностью пероральные схемы лечения ВГС, которые могут появиться на рынке в ближайшие 1-3 года. ⁵

Поскольку цены на эти препараты достигли беспрецедентного уровня для лечения ВГС, возникли серьезные разногласия.Например, Express Scripts заявила, что хочет, чтобы производители лекарств соревновались за включение в формуляр новых лекарств от ВГС. «Мы определим, какие лекарства можно противопоставить друг другу, и примем действительно жесткие формулярные решения», — сказал главный врач Express Scripts Стивен Миллер. PBM будет рекомендовать покрытие наименее дорогих лекарств при отсутствии данных, демонстрирующих разницу в результатах. ⁶ Аналогичным образом, более удобного графика дозирования может быть недостаточно для получения предпочтительной компенсации, сказал Миллер, особенно с учетом высоких цен.«Если компания просто полагается на фактор удобства, чтобы охватить этот продукт, она может в конечном итоге разочароваться», — сказал он. ⁶

Стоимость лечения пациентов с ВГС почти наверняка увеличится в 2014 году. В настоящее время плательщики рассматривают следующие стратегии управления классом:

• Предварительное разрешение всех агентов в классе
• Мониторинг продолжительность и ответ на терапию в соответствии с генотипом
• Мониторинг потенциальных комбинаций терапий, которые не поддерживаются одобренной FDA маркировкой или доступными опубликованными данными
• Возможные ограниченные программы первого заполнения для обеспечения терпимости пациента и реакции на терапию
• Ограничения на продолжительность терапии в соответствии с этикетками FDA
• Выбор предпочтительных агентов там, где это клинически целесообразно
• Агрессивные переговоры о ценовых уступках для получения статуса предпочтительной терапии

Будет интересно посмотреть, как будет развиваться лечение этого тяжелого заболевания в 2014 году и в последующий период .Между тем, плательщикам будет сложно найти баланс между потребностью в улучшении клинических результатов, правильным отбором пациентов и эффективным управлением затратами в классе.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1. Гепатит С. Веб-сайт Всемирной организации здравоохранения. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/index.html. Обновлено в июле 2013 г. По состоянию на 15 декабря 2013 г.
2. Информация о гепатите C для медицинских работников. Веб-сайт Центров по контролю и профилактике заболеваний.http://www.cdc.gov/hepatitis/HCV/HCVfaq.htm#section1. Обновлено 10 февраля 2014 г. По состоянию на 12 декабря 2013 г.
3. Трейнор К. Симепревир одобрен для лечения вирусной инфекции гепатита С. Веб-сайт Американского общества фармацевтов систем здравоохранения. http://www.ashp.org/menu/News/PharmacyNews/NewsArticle.aspx?id=3988. Опубликовано 25 ноября 2013 г. По состоянию на 17 декабря 2013 г.
4. Трейнор К. Софосбувир одобрен для лечения хронического гепатита С.

   No related posts.