Дисбиоз кишечника симптомы лечение у взрослых: симптомы, причины, диагностика, лечение и профилактика — Медицинский портал Pitprice.ru

Содержание

симптомы, диета, лечение в Сочи, клиника «АРМЕД»

Масса микрофлоры желудочно-кишечного тракта составляет 2,5 кг. Нормальная кишечная микрофлора выполняет ряд функций в организме человека. Она является антагонистической по отношению к патогенной и условно патогенной, что предупреждает развитие острой кишечной инфекции, синтезирует витамины, активирует иммунитет.

Термин «дисбактериоз кишечника» включает:

изменение количественного и качественного состава микрофлоры в тонкой и толстой кишке;
появление условно патогенных штаммов, не входящих в состав резидентной микрофлоры: Proteus, morganella, Klebsiella, Enterobacter, E.coli (с ферментативной недостаточностью или гемолизирующими свойствами).

Следует отметить, что дисбактериоз (синонимы избыточный бактериальный рост в кишечнике, дисбиоз) не является самостоятельным заболеванием и возникает у пациентов на фоне разных состояний и заболеваний, что следует учитывать в процессе выработки тактики лечения.

По статистике дисбактериоз чаще всего касается маленьких детей или женщин.

Причины возникновения

Питание: несбалансированность, смена диеты, особенности воды.
Ятрогения: прием антибиотиков и других лекарственных средств, вакцинация.
Профессиональные вредности: химические производства, ночной график.
Окружающая среда: загрязнение, изменение климата, излучение.
Генетика: наследственность, патология ЖКТ, мутации NOD2.
Образ жизни: стрессы, нарушения биоритмов.
Масса тела: ожирение, дефицит веса.
Заболевания: инфекционные, нервные, эндокринные, иммунные.

Огромное количество трудоспособного активного населения допускает нарушения в режиме питания (в современном ритме жизни человек порой заменяет полноценный завтрак, который должен проходить в неторопливой атмосфере, перекусами на бегу), испытывает частые и хронические стрессы, ведёт прием лекарственных препаратов.

Неправильно спланированное питание, как правило, сочетается с нервной нагрузкой в течение рабочего дня и неблагоприятными факторами: пробки по пути на работу, очереди, стрессы.

В итоге, один из этих факторов, либо их сочетание, становится причиной возникновения множества болезней ЖКТ, в том числе и дисбактериоза.

Клинические проявления дисбактериоза включают местные (кишечные) симптомы, а также системные нарушения, обусловленные транслокацией кишечной микрофлоры во внутреннюю среду организма (лимфатические узлы-мезадениты, мочевыводящая система-пиелонефрит, печень-стеатоз, цирроз, холестаз).

Симптомы дисбактериоза кишечника

Жидкий стул или запор. При дисбактериозе кишечные стенки всасывают жидкость. Происходит дефицит микроэлементов;
Вздутие и боли в животе, происходящие из-за сильного газообразования;
Появление неприятных ощущений, таких как колики, тошнота, изжога, боль;
Дурной запах изо рта, аллергия и потливость;
При тяжелой форме дисбактериоза возникает анемия, бессонница, одышка, бледная кожа, сечение волос.

Дисбактериоз делится на 4 степени:

При первой степени происходят незначительные изменения в кишечнике, которые проявляются небольшим расстройством и со временем оно проходит самостоятельно;
Из-за небольшого количества ферментов для переработки пищи появляется понос с зеленным оттенком с кислым запахом, а также дополнительно появляются такие симптомы как тошнота и урчание в животе;
Появляется высокая температура, апатия и слабость, в кале появляются непереваренные частицы пищи;
Из-за большого количества патогенных микроорганизмов возникает кишечная инфекция в виде сальмонеллы или дизентерии из-за этого происходит авитаминоз, отсутствие аппетита.

Диагностика

Окончательно диагностировать данное заболевание можно только с помощью бактериологического посева или биохимического анализа. В первом случае на питательную среду высеивается кал и в течение недели специалисты получают результат соотношения бактерий. Во втором случае выявляется количество жирных кислот, а также отдел, в котором произошло нарушение и его стадия.

Одно из направлений в диагностике дисбактериоза- исследование содержания в выдыхаемом воздухе различных метаболитов, которые продуцируются с участием кишечных бактерий. Кроме того, в настоящее время внедряются в практику химические методы, позволяющие определять виды бактерий и грибов в разных средах с использованием газовой хроматографии.

Медицинский центр «АРМЕД» располагает собственной сертифицированной лабораторией. Для выявления дисбактериоза пациенту будет необходимо сдать ряд анализов, перечень которых дас ваш лечащий врач.

Лечение дисбактериоза

Терапия больных дисбактериозом включает лечение основного заболевания (на фоне которого развился дисбактериоз) и восстановление нормального состава кишечных бактерий.

В целом лечение состоит из:

избавления от повышенного бактериального роста в желудочно-кишечном тракте, как правило, это антибактериальные препараты на 10-14 дней;
восстановления нормальной и полезной микрофлоры в желудочно-кишечном тракте: пробиотики, пребиотики, синбиотики, метабиотики;
улучшения всасывания полезных бактерий и кишечного пищеварения;
стимулирования организма к сопротивлению внешним инфекциям.

Назначается диета с учётом типа диспепсии, моторных нарушений и основного заболевания.

Чтобы лечение проходило эффективнее, нужно обязательно соблюдать правила: есть небольшими порциями, но каждые 3 часа, исключить белый хлеб, солёную и жирную пищу. Напитки употреблять после приёма пищи спустя полчаса.

Таким образом, проблема дисбактериоза кишечника остаётся актуальной. Явление дисбактериоза следует рассматривать как вторичное состояние, требующее уточнение причин его развития. Лечебная тактика корректируется с учётом с основного заболевания.
Для предотвращения такого недуга как дисбактериоз к лечению нужно подходить комплексно, а также при возникновении первых признаков обратиться к врачу.

При обнаружении симптомов дисбактериоза записывайтесь на приём гастроэнтеролога в медицинском центре «АРМЕД» по телефону 8 (862) 254-55-55, мы находимся в г. Сочи по адресу: ул. Гагарина д.19 а.

Дисбактериоз у детей

Дисбактериоз у детей – явление очень частое. К счастью, диагнозом дисбактериоз кишечника не является, то есть не входит в международную классификацию болезней. Тем не менее, дисбактериоз существует, и в особенности часто у детей.

Что же такое дисбактериоз?

Ребенок, как мы с Вами знаем уже из предыдущих статей, рождается в этом мире абсолютно стерильным. Важным моментом в формировании на коже новорожденного малыша и его слизистых оболочках поверхностной микрофлоры является прохождение ребенка по родовым путям матери и первый контакт с ее кожей, когда младенца акушеры должны выложить на мать. В первые часы жизни новорожденного начинается самое активное заселение поверхностей его тела множеством бактерий, которые в дальнейшем должны сформировать защитный слой везде, где возможен контакт наших с вами оболочек (кожи, слизистого эпителия) с возбудителями опасных инфекций.

Если в эти первые часы жизни в организм ребенка попадут помимо условно хороших бактерий еще и не очень хорошие, или патогенные бактерии, то у ребенка с самого момента его появления на свет будет нарушено состояние поверхностной защиты, иными словами, пленка может оказаться с дырками. Через эти слабые места в дальнейшем возможно попадание в организм различных аллергенов, вирусов и бактерий.

Точно также «дырки в защитной пленке» образуются в результате применения различных химиотерапевтических препаратов, прежде всего, антибиотиков.

Отсюда вывод: если мама ребенка во время беременности или во время лактации (кормления грудью), или же сам ребенок сразу после рождения получали

антибиотики, дисбактериоз обеспечен.

А как следствие дисбактериоза возникают проблемы с аллергией, вплоть до непереносимости белка материнского молока. В настоящее время уже появились анализы на антитела IgE и IgG грудного ребенка к белку не только коровьего, но даже грудного материнского молока.

Как мы можем вылечить дисбактериоз?

Справедливости ради надо сказать, что вылечить дисбактериоз нельзя, поскольку это не болезнь, как уже написано выше. Но если в микробиологическом анализе кала на дисбактериоз высеиваются патогенные бактерии, то это – не дисбактериоз, а кишечная инфекция, которая лечится, увы, антибиотиками.

Во всех остальных случаях нарушения нормальной микрофлоры кишечника, запомните, дисбактериоз Не лечится антибиотиками!

В настоящее время принято очень много схем лечения дисбактериоза, которые включают различные бактериофаги – специальные вирусы, которые паразитируют на плохих микробах, во все схемы лечения дисбактериоза обязательно входят сорбенты – препараты, связывающие и выводящие из организма токсины патогенных бактерий, а также пищевые аллергены.

Но основным методом лечения дисбактериоза кишечника по-прежнему остается длительный прием пробиотиков, то есть колоний хороших, полезных бактерий, которые очень нужны для правильного пищеварения и профилактики аллергии у детей, кто бы и что Вам не говорил.

Лечение дисбактериоза – это длительный и сложный процесс, но стоит того, чтобы предотвратить у ребенка развитие хронического запора или остановить развитие атопического дерматита.

Самостоятельно нельзя начинать прием никаких препаратов для лечения дисбактериоза, так как любые препараты имеют и плюсы, и минусы, то есть возможные побочные эффекты, и только грамотный врач педиатр, аллерголог илигастроэнтеролог должны подобрать и контролировать необходимый курс лечения.

Как победить состояние дисбактериоза у детей?

Дисбактериоз в последнее время — весьма распространённое состояние у детей, особенно у грудничков. Оно доставляет дискомфорт малышам, ухудшая их общее состояние, самочувствие, мешает нормальному набору веса ребенка и причиняет массу беспокойств их родителям. Кроме того, микрофлора играет немаловажную роль в жизнедеятельности человека. Она регулирует перистальтику кишечника, поддерживает и стимулирует иммунную систему, синтезирует многие витамины, обеспечивает противовирусную защиту хозяина, нормализует обменные процессы, помогает усваивать многие микроэлементы и аминокислоты, помогает очищать организм от токсинов и препятствует проникновению чужеродных микробов в кровь. Всего в организме человека в кишечнике в высушенном виде находится 1,5 килограмма полезных микробов – это целый «орган». Их деятельность, значимость, можно сравнить с функцией двух органов печени и почек вместе взятых! О причинах возникновения дисбактериоза и методах борьбы с ним рассказывает заведующий отделением детской гастроэнтерологии Челябинской областной детской клинической больницы, врач высшей категории Вадим Земляков.

— Вадим Леонидович, дисбактериоз некоторые врачи считают болезнью. Каково Ваше мнение по этому поводу?
— Дисбактериоз – это состояние, которое может развиваться при различных заболеваниях или неблагоприятных окружающих условиях человека.

Приведу простой пример: вы сидите на лекции или в кино, в зале душно нарастает количество углекислого газа в воздухе. В этой ситуации постепенно начинает развиваться состояние дисбактериоза. На работе отругал начальник, человек получил новую порцию стресса, усилилась моторика кишечника, положено начало к развитию состояния дисбактериоза. На нормальную кишечную флору, и не только кишечную, но и на флору всех полостных органов влияет: неправильное питание, плохая экология, изменение климата, различные ионизирующие излучения, которые окружают человека в повседневной жизни, воспалительные заболевания, прием лекарственных средств. Но это не болезнь – это изменение флоры (состояние временное) в зависимости от внешних условий воздействия.
— Дисбактериоз может быть только в кишечнике или этому подвержены все слизистые оболочки организма?
— Нарушенная кишечная флора будет отрицательно действовать на слизистую всех полостных органов в которых она имеется (полость рта, пищевод, желудок, кишечник, влагалище и др.

). Здесь появляется цепочка взаимосвязей: болезнь слизистой кишки влияет на состояние микрофлоры, нарушенная микрофлора – на слизистую.
— По каким признакам родители могут определить, что у ребенка имеется состояние дисбактериоза?
— Родителям стоит задуматься, если у ребенка снижается аппетит, ребенок бледный с синюшными кругами под глазами и под носом. Если у ребенка периодически отмечается подташнивание, бурчание и боли в животе, меняется стул, в кале присутствует зелень или кусочки непереваренной пищи. Ребенок плохо прибавляет в весе, срыгивает, начинает часто болеть простудными заболеваниями. Возможно, вечером, а именно в семь часов, отмечается субфебрильная температура — 37,1-37,2. При условии, что держат ртутный стеклянный (а не электронный) градусник именно 10 минут — это очень важно. Данные признаки могут говорить о болезнях органов пищеварения и в частности о состоянии дисбактериоз.
— Насколько состояние кишечной флоры влияет на иммунитет ребенка?
— При изменении кишечной микрофлоры ребенка в худшую сторону происходит снижение иммунитета.

Когда у ребенка появляются частые простудные заболевания, это тоже говорит о том, что органы пищеварения не позволяют иметь 100%-ный иммунитет. Ведь у человека иммунитет на 98% зависит от состояния микрофлоры толстой кишки. И когда она нарушается, иммунитет падает, а, значит, появляются частые простуды.
— То есть, если у родителей часто болеет ребенок, они должны задуматься о посещении гастроэнтеролога?
— Как один из моментов. Мы знаем, что многие болезни: кожи, зубов, слизистых, вплоть до бронхиальной астмы, – это порой осложнение болезней органов пищеварения. Когда мне задают подобные вопросы, я сразу вспоминаю один случай: выходит конферансье на сцену и говорит: «У меня сегодня что-то болит голова». Его напарник отвечает: «Наверное, ты что-то не то съел». Зрители в зале смеются, но ведь он сказал все правильно. Головная боль может быть прямым следствием проблем желудочно-кишечного тракта.
— Как врач определяет наличие у ребенка состояния дисбактериоза?

— Существуют различные методы исследования микробной флоры у человека.

Очень важно при оценке анализа кала на дисбактериоз учитывать возраст пациента, принципы его питания, период посева: как его собирали, и когда был сдан кал. И без учета данных факторов нельзя правильно оценить полученный результат. Потому что цифры в конечном итоге будут разные. Приведу простой пример: если пациент употребляет больше кисломолочных продуктов, то у него бактерий coli будет значительно меньше, но это не значит, что это болезнь. Если он ест больше мяса, у него бактерий coliбудет больше, а бифидум меньше и так далее. Поэтому сам анализ нужно интерпретировать с учетом этих всех моментов.
— Когда ребенок сдает анализ, все эти факторы обследуются досконально?
— Нет, конечно.
— Тогда получается нельзя с точностью определить у ребенка наличие дисбактериоза?
— Без учета данных факторов нельзя. Поэтому многие родители, когда обращаются к нам за помощью, часто удивляются, почему мы спрашиваем все тонкости и подробности питания, которые в принципе никто никогда не спрашивает.

Поэтому мы положительно отличаемся и в плане лечения, и в плане диагностики, и в плане результата. И поэтому к нам всегда огромная очередь.
— Какие методы лечения состояния дисбактериоза существуют и надо ли его вообще лечить?
— Лечить обязательно надо! Начинать лечение необходимо с основного заболевания, приведшего к этому состоянию или с той причины, которая привела к нему. Естественно, первично назначаются лекарственные препараты, которые воздействуют непосредственно на устранение основной причины. Предположим, у ребенка имеется гастрит, проводится его лечение и плюс назначаются препараты улучшающие микрофлору кишечника ребенка. Если ребенок находится в помещениях, где имеются различные домашние «приборы-излучатели» (телевизор, компьютер, микроволновая печь, радиотелефон, и другие, то, соответственно, их необходимо использовать, как можно реже. Если фактором, приводящим к болезни, являются лекарственные препараты (антибиотики и др.), то их по возможности надо заменить или исключить совсем.

То есть, сначала необходимо убрать факторы, отрицательно влияющие на нормальную кишечную флору ребенка. И только после этого, появляется возможность ее восстанавливать.
— Врач сможет точно определить, отчего именно развился дисбактериоз?
— Чаще всего, мы видим причину.
— Существует ли профилактика дисбактериоза?
— В первую очередь необходимо следить за состоянием здоровья ребенка. Обязательно нужно придерживаться принципов здорового питания. В ежедневном рационе ребенка должна содержаться растительная клетчатка (овощи, фрукты, зерновые каши), которая способствует восстановлению кишечной микрофлоры. Естественно, набор должен быть полный: микроэлементы, витамины, ферменты. В рационе должна преобладать растительная пища, обязательно ребенку необходимо употреблять кисломолочные продукты и белки, в виде яиц, мяса, курицы, рыбы. Это будет способствовать восстановлению нормальной кишечной флоры.
— Можно вести здоровый образ жизни, но ведь от стрессов и излучений уберечься гораздо сложнее. Какой выход в этом случае?
— Единственный – избавиться от источника негатива. Если, допустим, у вас стресс на работе, то нужно заменить место работы. И это абсолютно серьезно, ведь мы живем один раз. Быть в постоянном стрессе и лечиться от болезней – это не лучшее решение проблемы. Это просто бессмысленно. Не зря считают японцы, что место работы надо менять один раз в пять лет. И на каждом предприятии у них имеется комната разгрузки, в которой стоят муляжи начальников. Если начальник тебя обидел, заходишь в эту комнату и имеющейся там палкой лупишь по данному муляжу. Начальника, чей муляж разрушается быстрее остальных, увольняют с предприятия. Это и есть профилактика болезней у сотрудников и борьба за более высокую производительность на предприятии.
— Получается, что также не рационально жить в Челябинской области, где экология не самая лучшая?
— Безусловно, проживать у Средиземного моря или в горах Грузии гораздо полезнее, чем в Челябинской области.

Приведу простой пример: в 1991 году мы по линии «Зеленого креста» детей с гастроэнтерологической паталогией вывозили для оздоровления в Карловы Вары. Я взял с собой огромную коробку с лекарствами на случай обострения болезней, потому что каждый ребенок имел серьезное заболевание органов пищеварения. И прожив там 1,5 месяца, ни один из детей не пожаловался на плохое самочувствие. Но как только мы пересекли Брест и сходили в ресторан в поезде, ровно в течение двух суток, которые мы ехали, были использованы все припасенные лекарства. У детей начались проблемы со здоровьем в связи с ухудшением качества питания, воды и воздуха.
— А какова роль наследственности в развитии болезней ЖКТ?
— Безусловно, большую роль в здоровье ребенка играет здоровье его родителей. Они передают ему предрасположенность к заболеваниям органов пищеварения. Если мама нездорова, то качество ее грудного молока будет низким, что является следующим фактором не в пользу ребенка.
— Во время грудного вскармливания мама должна соблюдать особый режим питания или диету?
— Питание должно быть полноценным и разнообразным.

При наличии заболеваний ЖКТ у матери с профилактической целью могут быть назначены лекарства, улучшающие ее состояние. На это мама сама должна обратить внимание врача-гинеколога, потому что ее состояние здоровья на момент рождения ребенка играет большую роль в формировании здоровья малыша. В частности, насколько полноценным будет состав его микрофлоры кишечника. Ведь заселение нормальных микробов в кишечник ребенка происходит в утробе матери, начиная 26-28 недели.
— Какие продукты детям не рекомендуется употреблять в пищу?
— Существует пять основных вредных продуктов – это газированные напитки, майонез, кетчуп, чипсы и жевательная резинка. Это все продукты генной инженерии. Например, длительное использование жевательной резинки приводит к слабоумию (наличие в ней фенолов). Более того, она покрыта вредным вкусообразующим веществом. А частое ее использование ведет к нарушению пищевого рефлекса. И в следующий раз при глотании пищи желудок не будет готов к ее перевариванию.

— А какие продукты лучше не давать до трех лет?
— Все продукты до трех лет должны быть натуральными, не консервированными! Использовать их можно в сыром или вареном виде. Жареное и копченое, маринованное, шоколадное, естественно, нельзя. Хотя в последнее время надо уже говорить и о вредных привычках у детей раннего возраста, когда малышам матери начинают давать по чайной ложке водки на ночь, чтобы они лучше спали. А для аппетита детям стали давать пиво. Это встречается достаточно часто в последнее время. К нам поступают дети раннего возраста с циррозом печени, потому что мама, вскармливая ребенка грудью, употребляла алкогольные напитки и курила.
— Как вы относитесь к употреблению молока в питании детей?
— Учитывая тот факт, что идеально здоровых детей нет, употребление молока многим из них может быть не на пользу. Молоко может способствовать излишнему росту микрофлоры, а порой, организм ребенка не способен его переварить (лактазная недостаточность).

Поэтому мы, гастроэнтерологи, больше ратуем за употребление кисломолочных продуктов, сыров.
— Если ребенок вынужден принимать антибиотики, что нужно делать в профилактических целях, чтобы не развился дисбактериоз?
— Лучше всего прием антибиотиков сочетать с отваром трав, например, тысячелистника, подорожника, ромашки или душицы. Они на 80% снижают отрицательное воздействие антибиотиков на слизистую кишечника и его микрофлору.
— Как часто встречаются заболевания органов пищеварения?
— Заболевания желудочно-кишечного тракта у детей находятся на втором месте после респираторных инфекций. И это если учесть, что ребенок болеет ОРВИ 2-3 раза за год, а диагноз заболевания ЖКТ ставится однократно.
— Вы лечите детей только с области или из Челябинска тоже?
— ЧОДКБ обслуживает жителей Челябинской области вне зависимости от ее территорий, то есть сюда входит и Челябинск. Но учитывая тот факт, что в Челябинске имеются в достаточном количестве гастроэнтерологические койки и специалисты, диагностика тоже на высоком уровне, мы стараемся брать из Челябинска только самые тяжелые и сложные случаи.

И последним этапом, если уже мы не можем оказать помощь, пациентами занимается институт педиатрии в Москве.
— Каким образом дети попадают к вам?
— Они приезжают по направлению врачей из территорий области на консультативный прием в детскую областную поликлинику к специалисту-гастроэнтерологу. Осмотрев ребенка, и проведя необходимые исследования, врач решает необходимость его госпитализации или лечения в амбулаторных условиях. Вторым вариантом прибытия пациента в областную детскую поликлинику или на госпитализацию в отделение является осмотр врача-гастроэнтеролога «выездной поликлиники». Это когда наши специалисты консультируют детей по месту их проживания.

Ольга Мельчакова, информационное агентство «Уралпресс»

Микрофлора кишечника и COVID-19: что знают и что предполагают эксперты

Помимо легких, одним из основных органов-мишеней инфекции, вызванной SARS-CoV-2, является кишечник, который, вероятно, может выступать в качестве потенциального пути распространении заболевания.

Поэтому этот обзор посвящен желудочно-кишечным расстройствам и роли микрофлоры кишечника в развитии симптомов заболевания и смертности от него.

Несмотря на то, что коронавирус в первую очередь поражает лёгкие, врачи и исследователи быстро сосредоточили внимание на роли, которую микрофлора кишечника играет в развитии этого заболевания. Главным образом это связано с тем, что симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (рвота, тошнота, диарея), по-видимому, чаще встречаются при тяжелом течении заболевания: в трех метаанализах с участием около 4 000–10 000 пациентов распространённость составила от 10% до 17,6%. Инфекция вызывает воспалительную реакцию в кишечнике, о чем свидетельствует высокий уровень специфического биомаркера, кальпротектина, в кале.

Вирус присутствует в желудочно-кишечном тракте

Главным образом SARS-CoV-2 инфицирует клетки путем связывания с рецептором ACE2¹, который участвует в поддержании гомеостаза ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей важнейшую роль в физиологических и патологических механизмах во всех органах. Значительный уровень экспрессии ACE2 отмечается в ткани легких и это определяет их уязвимость при инфицировании, но также этот рецептор экспрессируется в сердце, печени и кишечнике. Таким образом, пищеварительная система может служить входными воротами инфекции при употреблении контаминированных пищевых продуктов. Возможна фекально-оральная передача: РНК вируса присутствует в кале у половины пациентов с Covid-19, даже при отсутствии вируса в дыхательных путях. Кроме того, вирус, по-видимому, способен размножаться в кишечнике.

Вероятные механизмы

Развитие наблюдаемых нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта может быть обусловлено нескольким механизмами:

• Нарушение кишечного барьера из-за местного воспаления или репликации вируса.

• Нарушение регуляции ACE2, дефицит которого повышает восприимчивость кишечника к развитию воспаления. Также возможно, что SARS-CoV-2, который снижает экспрессию ACE2 в легких, аналогичным образом снижает ее и в кишечнике.

• Изменение состава и функций микрофлоры в результате гипоксии, вызванной Covid-19.

• Вовлечение оси «кишечник-головной мозг». Нервная система кишечника может поражаться либо напрямую вследствие вирусной инфекции, либо за счет компонентов иммунного ответа², в результате чего усиливается диарея и, вероятно, стимулируется блуждающий нерв, чтобы вызвать рвоту.

Дисбиоз микрофлоры кишечника

Было показано, что дефицит ACE2 изменяет состав микрофлоры кишечника у мышей, а у пациентов с Covid-19 развивается дисбиоз кишечника, сопровождающийся уменьшением разнообразия и численности бактерий. Этот дисбиоз имеет серьезные последствия: микрофлора кишечника может дистанционно стимулировать реакцию организма хозяина на вирусные инфекции дыхательных путей; и наоборот, дисбиоз может ухудшить исход заболевания, поскольку количество бактерий-комменсалов уменьшается, что способствует размножению патогенной флоры. Роль микрофлоры кишечника при коронавирусной инфекции еще предстоит выяснить с целью определения того, может ли микрофлора кишечника служить биомаркером тяжести заболевания или методом лечения того заболевания.

^{1 Рецептор ангиотензинпревращающего фермента II.}

^{2 Например, воспалительных цитокинов.}

Источники :

Trottein F, Sokol H. Potential Causes and Consequences of Gastrointestinal Disorders during a SARS-CoV-2 Infection. Cell Rep. 2020 Jul 21;32(3):107915.

Лечение дисбактериоза кишечника в Томске: адреса, цены, отзывы. Запись на лечение дисбактериоза кишечника

Лариса Федоровна является врачом от Бога! Моя семья наблюдается и лечится у нее уже много лет. Она помогает даже тогда, когда узкие специалисты не могут до конца помочь. Всегда приветливая, отзывчивая и настойчивая в плане нахождения причины недомогания. Не назначает лишнего, а только действительно то, что необходимо. Я вижу, как она переживает за пациентов. Если что-то действительно серьезное, то периодически звонит и уточняет как проходит лечение — это очень успокаивает. Спасибо большое, Доктор, за наше здоровье!!!

Olga Zemlyakova, 05. 08.2020

Не могу удержаться, чтобы не написать пару добрых слов о Ларисе Федоровне. Была у нее на приеме как у гематолога. Грамотный специалист, очень внимательный, компетентный, и, что немаловажно — очень позитивный человек! Вышла с ее приема с ощущением что все мои проблемы остались позади, а те, что еще есть — непременно пройдут! Ведь рядом такие чудесные люди! С наступающим праздником, Лариса Федоровна! Будьте всегда такой оптимистичной, остроумной милой! Благодарных Вам пациентов и удовлетворения от такой нелегкой работы!)

Лариса, 20.06.2020

Хочу выразить слова огромной благодарности Врачу-гематологу Десятовой Ларисе Федоровне за ее внимательное и чуткое отношение к людям, ее профессионализм, доброту. На приеме у нее бывал неоднократно. После ее слов чувствуешь надежду и уверенность в будущее, ощущаешь радость к жизни. Здоровья Вам и удачи во всем Лариса Федоровна!!! Хочу с большой уверенностью сказать Человек на своем месте.

Сергей, 25.03.2020

Мне очень повезло, что я попала на прием к Ларисе Федоровне, она смогла разобраться в моей сложной ситуации, профессионально и внимательно.

Назначила необходимое лечение, мне уже стало значительно легче.

Елена Сергеевна, 10.03.2020

Хочу поздравить с наступающим Новым Годом нашего семейного спасателя -нашего Доктора Десятову Ларису Федоровну. Всех Вам благ, терпения, оптимизма, здоровья Вам и Вашим близким. Спасибо за Ваш самоотверженный труд , за доброе отношение к людям, за высокий профессионализм! Счастья Вам и успехов!

Ольга Ивановна, 28.12.2019

Очень довольна приемом у Ларисы Федоровны. Врач думающий, понимающий, профессионал своего дела. И при этом очень чуткая и с искренним желанием помочь. Спасибо за Ваши рекомендации и помощь!

Ольга Федоровна, 03.12.2019

Замечательный доктор. Очень внимательная и грамотная. Анализирует все анализы и предыдущие обследования. Очень мне помогла. Спасибо большое.

Елена Владимировна, 15.08.2019

Зашла написать отзыв, и полностью согласна с предыдущим. Десятова Лариса Федоровна-супер доктор!! Понимающая, грамотная, ответила на все мои вопросы, была поражена глубиной знаний доктора по смежным специальностям.

Самое главное, вышла от Ларисы Федоровны с уверенностью, что вместе мы победим мою болезнь. Так и будет!

Ангелина Евгеньевна, 09.07.2019

Довольна ли я? Да, безусловно! Рекомендую другим? Да, конечно! Вышла после приема прекрасного доктора Ларисы Федоровны Десятовой, и будто крылья за спиной выросли! Доктор встретила с доброжелательной улыбкой, все спокойно и внимательно выслушала, посмотрела все ранее сданные анализы и очень тщательно провела осмотр. Настоящий доктор! Все подробно объяснила, в том числе и смысл назначенного лечения. Вот такие и должны быть доктора!

Светлана ивановна, 02.07.2019

Хочу оставить отзыв о прекрасном человеке с большой душой и высококлассном специалисте — Десятова Лариса Фёдоровна. Замечательный, высококвалифицированный и компетентный доктор! Большой практический опыт, профессионализм! Лариса Фёдоровна разъяснила всё, успокоила, ободрила, что очень важно для пациента, разложила всё по полочкам, соблюдая вежливость и уважение. Огромная благодарность! Спасибо Вам огромное, дай Бог Вам и вашим близким крепкого здоровья и счастья!!!

Ирина, 27. 06.2019

Лариса Фёдоровна, врач, который когда-то спасла мне жизнь (маленькой трехлетней девочке с неходжинской лимфомой). За что я ей буду благодарна всю жизнь. Специалист своего дела.

Ирина , 22.05.2019

Медицинская помощь, хирургическая помощь, консультации

Hao WL, Lee YK. Микрофлора желудочно-кишечного тракта: обзор. Методы Мол Биол . 2004. 268: 491-502. [Медлайн].

Бурес Дж., Сирани Дж., Кохутова Д. и др. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2010, 28 июня, 16 (24): 2978-90. [Медлайн]. [Полный текст].

Виралли-Монод М, Тильманс Д., Кеворкян Дж. П. и др. Хроническая диарея и сахарный диабет: преобладание избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Метаб. Диабета . 1998 24 декабря (6): 530-6. [Медлайн].

webmd.com»> Куигли Е.М., Абу-Шанаб А. Чрезмерный бактериальный рост в тонком кишечнике. Инфекция Dis Clin North Am . 2010 декабря 24 (4): 943-59, viii-ix. [Медлайн].

Макэвой А., Даттон Дж., Джеймс О.Ф. Бактериальное заражение тонкого кишечника — важная причина скрытой мальабсорбции у пожилых людей. Br Med J (Clin Res Ed) . 1983, 17 сентября. 287 (6395): 789-93. [Медлайн].

Пароди А., Паолино С., Греко А., Драго Ф, Манси С., Ребора А. Избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике при розацеа: клиническая эффективность его искоренения. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2008 июл.6 (7): 759-64. [Медлайн].

Rubio-Tapia A, Barton SH, Rosenblatt JE, Murray JA. Распространенность избыточного бактериального роста в тонкой кишке, диагностированная с помощью количественного посева кишечного аспирата при целиакии. Дж Клин Гастроэнтерол .2009 Февраль 43 (2): 157-61. [Медлайн].

Ghoshal UC, Ghoshal U, Misra A, Choudhuri G. Частично поддающаяся лечению глютеновая болезнь, возникающая в результате избыточного бактериального роста в тонком кишечнике и непереносимости лактозы. БМК Гастроэнтерол . 2004 22 мая. 4:10. [Медлайн].

Льюис С.Дж., Франко С., Янг Г., О’Киф С.Дж. Нарушение функции кишечника и избыточный бактериальный рост в двенадцатиперстной кишке у пациентов, получавших омепразол. Алимент Фармакол Тер .1996 10 августа (4): 557-61. [Медлайн].

Элфик Д.А., Чу Т.С., Хайэм С.Е., Берд Н., Ахмад А., Сандерс Д.С. Избыточный бактериальный рост тонкой кишки у пожилых людей с симптомами: можно ли диагностировать раньше? Геронтология . 2005 ноябрь-декабрь. 51 (6): 396-401. [Медлайн].

Ховерстад Т., Бьорнеклетт А., Фауса О., Мидтведт Т. Короткоцепочечные жирные кислоты при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Сканд Дж Гастроэнтерол . 1985 Май. 20 (4): 492-9.[Медлайн].

Kocoshis SA, Schletewitz K, Lovelace G, Laine RA. Желчные кислоты двенадцатиперстной кишки у детей: кетопроизводные и избыточный рост аэробных бактерий в тонкой кишке [опубликованная ошибка опубликована в J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1988, январь-февраль; 7 (1): 155]. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 1987 сентябрь-октябрь. 6 (5): 686-96. [Медлайн].

Чалмерс Р.А., Вальман Х.Б., Либерман ММ. Измерение 4-гидроксифенилуксусной ацидурии в качестве скринингового теста на заболевание тонкой кишки. Clin Chem . 1979 25 октября (10): 1791-4. [Медлайн].

webmd.com»> Sherr HP, Sasaki Y, Newman A, et al. Обнаружение бактериальной деконъюгации солей желчных кислот с помощью удобной техники анализа дыхания. N Engl J Med . 1971 16 сентября. 285 (12): 656-61. [Медлайн].

Саад Р.Дж., Чей В.Д. Дыхательный тест на избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике: максимальная точность теста. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2014 12 (12) декабря: 1964-72; викторина e119-20.[Медлайн].

Гасбаррини А., Корацца Г.Р., Гасбаррини Дж., Монтальто М., Ди Стефано М., Базилиско Г. Методология и показания к h3-дыхательному тестированию при желудочно-кишечных заболеваниях: Конференция Римского консенсуса. Алимент Фармакол Тер . 2009 30 марта. 29 Дополнение 1: 1-49. [Медлайн].

Hofmann AF. оценка избыточного бактериального роста в тонком кишечнике: как, когда и почему. В: Перри Ф., Андриулли А., редакторы. Клиническое применение дыхательных тестов в гастроэнтерологии и гепатологии.1998.

Stotzer PO, Kilander AF. Сравнение дыхательного теста на 1 грамм (14) C-D-ксилозы и дыхательного теста на 50 грамм водородной глюкозы для диагностики избыточного бактериального роста в тонком кишечнике. Пищеварение . 2000. 61 (3): 165-71. [Медлайн].

Peralta S, Cottone C, Doveri T, Almasio PL, Craxi A. Избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике и симптомы, связанные с синдромом раздраженного кишечника: опыт применения рифаксимина. Мир Дж. Гастроэнтерол .2009, 7 июня. 15 (21): 2628-31. [Медлайн].

Пиментел М. Обзор рифаксимина для лечения СИБР и СРК. Заключение эксперта по расследованию наркотиков . 2009 марта 18 (3): 349-58. [Медлайн].

webmd.com»> Scarpellini E, Gabrielli M, Lauritano CE, Lupascu A, Merra G, Cammarota G. Рифаксимин в высоких дозах для лечения избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Алимент Фармакол Тер . 2007 г., 1. 25 (7): 781-6. [Медлайн].

Frissora CL, Cash BD.Обзорная статья: роль антибиотиков по сравнению с традиционной фармакотерапией в лечении симптомов синдрома раздраженного кишечника. Алимент Фармакол Тер . 2007, 1. 25 (11): 1271-81. [Медлайн].

Тамер М.А., Сантора TR, Сандберг DH. Терапия холестирамином при трудноизлечимой диарее. Педиатрия . 1974 Февраль 53 (2): 217-20. [Медлайн].

Castiglione F, Rispo A, Di Girolamo E, Cozzolino A, Manguso F, Grassia R, et al. Лечение антибиотиками избыточного бактериального роста в тонкой кишке у пациентов с болезнью Крона. Алимент Фармакол Тер . 2003 18 декабря (11-12): 1107-12. [Медлайн].

Vanderhoof JA, Young RJ. Этиология и патогенез избыточного бактериального роста. Клинические проявления и диагностика избыточного бактериального роста. Лечение избыточного бактериального роста UpToDate online, vol 18.1; Уэлсли, 2010. http://www.uptodate.com. Доступно на http://www.uptodate.com.

Banwell JG, Sherr H. Влияние бактериальных энтеротоксинов на желудочно-кишечный тракт. Гастроэнтерология . 1973 Сентябрь 65 (3): 467-97. [Медлайн].

Quigley EM, Quera R. Избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике: роль антибиотиков, пребиотиков и пробиотиков. Гастроэнтерология . 2006, февраль 130 (2 приложение 1): S78-90. [Медлайн].

Онг Д.К., Митчелл С.Б., Барретт Дж.С., Шеперд С. Дж., Ирвинг П.М., Бьесекерски Дж. Р. и др. Манипуляции с пищей с короткоцепочечными углеводами изменяют характер газообразования и генезис симптомов синдрома раздраженного кишечника. Дж Гастроэнтерол Гепатол . 2010 25 августа (8): 1366-73. [Медлайн].

Макинтош К., Рид Д.Е., Шнайдер Т., Данг Ф., Кештели А.Х., Де Пальма Дж. И др. FODMAP изменяют симптомы и метаболизм пациентов с СРК: рандомизированное контролируемое исследование. Кишечник . 2017 июл.66 (7): 1241-1251. [Медлайн].

Мари I, Дюкротте П., Дени П., Менар Дж. Ф., Левеск Х. Избыточный бактериальный рост тонкой кишки при системном склерозе. Ревматология (Оксфорд) .2009 Октябрь 48 (10): 1314-9. [Медлайн].

Чжун Ц., Цюй Ц., Ван Б., Лян С., Цзэн Б. Пробиотики для профилактики и лечения избыточного бактериального роста в тонком кишечнике: метаанализ и систематический обзор имеющихся данных. Дж Клин Гастроэнтерол . 2017 Апрель 51 (4): 300-311. [Медлайн].

[Рекомендации] Pimentel M, Saad RJ, Long MD, Rao SSC. Клинические рекомендации ACG: избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике. Ам Дж. Гастроэнтерол .2020 Февраль 115 (2): 165-178. [Медлайн].

[Рекомендации] Резаи А., Буреси М., Лембо А., Лин Х, МакКаллум Р., Рао С. и др. Тестирование дыхания на основе водорода и метана при желудочно-кишечных расстройствах: Североамериканский консенсус. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2017 май. 112 (5): 775-784. [Медлайн].

Hill ID, Манн, Мэриленд, Хаусхэм, KC, Боуи, Мэриленд. Использование перорального гентамицина, метронидазола и холестирамина для лечения тяжелой стойкой диареи у младенцев. Педиатрия . 1986 Апрель, 77 (4): 477-81. [Медлайн].

webmd.com»> Abraczinskas D, Goldfinger SE. Газы в кишечнике и вздутие живота. UpToDate в сети, 18.1. Уэлсли, 2010. http://www.uptodate.com. Доступно на http://www.uptodate.com.

Bouhnik Y, Alain S, Attar A, et al. Бактериальные популяции, загрязняющие верхний отдел кишечника у пациентов с синдромом избыточного бактериального роста в тонком кишечнике. Ам Дж. Гастроэнтерол . 1999 Май. 94 (5): 1327-31.[Медлайн].

Дональд И.П., Китчингмам Г., Дональд Ф., Купфер Р.М. Диагноз избыточного бактериального роста в тонкой кишке у пожилых пациентов. Дж. Ам Гериатр Соц . 1992 июл. 40 (7): 692-6. [Медлайн].

Грейси М., Берк В., Ошин А. и др.Бактерии, соли желчных кислот и мальабсорбция кишечных моносахаридов. Кишечник . 1971 Сентябрь 12 (9): 683-92. [Медлайн].

Грегг CR. Кишечная бактериальная флора и синдром избыточного бактериального роста. Семин Гастроинтест Дис . 2002 13 октября (4): 200-9. [Медлайн].

Haboubi NY, Lee GS, Montgomery RD. Морфометрия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у пожилых пациентов с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке: ответ на лечение антибиотиками. Возраст .1991, 20 января (1): 29-32. [Медлайн].

Килби AM, Dolby JM, Honor P, Walker-Smith JA. Бактериальная флора двенадцатиперстной кишки на ранних стадиях преходящей непереносимости моносахаридов у младенцев. Arch Dis Детский . 1977 г., 52 (3): 228-34. [Медлайн].

King CE, Toskes PP. Чрезмерный бактериальный рост в тонком кишечнике. Гастроэнтерология . 1979 Май. 76 (5, п.1): 1035-55. [Медлайн].

Клиш В.Дж., Удалл Дж. Н., Родригес Дж. Т. и др.Площадь поверхности кишечника у младенцев с приобретенной непереносимостью моносахаридов. J Педиатр . 1978, апрель 92 (4): 566-71. [Медлайн].

Lin HC. Разрастание бактерий в тонком кишечнике: основа для понимания синдрома раздраженного кишечника. JAMA . 2004 18 августа. 292 (7): 852-8. [Медлайн].

Матиас Дж. Р., Кленч М. Х. Обзор: патофизиология диареи, вызванной избыточным бактериальным ростом тонкой кишки. Am J Med Sci .1985 июн. 289 (6): 243-8. [Медлайн].

webmd.com»> Мейерс Дж.С., Эренпрейс Э.Д., Крейг Р.М. Синдром избыточного бактериального роста в тонком кишечнике. Варианты лечения Curr Gastroenterol . 2001 Февраль 4 (1): 7-14. [Медлайн].

Николс В. Н., Фрейли Дж. К., Эванс К. Д., Николс Б. Л. Младший. Приобретенная непереносимость моносахаридов у младенцев. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 1989, 8 (1): 51-7. [Медлайн].

Saltzman JR, Russell RM.Пищевые последствия чрезмерного бактериального роста в кишечнике. Компр Тер . 1994. 20 (9): 523-30. [Медлайн].

Tahan S, Melli LC, Mello CS, Rodrigues MS, Bezerra Filho H, de Morais MB. Эффективность триметоприм-сульфаметоксазола и метронидазола в лечении избыточного бактериального роста в тонком кишечнике у детей, живущих в трущобах. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 2013 Сентябрь 57 (3): 316-8. [Медлайн].

Архив СИБО — Елена Клименко, MD

Разрастание тонкой кишки (SIBO) — это распространенная проблема со здоровьем кишечника, характеризующаяся избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке.Обычно это диагностируется с помощью дыхательного теста, определяющего водород или метан, продуцируемые разросшимися бактериями. Проблема в том, что этот дыхательный тест не может обнаружить менее обсуждаемую форму разрастания тонкого кишечника, сероводород SIBO .

Хорошая новость заключается в том, что, работая с практиком функциональной медицины, вы можете выяснить, связаны ли ваши симптомы с сероводородом SIBO, и если да, лечить их естественным путем с помощью низкосульфатной диеты.

Из этой статьи вы узнаете, что такое SIBO и водородный SIBO.Вы узнаете, чем они отличаются, каковы их симптомы и как их диагностировать. Я объясню, почему диета с низким содержанием серы является лучшим решением для борьбы с сероводородом SIBO и как следовать плану питания с низким содержанием серы.

Вы также поймете, как работа с врачом функциональной медицины, таким как я, может помочь вам преодолеть сероводородный СИБР.

Что такое SIBO

Избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике (СИБР) — это заболевание кишечника, которое влияет на тонкий кишечник.Это происходит, когда определенные бактерии, которые обычно растут в других частях кишечника, начинают расти в тонком кишечнике, что приводит к их чрезмерному разрастанию.

Симптомы SIBO

Если у вас СИБР, вы можете столкнуться с рядом симптомов. Эти симптомы СИБР могут включать:

Боль в животе
Несварение
Газы
Вздутие живота
Диарея
Запор
Судороги
Чувство полноты и быстрого насыщения
Потеря веса

Что такое сероводород SIBO

Если ваш врач подозревает SIBO после изучения ваших симптомов, истории болезни и проведения физического обследования, он или она будет использовать дыхательный тест, который может обнаружить водород и метан в вашем дыхании. Поскольку избыток бактерий в тонком кишечнике может привести к выделению этих газов, это, безусловно, имеет смысл и помогает идентифицировать большинство форм SIBO. Однако он не принимает во внимание сероводород SIBO.

Сероводород — это третья форма газа, которая обычно присутствует у пациентов с СИБР. Проблема в том, что сероводород нельзя измерить с помощью дыхательного теста SIBO. Сероводород вырабатывается очень специфическим типом бактерий, которые могут разрастаться в тонком кишечнике.

В сероводороде интересно то, что в небольших количествах он может быть полезным и противовоспалительным. Однако, когда это происходит в больших количествах из-за чрезмерного роста бактерий в тонком кишечнике, это становится очень проблематичным. Его большое количество в толстом кишечнике также может привести к проблемам со здоровьем. Поэтому, чтобы справиться с этим чрезмерным ростом и устранить ваши симптомы, мы должны вернуть здоровый баланс в ваш тонкий кишечник, весь кишечник и тело.

Диагностика сероводорода SIBO

Поскольку дыхательные тесты SIBO не ищут сероводород, вы можете задаться вопросом, как узнать, есть ли у вас сероводород SIBO.Отличный вопрос. Давайте посмотрим, как врачи функциональной медицины, такие как я, могут помочь диагностировать сероводородный СИБР.

Как вы уже узнали, дыхательные тесты проверяют только водород и метан, но не сероводород, и могут диагностировать только традиционный SIBO, а не сероводородный SIBO. Одно исследование показало, что люди с традиционным СИБР также имеют более высокий риск сероводородного СИБР.

Однако другое исследование показало, что люди с отрицательным результатом дыхательного теста SIBO имеют более высокую вероятность наличия сероводорода SIBO.Вот почему важно, чтобы вы работали с врачом, который знаком с сероводородом SIBO и готов глубоко копнуть, чтобы найти первопричины ваших симптомов и проблем со здоровьем кишечника. Работа с врачом функциональной медицины, таким как я, отличный вариант.

Сначала ваш врач изучит ваши симптомы. Симптомы SIBO сероводорода могут отличаться от симптомов SIBO. Сульфидный запах тухлого яйца или отрыжка, как правило, являются хорошим признаком того, что вы имеете дело с сероводородом SIBO.У вас также может быть больше шансов испытать диарею и тошноту. У вас также могут быть другие симптомы, такие как сыпь и боль. Как только ваш врач поймет ваши симптомы, он может провести несколько более сложных тестов GI, помимо теста дыхания, чтобы найти чрезмерный рост бактерий и другие дисбалансы кишечника. Наконец, если диета с низким содержанием серы помогает облегчить ваши симптомы, это хороший признак того, что виновником этого был сероводород SIBO.

Продовольственный план с низким содержанием серы для сероводорода SIBO

Традиционно людям с СИБР часто рекомендуется придерживаться диеты с низким содержанием FODMAP.

Однако исследования показали, что низкое содержание FODMAP на самом деле не способствует перепроизводству сероводорода. Если у вас сероводород SIBO, диета с низким содержанием серы — гораздо лучшая идея.

Когда вы едите серосодержащую пищу, они превращаются в естественный сульфат в вашем организме. Хотя в небольшом количестве сульфат полезен для вас, слишком большое количество становится проблемой. Если вы имеете дело с сероводородом SIBO, соблюдение диеты с низким содержанием серы может помочь вашему телу восстановить баланс и избавиться от симптомов.

Что есть и чего не есть в рамках плана питания с низким содержанием серы

Овощи, которых следует избегать:

Руккола
Спаржа
Бок-чой
Брюссельская капуста
Брокколи
Цветная капуста
Капуста
Редис дайкон
00070007000 Крадиш
0002000700070007000700070002000200070007000700020002 Хреновая капуста
0002 Чеснок
Горох
Зеленый лук
Швейцарский мангольд
Sauerkaut
Шпинат
Горох колотый
Репа
Соевые бобы
Кресс-салат

Фрукты : избегать

Сухофрукты
Сушеный кокос
Виноград
Папайя
Ананас

Молочные и молочные продукты, которых следует избегать:

Коровье, овечье и козье молоко
Все сыры
Творог
Йогурт
Сыворотка
Яйца
Кокосовое молоко из картонной коробки
Соевые продукты
000 Белок животного происхождения, которого следует избегать:
Рыба
Белое мясо птицы

Бобовые, которых следует избегать:

Все бобовые, включая фасоль, чечевицу, ростки фасоли, сою и т. Д.

Травы, которых следует избегать:

Зеленый лук
Карри
Имбирь
Хрен
Куркума

Другие вещи, которых следует избегать:

Амарант
Гречка
Лимонно-лаймовый сок
Замороженный картофель и картофель фри
Арахис
Квиноа
Тамаринд
Уксус
Тамаринд
Уксус
Пшеница
- ALA
- Бромелайн и папаин
- Хлорелла
- NAC
- MSM
- Расторопша
- Куркума
- DMSO
- Источник молочных продуктов ацидофилин
- Цистофилус
  Овощи разрешены:
  - Все тыквы
  - Артишоки
  - Авокадо
  - Свекла
  - Болгарский перец
  - Морковь
  - Сельдерей
  - Огурец
  - Кукуруза
  - Баклажаны
  - Баклажаны
  - Салат
  - Салат
  - Водяной каштан
  Разрешенные фрукты (до ½ стакана в день):
  - Бананы
  - Ягоды
  - Канталупы
  - Финики
  - Инжир
  - Грейпфрут
  - Дыни
  - Киви
  - Лимон
  - Лайм
  - Лайм
  - манго
  - 8-1
    https://www.fasebj.org/doi/abs/10.1096/fasebj.29.1_supplement.598.10
    https: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23898195
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5023273/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23898195
    Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, ацикловир и лечение ВВИГ, все независимо вызывают дисбактериоз кишечника
    Резюме
    Вирус простого герпеса 1 (ВПГ) — это широко распространенный человеческий вирус, резидентный в большинстве мирового населения как латентная инфекция. Ацикловир (ACV) — это стандартное лекарственное средство, используемое для лечения первичных и рецидивирующих инфекций, которое у некоторых пациентов дополняется внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) для подавления вредных воспалительных реакций.Мы обнаружили, что HSV, ACV и IVIG могут независимо друг от друга разрушить кишечное бактериальное сообщество в зависимости от пола при введении неинфицированным мышам. Лечение мышей, инфицированных ВПГ, с помощью ACV или IVIG по отдельности или вместе, выявило сложные взаимодействия между этими препаратами и инфекцией, которые вызвали выраженный дисбактериоз с предвзятым отношением к полу. ACV снижал уровень Bacteroidetes у самцов, но не у самок мышей, в то время как уровни противовоспалительных клостридий (AIC) были снижены у самок, но не самцов мышей, что является значительным, поскольку эти таксоны связаны с защитой от развития GVHD в кроветворных Пациенты с трансплантацией стволовых клеток (ТГСК).Дисфункция кишечного барьера связана с GVHD у пациентов с HSCT, и ACV также снижает Akkermansia muciniphila, , что важно для поддержания функциональности кишечного барьера. В совокупности наши данные показывают, что длительное профилактическое лечение пациентов с HSCT ACV может способствовать развитию GVHD и потенциально влиять на восстановление иммунитета. Эти данные имеют важное значение для других клинических условий, включая заболевания глаз, вызванные вирусом простого герпеса, и генитальные инфекции, когда ACV назначают в течение длительного времени.
    Краткое содержание автора Первичные и реактивированные инфекции HSV и VZV лечат ацикловиром (ACV), противовирусным препаратом, который блокирует синтез вирусной ДНК.У некоторых пациентов ВВИГ используется в качестве дополнительной терапии для блокирования опасного воспаления. Долгосрочное профилактическое лечение пациентов, которым выполняются стволовые трансплантаты по поводу различных видов рака крови, успешно предотвращает опасные для жизни реактивные инфекции HSV и VZV, но GVHD остается основным фактором, ограничивающим успех трансплантации. Исследования, представленные здесь, показывают, что инфекция HSV, ACV и IVIG, вводимые отдельно, могут нарушить микробиоту кишечника, и что сложное взаимодействие между этими препаратами и инфекцией приводит к еще более выраженным смещенным по полу изменениям в структуре сообщества кишечных бактерий.Важно отметить, что лечение ACV снижало уровни определенных бактериальных таксонов, включая противовоспалительные Clostriodia и Bacteroidetes , которые, как было показано, защищают от развития GVHD у пациентов с трансплантацией стволовых клеток. Эти данные предполагают, что долгосрочное профилактическое лечение пациентов с ACV может способствовать развитию GVHD у пациентов с трансплантатом и иметь негативные последствия при других заболеваниях, вызванных HSV, при длительном лечении ACV. Влияние на здоровье длительного лечения ACV и IVIG требует дальнейших клинических исследований.
    Введение
    Вирус простого герпеса типа 1 (HSV), широко распространенный человеческий вирус, является основной причиной HSV-энцефалита (HSE), наиболее распространенного спорадического энцефалита, возникающего в результате первичной инфекции или реактивации латентного вируса. Однако, несмотря на улучшенные диагностические процедуры и эффективную противовирусную терапию, у большинства выживших с HSE наблюдаются стойкие неврологические нарушения, включая нарушения памяти и поведения, дисфазию и судороги, и только 50–65% из этих выживших возвращаются к самостоятельной жизни [1, 2].Задержка в начале лечения ацикловиром (ACV) после второго дня госпитализации связана с плохими неврологическими исходами [3, 4]. Недавние клинические испытания, оценивающие пролонгированное пероральное лечение ACV / валацикловиром (VACV) после стандартного 14-дневного внутривенного лечения ACV, показали улучшение нейрокогнитивных исходов у новорожденных, но не у взрослых по неясным причинам [5, 6]. Хотя общепризнано, что в основе неврологической дисфункции, связанной с ВПГ, лежит патология, вызванная репликацией, подтверждающих экспериментальных или клинических данных нет.Неопровержимые доказательства связывают воспаление с развитием различных неврологических расстройств и нервно-психических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (БА), шизофрению, расстройство аутистического спектра (РАС), рассеянный склероз (РС), болезнь Паркинсона (БП), депрессию и тревогу [7– 9].
    Однозначно установив, что HSE возникает из-за преувеличенных воспалительных реакций ЦНС и что иммуномодулирующая активность внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) может предотвращать HSE на мышиной модели [10], мы проверили гипотезу, что стойкое воспаление, которое задокументировано у людей и мышей. после HSE [11–14] вызывает нейроповеденческие нарушения у выживших, чему должна препятствовать противовоспалительная активность ВВИГ [10].По сравнению с лечением мышей, инфицированных вирусом простого герпеса, только ACV или PBS, лечение ACV + IVIG с четвертого дня уменьшало воспаление ЦНС и тревогу, что согласуется с нашей гипотезой. Поразительно, что развитие дефицита обучения и памяти (LM), которое было очевидным только у самок мышей, получавших PBS, ингибировалось обработкой ACV и, что противоречит интуиции, усугублялось обработкой ACV + IVIG. Лечение инфицированных самцов мышей ACV + IVIG также ухудшало LM по сравнению с ACV или только PBS, показывая, что IVIG антагонизировал положительные эффекты ACV [15].Интересно, что дифференциальные антагонистические эффекты ACV + IVIG на когнитивное поведение у мышей, инфицированных HSV, по сравнению с лечением только ACV и PBS, были отражены в дифференциальных протеомных профилях сыворотки [15]. Эти сообщенные антагонистические эффекты ACV и IVIG на LM представляют собой загадку, поскольку они противоречат известным механизмам действия этих препаратов.
    Быстро накапливающиеся данные показывают критическую роль микробиома в регулировании гомеостаза и функции мозга, так что нарушение структуры и функции сообщества кишечных бактерий все чаще становится причиной различных нейродегенеративных и нейропсихиатрических заболеваний.В попытке понять, как ВПГ вызывает нарушение LM, и парадоксальные эффекты ACV и IVIG, мы исследовали роль микробиоты кишечника. Инфекция HSV, ACV и IVIG были связаны со значительным нарушением структуры кишечного бактериального сообщества, которое было предвзято по признаку пола. Кроме того, лечение мышей, инфицированных ВПГ, либо ACV, либо IVIG отдельно, либо обоими препаратами вместе, привело к более выраженным сдвигам в зависимости от пола в структуре кишечного бактериального сообщества по сравнению с неинфицированными мышами.Эти результаты имеют важное клиническое значение, особенно когда пациенты получают длительное лечение ACV или IVIG.
    Результаты
    Равное количество (n = 8) мышей-самок и самцов C57BL / 6 были двусторонне инокулированы вирулентным штаммом HSV1 17+ (1 × 10 ⁵ БОЕ / глаз) путем скарификации роговицы, как описано ранее [15]. На 4-й день после инфицирования (пи) ACV вводили в дозе 1,25 мг / мышь внутрибрюшинно (ip) ежедневно в течение 3 дней, в то время как IVIG вводили в виде однократной дозы 25 мг / мышь внутрибрюшинной инъекцией в день 4pi [15].Свежие фекальные гранулы (n = 1-2 / мышь) собирали на 7-й день, после чего хранили при -80 ° C до обработки для секвенирования гена 16S рРНК Illumina для определения эффектов инфекции и лечения лекарственными средствами на микробиом кишечника. Нормальные самцы и самки мышей различались по составу кишечных бактерий, и неожиданно глазная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, вызвала дальнейшие сдвиги в сообществе кишечных бактерий и усилила эти половые различия, как показано на графике PCoA значений расстояния бета-разнообразия Хеллингера для инфицированных по сравнению с неинфицированными самцами и самками. мыши ( Рисунок 1A ; P <0.05, Тесты Адониса). Кроме того, инфекция HSV оказала большее влияние на бактериальные сообщества кишечника у мужчин (P = 0,003) по сравнению с женщинами (P = 0,011) (, рис. 1A, ). Существенные различия наблюдались на уровне филы, особенно для фирмикутов (, рис. 1В, ), с более заметными различиями, очевидными на уровне видов для Clostridium aerotolerans и других видов клостридиум, например Clostridium XIVa , которые сбраживают углеводы в кишечнике, в результате в производстве короткоцепочечных жирных кислот (SFC), которые способствуют целостности барьера, а также обладают противовоспалительными свойствами ( Рисунок 1C ).Заметная разница также наблюдалась для Akkermansia muciniphila , который выполняет множество мероприятий по укреплению здоровья, включая поддержание здоровья кишечного барьера ( Рисунок 1C ).
    Рис. 1. Фекальные бактерии от инфицированных ВПГ и неинфицированных мышей.
    A. Анализ главных координат (PCoA) значений расстояния разнообразия бета-версий Хеллингера, полученных из последовательностей гена 16S рРНК. Все четыре группы были разными (P <0,05, тесты Адониса). Количество мышей (n) в каждой группе генотип-микробиота указано в скобках.B. Типы бактерий, ассоциированные с инфицированными ВПГ и неинфицированными мышами. C. Бактериальные виды (или более высокие таксоны), связанные с инфицированными ВПГ и неинфицированными мышами. Самки = _F, а самцы = _M.
    Лечение мышей, инфицированных вирусом простого герпеса, ACV, начиная с 4 дня после инъекции в течение трех дней, привело к еще более резким сдвигам в составе кишечных бактерий и преувеличенным половым различиям (, фиг. 2A, ), чем при одной инфекции. Значительные изменения численности были очевидны на уровне Phyla для Bacteroidetes , Firmicutes и Verrucomicrobia ( Рисунок 2B ) и на уровне вида ( Рисунок 2C ).Примечательно, что в то время как инфекция HSV значительно снизила численность Firmicutes у самцов мышей, но не у самок (, рис. 1В, ), ACV обратил этот эффект, восстанавливая численность до уровня у неинфицированных мышей-самцов, одновременно увеличивая численность у самок мышей Рисунок 2B и Рисунок 1B ). Заметные изменения численности на уровне видов включали резкое подавление Clostridium aerotolerans у инфицированных мышей-самцов по сравнению с увеличением численности у самок (, рис. 1C, ), в то время как обработка ACV еще больше увеличивала это количество только у самок (, рис. 2C, ). Akkermansia muciniphila увеличивалось за счет инфицирования у самцов мышей, но снижалось у самок (, рисунок 1C, ), тогда как обработка ACV приводила к полному подавлению этого вида у самок мышей по сравнению с заметным снижением у самцов мышей ( Рисунок 2C ) . Существует множество других подобных изменений в численности видов, на которые лечение ACV по-разному влияет с учетом пола, что свидетельствует о сложных взаимодействиях между инфекцией, воздействием ACV на инфицированные клетки-хозяева и бактерии, а также метаболиты, продуцируемые бактериальным метаболизмом ACV. .
    Рис. 2. Фекальные бактерии от мышей, инфицированных вирусом простого герпеса, получавших и не получавших ACV.
    A. Анализ главных координат (PCoA) значений расстояния разнообразия бета-версий Хеллингера, полученных из последовательностей гена 16S рРНК. Все четыре группы были разными (P <0,05, тесты Адониса). Количество мышей (n) в каждой группе генотип-микробиота указано в скобках. B и C. Бактерии типа и вида (или более высокие таксоны), соответственно, ассоциированные с инфицированными HSV мышами, получавшими и не получавшими ACV. Самки = _F, а самцы = _M.
    Обработка неинфицированных мышей одним IVIG также изменила состав сообщества кишечных бактерий с заметным заметным половым эффектом, как определено с помощью анализа бета-разнообразия (, фиг. 3, ). Самцы и самки показали значительное снижение содержания A. muciniphila на , и меньшее снижение на Verrucomicrobia у самцов по сравнению с самками, которые показали повышенную численность этого типа в ответ на лечение ВВИГ ( Рисунок 4 ). Численность многих других видов бактерий по-разному изменялась обработкой самцов и самок ВВИГ, например, Clostridium aerotolerans , Bacteroides acidifaciens и Porphyromonadaceae ( Рисунок 4B ).Реакция на ВВИГ была различной у мышей, инфицированных ВПГ, и сложные взаимодействия между инфекцией, АКВ и ВВИГ были также очевидны на уровне типов и видов и также были сильно смещены по полу (, рис. 4А и 4В, ). Обработка ВВИГ заметно снизила численность A. muciniphila у инфицированных мужчин и женщин, как и ACV, тогда как, напротив, обработка ACV + IVIG вызвала заметное увеличение его численности, что свидетельствует об антагонистических эффектах этих двух препаратов в контексте инфекции ( Рисунок 4B ) Аналогично, C.aerotolerans заметно увеличилось у самцов, но не изменилось у самок, получавших ВВИГ, в то время как, напротив, оно сильно уменьшилось у самцов, но немного увеличилось у самок, получавших только ACV. Напротив, лечение ACV + IVIG подавляло индуцированное IVIG увеличение у мужчин и вызванное ACV увеличение у женщин, выявляя антагонизм между ACV и IVIG в контексте инфекции HSV ( Рисунок 4B ).
    Рис. 3. Анализ бета-разнообразия фекальных бактерий от инфицированных HSV и неинфицированных мышей, получавших и не получавших ACV и / или IVIG.
    Анализ основных координат (PCoA) значений расстояния бета-разнообразия Хеллингера, полученных из последовательностей гена 16S рРНК. Количество мышей (n) в каждой группе генотип-микробиота указано в скобках. Самки = _F, а самцы = _M.
    Рисунок 4. Бактериальные бактерии в фекалиях от инфицированных ВПГ и неинфицированных мышей, получавших и не получавших ACV и / или IVIG.
    A и B. Типы и виды бактерий (или более высокие таксоны), соответственно, связанные с инфицированными HSV и неинфицированными мышами, получавшими и не получавшими ACV, IVIG или ACV + IVIG.Самки = _F, а самцы = _M.
    Пациенты с гематологическими и другими злокачественными новообразованиями получили огромную пользу от трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК или ТГСК), которая может быть мощной лечебной иммунотерапией. Однако опасные для жизни осложнения, такие как болезнь «трансплантат против хозяина» (GVHD), рецидив и инфекции, включающие реактивированные HSV и VZV, ограничивают его применение [16]. Реактивация HSV и ветряной оспы (VZV) успешно подавляется профилактическим лечением ACV, хотя ACV-резистентный (ACVr) HSV является новой проблемой [17, 18].Долгосрочное профилактическое лечение ACV в настоящее время является рутинным для пациентов с HSCT, поскольку было обнаружено, что оно коррелирует со снижением заболеваемости HSV и ACVr HSV у тех, кто лечится более 1 года [19].
    Учитывая эту рутинную клиническую практику, мы оценили влияние ACV на фекальные бактерии, потому что кишечные микробы вовлечены в патофизиологию GVHD и потому, что мы утверждаем, что ACV способствует развитию GVHD, изменяя микробиоту кишечника. Во-первых, мы идентифицировали бактериальные изменения кишечника у людей с РТПХ [20–30].Затем мы определили, соответствуют ли изменения, вызванные ACV, которые мы обнаружили в этом исследовании на мышах, изменениям, связанным с GVHD. Всякий раз, когда мы идентифицировали таксоны, которые были изменены в обоих типах исследований, направление изменения было одинаковым, и это соответствовало нашей гипотезе о том, что ACV способствует развитию РТПХ человека, изменяя микробиоту кишечника. Ниже мы описываем эти результаты и отмечаем, что эти вызванные ACV изменения наблюдались только у мышей, инфицированных HSV, а не у неинфицированных мышей.
    Было показано, что пониженные уровни некоторых таксонов, принадлежащих к типу Bacteroidetes , связаны с GVHD, что указывает на то, что эти кишечные бактерии могут играть защитную роль. В педиатрическом исследовании пациенты с РТПХ имели более низкие уровни семейства Bacteroidaceae и рода Parabacteroides [30]. В продольном исследовании у педиатрических пациентов, у которых был более низкий уровень Bacteroidetes до ТГСК, была выше вероятность развития РТПХ [24]. В нашем исследовании все три таксона были уменьшены обработкой ACV у самцов, но не у самок мышей (, фиг. 5A, ).
    Рис. 5. Бактериальные бактерии в фекалиях от инфицированных HSV и неинфицированных мышей, получавших и не получавших ACV.
    A и B. Таксоны фекальных бактерий, которые были изменены как в исследованиях РТПХ у человека, так и на ACV в этом исследовании. A и B. Члены Bacteroidetes и AIC, соответственно. C. Две самые распространенные бактериальные ОТЕ. Показаны только попарные различия между обработанными ACV и необработанными мышами для каждого пола (значения P с поправкой на FDR <0,05). Полоски = стандартная ошибка. Самки = _F, а самцы = _M.
    Пониженные уровни противовоспалительных клостридий (AIC) также были обнаружены у пациентов с РТПХ человека [20, 23–25, 27–30], что указывает на то, что эти кишечные бактерии могут играть защитную роль. Эта терминология была впервые введена Piper et al. [31] в контексте синдрома короткой кишки, а затем введены в литературу по РТПХ Simms-Waldrip et al. [30]. Таксоны AIC включают представителей семейств Clostridiaceae , Erysipelotrichaceae , Eubacteriaceae , Lachnospiraceae и Ruminococcaceae .В педиатрическом исследовании уменьшение Blautia и Clostridium bolteae было связано с развитием РТПХ [30]. В исследовании взрослых более низкие уровни Blautia , Blautia hansenii и Blautia stercoris были связаны с развитием РТПХ [28]. В продольном исследовании было показано, что снижение уровня Blautia перед ТГСК является прогностическим маркером развития РТПХ [27]. В нашем исследовании все эти таксоны были уменьшены обработкой ACV у самок, но не у самцов мышей ( Рисунок 5B ).
    При более подробном анализе бактерий AIC мы заметили, что, хотя инфекция HSV увеличивала численность Blautia hansenii только у самцов, обработка ACV уменьшала его численность у самок, но не влияла на его численность у самцов ( Дополнительный рисунок 1 ). Примечательно, что резкое увеличение уровня B. hansenii у неинфицированных самок наблюдалось после лечения ВВИГ, и это увеличение было отменено ACV (сравните NoHSV_F, NoHSV_IVIG_F и NoHSV_ACVplusIVIG_F) ( Дополнительный рисунок 1 ), результат, подтверждающий половой признак. дифференциальные эффекты этих препаратов.Однако во время инфицирования ВПГ как ВВИГ, так и АЦВ снижали B. hansenii у женщин, тогда как только ВВИГ снижали численность у мужчин. Интересно, что инфекция HSV значительно увеличивала численность родов AIC Blautia, Allobaculum, и Clostridium XVIII, но не Turicibacter , как у мужчин, так и у женщин ( Дополнительный рисунок 2 ). Обработка ACV инфицированных HSV самок мышей привела к значительному снижению численности 4 родов AIC: Blautia , Allobaculum , Clostridium XVIII и Turicibacter, , тогда как у инфицированных самцов ACV снизил численность Marvinbryantia и Marvinbryantia. Oscillibacter ( Дополнительный рисунок 2 ).Кроме того, ACV увеличил численность Turicibacter у незараженных самок, но не у самцов.
    Наконец, две наиболее распространенные операционные таксономические единицы (OTU), относительная численность которых изменилась в результате обработки ACV, были отнесены к семейству Porphyromonadaceae и виду A. muciniphila ( Рисунок 5C ) . Хотя мы не обнаружили эти таксоны, связанные с GVHD, в предыдущих исследованиях на людях, GVHD была связана с дисфункцией кишечного барьера [32–36].Подтверждая нашу гипотезу о том, что ACV способствует развитию GVHD, изменяя микробиоту кишечника, было показано, что представители Porphyromonadaceae вызывают дисфункцию кишечного барьера [37, 38], а количество OTU Porphyromonadaceae было увеличено на ACV. . Кроме того, в нашем исследовании уровень A. muciniphila был снижен при лечении ACV, и было показано, что он усиливает функционирование кишечного барьера [39–41].
    Обсуждение
    Наше намерение в этом кратком отчете состоит в том, чтобы предупредить научное сообщество и особенно клиницистов о том, что инфекция HSV, противовирусный препарат ACV и иммуномодулирующий биологический препарат, ВВИГ, могут независимо друг от друга привести к значительным нарушениям кишечной бактериальной сообщества.Наши данные показывают сложные взаимодействия между инфекцией HSV и лечением ACV или / и IVIG, что приводит к заметным изменениям в бактериальных сообществах кишечника. Хотя клинические последствия этих изменений еще не выяснены, они могут иметь серьезные последствия в некоторых условиях, включая HSCT-ассоциированную GVHD.
    Хотя механизмы, с помощью которых глазная инфекция HSV вызывает дисбактериоз кишечника, неясны, можно предвидеть нейровоспалительные механизмы и влияние на кишечную нервную систему через связанные нейронные цепи ствола мозга [15, 42].Действительно, недавние отчеты о смене парадигмы показывают, что периферические нейроны, включая ноцицептивные и сенсорные нейроны, могут напрямую воспринимать и реагировать на тревожные сигналы окружающей среды, высвобождая нейропептиды, которые могут регулировать иммунные ответы в органах-мишенях, включая кишечник [43, 44]. Сохранение дисбактериоза кишечника здесь не оценивалось, но результаты поведенческого исследования, на которое ссылались ранее, предполагают, что следует изучить долгосрочные эффекты инфекции и медикаментозного лечения на бактериальную экологию кишечника [15]. Влияние предвзятого отношения к полу на дисбиоз, индуцированный ВПГ, заслуживает дальнейшего изучения, так как оно может включать в себя ответы микроглии на инфекцию ВПГ, а микроглиальный компартмент, как известно, регулируется микробиотой в зависимости от пола [45–47].
    Механизм, с помощью которого ACV, стандартный противовирусный препарат для инфекций HSV, изменяет микробиоту кишечника, вероятно, связан с его поглощением бактериями. ACV предпочтительно фосфорилируется кодируемой вирусом тимидинкиназой (Tk), что приводит к удерживанию клеток и возможному включению в вирусную ДНК, что приводит к ингибированию репликации вируса за счет терминации цепи ДНК. Поскольку Tk консервативен у многих видов бактерий, ACV может поглощаться и включаться в ДНК, что приводит к бактерицидным эффектам [48–51].Действительно, ранние исследования механизмов репликации ДНК основывались на маркировке бактериальной ДНК меченным тритием тимидином, и многие бактериальные таксоны можно визуализировать с помощью аналогов нуклеозидов, таких как 1- (2_-дезокси-2_-фтор -_- D-арабинофуранозил) -5- [125I ] иодурацил ([125I] FIAU), которые являются субстратами для HSV Tk [52–55]. Включение [-метил — ³ H] тимидина в ДНК было однозначно продемонстрировано для представителей рода Clostridium [56], и наши данные показывают, что ACV снижает численность рода Blautia (порядка Clostridiales; ). [57]) Blautia hansenii , Blautia stercoris и Clostridium bolteae у самок, но не у самцов.Кроме того, опрос эталонной последовательности генома NCBI для Blautia hansenii подтвердил присутствие фермента тимидинкиназы. Таким образом, наши данные согласуются с тем, что ACV вызывает дисбактериоз, по крайней мере частично, ингибируя рост различных таксонов бактерий через механизм Tk, хотя нельзя исключить другие механизмы, включающие бактериальный метаболизм ACV. Очевидно, что механизмы, с помощью которых ACV влияет на бактериальную экологию кишечника, сложны, что дополнительно подтверждается эффектами смещения по полу.
    Мы также исследовали эффекты лечения ВВИГ отдельно и в сочетании с АКВ у инфицированных ВПГ и неинфицированных мышей, поскольку ВВИГ использовался для лечения энцефалита ВПГ (HSE), а также является первой терапией аутоиммунного энцефалита, который запускается Вышка и другие оскорбления [58–60]. Более того, ВВИГ оценивается в рандомизированном контрольном исследовании детей с энцефалитом всех причин, чтобы определить, улучшаются ли неврологические исходы по сравнению со стандартной противовирусной терапией, что похоже на наше поведенческое исследование, которое дало парадоксальные результаты [15, 61].Сообщения о том, что антигенный репертуар ВВИГ включает реактивность в отношении различных кишечных комменсальных антигенов и метаболитов, в последнее время увеличились [62–64], что согласуется с сообщением о том, что кишечные комменсалы могут каким-то образом запускать системные ответы IgG в гомеостатических условиях, которые защищают от системной инфекции [65 , 66]. Мы предполагаем, что, нейтрализуя бактериальные / хозяйские антигены / метаболиты, ВВИГ может влиять на иммунитет хозяина, нервную систему и другие физиологические процессы, что приводит к нарушению экологии кишечных бактерий.Мы предполагаем, что несопоставимые и сложные эффекты ACV и IVIG по отдельности и в комбинации на экологию кишечных бактерий, вероятно, объясняют их антагонистические эффекты на когнитивное поведение мышей, латентно инфицированных HSV, о чем мы упоминали ранее [15].
    Это исследование имеет несколько ограничений. Анализы кишечных бактерий, носящие исследовательский характер, проводились в единственном временном пункте сразу после заражения или лечения лекарственными препаратами, а не в качестве длительного исследования, которое могло бы предоставить информацию о сохранении дисбиотического состояния, а также механистические представления о том, как HSV, ACV и IVIG провоцируют дисбактериоз.В идеале эффекты ACV следует тестировать на латентно инфицированных мышах, поскольку практически все пациенты с HSCT имеют латентный HSV. Однако, поскольку инфекция HSV сама по себе разрушает кишечное бактериальное сообщество, оценка воздействия ACV на структуру сообщества кишечных бактерий у латентно инфицированных мышей, вероятно, будет затруднена. Поскольку ACV вводили внутрибрюшинно мышам, но обычно перорально пациентам с HSCT [67], его влияние на сообщество кишечных бактерий в нашем исследовании может быть недооценено.
    Несмотря на эти предостережения, наш вывод о том, что обработка ACV мышей, инфицированных HSV, снижает относительную численность нескольких бактериальных таксонов, важен, потому что эти бактерии имеют отрицательную корреляцию с индукцией и смертностью от GVHD у пациентов с HSCT [24, 27, 28, 30].Эти результаты также согласуются с нашей гипотезой о том, что ACV способствует развитию GVHD, изменяя микробиоту кишечника. В контексте алло-ТГСК, РТПХ возникает, когда донорские иммунные клетки распознают ткани реципиента как чужеродные, что приводит к иммуноопосредованному повреждению нескольких органов и тканей, включая желудочно-кишечный тракт. Это привело исследователей к выводу, что уменьшение количества противовоспалительных бактерий, таких как AIC, способствует патологии GVHD [30]. Результаты нашего исследования расширяют эту гипотезу и включают лечение ACV как предполагаемого фактора РТПХ, поскольку ACV снижает количество бактерий AIC в кишечнике.Обработка ACV также снизила относительную численность нескольких представителей Bacteroidetes , некоторые из которых, как было показано, проявляют противовоспалительные свойства [68–71]. Что более важно, капсульный полисахарид A (PSA) из Bacteroides fragilis снижал связанную с HSV смертность у мышей за счет значительного уменьшения иммуноопосредованного воспаления [72]. Кроме того, две наиболее распространенные OTU, идентифицированные в нашем исследовании, относительная численность которых была положительной ( Porphyromonadaceae, ) и отрицательной ( A.muciniphila ), коррелированное с лечением ACV, ослабляет [37, 38] и усиливает [39–41] барьерную функцию кишечника, соответственно. Эти результаты обеспечивают дополнительную связь между лечением ACV и GVHD, потому что дисфункция барьера, которая может вызвать системное воспаление, является отличительным признаком GVHD [32–36]. Наконец, длительная профилактика ACV, начатая рано после HSCT, может также ухудшить восстановление иммунитета, основываясь на результатах исследования истощения антибиотиков кишечными бактериями на мышиной модели сингенной трансплантации костного мозга [73].Эти заманчивые результаты требуют независимой проверки и дальнейших подробных исследований с использованием мышиной аутологичной модели BMT для более тщательной оценки влияния долгосрочной профилактики ACV на GVHD и приживление, поскольку результаты таких исследований могут в конечном итоге привести к улучшению результатов для пациентов с HSCT. В идеале такие будущие исследования следует проводить на мышах, являющихся носителями дикой микробиоты, потому что несколько недавних отчетов показывают, что иммунные реакции у мышей с дикими микробиомами моделируют иммунные ответы человека более точно, чем обычные мыши с микробиотой SPF [74–76].
    Материалы и методы
    Заявление об этике
    Все процедуры с животными были выполнены с предварительного одобрения Институционального комитета по уходу и использованию животных City of Hope (IACUC) в соответствии с протоколом № 07043 и в рамках Руководства по уходу и использованию Лабораторные животные. C57BL6 / J (B6) были выведены в виварии города Надежды.
    Исследования на мышах
    Были приготовлены исходные образцы штамма 17 HSV1, состоящего только из выделенного клетками вируса, и их титры определялись на свободных от микоплазмы монослоях клеток CV-1.Одноразовые аликвоты вируса в сбалансированном солевом растворе Хэнкса с добавлением 2% фетальной бычьей сыворотки хранили при -80 ° C. Самцы и самки мышей в возрасте 6–8 недель были инфицированы вирулентным штаммом HSV1 17 ⁺. Мышей успокаивали кетамином (60 мг / кг) и ксилазином (5 мг / кг) перед инокуляцией HSV путем скарификации роговицы. Мышам B6 с двух сторон вводили 1 × 10 ⁵ БОЕ на глаз и ежедневно наблюдали, как описано ранее [15, 77].
    Введение ацикловира и внутривенных иммуноглобулинов
    ACV, полученный от (APP Pharmaceuticals, Schaumburg, IL), вводили в дозе 50 мг / кг массы тела путем внутрибрюшинной (ip) инъекции ежедневно в течение 3 дней, начиная с 4-го дня, и вводили PBS. по тому же графику для контрольных мышей.ВВИГ (Carimune, NF), полученный от CSL Behring (King of Prussia, PA, USA), вводили внутрибрюшинно в виде однократной дозы 0,5 мл (25 мг / мышь) на 4-й день после инъекции или в сочетании с 3-дневным курсом ACV.
    Секвенирование гена 16S рРНК бактерий Illumina
    Библиотеки генов 16S рРНК бактерий Illumina были сконструированы следующим образом. ПЦР проводили в термоциклере MJ Research PTC-200 (Bio-Rad Inc., Геркулес, Калифорния, США) в виде 25 мкл реакции, содержащей: 50 мМ Трис (pH 8,3), 500 мкг / мл бычьего сывороточного альбумина (БСА), 2.5 мМ MgCl ₂, 250 мкМ каждого дезоксинуклеотидтрифосфата (dNTP), 400 нМ праймера прямой ПЦР, 200 нМ каждого праймера обратной ПЦР, 1 мкл матрицы ДНК и 0,25 единицы ДНК-полимеразы JumpStart Taq (Sigma-Aldrich , Сент-Луис, Миссури, США). ПЦР-праймеры 515F (GTGCCAGCMGCCGCGGTAA) и 806R (GGACTACHVGGGTWTCTAAT) были использованы для нацеливания на ген 16S рРНК, содержащий части гипервариабельных областей V4 и V5, с обратными праймерами, включающими штрих-код длиной 12 пар оснований [78]. Параметры термоциклирования: 94 ° C в течение 5 мин; циклы 94 ° C в течение 20 секунд, 50 ° C в течение 20 секунд и 72 ° C в течение 30 секунд, а затем 72 ° C в течение 5 минут.Продукты ПЦР очищали с использованием набора MinElute 96 UF PCR Purification Kit (Qiagen, Валенсия, Калифорния, США).
    Обработка данных гена 16S рРНК
    Мы использовали конвейер UPARSE для демультиплексирования, обрезки длины, фильтрации качества и выбора операционных таксономических единиц (OTU) с использованием параметров по умолчанию или рекомендуемых руководств, которые были первоначально описаны в [79] и которые были обновлено на https://www.drive5.com/usearch/manual/uparse_pipeline.html. Вкратце, после демультиплексирования последовательности были обрезаны до постоянной длины 249 п.н., а затем отфильтрованы с рекомендованной 1.0 ожидаемый порог ошибки. Затем последовательности были дереплицированы и кластеризованы в OTU нулевого радиуса с использованием алгоритма UNOISE3 [80], который также обнаруживает и удаляет химерные последовательности; этот метод основан на создании 100% идентичности OTU. Затем с помощью команды otutab была создана таблица OTU. OTU, имеющие небактериальную ДНК, были идентифицированы путем выполнения локального поиска BLAST [81] их семенных последовательностей в базе данных nt. OTU удалялись, если какой-либо из попаданий BLAST с наивысшим баллом содержал таксономические идентификаторы в пределах Rodentia, Viridiplantae, Fungi или PhiX.Таксономические присвоения OTU были выполнены с помощью SINTAX [82] с использованием обучающего набора RDP Classifier 16S номер 16 [83] в качестве справочной базы данных.
    Анализ данных гена 16S рРНК
    Бета-разнообразие было измерено с помощью QIIME 1.9.1 [84] для расчета матрицы расстояний бета-разнообразия Хеллингера, которая была отображена с использованием анализа основных координат (PCoA) и статистически оценена путем выполнения тестов Адониса. Статистические различия между таксонами определяли с помощью edgeR [85, 86].Данные об относительной численности таксонов были получены с использованием Prism (GraphPad, La Jolla, CA). Сравнительный анализ бактериальных таксонов между исследованиями РТПХ человека и нашим исследованием на мышах исключил выборочную кПЦР с последовательностью, поскольку селективность таких анализов сомнительна, учитывая консервативную природу гена 16S рРНК, и потому что результаты таких исследований обычно не подтверждаются анализ последовательности. Бактериальные последовательности были депонированы в Архиве чтения последовательностей (SRA) Национального центра биотехнологической информации (NCBI) под регистрационным номером биопроекта PRJNA549765.
    Новые рубежи в лечении метаболических заболеваний
    Поддержание здорового метаболизма человека зависит от симбиотического консорциума, состоящего из бактерий, архей, вирусов, грибов и эукариотических клеток-хозяев во всем желудочно-кишечном тракте человека. Сообщества микробов обеспечивают ферментативный механизм и метаболические пути, которые способствуют перевариванию пищи, метаболизму ксенобиотиков и производству различных биоактивных молекул. К ним относятся витамины, аминокислоты, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) и метаболиты, которые необходимы для взаимосвязанных путей гликолиза, цикла трикарбоновых кислот / Кребса, окислительного фосфорилирования (OXPHOS) и метаболизма аминокислот и жирных кислот.Недавние исследования выяснили, как питательные вещества, питающие метаболические процессы, влияют на то, как иммунные клетки, в частности, макрофаги, реагируют на различные стимулы в физиологических и патологических условиях, активируются и приобретают особую функцию. Два основных воспалительных фенотипа макрофагов контролируются посредством различного потребления глюкозы, глутамина и кислорода. Фенотип M1 запускается сигналом поляризации от бактериального липополисахарида (LPS) и провоспалительных цитокинов Th2, таких как интерферон- γ , TNF- α и IL-1 β , или оба, тогда как фенотип M2 запускается цитокинами Th3 такие как интерлейкин-4 и интерлейкин-13, а также противовоспалительные цитокины, IL-10 и TGF β или глюкокортикоиды.Утилизация глюкозы и производство химических медиаторов, включая АТФ, активные формы кислорода (АФК), оксид азота (NO) и НАДФН, поддерживают эффекторную активность макрофагов M1. Дисбактериоз — это дисбаланс комменсальных и патогенных бактерий и выработка микробных антигенов и метаболитов. В настоящее время известно, что продукты, полученные из кишечной микробиоты, вызывают низкую воспалительную активацию тканевых макрофагов и способствуют метаболическим и дегенеративным заболеваниям, включая диабет, ожирение, метаболический синдром и рак.Здесь мы обновляем информацию о возможном взаимодействии дисбактериоза микробиома кишечника хозяина и метаболических заболеваний. Мы также обобщаем достижения в области фекальной терапии, пробиотиков, пребиотиков, симбиотиков, а также питательных веществ и низкомолекулярных ингибиторов ферментов метаболического пути в качестве профилактических и терапевтических средств при метаболических заболеваниях.
    1. Введение
    Микробиомы человека относятся к коллективным геномам бактерий, архей, вирусов, простейших и грибов, которые совместно обитают в нескольких экосистемах в организме человека (Bäckhed et al.[1], Белизарио и Наполитано [2]). Взрослый человек весом 70 кг может содержать до 3,8 × 10 ¹³ бактерий, что равно количеству клеток в организме взрослого человека (Sender et al. [3]). Бактерии классифицируются морфологически и биохимически на основе различных свойств, включая тип стенки, форму, потребность в кислороде (анаэробный или аэробный), продукцию эндоспор, подвижность и их метаболизм. Бактерии также классифицируются по филогенетическому разнообразию вариабельных нуклеотидных последовательностей малых субъединичных оперонов рибосомной РНК или генов 16S и 18S рРНК [1, 2].
    В рамках проекта «Микробиом человека» (HMP) были определены критерии высококачественного и всестороннего метагеномного анализа генетического материала, извлеченного непосредственно из различных участков человеческого тела, для определения относительной численности микробов множества штаммов и видов разных типов в физиологических условиях. [4–6]. Достижения в области вычислительной техники позволили изучить общедоступные человеческие метагеномы на основе филогенетической кластеризации и сборки бактериальных геномов в таксономический домен, царство, тип, класс, порядок, семейство, род и виды [4–8].Анализ различных наборов данных микробиома человека выявил огромное разнообразие как популяций, так и отдельных людей на протяжении эволюции и жизни [7–9]. Микробиота кишечника здоровых людей состоит из постоянных и преходящих видов и подвидов микробов-кандидатов более 17 типов бактерий, принадлежащих Firmicutes (> 70%), Bacteroidetes (> 30%), Proteobacteria (<5%), Actinobacteria (<2%). ), Fusobacteria и Verrucomicrobia (<1%) и другие типы. Новая сборка бактериального генома и таксономическое профилирование на основе 1550 геномов, собранных из метагенома (MAG), выявили около 70 000 геномов бактерий и архей, а также новые виды, которые находятся в стадии глубокого исследования [6-8].Обычный набор преобладающих видов микробов, обнаруженных в нормальном стуле человека, включает видов Clostridiales , таких как Coprococcus , Ruminococcus , Eubacterium , Bacteroides dorei и fragilis Dontips7, 9100iiiDontipes и . [7, 8]. Полностью широкое таксономическое распределение, микробная эволюция и метаболизм видов бактерий в отношении калорийной нагрузки и усвоения питательных веществ послужили объединению филотипов на уровне вида в основные энтеротипы человека [9–12].Преобладающий человеческий энтеротип типа 1 характеризуется высокими уровнями Bacteroides , а тип 2 — несколькими Bacteroides , но высокими уровнями Prevotella . Они, соответственно, связаны с людьми, потребляющими либо большое количество животного белка (тип 1), либо углеводов (тип 2).
    Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) обладает собственной нервной системой, известной как кишечная нервная система. Эта система взаимодействует с центральной нервной системой через нервы, такие как блуждающий нерв, нейромодуляторы и нейротрансмиттеры симпатических и парасимпатических ветвей вегетативной нервной системы [1].Бактериальное богатство и разнообразие микробиоты ЖКТ играют центральную роль в нормальных метаболических и иммунологических функциях тканей и органов [1, 2]. Здесь мы расскажем о различных исследованиях, изучающих роль микробиомов, питательных веществ и метаболитов в функции иммунных клеток, этиологии воспалительных и метаболических заболеваний, включая широкий спектр их механизмов. Мы также описываем, почему и как новые диетические и фармакологические стратегии, включая трансплантацию фекалий, пробиотики, пребиотики и небольшие молекулы, могут помочь лечить и модулировать типы филов на уровне видов и способствовать восстановлению микробиомов, вызывающих метаболические синдромы.
    2. Микробиота кишечника контролирует метаболические физиологические состояния хозяина
    Микроорганизмы в кишечнике выполняют свои функции в основном через ферментные пути, чтобы переваривать сложные пищевые углеводы и белки [13, 14]. Микробиота кишечника обеспечивает аминокислоты с разветвленной цепью лейцин, изолейцин и валин и особенно глицин, который необходим для синтеза глутатиона — основного внутриклеточного антиоксиданта и детоксифицирующего агента, необходимого для многих биологических функций организма-хозяина.Бактерии кишечника синтезируют большое количество сигнальных молекул с низким молекулярным весом, включая метан, сероводород и неосновные метаболиты [13, 14]. Эти продукты могут включать или выключать как гены хозяина, так и гены вирулентности и метаболизма микробов. Микроорганизмы также воспринимают различные сигналы окружающей среды, включая гормоны хозяина и питательные вещества, и реагируют на них посредством дифференциальной регуляции генов и адаптации к нише [13, 14].
    Поддержание стабильной ферментативной микробиоты кишечника требует диеты, богатой цельными растительными продуктами, особенно богатыми клетчаткой [13, 14].Эти субстраты обрабатываются ферментами кишечной микробиоты, такими как гликозидгидролазы и полисахаридные лиазы, с образованием полиаминов, полифенолов и витаминов B и K. В анаэробных условиях виды, принадлежащие к роду Bacteroides и к Clostridiaceae и Семейства Lactobacillaceae , в частности штаммы Citrobacter и Serratia , продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), которые представляют собой летучие жирные кислоты, способные преодолевать гематоэнцефалический барьер с помощью переносчиков монокарбоксилатов.SCFAs, продуцируемые кишечными бактериями, представляют собой ацетат (2 атома углерода), пропионат (3 атома углерода) и бутират (4 атома углерода), и их молярные соотношения варьируются от 3: 1: 1 до 10: 2: 1 соответственно. Большинство SCFAs метаболизируются до CO ₂. Бутират действует на колоноциты, бокаловидные клетки и клетки Панета и обеспечивает энергию для клеточного метаболизма и регулирует апоптоз, клеточную дифференцировку и химическую модификацию ядерных белков и нуклеиновой кислоты. Ацетат и пропионат попадают в кровоток и поглощаются печенью и периферическими органами, где они могут действовать как субстраты для глюконеогенеза и липогенеза [14, 15].Рецепторы, связанные с G-белком (GPR), GPR41 и GPR43, также называемые рецепторами свободных жирных кислот 2 и 3 (FFARs 2/3), присутствующие во многих тканях, включая жировую ткань, энтероэндокринные клетки кишечника и воспалительные клетки, действуют как основные рецепторы SCFAs [14, 15]. В определенных физиологических условиях SCFAs могут индуцировать секрецию глюкагоноподобных пептидов (GLP-1 и GLP-2) и пептида YY (PYY). GLP1 стимулирует β клеток поджелудочной железы к выработке инсулина, тогда как PYY ингибирует всасывание питательных веществ в просвете кишечника, а также контролирует аппетит.Микробиота кишечника способствует отложению жира посредством регуляции ядерного фарнезоидного X-рецептора (FXR), рецептора желчных кислот, который отвечает за регуляцию синтеза желчных кислот и накопление триглицеридов в печени [16]. Желчные кислоты, например дезоксихолевая кислота, обладают противомикробным действием на микробы кишечника, а также индуцируют синтез антимикробных пептидов эпителиальной тканью кишечника [17]. Более того, микробиота превращает карнитин и холин в триметиламин и, таким образом, напрямую регулирует биодоступность холина и косвенно накопление триглицеридов в печени.Микробиота кишечника также помогает усвоению кальция, магния и железа. Высокая или низкая продукция SCFAs, метаболитов триптофана, ГАМК, норадреналина, дофамина, ацетилхолина и 5-гидрокситриптамина (серотонина) связана с различными воспалительными и метаболическими заболеваниями и нервно-психическими расстройствами [18]. Некоторые из этих факторов действуют как основные нейротрансмиттеры и модуляторы оси мозг-кишечник, а серотонин играет центральную роль в сексуальности, наркозависимости, аппетите, эмоциях и реакции на стресс [18].
    Тысячи производных микробиоты метаболитов с известными и неизвестными функциями были идентифицированы как компоненты метаболома человека [19–21]. Микробиота ЖКТ производит большое количество эпигенетически активных метаболитов, таких как фолат и витамины A и B (включая рибофлавин (B ₂), ниацин (B ₃), пантотеновую кислоту (B ₅), пиридоксин (B _6).), фолиевой кислоты (B ₉) и кобаламина (B ₁₂)), которые регулируют активность ферментов, модулирующих хроматин, и генетические ответы на сигналы окружающей среды [22].Ацетил-КоА, продуцируемый рядом метаболических процессов, является донором ацетила для модификации гистонов (ацетилирования и деацетилирования), катализируемой ацетилтрансферазами гистонов. Глицин, серин и метионин являются субстратами для ферментов метилирования и деметилирования ДНК. Следовательно, изменения микробиоты кишечника могут приводить к эпигеномным изменениям не только непосредственно в соседних клетках кишечника, но и в отдаленных клеточных клонах, таких как гепатоциты и адипоциты [22]. Наконец, бактерии могут подавлять рост своих конкурентов с помощью микробной коммуникации на большие расстояния, посредством высвобождения метаболитов и пептидов, чувствительных к кворуму, которые считаются биологической стратегией для поддержания плотности комменсальных видов и устранения патогенных бактерий [23, 24].
    3. Микробиота кишечника влияет на иммунологические функции хозяина
    Коллекция из 100-400 × 10 ¹² бактерий обитает и живет в мутуалистических отношениях в желудочно-кишечном тракте человека [3]. Двойной слизистый слой GI образован сильно O-гликозилированными белками муцина, кодируемыми геном MUC2 семейства белков муцина. Большинство бактерий толстой кишки плотно прикреплены к внешнему слою слизи, а внутренний слой образует физический барьер, ограничивающий контакт бактерий с эпителием.Большинство видов микробов в желудочно-кишечном тракте передаются младенцам в раннем возрасте через материнское молоко, которое содержит преимущественно видов Bifidobacteria и Lactobacillus [25, 26]. По мере перехода от младенчества ко взрослой жизни увеличение источников пищи способствует усложнению и разнообразию бактериальных сообществ родов Bacteroides , Parabacteroides (Bacteroidetes) и Clostridium (Firmicutes) [1, 2, 25, 26 ]. Плотность бактерий в тонкой / подвздошной кишке (<10 ⁵) и в толстом кишечнике прогрессивно увеличивается по сравнению с желудком и двенадцатиперстной кишкой, а самые высокие таксоны и плотность клеток присутствуют в толстой кишке, которая содержит 10 ⁹-10 ¹² колониеобразующих единиц на мл (99% от общей популяции GI).Это анаэробы, такие как Bacteroides , Porphyromonas , Bifidobacterium , Lactobacillus и Clostridium . Анаэробные бактерии и чувствительные к кислороду микробы способны продуцировать жирные кислоты с короткой цепью, чем факультативные аэробные бактерии, такие как E. coli , в 1000 раз. Нарушение динамической взаимосвязи между хозяином и микробными сообществами вызывает дисбиоз, что представляет собой бактериальный дисбаланс между соотношением аэробных и факультативно-анаэробных бактерий [1, 2].Гипоксия предотвращает рост патогенных факультативных анаэробов, таких как E. coli и Salmonella . Разрыв кишечного барьера, спровоцированный дисбактериозом, приводит к локальному и системному воспалению [1, 2, 27]. Исследование Byndloss et al. недвусмысленно продемонстрировано, что дисбактериоз может быть вызван высоким уровнем кислорода и нитратов, которые являются соединениями, которые способствуют росту Escherichia и видов Salmonella [28]. Многие заболевания, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника (СРК), диабет, ожирение и рак, связаны со специфическим бактериальным дисбиозом [29–31].Возможные временные изменения видов микробиоты, например, за счет уменьшения количества противовоспалительных видов, таких как Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila , которые преобладают у здоровых людей, или за счет распространения потенциально провоспалительных бактерий, таких как Bacteroides и Ruminococcus gnavus , могут способствовать прогрессированию и хронизации заболевания [29–32]. Сравнительные исследования на моделях худых и страдающих ожирением животных показали, что низкое соотношение Bacteroidetes / Firmicutes является признаком ожирения [33].Firmicutes в значительной степени зависят от пищевых углеводов, в то время как Proteobacteria полагаются на белки как на источник углерода. Например, Akkermansia muciniphila — это бактерия, разлагающая муцин в типе Verrucomicrobia , которая присутствует в большом количестве у здоровых людей, но присутствует в меньшем количестве у пациентов с воспалительными и желудочно-кишечными заболеваниями, ожирением и диабетом 2 типа. (T2D) [34]. Фактически, различные микробные сообщества и механизмы могут определять восприимчивость хозяина к заболеваниям и влиять на клинические исходы [35].
    Микробиота кишечника играет критическую роль в иммунной системе, контролируя развитие и функциональность кишечных лимфоидных тканей (GALT), включая пейеровы бляшки, изолированные лимфоидные фолликулы и мезентериальные лимфатические узлы [30, 31, 36, 37] . Микробы и их продукты необходимы иммунной системе, чтобы отличать себя от чужого (захватчиков) на раннем этапе жизни, а также для активации и поддержания врожденных гемолимфоидных клеток (ILC1, 2 и 3), естественных киллеров (NK), цитотоксических и нецитотоксических и лимфоидные клетки-помощники [36–39].NK-клетки и ILC1 продуцируют большие количества IFN-γ , антимикробные пептиды (AMP), гранулизин, дефенсины, лизоцим и Reg III γ , которые вместе играют критически важные функции в регуляции микробной экологии и иммунного надзора [24, 31, 39, 40]. Например, полисахарид A, α -галактозилцерамид и метаболиты триптофана, продуцируемые микробными сообществами, стимулируют иммунные клетки к выработке интерлейкина-22, Reg3 γ , IgA и интерлейкина-17 [37].IgA — один из важных компонентов врожденного ответа, предотвращающего вторжение микроорганизмов в кровообращение [30]. Т-хелперные (Th) 17-клетки и регуляторные Т-клетки (Treg) представляют собой антиген-специфические популяции, которые реагируют на трансформирующий фактор роста β и ретиноевую кислоту и контролируют иммунную толерантность [38, 39]. Этот контроль иммунной системы всего организма кишечными бактериями, по-видимому, является тонкой структурой, поскольку потеря определенных видов может привести к чрезмерной реакции или подавлению врожденного иммунного ответа [27, 35, 36].
    Различные мембранные и внутриклеточные рецепторы, называемые «рецепторами распознавания образов» или PRR, экспрессируемые на эпителиальных и иммунных клетках, действуют как сенсоры бактериальных и клеточных продуктов, которые называются патоген-ассоциированными молекулярными структурами (PAMP) и связанными с повреждениями молекулярными структурами. паттерны (DAMPs) [41, 42]. PAMP и DAMP, такие как липополисахариды (LPS), липид A, пептидогликаны, флагеллин, микробная РНК / ДНК, а также компоненты клетки-хозяина, такие как мочевая кислота, HMGB1 (белок группы 1 с высокой подвижностью), двухцепочечная ДНК, и митохондриальные, распознаются членами семейства Toll-подобных рецепторов (TLR) и ядерными доменами олигомеризации рецепторов семейства NOD / NLR [41, 42].Внеклеточные и внутриклеточные комплексы, образованные DAMPs, PAMPs и рецепторами NOD / NLR, составляют инфламмасомы [43]. Эти цитозольные комплексы связываются с адаптерным белком ASC (связанный с апоптозом пятнышкообразный белок) и провоспалительными протеазами семейства каспаз: каспаза 1, каспаза 11, каспаза 4 и каспаза 5 [43]. После активации инфламмасом происходит выработка интерлейкинов IL-1 β и IL-18. Эти цитокины увеличивают синтез других цитокинов, таких как TNF- α , IL-6, IL-17, IL-22 и IL-23, а также некоторых активных химических медиаторов воспаления [43].
    Различные исследования с использованием генно-дефицитных моделей мышей определили прямое и сложное взаимодействие бактериального дисбиоза, генетических факторов и факторов окружающей среды [35, 36, 44]. Многие воспалительные заболевания вызваны мутациями или утратой некоторых генов врожденного ответа в лимфоидных тканях и более мелких пейеровских бляшках и мезентериальных лимфатических узлах [38, 39]. Компоненты инфламмасом, такие как MyD88, TLR, NOD, NLrp3 / 6, ASC, а также каспаза 1 и каспаза 11, как известно, контролируют дисбактериоз кишечника [29, 38, 39, 45, 46].Например, трансгенные мыши NOD1 ^—/^— и NOD2 ^—/^— обладают повышенной восприимчивостью не только к воспалительному заболеванию кишечника, но также к диабету 1 типа и раку [38, 39, 45, 46]. Условия содержания животных и состав микробиоты, обусловленный диетой, являются некоторыми примерами, которые могут быть ответственны за фенотипические различия штаммов у трансгенных животных [47, 48]. У мышей без зародышей (GF) обнаруживаются недоразвитые лимфоидные ткани, нарушение функции Т- и В-клеток и снижение выработки Т-клеток CD4 ⁺ и антител.Их клетки Th27 и Treg менее эффективны в борьбе с инфекцией. Колонизация мышей GF ограниченным числом видов бактерий (модели мышей-гнотобиотов) может восстановить иммунологические функции [47, 48]. Фенотипы, наблюдаемые на этих моделях мышей, не всегда наблюдаются в исследованиях на людях. Важно отметить, что 85% видов микробиома мышей не были обнаружены в микробиомах человека [49, 50]. Более того, гуманизация мышиных моделей клетками человека или человеческой микробиотой не может адекватно отображать весь спектр соответствующих фенотипов болезней человека [47, 48].
    На рисунке 1 показаны основные классы молекул, метаболитов и питательных веществ, продуцируемых видами бактерий, иммунными клетками, тканями и органами, которые регулируют динамическое взаимодействие между клетками-хозяевами и микробиомом кишечника, а также терапевтические стратегии для контроля дисбиоза и заболеваний.
    
    4. Иммунометаболизм и пути перепрограммирования митохондрий
    Митохондрии служат локомотивом клетки, производя и высвобождая критические сигналы в окружающую среду и синтезируя АТФ, энергию тела, необходимую для метаболических процессов [51].Биоэнергетические пути гликолиза, цикл трикарбоновых кислот (TCA) (также известный как цикл Кребса и цикл лимонной кислоты) и метаболизм жирных кислот и аминокислот являются центральными метаболическими процессами для полного окисления всех питательных веществ в митохондриях [51, 52 ]. Клетки используют аэробный гликолиз для производства пирувата, производного от глюкозы, который превращается в ацетилкофермент А (ацетил-КоА). Молекулы ацетил-КоА, полученные из метаболизма глюкозы, глутамина или жирных кислот, входят в цикл TCA и превращаются в CO ₂, NADH и FADH ₂ во время окислительного фосфорилирования (OXPHOS). OXPHOS происходит через прохождение электронов через ряд молекулы-носители, называемые цепью переноса электронов, с помощью переносчиков электронов, таких как NAD (P) H и FADH ₂, которые служат субстратом для генерации аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриальном матриксе [51, 52].Электроны передаются от НАДН к О ₂ через три белковых комплекса: НАДН-дегидрогеназа, цитохромредуктаза и цитохромоксидаза. Электронный транспорт между комплексами происходит через другие мобильные переносчики электронов, убихинон и цитохром c. Вновь синтезированный АТФ переносится в цитозоль транслоказой аденин-нуклеотида в обмен на АДФ. Ацетил-КоА является предшественником синтеза холестерина и жирных кислот, которые включены в клеточные плазматические мембраны.
    Иммунометаболизм представляет собой центр биохимической активности, осуществляемой иммунными клетками для модуляции профиля экспрессии генов и переключения метаболических путей и их ключевых ферментов [53]. После стимулирующего сигнала различные иммунные клетки, в частности макрофаги, DC и Т-клетки, демонстрируют различные метаболические пути перепрограммирования, способствующие их активации, выживанию и образованию клонов [53]. Это перепрограммирование метаболических путей лучше всего охарактеризовано в макрофагах и показано на рисунке 2.Основополагающее исследование Newsholme et al. привело к открытию, что скорость потребления глюкозы, глутамина и жирных кислот и ферментативная активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, цитратсинтазы, оксоглутаратдегидрогеназы и глутаминазы различаются в покоящихся и вызванных (воспалительных) макрофагах. [54]. Их исследование показало, что вся глюкоза, используемая воспалительными макрофагами, превращалась в лактат и очень мало ее окислялось [54, 55]. С тех пор переход от окислительного фосфорилирования (OXPHOS) к гликолизу и глутаминолизу рассматривался как путь метаболического репрограммирования воспалительных клеток.Примечательно, что макрофаги, Т-клетки и другие иммунные клетки используют гликолиз для быстрого производства радикальных форм кислорода (АФК), используемых для ограничения инфекции. Гликолиз также обеспечивает быстрое производство АТФ и промежуточных продуктов метаболизма для синтеза рибозы для нуклеотидов и аминокислот для биосинтеза РНК и ДНК белков макрофагами. Гликолиз является предпочтительным путем активации дендритных клеток, CD4 ⁺ Т-хелперов 1 (Th2), Th3 и Th27 клеток, NK-клеток и цитотоксических клеток CD8 ⁺ [51, 52].Интересно, что эта метаболическая адаптация к аэробному гликолизу (в присутствии кислорода) была впервые описана как отличительный признак опухолевых клеток Warburg et al. в основополагающем отчете, опубликованном 60 лет назад [56].
    
    Нестимулированные макрофаги, проявляющие фенотип M0 и маркеры поверхности дифференцировки CD68 ⁺ / CD80 / ^низкий / CD206 ^{высокий} приобретают и демонстрируют фенотип M1 (CD68 ⁺ / CD8047 / ^{20 низкий 907 низкий}) или фенотип M2 (CD68 ⁺ / CD80 ^{высокий} / CD206 / ^низкий) после переключения их метаболизма и функции в ответ на стимулы или сигналы поляризации, которые инициируют про- или противовоспалительный ответ [57].Клетки M1 проявляют Th2-ориентированные провоспалительные эффекторные свойства и способствуют повреждению тканей и противомикробной и противоопухолевой устойчивости, тогда как клетки M2 проявляют функции ремоделирования и восстановления тканей, способствуют заживлению ран, ангиогенезу и устойчивости к паразитам, а также способствуют росту опухолей. Перепрограммирующие метаболические пути в макрофагах M1 / M2 изменяют их функции, включая продукцию цитокинов, фагоцитоз и презентацию антигена [58–60]. Классический путь активации или путь репрограммирования в макрофагах M1 способствует накоплению цитрата и высокому производству NO, ROS, цитокинов и простагландинов [60, 61].Макрофаги M1 высвобождают АФК и NO в фагосомах, где они способствуют уничтожению патогенов. Цитокины Th3, такие как IL-4 и IL-13, регулируют альтернативный путь макрофагов или путь репрограммирования M2. Основная особенность путей репрограммирования M2 заключается в том, что цикл TCA происходит в сочетании с окислительным фосфорилированием, β -окислением жирных кислот и митохондриальным биогенезом. Кроме того, макрофаги M2 не производят NO. Важно учитывать, что макрофаги M2 проявляют различные различные формы (M2a, b и c) в зависимости от местной тканевой среды и воздействия стимулов [57].
    Образование промежуточных продуктов UDP-GlcNAc способствует гликозилированию M2-ассоциированных рецепторов, таких как рецептор маннозы [60]. Таким образом, фенотипы макрофагов M1 и M2 могут контролироваться либо кислородом и питательными веществами, либо цитокинами и сигналами, опосредованными повреждениями и патогенами молекулярных паттернов (DAMP- и PAMP-) [60]. Эти события контролируются сигнальными и транскрипционными путями, индуцированными каноническими регуляторами клеточного метаболизма, такими как фактор транскрипции C-myc, коактиваторные белки, такие как PPAR γ и PGC-1 β (рецептор, активируемый пролиферацией пероксисом γ . , коактиватор 1 β ) и сигнальные пути, управляемые AMPK (5-аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа), mTORC1 / 2 (мишень для комплексов рапамицина млекопитающих) и STAT6 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции) [51, 52 ].Подробный обзор метаболических путей макрофагов, фенотипических и функциональных результатов описан в другом месте [62].
    В 2013 году Tannahil et al. сообщили, что экспрессия мРНК IL-1 β в макрофагах M1, стимулированных LPS, приводит к активации фактора транскрипции, индуцированного гипоксией, фактора 1 α (HIF1 α ) зависимым от гликолиза образом [63]. HIF1 α взаимодействует с изоферментом M2 пируваткиназы (PKM2) и способствует экспрессии индуцированных HIF1 α генов, необходимых для гликолиза [64].Активация эффекта Варбурга (гликолиза) в макрофагах, стимулированных LPS, вызывает накопление промежуточных продуктов цикла TCA, в частности, сукцината, малата и фумарата, из-за отклонения потока или «точки разрыва» пути цикла Кребса ( см. рисунок 2). Сукцинат выполняет множество иммунологических функций [52, 53, 63]. Окисление сукцината ферментом сукцинатдегидрогеназой (SHD), который превращает сукцинат в фумарат, стимулирует производство ROS из комплекса II в митохондриях, процесс, называемый обратным переносом электронов (RET).Макрофаги реагируют на активацию HIF-1 α через АФК и повышают экспрессию IL-1 β [58]. Ингибирование SDH диметилмалонатом подавляет экспрессию IL-1 β , одновременно увеличивая продукцию иммуносупрессивного цитокина IL-10 [52, 63].
    Итаконат является одним из важных метаболитов, образующихся при втором отклонении потока или «точке разрыва» пути цикла Кребса во время перехода макрофагов из неактивного в провоспалительное состояние [65]. Итаконат представляет собой ненасыщенную дикарбоновую кислоту, продуцируемую экстрамитохондриальным ферментом цис-аконитат-декарбоксилазой, кодируемым иммунно-чувствительным геном 1 ( Irg1 ).Этот фермент превращает цис-аконитат (полученный из цитрата) в итаконовую кислоту. Одним из замечательных эффектов, наблюдаемых после лечения итаконатом, является снижение экспрессии цитокинов IL-1, , β, , IL-6 и iNOS [65]. Исследования с использованием макрофагов, полученных из костного мозга мыши (BMDM) и клеток RAW-264.7, стимулированных LPS и цитокинами, показали, что отсутствие (нокдаун) гена Irg приводит к нарушению субстратного фосфорилирования (SLP) митохондрий [66 ]. SLP — это метаболическая реакция, которая приводит к образованию ATP или GTP путем прямого переноса фосфатной группы на ADP или GDP от другого фосфорилированного соединения.Введение итаконата (0,5–2 мМ) полностью меняет эту реакцию [66]. Исследования с использованием трансгенных мышей и иммунных клеток, дефицитных по гену Irg 1, продемонстрировали, что итаконат действует как эндогенный ингибитор сукцинатдегидрогеназы и что такое ингибирование вызывает накопление сукцината [67]. Вместе эти исследования подтвердили, что итаконат регулирует уровни сукцината, митохондриальное дыхание и выработку воспалительных цитокинов и, следовательно, действует как важный регулятор активации макрофагов.Кроме того, итаконовая кислота обладает антимикробной активностью и убивает непосредственно внутриклеточные Salmonella typhimurium , Legionella pneumophila и Mycobacterium tuberculosis ; таким образом, он защищает от инфекции. Цитотоксический эффект связан с ингибированием фермента изоцитратлиазы [68]. Изоцитратлиаза регулирует специфический для бактерий метаболический путь, известный как глиоксилатный шунт, в котором ацетил-КоА превращается в сукцинат для синтеза углеводов.По этому пути изоцитрат расщепляется ферментом ICL (кодируемым aceA) с образованием глиоксилата и сукцината, которые повторно входят в цикл TCA после стадий окислительного декарбоксилирования. Таким образом, глиоксилатный шунт действует как путь выживания микробов [66–68].
    5. Дисбактериоз кишечника, связанный с метаболическими заболеваниями
    Исследования взаимосвязи кишечных микробов, ожирения, инсулинорезистентности и метаболического синдрома показали сложное взаимодействие между диетой хозяина, генетикой и динамикой состава микробиома [49, 69, 70] .Серия экспериментов показала, что хронический воспалительный процесс, связанный с перемещением ЛПС кишечных бактерий в кровоток, вызывает «тихую» метаболическую эндотоксемию и, в конечном итоге, нарушения, связанные с ожирением [71–73]. Признаки клинических проявлений метаболического синдрома включают центральное ожирение, высокое кровяное давление и высокий уровень сахара в крови и триглицеридов сыворотки, которые являются наиболее значительными факторами развития инсулинорезистентности, диабета 2 типа, гипертонии и жировой болезни печени.Лица, устойчиво колонизированные бактериями и археями из родов Faecalibacterium , Bifidobacterium , Lactobacillus , Coprococcus и Methanobrevibacter , имеют значительно меньшую склонность к развитию метаболизма, воспалений и нарушений типа 2 и метаболических нарушений. сердечно-сосудистые нарушения [49, 73]. Эти виды являются более высокими продуцентами SCFAs и перекиси водорода, которые, как известно, ингибируют образование биопленок патогенными видами, включая Staphylococcus aureus и E.coli [73].
    Ожирение связано с поведенческими факторами и факторами окружающей среды, такими как чрезмерное потребление высококалорийной пищи и малоподвижный образ жизни [49, 73–75]. Первые сведения о роли микроорганизмов в энергетическом гомеостазе и ожирении появились в исследованиях на стерильных животных [76]. Остается ответить на несколько важных вопросов о сложном взаимодействии между хозяином и микробами в патофизиологии ожирения [49, 74, 75]. Исследования на генетических и индуцированных диетой моделях ожирения на мышах подтвердили, что соотношение Firmicutes к Bacteroidetes увеличивается у тучных животных по сравнению с контрольными животными, не страдающими ожирением [33, 49, 77].Более высокое соотношение Firmicutes и Bacteroidetes также было обнаружено в клинических исследованиях, в которых оценивали здоровых добровольцев с избыточной массой тела и ожирением [33], при этом было обнаружено высокое общее количество SCFAs в кале [78]. Мышиные и человеческие модели продемонстрировали обратную взаимосвязь между колонизацией A. muciniphila и воспалительными состояниями. Фактически А . muciniphila присутствует в небольших количествах у людей, страдающих ожирением, диабетом и кардиометаболическими заболеваниями, что подтверждает их роль в качестве штамма против ожирения [79].
    Вклад оси GI гипоталамус-гипофиз-надпочечники в предрасположенность к ожирению до сих пор не полностью изучен [18, 70]. Недавно в одном исследовании описывалась взаимосвязь диеты с высоким содержанием жиров и уровней ацетата, продуцируемого кишечной микробиотой, на модели крыс [80]. Авторы пришли к выводу, что хронический обмен ацетата активирует парасимпатическую нервную систему, которая координирует секрецию стимулированного глюкозой инсулина, грелина и гиперфагии. Они пришли к выводу, что вместе эти факторы способствуют развитию ожирения [80].Ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, также приводит к хроническому воспалению гипоталамуса слабой степени и активации как микроглии, так и астроцитов [81]. Исследование на мышиной модели предполагает, что ацетат накапливается в гипоталамусе. Это соединение играет центральную роль в предотвращении набора веса за счет аноректического эффекта [82]. Нейро-иммуно-эндокринный путь имеет решающее значение для гомеостаза глюкозы и контроля ожирения у людей с ожирением, восстанавливающихся после бариатрической хирургии [80]. После бариатрической хирургии с помощью методов обходного желудочного анастомоза по Ру (RYGB) модели людей и животных меняют пищевые предпочтения [83, 84].Обычно производное жирной кислоты, называемое олеоилэтаноламидом (OEA), образуется после приема жирной пищи. OEA может напрямую активировать рецепторы PPAR- α , которые отвечают за обеспечение насыщения через блуждающий нерв и высвобождение дофамина в головном мозге [84]. Животные с ожирением с подавлением дофамина демонстрируют низкий уровень OEA в головном мозге. После операции RYGB у этих животных повышается уровень экспрессии OEA и рецептора дофамина 1 (D1R), что способствует сдвигу в передаче сигналов оси GI-мозг. Это приводит к резкому изменению пищевого поведения животных, в том числе к предпочтению нежирной пищи [84].Известно также, что RYGB глубоко влияет на секрецию многих желудочно-кишечных гормонов, включая грелин и GLP-1 [83]. Введение экзогенного GLP-1 или аналога GLP-1 способствует снижению веса и регуляции уровня глюкозы у пациентов с СД2. Примечательно, что метформин, препарат, используемый для лечения СД2, может увеличить количество бактерий, продуцирующих бутират, и тем самым способствовать восстановлению здорового микробиома [85]. Вместе эти открытия открыли новые перспективы для будущих методов лечения, направленных на улучшение здоровья за счет воздействия на основные клетки-хозяева, микробы и метаболиты, полученные из микробиома.
    6. Нацеленность на дисбактериоз кишечной микробиоты и метаболические пути
    6.1. Пробиотики и пребиотики
    Иммунолог Эли Мечников был первым, кто заявил, что употребление ферментированного молока (т.е. йогурта), приготовленного из Bacillus bulgaricus , улучшает здоровье и увеличивает продолжительность жизни. Он предвидел рациональное использование пробиотиков из живых микроорганизмов с пользой для здоровья за счет изменения микробиома кишечника [86]. Lactobacillus plantaram и Bifidobacterium — это пробиотические бактерии, способные модулировать негативные эффекты диеты с высоким содержанием жиров и даже управлять иммунологическими реакциями, опосредованными воспалительными заболеваниями [25, 38, 45]. Bifidobacterium и Lactobacillus являются продуцентами фолиевой кислоты в кишечнике. Lactobacillus rhamnosus в сочетании с Lactobacillus gasseri и Bifidobacterium lactis может снизить прибавку в весе, в частности, ожирение жировой ткани у людей [87]. Исследования эффектов A. muciniphila , живого или пастеризованного, на мышах, получавших диету с высоким содержанием жиров, показали, что небольшой белок Amuc_1100 30 кДа активирует TLR2, что способствует развитию иммунного ответа кишечника [79].
    Известно, что диетические пребиотики обеспечивают иммунную и метаболическую пользу хозяину [14, 86]. Плохо усваиваемые углеводы, такие как некрахмальные полисахариды, резистентный крахмал, неперевариваемые олигосахариды (NDO) и полифенолы, являются источником различных сахаров, включая глюкозу, галактозу, рамнозу и рутинозу. Ферменты микробиоты толстой кишки, гидролизующие углеводы, способствуют ферментации пребиотиков, которые производят водород, метан, диоксид углерода и SCFAs. Когда они связаны, пробиотик и пребиотик могут избирательно стимулировать рост и активность полезных для здоровья бактерий [14, 86].Таким образом, пробиотики и пребиотики могут модулировать метаболические процессы, связанные с СД2 и расстройствами, связанными с ожирением [14, 86]. Прием инулина или олигофруктозы улучшает метаболические нарушения, связанные с ожирением, включая инсулинорезистентность и метаболическую эндотоксемию [34, 71, 79]. Эти эффекты могут быть связаны с восстановлением целостности кишечного барьера и снижением высвобождения ЛПС из грамотрицательных бактерий [25, 88].
    6.2. Фекальный микробный трансплантат (FMT)
    Использование антибиотиков постоянно меняет микробное сообщество кишечника [89].Высокие дозы и частота приема антибиотиков, особенно против анаэробов, таких как ванкомицин, могут нарушить и дестабилизировать нормальный микробиом кишечника. Антибиотик расширенного спектра действия вызывает чрезмерный рост Clostridium difficile и хронический рецидивирующий колит [89]. Фекальная бактериотерапия — это клиническая процедура, при которой жидкая суспензия стула от человеческого донора (члена семьи или здорового донора) вводится пациентам кишечника для восстановления микробиоты кишечника в рефрактерных случаях колоректальной инфекции Clostridium difficile после антибактериальная терапия [90, 91].Эти фекальные препараты могут содержать от 3,0% до 10% жизнеспособных мертвых бактерий, клеток толстой кишки и других компонентов, которые влияют на результаты трансплантации, усиливая или подавляя иммунную функцию врожденных лимфоидных клеток (ВЛК) [92]. Сегодня проводится более 150 клинических испытаний с участием FMT, в основном в США, для лечения большого количества метаболических, инфекционных и иммунологических заболеваний и осложнений, включая пациентов с трансплантированными почками и печенью, особенно с бактериальной колонизацией или устойчивостью к антибиотикам. инфекция (ClinicalTrials.gov).
    Исследования показали, что около 90% пациентов, получавших FMT от инфекции Clostridium difficile , были излечены, по сравнению с 31% пациентов, получавших только ванкомицин (van Nood et al. [93]). Известно, что Lactobacillus , Enterococcus , Bifidobacterium и Bacteroides обладают ингибирующей активностью против роста C. difficile . Например, вместе с FMT переносятся различные вирусы, археи, грибы, паразитические виды и метаболиты [92].Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить их способность потенциально способствовать развитию кишечного иммунитета хозяина при оптимизации разнообразия микробиома.
    Серия исследований на животных моделях показала, что микробиом кишечника играет решающую роль в увеличении веса и ожирении [49, 50, 70]. Исследования на мышах и крысах с худым и генетическим ожирением (ob / ob) выявили большие различия в их кишечной абсорбции и составе микробиома, которые связаны с 50% сокращением Bacteroidetes и пропорциональным увеличением видов Firmicutes и Archaea [74, 75].Перенос микробиоты от толстых мышей к свободным от микробов мышам-хозяевам вызывает больший набор веса, чем у тех, кто получает микробиоту от тощих доноров [49, 50]. Потребление большого количества жиров увеличивает проницаемость кишечника и распространение ЛПС, связанное с ожирением. Напротив, введение Bifidobaterium infantis мышам снижает продукцию провоспалительных цитокинов, одновременно способствуя приросту белой жировой ткани [68, 71]. Результаты лечения FMT людей с различными метаболическими нарушениями не были окончательными.Перенос кишечной микробиоты от худых доноров несколько повысил чувствительность к инсулину у пациентов с метаболическим синдромом [94]. Кратковременное воздействие антибиотиков может улучшить периферическую чувствительность к инсулину у небольшого числа лиц с ожирением [94]. Кроме того, в исследовании с 75 добровольцами с ожирением и предиабетом, которые прошли 8-дневную терапию антибиотиками (амоксициллин и ванкомицин), дисбактериоз, вызванный антибиотиками, не повлиял на проницаемость кишечника, что подтверждается вариациями уровней ЛПС и экспрессии липидных метаболических ферментов [ 95].Такая неоднородность может отражать сложные взаимодействия между генетическими факторами, факторами образа жизни и окружающей среды, полученными из различных модельных систем.
    6.3. Small Molecules
    Ацетат, пропионат и бутират являются наиболее важными SCFA, которые в конечном итоге вводятся в виде пероральных пищевых добавок. SCFAs, действующие как сигнальные молекулы, вызывают у человека различные физиологические эффекты [96]. Они связываются с рецепторами GPR41 и GPR43 (рецепторы свободных жирных кислот 2 и 3, FFARs 2/3) в L-клетках кишечника, сигнализируя о высвобождении GLP-1 и пептида YY [78].Примечательно, что инъекция пептидов GLP-1 стимулирует передачу сигналов инсулина в белых жировых тканях, что снижает ожирение. SCFAs также увеличивают секрецию лептина и адипогенез, ингибируя липолиз жировой ткани. В печени пропионат действует как глюконеогенный фактор, а ацетат и бутират действуют как липогенные факторы [96]. SCFAs, в частности, пропионовая и масляная кислоты, могут напрямую предотвращать слабую воспалительную реакцию при ожирении, контролируя микробиоту кишечника [88]. Бутират, действующий на человеческие моноциты, ДК костного мозга и макрофаги, подавляет продукцию IL-12, снижает экспрессию костимулирующих молекул и блокирует транслокацию NF- κ B [37].Добавка бутирата, структурного аналога и кетонового тела β -гидроксибутирата (также известного как 3-гидроксибутират) может подавлять активность гистондеацетилаз (HDAC). HDACS способствует специфическим модификациям гистонов для регулирования транскрипции, репликации и репарации ДНК. Он также проявляет противовоспалительную активность, подавляя активацию NF- κ B и STAT1 [22–95]. Сукцинат является хорошо известным ингибитором гистоновых деметилаз (DNMT) и одиннадцати транслокационных (TET) метилцитозиндиоксигеназ, которые окисляют 5-метилцитозины, способствуя деметилированию ДНК [22].
    Несколько низкомолекулярных ингибиторов метаболических путей, таких как 2-дезоксиглюкоза, дихроацетат, BPTES (бис-2- (5-фенилацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-ил) этилсульфид), диметилмалонат (DMM) , ротенон и метформин считаются перспективными терапевтическими средствами [51, 52, 60]. Метформин является препаратом первой линии для лечения СД2, который значительно улучшает метаболические параметры, такие как масса тела, уровень инсулина, глюкозы, лептина и С-реактивного белка в плазме [96]. Ингибируя комплекс I в дыхательной цепи митохондрий, метформин повышает уровень лактата в плазме.Лактоацидоз — актуальная проблема в клинической практике. Метформин вызывает переключение с OXPHOS на аэробный гликолиз [97]. Таким образом, у лиц, принимающих метформин, выше риск развития метформин-ассоциированного лактоацидоза. Лечение метформином значительно увеличивает относительную численность A. muciniphila в фекальной микробиоте мышей с ожирением [34]. А . muciniphila является продуцентом ацетата и пропионата за счет деградации муцина, а у пациентов с СД2, получавших метформин, увеличивается количество бактерий, продуцирующих бутират и пропионат, что, в свою очередь, может способствовать положительному эффекту метформина [85].Интересно спросить, связаны ли эффекты метформина также с путями метаболического репрограммирования макрофагов M1 / M2.
    Сукцинат — сильный провоспалительный медиатор [51, 63]. DMM подавляет выработку митохондриальных АФК за счет ингибирования сукцинатдегидрогеназы (SDA), которая превращает сукцинат в фумарат. Это метаболическое изменение ограничивает продукцию IL-1 β , одновременно увеличивая синтез иммунодепрессивного IL-10 [67]. TEPP-46 и DASA-58, два низкомолекулярных ингибитора PKM2 (изофермент пируваткиназы 2), ингибируют LPS-индуцированный HIF-1 α и IL-1 β , тем самым способствуя репрограммированию макрофагов M1 в M2 [63 , 98].Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих фармакологических целей и подходов к контролю метаболических нарушений.
    7. Выводы и перспективы
    За последнее десятилетие секвенирование и анализ большого количества человеческих микробиомов и сборка их метаболических путей расширили наши представления о том, как бактериальные метаболиты участвуют во взаимодействиях микробов и хозяев при здоровье и болезнях. . Функциональные вариации микробиомов кишечника у разных людей указывают на анаболические и катаболические пути, имеющие важное значение для поддержания основных структур сообщества для гомеостаза всего тела.Появляющиеся новые биомаркеры обещают специфическое различение типов и видов, чтобы подтвердить доказательства прямого участия микробов в диабете II типа, ожирении, метаболических нарушениях, воспалительных заболеваниях кишечника и даже некоторых видах рака.
    Нет сомнений в том, что дисбактериоз, изменяя метаболизм микробиома и, следовательно, метаболизм хозяина, не только влияет на воспалительные реакции и адаптивный иммунитет, но также способствует метаболическим нарушениям. Использование инновационных фармацевтических и нутрицевтических продуктов для управления микробной колонизацией и развития здорового кишечного микробного сообщества в раннем детстве и во взрослом возрасте может предотвратить возникновение распространенных воспалительных и метаболических патологий.Наконец, открытие и разработка лекарств, которые нацелены на ферменты метаболических путей, а также вызывают про- и противовоспалительные реакции иммунных клеток, в ближайшем будущем обеспечат новую передовую медицину для метаболической терапии.
    Конфликты интересов
    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
    Вклад авторов
    JEB, JF и MGM провели процесс обзора литературы и выбрали статьи, написали рукопись и подготовили рисунки.Авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.
    Благодарности
    Мы благодарим коллег из Университета Сан-Паулу и Клинической больницы Медицинской школы за идеи и продуктивные обсуждения. Финансовая поддержка со стороны Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (2011 / 188-37), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (308794 / 2014-1 и 312206 / 2016-0) и Fundação de Ampaaro Estado de São Paulo (2007 / 04513-1 и 2015 / 18647-6) признателен.
    Дисбактериоз кишечника | Справка врача
    Пребиотики — это субстраты, которые выборочно используются микроорганизмами-хозяевами и могут принести пользу здоровью хозяина. ¹⁹ Это неперевариваемые, ферментируемые или неферментируемые волокна, в основном растительные волокна (например, инулин, некрахмальные полисахариды, дисахариды, олигосахариды, полисахариды). Пребиотики ферментируются микробиотой толстой кишки до метаболитов (например, короткоцепочечных жирных кислот) ²⁰, которые поддерживают здоровье с помощью ряда различных механизмов (например, обладая противовоспалительными свойствами, снижая pH кишечника для предотвращения роста патогенных микробов).^21-23 Растворимые пищевые волокна (например, псиллиум, целлюлоза, пектин) обладают способностью связывать воду, улучшая консистенцию фекалий, увеличивая толщину слоев кишечной слизи и оказывая благотворное влияние на пролиферацию эпителиальных клеток. Также было показано, что псиллиум обладает свойствами связывания желчных кислот ²⁴ и может оказывать благоприятное воздействие на пациентов с секреторной диареей из-за мальабсорбции желчных кислот. Большинство коммерчески доступных диет для желудочно-кишечного тракта содержат большое количество клетчатки, и несколько исследований показали улучшение показателей кала после приема клетчатки.^25,26
    Пробиотики — это живые микроорганизмы, вводимые перорально, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина. ²⁷ Пробиотики не вызывают серьезных изменений в резидентной микробиоте, но имеют штамм-специфические механизмы действия (например, ингибирование патогенной инвазии, ^28,29 модулирование иммунной системы хозяина, усиление барьерной функции кишечника). ³⁰ Пробиотик следует выбирать на основе доказанной в научных исследованиях эффективности.Некоторые коммерчески доступные пробиотики показали положительный терапевтический эффект при различных заболеваниях ЖКТ у животных. Например, исследования показали повышенную регуляцию белков плотного соединения кишечника в эпителиальном барьере у собак с воспалительным заболеванием кишечника, ³⁰ более плотный характер стула у кошек из приютов с неосложненной диареей, ³¹ и снижение содержания энтеротоксигенных Clostridium perfringens в кале и ускоренную нормализацию микробиом кишечника у собак с острой геморрагической диареей.³²
    Синбиотики — это продукты, в которых сочетаются как пре-, так и пробиотики, которые могут иметь синергетические преимущества для здоровья. ³³
    Дисбактериоз кишечника нарушает иммунологическую толерантность к центральной нервной системе в молодом возрасте
    % PDF-1.4 % 167 0 объект > endobj 168 0 объект > поток DOI: 10.1073 / pnas.1615715114application / pdf
  - Дисбиоз кишечника нарушает иммунологическую толерантность к центральной нервной системе в молодом взрослом возрасте

симптомы, диета, лечение в Сочи, клиника «АРМЕД»

Причины возникновения

Симптомы дисбактериоза кишечника

Диагностика

Лечение дисбактериоза

Дисбактериоз у детей

Как победить состояние дисбактериоза у детей?

Микрофлора кишечника и COVID-19: что знают и что предполагают эксперты

Вирус присутствует в желудочно-кишечном тракте

Вероятные механизмы

Дисбиоз микрофлоры кишечника

Лечение дисбактериоза кишечника в Томске: адреса, цены, отзывы. Запись на лечение дисбактериоза кишечника

Медицинская помощь, хирургическая помощь, консультации

Архив СИБО — Елена Клименко, MD

Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, ацикловир и лечение ВВИГ, все независимо вызывают дисбактериоз кишечника

Резюме

Введение

Результаты

Обсуждение

Материалы и методы

Заявление об этике

Исследования на мышах

Введение ацикловира и внутривенных иммуноглобулинов

Секвенирование гена 16S рРНК бактерий Illumina

Обработка данных гена 16S рРНК

Анализ данных гена 16S рРНК

Новые рубежи в лечении метаболических заболеваний

1. Введение

2. Микробиота кишечника контролирует метаболические физиологические состояния хозяина

3. Микробиота кишечника влияет на иммунологические функции хозяина

4. Иммунометаболизм и пути перепрограммирования митохондрий

5. Дисбактериоз кишечника, связанный с метаболическими заболеваниями

6. Нацеленность на дисбактериоз кишечной микробиоты и метаболические пути

6.1. Пробиотики и пребиотики

6.2. Фекальный микробный трансплантат (FMT)

6.3. Small Molecules

7. Выводы и перспективы

Конфликты интересов

Вклад авторов

Благодарности

Дисбактериоз кишечника | Справка врача

Дисбактериоз кишечника нарушает иммунологическую толерантность к центральной нервной системе в молодом возрасте

Желудочно-кишечные расстройства — найти помощь при желудочно-кишечных расстройствах в Форт-Коллинзе

Синдром раздраженного кишечника (СРК)

Чрезмерный бактериальный рост в тонком кишечнике (СИБР)

Синдром дырявого кишечника

Программа оздоровления кишечника «Четыре R»

Скрининг рака толстой кишки

Добавить комментарий Отменить ответ