Дексаметазон инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Dexamethasone капли глазные 0.1%: фл. 5 мл или 10 мл (9827)

C осторожностью следует применять при паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый), системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.

С осторожностью следует применять в течение 8 недель до и 2 недель после вакцинации, при лимфадените после прививки БЦЖ, при иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфекция).

С осторожностью следует применять при заболеваниях ЖКТ: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагите, гастрите, острой или латентной пептической язве, недавно созданном анастомозе кишечника, неспецифическом язвенном колите с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулите.

С осторожностью следует применять при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. после недавно перенесенного инфаркта миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого разрыв сердечной мышцы), при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, гиперлипидемии), при эндокринных заболеваниях — сахарном диабете (в т.ч. нарушении толерантности к углеводам), тиреотоксикозе, гипотиреозе, болезни Иценко-Кушинга, при тяжелой хронической почечной и/или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе, при гипоальбуминемии и состояниях, предрасполагающих к ее возникновению, при системном остеопорозе, миастении, остром психозе, ожирении (III-IV степени), при полиомиелите (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольной глаукоме.

До начала и во время проведения терапии ГКС необходимо контролировать общий анализ крови, уровень гликемии и содержание электролитов в плазме.

При интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременное проведение антибиотикотерапии.

Вызванная дексаметазоном относительная надпочечниковая недостаточность может сохраняться в течение нескольких месяцев после его отмены. Учитывая это, при стрессовых ситуациях, возникающих в указанный период, гормональную терапию возобновляют с одновременным назначением солей и/или минералокортикоидов.

При применении дексаметазона у пациентов с герпесом роговицы следует иметь в виду возможность ее перфорации. В ходе лечения необходимо контролировать внутриглазное давление и состояние роговицы.

При внезапной отмене дексаметазона, особенно в случае предшествующего применения в высоких дозах, возникает так называемый синдром отмены (не обусловлен гипокортицизмом), проявляющийся анорексией, тошнотой, заторможенностью, генерализованными мышечно-скелетными болями, общей слабостью. После отмены дексаметазона в течение нескольких месяцев может сохраняться относительная недостаточность коры надпочечников. Если в этот период возникают стрессовые ситуации, назначают (по показаниям) на время ГКС, при необходимости в сочетании с минералокортикоидами.

В период лечения требуется контроль АД, водно-электролитного баланса, картины периферической крови и уровня гликемии, а также наблюдение окулиста.

У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Agadzhanyan T — Стр 42

ПД в этих клетках. Увеличение АД растягивает клеточную мембрану, что увеличивает спонтанную активность гладких мышц и приводит к увеличению их тонуса. Базальный тонус особенно выражен в сосудах микроциркуляторного русла, преимущественно в прекапиллярах, обладающих автоматией. Он поддерживается как за счет химической информации от эндотелия сосудистой стенки при ее растяжении, так и в результате действия различных веществ, растворенных в крови. Предполагают, что растяжение сосудистой стенки при увеличении АД повышает концентрацию внутриклеточного Са2+, так как увеличивается проницаемость кальциевых каналов в мембране, а это в свою очередь приводит к сокращению сосуда.

Рис. 7.25. Схема местных механизмов регуляции сосудистого тонуса

Кровенаполнение органа в результате расширения его сосудов может происходить в любом работающем органе (поперечнополосатой мышце, железах, сердце, мозге, гладких мышцах желудочно-кишечного тракта) в результате накопления продуктов метаболизма (увеличения рСО2, молочной кислоты). Такое состояние называется рабочей гипере-

мией.

409

Увеличение кровотока и кровенаполнение органа может происходить после окклюзии (пережатия) сосудов этого органа – это реактивная гиперемия. При этом кровенаполнение органа превышает на 50–70% тот, который был до окклюзии. Накопление продуктов метаболизма в пережатом сосуде и его значительное расширение после снятия окклюзии свидетельствуют о существовании местных метаболических механизмов регуляции кровотока в тканях.

Центральные механизмы регуляции

Эти механизмы обеспечиваются нервами, иннервирующими сосудистую стенку, а также влияниями центральной нервной системы.

Вазоконстрикторный эффект симпатических нервов был впервые показан А. Вальтером (1842) на плавательной перепонке лягушки, сосуды которой расширились при перерезке седалищного нерва, содержащего в себе симпатические волокна, и Клодом Бернаром (1851), перерезавшим на шее у кролика с одной стороны симпатический нерв. В результате сосуды уха на стороне перерезки нерва расширились, а ухо стало красным и горячим. Раздражение периферического конца перерезанного симпатического нерва привело к резкому сужению сосудов, а ухо стало бледным и холодным.

Вазоконстрикторные волокна симпатической нервной системы иннервируют все артерии, артериолы и вены, кроме капилляров. Их воздействие проявляется преимущественно на артериолах и мелких артериях и особенно на емкостных сосудах – венах, которые суживаются даже при низкочастотной стимуляции симпатических нервов. При раздражении симпатических нервов происходит значительное сужение сосудов кожи, органов брюшной полости.

Для сосудов брюшной полости главный вазоконстриктор – это чревный нерв, в котором проходят симпатические волокна. Значит, симпатический нерв – основной вазоконстриктор, поддерживающий тонус сосудов на том или ином уровне в зависимости от количества импульсов, поступаю-

410

щих по его волокнам к сосуду. Свое влияние на сосуды симпатический нерв оказывает через норадреналин, выделяющийся в его окончаниях, и альфа-адренорецепторы, расположенные в сосудистых стенках, в результате происходит сужение сосудов, в которых преобладают α1-адрено- рецепторы, реагирующие в основном с норадреналином, в то время как в сосудах сердца, легких, мозга и скелетных мышц преобладают не α, а β-адренорецепторы, контактирующие в основном с адреналином. β-адренорецепторы обладают большей возбудимостью и реагируют на слабые раздражения симпатических нервов, в результате происходит расширение сосудов.

Что касается вазодилятации (расширения кровеносных сосудов), то она может происходить прежде всего за счет снижения тонуса симпатических вазоконстрикторных нервных волокон – это главный вазодилятаторный механизм.

Если вазоконстрикторный эффект симпатической нервной системы носит общий системный характер, то вазодилятаторный является чаще местной реакцией. Нельзя утверждать, что парасимпатическая нервная система расширяет все сосуды. Известны лишь несколько парасимпатических нервов, расширяющих сосуды только тех органов, которые они иннервируют. Так, раздражение барабанной струны – веточки парасимпатического лицевого нерва – расширяет сосуды подчелюстной железы и увеличивает в ней кровоток.

Вазодилятаторный эффект был получен при раздражении других парасимпатических нервов: языкоглоточного, расширяющего сосуды миндалин, околоушной железы, задней трети языка; верхнегортанного нерва – веточки блуждающего нерва, расширяющего сосуды слизистой гортани и щитовидной железы; тазового нерва, расширяющего сосуды органов малого таза. В окончаниях вышеперечисленных нервов выделялся медиатор ацетилхолин (холинергические волокна), который контактировал с М-холинорецепторами и вызывал расширение сосудов.

Среди симпатических волокон есть холинергические, в окончаниях которых выделяется не норадреналин, а ацетил-

411

холин, их раздражение вызывает не сужение, а расширение сосудов таких органов, как сердце и скелетные мышцы, эффект от раздражения блокируется атропином.

Рис. 7.26. Схема аксон-рефлекса:

1 – раздражение кожи; 2 – расширение сосудов; 3 – аксон

Стимуляция задних корешков спинномозговых нервов

вэксперименте приводит к расширению сосудов данного сегмента тела. Раздражая кожу, например, горчичниками, можно получить местное расширение сосудов и покраснение данного участка кожи по типу аксон-рефлекса, реализуемого

впределах двух разветвлений одного аксона и без участия центральной нервной системы (рис. 7.26).

Гуморальная регуляция сосудистого тонуса

Квеществам, регулирующим тонус сосудов, относятся

гормоны общего действия, местные гормоны, медиаторы и продукты метаболизма. Их можно разделить на две группы:

сосудосуживающие и сосудорасширяющие.

Ксосудосуживающим веществам относятся: гормоны мозгового слоя надпочечников – адреналин и норадреналин.

412

Адреналин в малых дозах (1 × 10-7 г/мл) повышает АД, суживая сосуды всех органов, кроме сосудов сердца, мозга, поперечнополосатой мускулатуры, в которых находятся бетаадренорецепторы. Норадреналин – сильный вазоконстриктор, взаимодействующий с альфа-адренорецепторами.

Вазопрессин, или антидиуретический гормон, – гормон задней доли гипофиза, суживает мелкие сосуды и, в частности, артериолы, особенно при значительном падении артериального давления.

Альдостерон – минералокортикоид – гормон коры надпочечников, повышает чувствительность гладких мышц сосудов к вазоконстрикторным агентам, усиливает прессорное действие ангиотензина II.

Серотонин – образуется в слизистой кишечника и в некоторых отделах головного мозга, содержится в тромбоцитах, суживает поврежденный сосуд и препятствует кровотечению. Он оказывает мощное сосудосуживающее влияние на артерии мягкой мозговой оболочки и может играть роль в возникновении спазмов (приступы мигрени).

Ренин – образуется в юкстагломерулярном комплексе почки, особенно в большом количестве при ее ишемии. Он расщепляет альфа-2-глобулин плазмы – ангиотензиноген и превращает его в малоактивный декапептид – ангиотензин I, который под влиянием фермента дипептидкарбоксипептидазы превращается в очень активное сосудосуживающее вещество – ангиотензин II, повышающее АД (почечная гипертония). Ангиотензин II – мощный стимулятор выработки альдостерона, увеличивающего содержание в организме Nа+ и внеклеточной жидкости. В таких случаях говорят о работе

ренин–ангиотензин–альдостероновой системы или меха-

низма. Последний имеет большое значение для нормализации уровня кровяного давления при кровопотере.

Ионы Са2+ суживают сосуды.

К сосудорасширяющим веществам относятся: медиа-

тор ацетилхолин, а также так называемые местные гормоны.

Один из них – гистамин – образуется в слизистой оболочке желудка и кишечника, в коже, скелетной мускулатуре (во

413

время работы) и в других органах. Содержится в базофилах и тучных клетках поврежденных тканей и выделяется при реакциях антиген–антитело. Расширяет артериолы и венулы, увеличивает проницаемость капилляров.

Брадикинин выделен из экстрактов поджелудочной железы, легких. Он расширяет сосуды скелетных мышц, сердца, спинного и головного мозга, слюнных и потовых желез, увеличивает проницаемость капилляров.

Простагландины, простациклины и тромбоксан обра-

зуются во многих органах и тканях. Они синтезируются из полиненасыщенных жирных кислот арахидоновой и линолевой. Простагландины (РG) – это гормоноподобные вещества. Различные группы и подгруппы этих веществ оказывают неодинаковый эффект на сосуды. Так, PGA1 и PGA2 вызывают расширение артерий чревной области. Медуллин (PGA2), выделенный из мозгового вещества почек, снижает АД, увеличивает почечный кровоток, выделение почками воды, Nа+ и К+. Простагландины PGE расширяют сосуды при внутриартериальном введении и тормозят выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов. PGF суживают сосуды и повышают АД. Тромбоксан оказывает сосудосуживающий эффект.

Продукты метаболизма – молочная и пировиноградная кислоты оказывают местный вазодилятаторный эффект.

CO2 расширяет сосуды мозга, кишечника, скелетной мускулатуры.

Аденозин и NO (оксид азота) расширяют коронарные сосуды.

Ионы К+ и Nа+ расширяют сосуды.

Центры кровообращения

Образования, имеющие отношение к центрам кровообращения, располагаются на разных уровнях центральной нервной системы (рис. 7.27).

Спинальный уровень регуляции сердечной деятельности находится в боковых рогах (Тh2–Тh5) спинного мозга – это

414

симпатические преганглионарные нейроны. В звездчатом симпатическом ганглии локализованы постганглионарные симпатические нейроны, аксоны которых иннервируют сердечную мышцу. Раздражение вышеперечисленных структур стимулирует сердечную деятельность.

Рис. 7.27. Центральная регуляция кровообращения (схема) (по С.А. Чесноковой):

Гт – гипоталамус; Пм – продолговатый мозг; Цсд – центр сердечной деятельности; Сдц – сосудодвигательный центр; Сц – сердце; Кс – каротидный синус

Сосудистый тонус регулируется центрами, расположенными в боковых рогах С8 – L2 спинного мозга – это симпатические преганглионарные нейроны; пара- и превертебральные ганглии – постганглионарные нейроны.

415

Если перерезать у животного спинной мозг между последним шейным и первым грудным сегментами, то в первый момент произойдет резкое падение АД, но через неделю кровяное давление восстановится за счет деятельности симпатических центров боковых рогов спинного мозга, приобретающих при гипоксии, вызванной кровопотерей, самостоятельное значение.

Бульбарный уровень. В продолговатом мозге находится главный центр регуляции сердечной деятельности (ингибирующий центр), состоящий из группы нейронов, относящихся к ядру блуждающего нерва и оказывающих на сердце тормозное влияние, а также группы нейронов, связанных со спинальными (стимулирующими) центрами. Кроме того, в продолговатом мозге располагается главный сосудодвигательный центр. Условно его делят на две зоны: прессорную

идепрессорную. Прессорная зона локализована преимущественно в дорсолатеральных областях продолговатого мозга, несколько выше нижнего угла ромбовидной ямки. Ее раздражение повышает АД и увеличивает ЧСС. Депрессорная – в передних отделах продолговатого мозга и варолиева моста на уровне нижнего угла ромбовидной ямки. Прессорные области всегда находятся в состоянии тонуса. Перерезка между прессорными и депрессорными зонами приводит к резкому снижению АД. Любые факторы, как рефлекторные, так и гуморальные, могут или увеличить, или уменьшить количество импульсов, идущих по симпатическим нервам к сосудам

ивызвать или их констрикцию, или дилятацию.

Таким образом, просвет сосудов в основном зависит от тонуса прессорных областей и симпатических нервов.

Продолговатый мозг содержит также центральные хеморецепторы, реагирующие преимущественно на изменения рСО2 и рН крови. Так, увеличение рСО2 раздражает центральные хеморецепторы, вызывает вазоконстрикцию и увеличение периферического сопротивления сосудов. Снижение рСО2 оказывает обратный эффект. Ацидоз возбуждает центральные хеморецепторы, алкалоз – тормозит и соответственно вызывает вазоконстрикцию и вазодилятацию сосудов.

416

Гипоталамический уровень. Этот уровень регуляции отвечает за реакцию сердца и уровень АД при эмоциях и различных поведенческих реакциях. Раздражение передней группы ядер вызывает торможение сердечной деятельности и падение артериального давления, раздражение задней группы – стимуляцию работы сердца и повышение артериального давления.

Корковый уровень обеспечивает регуляцию сердечной деятельности и сосудистых реакций (условных и безусловных) в ответ на внешние раздражения. Стимуляция некоторых отделов коры больших полушарий вызывает различные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. При раздражении лобных долей, моторной и премоторной зон коры возникают преимущественно прессорные реакции и ускорение ритма сердечных сокращений. Стимуляция поясной извилины приводит к депрессорному эффекту, а раздражение некоторых точек околоорбитальных областей островка височной коры вызывает как прессорные, так и депрессорные реакции.

Рефлекторная регуляция деятельности сердца и сосудистого тонуса

Рефлекторные влияния на деятельность сердца и тонус сосудов могут возникать при раздражении различных рецепторов, расположенных как в самом сердце и сосудистой системе, так и в различных органах. Условно все сердечнососудистые рефлексы можно разделить на две группы:

1)собственные рефлексы, берущие свое начало в самом сердце или в кровеносных сосудах и заканчивающиеся на сердце и сосудах;

2)сопряженные рефлексы, начинающиеся в других органах и заканчивающиеся на сердце и сосудах.

В свою очередь первую группу собственных рефлексов можно разделить на рефлексы с сердца на сердце и рефлексы

ссосудов на сердце и сосуды.

417

Так, при повышении давления в правом предсердии и устье полых вен происходит возбуждение барорецепторов этих зон, затем наблюдается снижение тонуса блуждающего нерва, что приводит к рефлекторному увеличению частоты и силы сердечных сокращений, при этом сердце выбрасывает больше крови, а правый желудочек «разгружается» (рефлекс Бейнбриджа).

В группе рефлексов с сосудов на сердце и сосуды выделяют два главных рефлекса: аортальный и синокаротид-

ный (рис. 7.28).

Рис. 7.28. Аортальный и синокаротидный рефлексы (по С.А. Чесноковой):

К – кора больших полушарий; Гт – гипоталамус; Сдц – сосудодвигательный центр; Cм – спинной мозг; Гл – ганглий; Ксин – каротидный синус

418

Дексаметазон раствор для инъекций 4мг/мл 1мл №25

Дексаметазон раствор для инъекций 4мг/мл 1мл №25

Действующие вещества
Дексаметазон

Форма выпуска
Раствор для инъекций

Состав
Действующее вещество: Дексаметазон (Dexamethasone)Концентрация действующего вещества (мг): 4

Фармакологический эффект
ГКС. Подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Ограничивает миграцию лейкоцитов в область воспаления. Нарушает способность макрофагов к фагоцитозу, а также к образованию интерлейкина-1. Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина. Подавляет активность фибробластов и образование коллагена.Ингибирует активность фосфолипазы А2, что приводит к подавлению синтеза простагландинов и лейкотриенов. Подавляет высвобождение ЦОГ (главным образом ЦОГ-2), что также способствует уменьшению выработки простагландинов.Уменьшает число циркулирующих лимфоцитов (T- и B-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов вследствие их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань; подавляет образование антител.Дексаметазон подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и β-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.При непосредственной аппликации на сосуды оказывает вазоконстрикторный эффект.Дексаметазон обладает выраженным дозозависимым действием на метаболизм углеводов, белков и жиров. Стимулирует глюконеогенез, способствует захвату аминокислот печенью и почками, повышает активность ферментов глюконеогенеза. В печени дексаметазон усиливает депонирование гликогена, стимулируя активность гликогенсинтетазы и синтез глюкозы из продуктов белкового обмена. Повышение содержания глюкозы в крови активизирует выделение инсулина.Дексаметазон подавляет захват глюкозы жировыми клетками, что приводит к активации липолиза. Однако вследствие увеличения секреции инсулина происходит стимуляция липогенеза, что приводит к накоплению жира.Оказывает катаболическое действие в лимфоидной и соединительной ткани, мышцах, жировой ткани, коже, костной ткани. Остеопороз и синдром Иценко-Кушинга являются главными факторами, ограничивающими длительную терапию ГКС. В результате катаболического действия возможно подавление роста у детей.В высоких дозах дексаметазон может повышать возбудимость тканей мозга и способствует понижению порога судорожной готовности. Стимулирует избыточную продукцию хлористоводородной кислоты и пепсина в желудке, что способствует развитию пептической язвы.При системном применении терапевтическая активность дексаметазона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим, иммунодепрессивным и антипролиферативным действием.При наружном и местном применении терапевтическая активность дексаметазона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим и антиэкссудативным (благодаря вазоконстрикторному эффекту) действием.По противовоспалительной активности превышает гидрокортизон в 30 раз, не обладает минералокортикоидной активностью.

Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы — 60-70%. Проникает через гистогематические барьеры. В небольшом количестве выделяется с грудным молоком.Метаболизируется в печени.T1/2 составляет 2-3 ч. Выводится почками.При местном применении в офтальмологии всасывается через роговицу с интактным эпителием во влагу передней камеры глаза. При воспалении тканей глаза или повреждении слизистой оболочки и роговицы скорость всасывания дексаметазона достоверно увеличивается.

Показания
Повышенная нервная возбудимость, бессонница, раздражительность.

Противопоказания
Для кратковременного применения по жизненным показаниям единственным Противопоказаниям является гиперчувствительность.Для внутрисуставного введения: предшествующая артропластика, патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), внутрисуставной перелом кости, инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе и периартикулярные инфекции (в т.ч. в анамнезе), а также общее инфекционное заболевание, выраженный околосуставной остеопороз, отсутствие признаков воспаления в суставе (так называемый сухой сустав, например при остеоартрозе без синовита), выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз), нестабильность сустава как исход артрита, асептический некроз формирующих сустав эпифизов костей.
Применение при беременности и кормлении грудью
C осторожностью следует применять при паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый), системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.С осторожностью следует применять в течение 8 недель до и 2 недель после вакцинации, при лимфадените после прививки БЦЖ, при иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфекция).С осторожностью следует применять при заболеваниях ЖКТ: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагите, гастрите, острой или латентной пептической язве, недавно созданном анастомозе кишечника, неспецифическом язвенном колите с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулите.С осторожностью следует применять при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. после недавно перенесенного инфаркта миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого разрыв сердечной мышцы), при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, гиперлипидемии), при эндокринных заболеваниях — сахарном диабете (в т.ч. нарушении толерантности к углеводам), тиреотоксикозе, гипотиреозе, болезни Иценко-Кушинга, при тяжелой хронической почечной и/или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе, при гипоальбуминемии и состояниях, предрасполагающих к ее возникновению, при системном остеопорозе, миастении, остром психозе, ожирении (III-IV степени), при полиомиелите (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольной глаукоме.При необходимости внутрисуставного введения с осторожностью следует применять у пациентов с общим тяжелым состоянием, неэффективности (или кратковременности) действия 2 предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся ГКС).До начала и во время проведения терапии ГКС необходимо контролировать общий анализ крови, уровень гликемии и содержание электролитов в плазме.При интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременное проведение антибиотикотерапии.Вызванная дексаметазоном относительная надпочечниковая недостаточность может сохраняться в течение нескольких месяцев после его отмены. Учитывая это, при стрессовых ситуациях, возникающих в указанный период, гормональную терапию возобновляют с одновременным назначением солей и/или минералокортикоидов.При применении дексаметазона у пациентов с герпесом роговицы следует иметь в виду возможность ее перфорации. В ходе лечения необходимо контролировать внутриглазное давление и состояние роговицы.При внезапной отмене дексаметазона, особенно в случае предшествующего применения в высоких дозах, возникает так называемый синдром отмены (не обусловлен гипокортицизмом), проявляющийся анорексией, тошнотой, заторможенностью, генерализованными мышечно-скелетными болями, общей слабостью. После отмены дексаметазона в течение нескольких месяцев может сохраняться относительная недостаточность коры надпочечников. Если в этот период возникают стрессовые ситуации, назначают (по показаниям) на время ГКС, при необходимости в сочетании с минералокортикоидами.В период лечения требуется контроль АД, водно-электролитного баланса, картины периферической крови и уровня гликемии, а также наблюдение окулиста.У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Способ применения и дозы
Внутрисуставно, в очаг поражения — 0,2-6 мг, с повторением 1 раз в 3 дня или 3 нед.Внутримышечно или внутривенно — 0,5-9 мг/сут.Для лечения отека мозга — 10 мг в первое введение, в дальнейшем по 4 мг внутримышечно каждые 6 ч до исчезновения симптомов. Доза может быть снижена через 2-4 дня с постепенной отменой в период 5-7 сут после устранения отека мозга. Поддерживающая доза -по 2 мг 3 раза/сут.Для лечения шока — внутривенно 20 мг в первое введение, затем 3 мг/кг за 24 ч в виде внутривенных инфузий или внутривенно струйно — от 2 до 6 мг/кг в виде одной инъекции или 40 мг в виде однократной инъекции, назначаемой каждые 2-6 ч; возможно внутривенное введение 1 мг/кг однократно. Терапия шока должна быть отменена, как только состояние пациента стабилизируется, обычная продолжительность не более 2-3 сут.Аллергические заболевания — внутримышечно в первую инъекцию по 4-8 мг. Дальнейшее лечение проводят пероральными лекарственными формами.При тошноте и рвоте, при проведении химиотерапии — внутривенно 8-20 мг за 5-15 мин до сеанса химиотерапии. Дальнейшая химиотерапия должна проводиться при использовании пероральных лекарственных форм.Для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных — внутримышечно 4 введения по 5 мг каждые 12 ч в течение двух суток.Максимальная суточная доза — 80 мг.Для детей: для лечения надпочечниковой недостаточности — внутримышечно по 23 мкг/кг (0,67 мг/кв. м) раз в 3 сут, либо 7,8-12 мкг/кг (0,23-0,34 мг/кв. м/сут), либо 28-170 мкг/кг (0,83-5 мг/кв. м) раз в 12-24 ч.

Побочные действия
При одновременном применении с антипсихотическими средствами, букарбаном, азатиоприном возникает риск развития катаракты; со средствами, оказывающими антихолинергическое действие — риск развития глаукомы.При одновременном применении с дексаметазоном снижается эффективность инсулина и пероральных гипогликемических препаратов.При одновременном применении с гормональными контрацептивами, андрогенами, эстрогенами, анаболическими стероидами возможны гирсутизм, угревая сыпь.При одновременном применении с диуретиками возможно усиление выведения калия; с НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) — повышается частота возникновения эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ.При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами возможно ослабление антикоагулянтного эффекта.При одновременном применении с сердечными гликозидами возможно ухудшение переносимости сердечных гликозидов из-за дефицита калия.При одновременном применении с аминоглутетимидом возможно уменьшение или угнетение эффектов дексаметазона; с карбамазепином — возможно уменьшение действия дексаметазона; с эфедрином — повышение выведения дексаметазона из организма; с иматинибом — возможно уменьшение концентрации иматиниба в плазме крови вследствие индукции его метаболизма и повышения выведения из организма.При одновременном применении с итраконазолом усиливаются эффекты дексаметазона; с метотрексатом — возможно усиление гепатотоксичности; с празиквантелом — возможно уменьшение концентрации празиквантела в крови.При одновременном применении с рифампицином, фенитоином, барбитуратами возможно ослабление эффектов дексаметазона вследствие повышения его выведения из организма.
Взаимодействие с другими препаратами

Меры предосторожности

Особые указания
Частота развития и выраженность побочных эффектов зависят от длительности применения, величины используемой дозы и возможности соблюдения циркадного ритма назначения.Со стороны обмена веществ: задержка натрия и воды в организме; гипокалиемия; гипокалиемический алколоз; отрицательный азотистый баланс, вызванный повышенным катаболизмом белков, повышение аппетита, увеличение массы тела.Со стороны сердечно-сосудистой системы: более высокий риск тромбообразования (особенно у иммобилизированных больных), аритмии, повышение артериального давления, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, миокардиодистрофия, стероидный васкулит.Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, стероидная миопатия, уменьшение мышечной массы, остеопороз, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз головки бедренной и плечевой костей, патологические переломы длинных костей.Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (которые могут быть причиной перфораций и кровотечений), гепатомегалия, панкреатит, язвенный эзофагит.Дерматологические реакции: истончение и ранимость кожи, петехии и подкожные кровоизлияния, экхимозы, стрии, стероидные угри, замедление заживления ран, усиленное потоотделние.Со стороны центральной нервной системы: повышенная утомляемость, головокружения, головная боль, психические расстройства, судороги и ложные симптомы опухоли мозга (повышение внутричерепного давления с застойным диском зрительного нерва).Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение артериального давления, дисменорея, аменорея, миастения, стрии), задержка полового развития у детей.Со стороны органов зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, экзофтальм.Побочные эффекты, связанные с иммунодепрессивным действием: более частое возникновение инфекций и усугубление тяжести их течения.Прочие: аллергические реакции.Местные реакции (в месте введения): гиперпигментация и лейкодерма, атрофия подкожной клетчатки и кожи, асептический абсцесс, гиперемия в месте инъекции, артропатия.

Отпуск по рецепту
Да

«Жить стало лучше, жить стало веселее…»

Более всего на свете прокуратор ненавидел запах розового масла. И все теперь предвещало нехороший день, так как запах этот начал преследовать прокуратора с рассвета [2].

Новое тысячелетие ознаменовалось кардинальными изменениями в номенклатуре антимигренозных препаратов на отечественном фармацевтическом рынке. К одинокому оригинальному препарату на основе суматриптана присоединился украинский суматриптан — Антимигрен («ФФ «Здоровье»). Расширилась как группа селективных агонистов 5НТ₁-рецепторов серотонина (суматриптан, золмитриптан, ризатриптан), ранее представленная только импортными препаратами, так и группа антимигренозных средств, содержащих алкалоиды спорыньи. При этом дигидроэрготамин представлен на рынке монокомпонентными, а эрготамин — комбинированными лекарственными препаратами.

Таким образом, теперь уже можно с полным правом говорить о формирующемся рынке антимигренозных средств, причем с участием украинского производителя, и не только говорить, но даже выбирать, сравнивать и оценивать.

АЛКАЛОИДЫ СПОРЫНЬИ И АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ СЕРОТОНИНА — “КИТЫ АНТИМИГРЕНОЗНОЙ ТЕРАПИИ”

Прокуратору казалось, что розовый запах источают кипарисы и пальмы в  саду, что к запаху кожи и конвоя примешивается проклятая розовая струя. От флигелей в тылу дворца заносило дымком в колоннаду через верхнюю площадку сада, а к горьковатому дыму примешивался все тот же жирный розовый дух [2].

С алкалоидами спорыньи (вспомните курс фармакогнозии: продуцируются грибом — спорыньей пурпурной, поражающим зерно, особенно пшеницу, при хранении или росте во влажных условиях) человечество знакомо очень давно.

При случайном употреблении этих алкалоидов (например, с загрязненным зерном) возникали отравления спорыньей (эрготизм), описанные еще 2000 лет тому назад как эпидемии. Наиболее характерные симптомы отравления — психоз и яркие галлюцинации, продолжительный вазоспазм, который может привести к гангрене. В средние века отравление алкалоидами спорыньи называли «огонь Святого Антония», поскольку Святой Антоний считался покровителем жертв эрготизма и его помощи просили при жгучей боли.

Относительно недавно типичный случай эрготизма был зарегистрирован в 1951 году в маленькой деревушке Пон-Сент-Эспри во Франции. После употребления хлеба из загрязненной муки у нескольких сотен людей возникли галлюцинации, судороги, ишемия; несколько человек умерли [1].

АЛКАЛОИДЫ СПОРЫНЬИ — МОЩНЫЕ ВАЗОКОНСТРИКТОРЫ

Препараты алкалоидов спорыньи — эрготамин и дигидроэрготамин оказывают выраженное вазоконстрикторное действие на гладкие мышцы стенок артерий, в том числе и сосудов мозговых оболочек, благодаря чему эрготаминсодержащие препараты в течение многих лет клинического применения зарекомендовали себя как эффективные антимигренозные средства.

Эрготамин и дигидроэрготамин — лекарственные препараты с выраженным сосудосуживающим действием, которые использовались для лечения мигрени еще с 30–40-х годов ХХ столетия. Вазоконстрикторный эффект особенно выражен при дилатации артерий сосудистого бассейна наружной сонной артерии. При этом следует отметить, что характер воздействия зависит от их исходного тонуса: сосудосуживающий эффект наблюдается при низком тонусе, тогда как при высоком тонусе отмечается вазодилатация [5, 6].

Эффективность действия алкалоидов спорыньи при мигрени настолько специфична, что может использоваться в качестве диагностического критерия.

АЛКАЛОИДЫ СПОРЫНЬИ — МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Эрготамин и дигидроэрготамин активируют сосудистые 5НТ₁-серотониновые рецепторы, прежде всего артериовенозных анастомозов, которые особенно чувствительны к эрготамину и дигидроэрготамину и оказывают выраженное вазоконстрикторное действие.

Однако помимо серотониновых рецепторов они действуют также и на a-адрено-, а также дофаминовые рецепторы.

Такой неселективный тип связывания означает, что применение данных препаратов может сопровождаться развитием широкого спектра побочных эффектов.

АЛКАЛОИДЫ СПОРЫНЬИ — ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ПЕРЕДОЗИРОВКА

На мозаичном полу у фонтана уже было приготовлено кресло, и прокуратор, не глядя ни на  кого, сел в него… Прокуратор… сидел как каменный, и только губы его шевелились чуть-чуть при произнесении слов. Прокуратор был как каменный, потому что боялся качнуть пылающей адской болью головой [2].

Самые распространенные побочные эффекты алкалоидов спорыньи — это нарушения со стороны органов пищеварительного тракта, в том числе тошнота или рвота, а также головокружение, недомогание, общая слабость.

При передозировке эрготаминсодержащих средств наиболее опасным побочным эффектом является длительный вазоспазм. Спазмирование гладких мышц сосудов, как правило, верхних и нижних конечностей, может привести к гангрене с последующей ампутацией. Спазм периферических сосудов под действием алкалоидов спорыньи зачастую рефрактерен к действию большинства вазодилататоров, но иногда может быть эффективной инфузия нитропруссида или нитроглицерина в высоких дозах.

При применении препаратов эрготамина (но не дигидроэрготамина) описаны явления физической зависимости, риск развития которой повышается при приеме более 10 мг эрготамина в неделю. При развитии физической зависимости от эрготамина наблюдается синдром отмены, характеризующийся непреодолимым желанием продолжить лечение эрготамином головной боли, тошнотой, рвотой и возбужденным состоянием, имитирующим мигренозную атаку [1, 3, 6].

СУМАТРИПТАН — НЕ РЕКЛАМЫ РАДИ, А СРАВНЕНЬЯ ДЛЯ

Полное молчание настало в колоннаде, и слышно было, как ворковали голуби на площадке сада у балкона, да еще вода пела замысловатую песню в фонтане. Прокуратору захотелось подняться, подставить висок под струю и так замереть. Но он знал, что и это ему не поможет [2].

Суматриптан является избирательным (селективным) агонистом 5НТ₁-рецепторов кровеносных сосудов, то есть имитирует действие серотонина на 5НТ₁-рецепторы, расположенные в сосудах головного мозга.

Именно благодаря такой избирательности действия, суматриптан практически не оказывает влияния на периферические кровеносные сосуды, поэтому хорошо переносится больными, а подавляющее большинство побочных реакций незначительны и в основном исчезают самостоятельно [4].

РАЗМЫШЛЕНИЯ: “ДВА КИТА АНТИМИГРЕНОЗНОЙ ТЕРАПИИ”

… вспухшее веко приподнялось, подернутый дымкой страдания глаз уставился на арестованного… Вдруг возникло непреодолимое желание изгнать конвой, уйти из колоннады внутрь дворца, велеть затемнить комнату, повалиться на ложе, потребовать холодной воды, жалобным голосом позвать собаку Банга, пожаловаться ей на гемикранию [2].

1. Комбинации с эрготамином, дигидротамин- и суматриптансодержащие препараты — высокоэффективные средства для купирования мигренозного приступа.

2. В основе противоболевого эффекта препаратов обеих групп лежат сходные механизмы: взаимодействие с рецепторами серотонина в краниоцеребральных сосудах и сужение расширенных и отечных при мигренозном приступе менингеальных сосудов.

Однако оценивая эффективность данных средств, необходимо помнить об их безопасности и переносимости, и здесь может иметь большое значение избирательность действия суматриптана, благодаря которой удается избежать проявления системных вазоконстрикторных эффектов, присущих алкалоидам спорыньи, и воздействия на ЦНС, присущего эрготамину.

РЕЗЮМЕ

Да, нет сомнений! Это она, опять она, непобедимая, ужасная болезнь гемикрания, при которой болит полголовы. От нее нет средств, нет никакого спасения. Попробую не двигать головой [2].

Пилату не повезло. Не повезло во всех отношениях: он не проявил твердости и уступил Синедриону, он умыл руки, карьера его окончилась вызовом в Рим, лишением должности и бесславной ссылкой, в которой он и провел остаток дней, страдая от мучительной мигрени.

Сегодняшнему пациенту повезло. Есть средства, есть спасение, есть выбор.

От чего он будет зависеть? Прежде всего, от информированности врача, аптечного работника, пациента. Именно эту цель мы преследовали, работая над данной статьей.

Возможно, она будет информационно полезна. Возможно, она поможет определиться в выборе.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. — М., 1998. — Т.1. — 611 с.

2. Булгаков М.А. Мастер и Маргарита. — К.: Молодь, 1988.

3. Вейн A.M., Колосова О.А., Яковлев Н.А. Слюсарь Т.А. Мигрень. — М., 1995. — 180 с.

4. Drug Evaluations. Annual. — 1994. — 153 р.

5. Drug Evaluations. Annual. — 1994. — 2366 р.

6. Perrini V.L. Clinical pharmacokinetics of ergotamin in migrain and cluster headache // Clin. Pharmacol. — 1985. — Vol. 10. — P. 334–352.

Прим. ред.: «Рукописи не горят».

М. Булгаков

Материалы предоставлены
«Фармацевтической фирмой «Здоровье»

Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента

В последние 20 лет было доказано, что эндотелий – это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, артериальную гипертонию (АГ), ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Эндотелий также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, сахарном диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей. Эндотелий играет важную роль в поддержании тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и пролиферации клеток сосудистой стенки, выполняет множество функций: секреторную, барьерную, участвует в фагоцитозе, регулирует транспорт многих биологически активных веществ (факторов роста, вазоактивных веществ, гормонов, антикоагулянтов), контролирует диффузию воды, электролитов, продуктов метаболизма.

Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний до конца не выяснен, но можно выделить три основных стимула, вызывающих «гормональную» реакцию эндотелиальной клетки: изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига), тромбоцитарные медиаторы (серотонин, аденозиндифосфат, тромбин), циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, гистамин и др.), гипоксия.

В физиологических условиях между эндотелийзависимыми вазодилататорами и вазоконстрикторами существует равновесие, нарушение которого ведет к локальному спазму и повышению сосудистого тонуса. Ауторегуляцию сосудистого тонуса также обеспечивает система механических факторов. Рецепторы, находящиеся в эндотелии, преобразуя механические сигналы, индуцируют синтез оксида азота (NO), что приводит к накоплению NO и вазодилатации. Нарушение NO-зависимой дилатации артерий может быть обусловлено снижением продукции NO, ускоренной его деградацией и ремоделированием сосудов. К снижению продукции NO в свою очередь может вести повышение уровня простагландина F2a, тромбоксана, супероксиддисмутазы. Однако имеются данные, свидетельствующие о том, что эндотелиальная дисфункция (ЭД) может возникать и при нормальной продукции NO. Основным антагонистом NO является эндотелин – один из наиболее изучаемых медиаторов. Эндотелин – самый мощный вазоконстриктор, синтезируемый в эндотелии. Синтез эндотелина стимулируют тромбин, адреналин, ангиотензин II (АТ II), интерлейкин, клеточные ростовые факторы и др. Эндотелин вызывает вазоконстрикцию, действуя на эндотелиновые рецепторы типа А. Меньшая часть эндотелина, взаимодействуя с эндотелиновыми рецепторами типа В, стимулирует синтез NO и вызывает вазодилатацию. Таким образом, один и тот же медиатор регулирует две противоположные сосудистые реакции (сокращение и расслабление) в результате взаимодействия с разными типами рецепторов. В настоящее время эндотелин рассматривается как маркер ИБС, острого инфаркта миокарда, атероскл-еротического повреждения сосудов, АГ, преэклампсии и эклампсии, почечной сосудистой патологии, сахарного диабета (СД). На современном этапе большое значение в снижении эндотелийзависимой вазодилатации отводится внутриклеточному свободнорадикальному окислению.

По данным иммуногистохимии, основная часть ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) находится непосредственно на мембране эндотелиальных клеток. По данным V.Dzau [1], 90% всего объема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приходится на органы и ткани (10% – на плазму), среди которых сосудистый эндотелий занимает первое место, поэтому гиперактивация РААС является непременным условием эндотелиальной дисфункции. Регуляция сосудистого тонуса реализуется через синтез АТ II, оказывающего мощное вазоконстрикторное действие через стимуляцию рецепторов гладкомышечных клеток (ГМК). АПФ известен также как кининаза II, катализирует распад брадикинина на неактивные фрагменты. Брадикинин, высвобождаясь из субстрата кининогена посредством калликреина, является вазодилатирующим белком. Отсутствие стимуляции В2-кининовых рецепторов эндотелия приводит к снижению синтеза NO и повышению тонуса ГМК.

Анализируя функции эндотелия, можно говорить о сложном механизме взаимодействия противоположных по действию медиаторов, а также о регуляции ими различных физиологических эффектов. В большей мере это объясняется гетерогенностью эндотелиальных клеток.

Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний связан с нарушением баланса эндотелиальных субстанций. Основное значение в развитии ЭД имеют свободнорадикальное окисление, продукция мощных вазоконстрикторов (эндопероксиды, эндотелины), а также цитокинов, которые подавляют продукцию NO.

Однако в настоящее время механизмы этих процессов не совсем ясны. Это могут быть нарушения внутриклеточных механизмов регуляции, повреждения клеточных мембран, нейроэндокринные изменения, ускоренная инактивация NO при высоком уровне радикалов кислорода, избыточная продукция вазоконстрикторов (эндотелина).

Точками приложения терапии ЭД являются восстановление равновесия описанных выше факторов, ограничение действия одних эндотелиальных медиаторов и компенсация дефицита других. Нитраты восстанавливают дефицит NO; ингибиторы АПФ (ИАПФ) блокируют синтез АТ II и препятствуют разрушению кининов; антагонисты кальция тормозят активность АТ II и эндотелина в гладких мышцах сосудов, усиливая вазодилатирующий эффект NO; ингибиторы эндотелинпревращающего фермента и блокаторы эндотелиновых рецепторов тормозят действие этого пептида. Однако в настоящее время не существует специфических препаратов для коррекции ЭД.

Один из реальных путей воздействия на эндотелиальную дисфункцию связан с восстановлением нарушенного у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями метаболизма брадикинина. Блокада тканевого (эндотелиального) АПФ при применении ИАПФ приводит не только к уменьшению синтеза АII, но и к замедлению распада брадикинина, причем наибольший успех в этом имеют ИАПФ, которые обладают наибольшей аффинностью к тканевой (эндотелиальной) РААС. Наибольшее сродство к тканевой РААС среди известных ИАПФ имеет квинаприлат (активный метаболит квинаприла), который по показателю тканевой аффинности в 2 раза превосходит периндоприлат, в 3 раза – рамиприлат и в 15 раз – эналаприлат [2].

Экспериментальные исследования на мышиной модели ХСН показали, что применение квинаприла ассоциируется с улучшением функционирования В2-брадикининовых рецепторов эндотелиальных клеток. Этот вывод был сделан на основании того факта, что в эндотелии сосудов при использовании этого препарата обнаруживались повышение активности тканевого фермента NO-синтазы и увеличение продукции самого NO, которые частично устранялись одновременным применением вещества НОЕ-104, являющегося специфическим блокатором В2-брадикининовых рецепторов эндотелиальных клеток [3]. Эти данные свидетельствуют о том, что квинаприл восстанавливает работоспособность эндотелия как путем нормализации метаболизма брадикинина, так и за счет улучшения рабочих характеристик В2-брадикининовых рецепторов.

Механизм положительного действия квинаприла на дисфункцию эндотелия связан не только с модулирующим его влиянием на метаболизм брадикинина и улучшением функции В2-рецепторов, но также со способностью этого препарата восстанавливать нормальную деятельность других рецепторных систем, в частности мускариновых (М) рецепторов. Восстановление вазодилатирующего эффекта ацетилхолина, реализующегося через стимуляцию М-рецепторов эндотелия, на фоне длительного применения квинаприла наблюдалось как в исследованиях in vivo, так и в клинических исследованиях. Важно отметить, что использование ИАПФ, не обладающих высокой тканевой активностью, не оказывало такого действия [4].

Как указывалось, стимуляция «восстановленных» квинаприлом М- и В2-рецепторов эндотелия у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями приводит к опосредованной дилатации артерий за счет рецепторзависимого увеличения синтеза эндотелиального фактора релаксации (ЭФР-NO). Однако существуют доказательства того, что квинаприл оказывает прямое модулирующее влияние на синтез ЭФР-NO. Подтверждение этому было получено в ставшем уже «классическим» исследовании B.Horing и соавт. [5].

Сегодня в России распространенность АГ среди взрослого населения превышает 30% и приобретает характер эпидемии, в связи с этим не ослабевает интерес к изучению основ патогенеза и возможных путей фармакотерапии данной патологии. В большинстве исследований продемонстрирована полиморфность изменений, приводящих к возникновению АГ (патология ренин-ангиотензиновой системы – РАС, эндотелиальная дисфункция, атерогенез, пролиферативная и тромботическая активность, повышенная симпатическая активность, нарушение гемодинамики и др.). Следовательно, современные подходы к фармакотерапии диктуют необходимость воздействия на все звенья патогенеза. Существуют многочисленные подтверждения благоприятного действия квинаприла у больных АГ, атеросклерозом, ИБС.

Квинаприл (аккупро, «Пфайзер Интернэшнл Инк.», США) является пролекарством, проходящим биотрансформацию в печени до квинаприлата – основного активного метаболита. Этот механизм позволяет обеспечить постепенное, плавное развитие гипотензивного эффекта, поэтому при приеме квинаприла (аккупро) не отмечено резкого снижения уровня артериального давления (АД). Кроме того, квинаприл имеет короткий период полувыведения (3 ч) и быстро элиминируется, снижая риск аккумуляции препарата, а благодаря более высокой аффинности к АПФ в плазме и, что особенно важно, к тканевому АПФ (по сравнению с другими ИАПФ) продолжительность действия квинаприла достаточна для обеспечения 24-часового контроля АД на фоне однократного приема. При пероральном приеме квинаприл быстро адсорбируется и достигает пика концентрации через 1 ч после приема. Примерно 97% квинаприла и его циркулирующих метаболитов связываются с белками плазмы. Выведение квинаприла и его метаболитов осуществляется в основном с мочой (на 61–66%), большей частью в виде квинаприлата, и 33% через желудочно-кишечный тракт.

Преимущество ИАПФ квинаприла перед препаратами других классов по влиянию на ЭД было доказано в открытом рандомизированном многоцентровом перекрестном исследовании BANFF [6]. Терапию каждым препаратом – квинаприлом (20 мг; n=56), лозартаном (50 мг; n=38), эналаприлом (10 мг; n=55) и амлодипином (5 мг; n=45) – проводили в течение 8 нед, прерываясь на 2 нед для «отмывания» перед назначением для следующего препарата у больных с неосложненной ИБС. Динамику функции эндотелия оценивали по изменению потокзависимой дилатации плечевой артерии. Достоверное увеличение потокзависимой дилатации было отмечено только на фоне терапии квинаприлом.

По мнению ряда исследователей, высокая эффективность квинаприла в лечении АГ также во многом «обязана» улучшению функции эндотелия, характерному именно для этого ИАПФ.

D.Maclean [7] в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по применению квинаприла у 270 пациентов с мягкой и умеренной эссенциальной АГ было установлено, что кратность приема не оказывает влияния на выраженность гипотензивного действия. Препарат хорошо переносился пациентами, а частота побочных эффектов практически не отличалась от таковой плацебо.

J.Parra-Carrillo и соавт. [8] провели многоцентровое открытое проспективное исследование эффективности и безопасности квинаприла при лечении мягкой и умеренной АГ. Начальная доза у всех пациентов (n=161) составила 10 мг/сут. При недостаточной эффективности этой дозы после 4 нед лечения ее повышали до 20–40 мг/сут. На основании результатов исследований для лечения больных с мягкой и умеренной АГ была рекомендована начальная доза квинаприла 10 мг/сут. Если гипотензивный эффект недостаточен, через 3 нед дозу следует увеличить до 20–40 мг/сут.

Квинаприл оказывает гипотензивное действие в дозах от 10 до 80 мг/сут. Препарат назначается 1 раз в день, хотя у пациентов с ХСН предпочтительнее двукратное его назначение в сутки. Как правило, лечение начинают с 10–20 мг/сут, при необходимости увеличивая их до 40 мг. При этом интервал титрации дозы может повлиять на гипотензивный ответ на квинаприл. Как было доказано Wadworth [9], при увеличении дозы квинаприла с 10 до 20 мг при титрационном интервале в 4 нед ответ на лечение превысил 70%. В то время как при более коротком периоде он составил от 60 до 70%. Сходные результаты были получены в рандомизированном проспективном исследовании A.Parageorgiou [10], сравнивающем быстрое (каждые 2 нед) и медленное (каждые 6 нед) титрование дозы квинаприла у 2935 пациентов с мягкой и умеренной АГ.

Лечение начинали с дозы 20 мг 1 раз в сутки, затем дозу удваивали в течение 2 визитов до тех пор, пока АД не снижалось до уровня менее 149/90 мм рт. ст. или до достижения дозы в 80 мг в сутки. Во время третьего визита – через 6 нед от начала лечения в группе быстрого титрования и после 18 нед – в группе медленного титрования – среднее снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, а также число ответивших на лечение и тех, у кого АД снизилось до уровня менее 140/90 мм рт. ст., достоверно различалось. БЧльшим снижение было у тех пациентов, которым дозу препарата увеличивали медленнее.

Для выявления эффективности препарата был проведен ряд сравнительных исследований квинаприла с некоторыми широко распространенными гипотензивными препаратами других групп. Так, R.Romero и соавт. [11] для сравнения эффективности и безопасности однократного применения квинаприла в дозе 10–20 мг и гидрохлортиазида провели двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование в 3 группах больных (323 пациента) с мягкой и умеренной АГ. На протяжении 8 нед пациенты 1-й группы получали 20 мг квинаприла однократно, 2-й группы – 20 мг квинаприла и 12,5 мг гидрохлортиазида, 3-й группы – 12,5 мг гидрохлортиазида. По результатам этого исследования максимальное число больных, ответивших на лечение, было отмечено в группе комбинированной терапии (69%), что существенно не отличалось от группы квинаприла (65%). В то же время в группе пациентов, получавших диуретик, число лиц с критериями эффективности гипотензивной терапии было достоверно меньшим — 53%. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании Т.Lenz и соавт. [12] также проводили сравнение квинаприла (10 и 20 мг) с гидрохлортиазидом (12,5 и 25 мг). В исследовании приняли участие 368 пациентов с мягкой и умеренной AГ. В группе квинаприла 15% пациентов достигли нормализации ДАД на фоне приема малых доз препарата, в то время как в группе гидрохлортиазида 93% больных продолжили лечение удвоенными дозами. Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать вывод, что квинаприл превосходит гидрохлортиазид в плане снижения АД.

М.Hausberg и соавт. [13] в двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивали гипотензивное действие и безопасность квинаприла (12,5–20 мг) и b-блокатора атенолола (12,5–100 мг) у больных АГ почечного генеза. Авторы выявили сходный гипотензивный эффект обоих препаратов. Однако по сравнению с атенололом квинаприл достоверно снижал альбуминурию после 2 лет применения, что способствовало увеличению продолжительности жизни этих пациентов.

А.Parageorgiou и соавт. [14] представили результаты рандомизированного двойного слепого исследования, в котором у 47 больных с эссенциальной АГ (диастолическое АД 95–115 мм рт. ст.) квинаприл (10 мг/сут) сравнивали с ИАПФ лизиноприлом (10 мг/сут). После 12 нед лечения в группе больных, получавших квинаприл, САД снизилось на 25,4 мм рт. ст., в группе лизиноприла – только на 12,7 мм рт. ст., при этом ДАД изменилось на 12,1 и 7,7 мм рт. ст. соответственно (p<0,05). Необходимо отметить, что лизиноприл не оказывал влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), в то время как квинаприл вызвал ее снижение уже на 8-й неделе лечения. Сходные данные получены в ходе проведения рандомизированного двойного слепого исследования, в котором F.Taylor сравнивал гипотензивную эффективность квинаприла (10 мг) и эналаприла (10 мг). Таким образом, квинаприл (аккупро) вызывает более выраженное снижение АД и ЧСС по сравнению с лизиноприлом и эналаприлом.

Более выраженный гипотензивный эффект квинаприла по сравнению с другими ИАПФ связан с блокадой не только циркулирующей, но и, что особенно важно, тканевой PAC, это обусловлено высокой аффинностью препарата к АПФ в тканях вследствие высокой липофильности. Так, Т.Nakajima и соавт. [15] в исследовании на крысах продемонстрировали, что после 2 нед лечения квинаприлом активность АПФ плазмы крови, сердца и аорты была достоверно меньше, чем на фоне лечения эналаприлом.

Высокая аффинность квинаприла (аккупро) к АПФ в тканях, в том числе к миокарду, и его способность снижать ЧСС обусловливают регресс гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), которая, как известно, является наиболее характерным поражением сердца при АГ. Установлено, что с развитием ГМЛЖ у пациентов увеличивается риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений (ИБС, нарушения коронарного кровообращения) в 2–6 раз по сравнению с пациентами с нормальной массой миокарда левого желудочка (ЛЖ) [16]. Эффективность ИАПФ в плане уменьшения ГМЛЖ на прямую зависит от способности препарата подавлять активность локальной миокардиальной РААС. Поэтому преимуществом обладают те ИАПФ, у которых имеется повышенное сродство (аффинность) к АПФ в тканях. Данный эффект квинаприла оценивался в исследовании L-W.Franz и соавт. [17], в котором 23 пациентам (средний возраст 46±9 лет) с АГ и исходно повышенной массой миокарда ЛЖ в течение 38,3±3 мес проводили терапию квинаприлом в дозе 10–20 мг/сут. По данным эхокардиографии, уже через 7,5 мес лечения квинаприлом (аккупро) отмечено достоверное снижение массы миокарда ЛЖ на 17,5%, достигшее 38,6% к концу срока наблюдения. Более того, полный регресс гипертрофии ЛЖ был достигнут у 90,5% пациентов! Кроме того, обнаружено достоверное увеличение фракции выброса на 14,3%, что свидетельствует о снижении ригидности стенок сердца. J.Clroux и соавт. [18] исследовали 22 пациента пожилого возраста с эссенциальной АГ. По результатам суточного мониторирования, к исходу 6 мес лечения дневное АД снизилось со 164±2/95±1 до 147±3/86±2 мм рт. ст. (p<0,001), а индекс массы миокарда ЛЖ – со 137±4 до 119±5 г/м2 (p<0,05). Таким образом, квинаприл способствует достоверному регрессу гипертрофии миокарда, а также улучшению систолической и диастолической функции ЛЖ в большей степени, чем другие гипотензивные препараты.

В крупномасштабном исследовании EUREKA изучали гипотензивную эффективность квинаприла у 6082 пациентов с плохо контролируемой АГ. Препарат назначали в течение 8 нед в дозе 40 мг 1 раз в сутки. На фоне лечения АД снизилось в среднем на 25/15 мм рт. ст. При этом снижение САД и ДАД не зависело от проводимой до этого терапии. Контроль ДАД (90 мм рт. ст.) достигал 90%, контроль САД (140 мм рт. ст.) – 56%, и у 54% был достигнут контроль как САД, так и ДАД [19].

В исследовании Н.Волковой и соавт. [20] изучали эффективность квинаприла у пациентов с мягкой или умеренной АГ в сочетании с ожирением. В исследовании участвовали 20 пациентов с абдоминальным ожирением (индекс массы тела 32,5±1,11 кг/м2), контрольную группу составили 14 пациентов с АГ без ожирения (индекс массы тела 24,6±0,78 кг/м2). Препарат назначали в дозе 10–20 мг/сут на период 12–14 нед. В результате исследования у пациентов обеих групп выявлено достоверное снижение как САД, так и ДАД. Снижение АД у всех пациентов было обусловлено достоверным (p<0,001) уменьшением периферического сосудистого сопротивления. Значимого изменения ЧСС не отмечено. В группе квинаприла нормализация АД сопровождалась достоверным снижением уровня общего холестерола в плазме крови и липопротеидов низкой плотности. Также наметилась тенденция к повышению содержания липопротеидов высокой плотности и снижению уровня триглицеридов. В контрольной группе холестерин и его фракции были в пределах нормы и не изменились после терапии. Таким образом, квинаприл высокоэффективен у пациентов с АГ и, что особенно важно, при ожирении. При длительном применении он не только не оказывает отрицательного действия на липидный метаболизм, но и улучшает его. Таким образом, квинаприл (аккупро) не оказывает отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен. По данным некоторых авторов, на фоне длительного (в течение нескольких лет) применения квинаприла отмечены благоприятные изменения липидного спектра крови.

По данным Т.Lenz и соавт., эффективность квинаприла была сопоставимой у больных старше и моложе 65 лет. Однако в исследовании R. Romero получены данные о более высокой восприимчивости квинаприла пожилыми пациентами. Для людей старше 65 лет начальная доза квинаприла составляет 5 мг/сут.

В настоящее время доказано, что уровень микроальбуминурии является предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Р.Larochelle [21] в рамках многоцентрового исследования по оценке влияния квинаприла на экскрецию альбумина у пациентов с мягкой и умеренной АГ продемонстрировал, что при назначении 213 пациентам (без СД) квинаприла в дозе 10–40 мг/сут в качестве монотерапии или 20 мг квинаприла в сочетании с 12,5 мг гидрохлортиазида экскреция альбумина снизилась на 37,5% у пожилых пациентов, на 29,8% у пациентов средней возрастной группы и на 11,8% у молодых. Экскреция альбумина оказалась сниженной у 60% пациентов с нормальными показателями альбуминурии (0–30 мг/сут), у 79% с микроальбуминурией (30–300 мг/сут) и у 90% с протеинурией (более 300 мг/сут). Сходные данные представили L.Dominguez и соавт. [22], которые изучали влияние квинаприла на альбуминурию у пациентов с эссенциальной АГ, в том числе при наличии СД. Помимо выраженного гипотензивного эффекта в обеих группах, на фоне приема квинаприла (10–40 мг/сут) уровень альбуминурии достоверно снизился с 32,5±5,5 до 14,7±3,7 нг/мин в группе пациентов с АГ в сочетании с СД и с 27,5±3,0 до 11,6±2,7 нг/мин в группе пациентов с эссенциальной АГ.

Таким образом, квинаприл обладает не только высоким гипотензивным эффектом, но и благодаря своей высокой аффинности к тканям способен эффективно снижать уровень альбуминурии, улучшая прогноз течения АГ.

СД является одной из наиболее острых проблем современной медицины. Несомненно, подход к лечению пациентов с АГ и СД типа 2 отличается от такового у пациентов с повышенным АД без метаболических нарушений – это и более жесткие уровни целевого АД, которые не должны превышать 130/85 мм рт. ст., и более активные меры немедикаментозного воздействия – соблюдение строгой диеты, борьба с избыточной массой тела. Особые требования для этой категории пациентов предъявляются к антигипертензивным препаратам, общепризнано, что препаратами выбора для таких больных являются ИАПФ. Они обладают целым рядом преимуществ, позволяющих говорить о них как о наиболее приемлемых для лечения АГ у больных СД типа 2. В основе гипотензивного действия ИАПФ лежит блокада РААС, активация которой у больных СД типа 2 является одним из основных звеньев патогенеза АГ. Кроме того, известно, что АТ II влияет самым непосредственным образом на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию NO. При наличии инсулинорезистентности, когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышению сосудистого тонуса и развитию пролиферативных процессов в сосудистой стенке. Применение ИАПФ может разорвать этот порочный круг и таким образом улучшить функцию эндотелия. ИАПФ обладают выраженным нефропротективным действием, которое доказано целым рядом исследований. Кроме того, имеются работы, указывающие на то, что ингибиторы АПФ повышают чувствительность тканей к инсулину. Высокая эффективность и безопасность ИАПФ у больных АГ и СД типа 2 была подтверждена многочисленными крупномасштабными клиническими исследованиями. К ним относится исследование САРРР, целью которого было сравнение эффективности терапии диуретиками с b-блокаторами и каптоприла у пациентов с АГ. Всего в исследовании участвовали 10 985 пациентов в возрасте 25–66 лет, с уровнем ДАД>100 мм рт. ст. Исследование продолжалось 6 лет.

Из 717 пациентов с СД, включенных в исследование САРРР, 337 получали каптоприл в дозе 50–100 мг 1–2 раза в сутки, 380 – терапию диуретиками и/или b-блокаторами. На фоне каптоприла отмечено снижение относительного риска сердечно-сосудистой смертности на 41%, инфаркта миокарда на 66% и других сердечно-сосудистых осложнений на 33% по сравнению с терапией диуретиками и b-блокаторами. Кроме того, при назначении каптоприла частота возникновения СД была на 21% меньше, чем в группе альтернативной терапии. Еще одно исследование, показавшее эффективность и безопасность ИАПФ у этой категории пациентов, – ABCD. В этом исследовании сравнивали влияние нисолдипина и эналаприла на прогноз у пациентов с инсулиннезависимым СД и АГ. Оно было проспективным, рандомизированным, двойным слепым. Продолжительность исследования ABCD составила 5 лет. В исследование включали пациентов в возрасте 40–74 лет с инсулиннезависимым СД и ДАД, превышающим 90 мм рт. ст. В исследовании участвовали 470 пациентов, из которых 235 получали нисолдипин в дозе 10–60 мг в день и 235 – эналаприл 5–40 мг. Было установлено, что в группе нисолдипина частота инфаркта миокарда такая же, как в популяции данной категории больных, а эналаприл обладает выраженным защитным действием.

В исследовании HOPE также была доказана высокая эффективность и безопасность ИАПФ у больных СД. Из 9297 больных, включенных в исследование, у 3577 имелся СД. У этих пациентов, помимо показателей, оцениваемых в общем исследовании, определяли риск возникновения нефропатии. Это подисследование получило название МICRO-HOPE.

L.Dominguez и соавт. на группе пациентов с эссенциальной АГ и АГ в сочетании с СД показали, что прием квинаприла не вызывает изменения липидного спектра, толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину.

Также T.Lenz и соавт. показали, что ИАПФ квинаприл не оказывает неблагоприятного воздействия на углеводный обмен.

В исследовании EUREKA было достигнуто достоверное улучшение в подгруппе пациентов с СД (1266 больных). В начале исследования число пациентов с уровнем АД 135/85 мм рт. ст. не превышало 1%, но после приема квинаприла 65% больных достигли уровня ДАД<85 мм рт. ст., 24% – САД<135 мм рт. ст. и 19% – уровня АД<135/80 мм рт. ст. В среднем в этой подгруппе снижение АД составило 25/14 мм рт. ст. Сходные результаты были получены в другом крупном исследовании – ASCEND. В нем участвовали 10 782 пациента с мягкой и умеренной АГ. Квинаприл назначали в дозе 10–80 мг в сутки в течение 12 нед. Среднее снижение АД составило 22/12,5 мм рт. ст., и контроль АД (Ј140/90 мм рт. ст) был достигнут у 54,2% лечившихся. При этом АД контролировалось достаточно эффективно в различных подгруппах включенных в исследование больных – у лиц моложе 65 лет и старше 75 лет, у мужчин и женщин, у пациентов с СД.

В исследовании проф. И.Е.Чазовой изучали антигипертензивную эффективность квинаприла у пациентов с мягкой и умеренной АГ и сопутствующим СД типа 2. Кроме того, было изучено влияние квинаприла на показатели углелияние квинаприла на показатели углеводного, липидного обмена и ГМЛЖ у данного контингента больных.

В исследование включены 17 пациентов (10 мужчин и 7 женщин), средний возраст которых составил 48,73±8,79 года. Все пациенты имели мягкую/умеренную АГ в сочетании с СД типа 2. В исследовании на фоне лечения квинаприлом достоверно снизилось как САД, так и ДАД, в дневное и ночное время (по результатам суточного мониторирования АД). Позитивное влияние квинаприла на показатели суточного мониторирования АД выявлено уже через 3 мес лечения и сохранялось на протяжении 12 мес лечения. При этом ЧСС достоверно не изменялась. Монотерапия квинаприлом приводила также к постепенному улучшению показателей углеводного и липидного метаболизма.

Выраженный гипотензивный эффект, позитивное метаболическое и кардиопротективное действие терапии квинаприлом сопровождались хорошей переносимостью лечения. Ни у одного пациента не было выявлено нежелательных явлений, связанных с приемом препарата.

Хороший гипотензивный эффект квинаприла сопровождался повышением чувствительности к инсулину, улучшением показателей углеводного обмена и липидного профиля. Полученные данные свидетельствуют о безопасности применения квинаприла у больных СД типа 2. Кроме того, благоприятные метаболические и гипотензивный эффекты в сочетании со способностью квинаприла уменьшать ГМЛЖ суммарно значительно снижают степень сердечно-сосудистого риска у больных СД типа 2 [23].

В 2003 г. завершилось крупное Российское исследование ЭКО (многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование по изучению эффективности изменения образа жизни и терапии ИАПФ – квинаприлом (аккупро) у больных с АГ и дополнительными факторами риска), которое было инициировано Отделом системных гипертензий под руководством проф. И.Е.Чазовой (НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК).

Одной из целей этого исследования являлась оценка эффективности антигипертензивной терапии ИАПФ квинаприлом на фоне немедикаментозных мероприятий у больных АГ и с другими факторами сердечно-сосудистого риска, такими как избыточная масса тела, нарушение углеводного, липидного обмена, табакокурение.

В исследовании участвовали 1974 пациента. Пациенты были разделены на две группы: группа контроля продолжала принимать предшествующее антигипертензивное лечение (многие пациенты получали комбинированную терапию с применением 2–3 антигипертензивных препаратов и более), вторая группа принимала квинаприл, дозу которого титровали в зависимости от уровня АД (доза квинаприла 20–40 мг/сут). Целевого уровня АД достигли 85% пациентов без СД типа 2 в группе аккупро, в контрольной группе – только 46% пациентов. Целевого уровня АД достигли 60% курящих пациентов в группе аккупро и 46% пациентов в контрольной группе. У курящих на фоне приема аккупро достоверно снижались уровни общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности и глюкозы, тогда как у больных контрольной группы достоверно снизились только уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности; содержание общего холестерина и триглицеридов в группе аккупро снижалось достоверно больше, чем в группе контроля. При этом в обеих группах уменьшение массы тела в результате немедикаментозных мероприятий было равнозначным.

В исследовании ЭКО достоверно лучше результаты лечения квинаприлом (аккупро) в отношении показателей углеводного и липидного обменов получены у больных СД типа 2 и у курящих, т.е. у больных с более тяжелым нарушением функции эндотелия сосудов. Такой позитивный результат объясняется значительным улучшением эндотелиальной функции на фоне терапии квинаприлом.

Таким образом, квинаприл (аккупро) оказывает положительное влияние на несколько основных звеньев патогенеза метаболического синдрома, которые являются и факторами сердечно-сосудистого риска.

Выводы исследования ЭКО:

1. Терапия квинаприлом (аккупро) у больных с ожирением и АГ привела к достоверному повышению холестерина липопротеидов высокой плотности, в отличие от группы контроля.

2. Квинаприл (аккупро) у больных СД типа 2 и АГ достоверно снижал гликемию натощак, содержание триглицеридов, холестерина низкой плотности, мочевой кислоты и увеличивал холестерин липопротеидов высокой плотности по сравнению с больными без СД, у которых достоверно снизился только уровень холестерина липопротеидов низкой плотности.

3. Антигипертензивный эффект квинаприла (аккупро) проявлялся в равной мере у курящих и некурящих пациентов.

4. У курящих пациентов достоверно снижалась гликемия натощак на фоне терапии квинаприлом (аккупро).

5. В результате лечения аккупро отмечены достоверное снижение уровней общего холестерина, триглицеридов и тенденция к уменьшению холестерина липопротеидов низкой плотности у курящих и некурящих пациентов.

6. На фоне терапии аккупро у курящих больных САД, ДАД, содержание общего холестерина и триглицеридов снижались достоверно больше, чем в группе контроля [24].

Таким образом, на рубеже ХХ века доказано, что в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний особое место занимает ЭД. Ведущими гуморальными эндотелиальными модуляторами дилатации являются системы брадикинина и ЭФР-NO. Основная роль эндотелия как нейроэндокринного органа связана с обеспечением дилатации сосудистого русла, соответствующей потребности периферической мускулатуры и внутренних органов в адекватном нагрузкам кровоснабжении. Основные причины развития ЭД многообразны и связаны главным образом с длительно существующей гемодинамической перегрузкой проводящих артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией РААС, симпатико-адреналовой и ряда других нейрогуморальных систем, что проявляется извращением дилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой действия систем брадикинина и ЭФР-NO. Наиболее эффективными средствами терапии эндотелиальной дисфункции являются ИАПФ, преимущество которых связано не столько с уменьшением синтеза AТ II, сколько с замедлением деградации брадикинина и восстановлением функции рецепторного аппарата эндотелия. Среди ИАПФ наиболее эффективными представляются препараты, обладающие высокой аффинностью к тканевой РААС. Средством выбора в устранении ЭД может явиться квинаприл (аккупро), превосходящий по этому качеству другие ИАПФ.

Литература

1. Dzau VJ. Tissue rennin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch Tern Med 1993; 153: 937–42.

2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Кардиология. 2001; 5: 100–4.

3. Ferrari R, Bachetti T, Guardigli G et al. Bradykinin and coronary artery disease. Eur Heart J 2000; 2 (Suppl. H): h24–h29.

4. Haefeli WE, Linder L, Lusher TF. Quinaprilat induces artepial vasodilation mediated by nitric oxide in humans. Hypertension 1997 Oct; 30 (4): 912–7.

5. Horing B, Arakawa N, Haussmann D et al. Differential effects of quinaprilat and enalaprilat on endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 98: 2842–8.

6. Anderson TJ, Elstein E, Haber H et al. Comparative stady of ACE-Inhibition, angiotensin II antagonism, and calsium channel blockade on flow mediated vasodilatation in patients with coronary disease (BANFF Study). J Am Coll Cardiol 2000; 35: 60–6.

7. Maclean D. Quinapril: а double-blind, placebo-controlled trial in essential hypertension. J Vascular Dis 1989; 4: 370–81.

8. Parra-Carrillo Jose Z, Olvera S, Verdjeo J et al. Multicentric study of quinapril, an angiotensin converting enzyme inhibitor, in the treatment of mild to moderate essential hypertension. Curr Ther Res 1992; 51: 185–95.

9. Wadworth AN, Brogden RN. Quanapril: a revive of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders. Drugs 1991; 41 (3): 378–99.

10. Parageorgiou A, Karayannis A, Athyros V et al. A comparative study of the efficacy and safety of quinapril and lisinopril in patients with mild to moderate hypertension. Drug invest 1994; 7 (1): 396–404.

11. Romero R, Castellote Е, Ocon J et al. Controlled multicenter study with quinapril, hydrochlorothiazide, and combination in patients with moderate to severe hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: 114–8.

12. Ienz Т, Schulte К-L, Wagner В et al. Quinapril, hydrochlorothiazide, and combination in patients with moderate со severe hypertension. Eur Heart J 1994; 15: 940–6.

13. Hausberg М. Angiotensin converting enzyme inhibitor versus beta- blocker for treatment of hypertension. 17′» scientific meeting ог 1йе international society of hypertension. 1998; 24.16.

14. Parageotgiou А, Karayiannts A, Athutos V et al. A comparative study of the efficacy and safety of quinapril and lisinopril in patients with mild to moderate hypertension. Drug Invest 1994; 7: 13–7.

15. Nakajima Т, Yamda Т, Setoguchi М. Quinapril provides more potent inhibition of tissue АСЕ than enalapril. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19: 102–7.

16. Kannel WВ. In: Left ventricular hypertrophy and regression. London: Messerrli 1992; 359: 1600–3.

17. Franz I-W, Tonnesmann U, Muller JF. Time course of complete regression of left ventricular hypertrophy during long-term antihypertensive therapy with АСЕ inhibitors. 8-th european meeting on hypertension. 1997; 100.

18. Clroux J. Endothelium: а new target for cardiovascular therapeutics. J Am Coll Cardiol 2000; 1: 67–70.

19. Мартынов А.И., Гороховская Г.Н. и др. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции. Фарматека. 2005; 9: 31–4.

20. Volkova N et al. Efficacy of quinapril in hypertensive patients with obesity. J Hypertens 1999; 17 (Suppl. 3): S294.

21. Larochelle P. Effect of quinapril on the albumin excretion rate in hatients with mild to moderate essential hypertension. Am J Hypertens 1996; 9: 551–9.

22. Dominguez LХ, Barbagallo M, Kattah W et al. Quinapril reduces microalbuminuria in essential hypertensive and in diabetic hypertensive subjects. Am J Hypertens 1995; 8: 808–14.

23. Чазова И.Е., Мычка В.Б. и др. Роль ИАПФ в лечении сахарного диабета типа 2: фокус на аккупро. Артериал. гипертензия (Репринт) 2003; 3–6.

24. Чазова И.Е., Мычка В.Б. и др. Эффективность квинаприла у больных с множественными факторами сердечно-сосудистого риска (результаты Российского, многоцентрового, рандомизированного исследования «ЭКО»). Кардиоваскул. тер. и профилакт. 2004; 3: 4–10.

Г.Н.Гороховская, М.М.Петина, Е.В.Акатова, И.Г.Аксенов, А.И.Мартынов

Кафедра госпитальной терапии №1 МГМСУ

Системные гипертензии Том 07/N 2/2005

КОРРЕКЦИЯ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У ЖЕНЩИН ГРУППЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ГЕСТАЦИОННОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ | Матякубова

1. Гребенник Т.К., Павлович С.В. Возможности прогнозирования преэклампсии // Акуш. и гин. — 2011. — № 6. — С.17–21.

2. Гурьева В.М., Петрухин В.А., Башакин Н.Ф., Котов Ю.Б. Критерии артериальной гипертензии и начала гипотензивной терапии у беременных с позиции акушера // Рос. вестн. акуш.-гин. — 2010. — № 1. — С.59–63.

3. Комарин А.С., Азимов Р.К. Патофизиология монооксида азота: Метод. рекомендации. — Ташкент, 2005. — 29 с.

4. Линде В.А., Погорелова Т.Н., Друккер Н.А., Крукиер И.И., Гунько В.Д. Роль аргининового дисбаланса в развитии плацентарной недостаточности // Акуш. и гин. — 2011. — № 4. — С.26–30.

5. Макаров О.В., Волкова Е.В., Винокурова И.Н., Джохадзе Л.С. Лечение артериальной гипертензии у беременных // Пробл. репрод. — 2011. — № 6. — С.87–92.

6. Метельская В.А., Гуманова М.Г. Скрининг-метод определения метаболитов оксида азота в сыворотке крови // Клин. лаб. диагностика. — 2005. — № 6. — С.15–18.

7. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. //Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция Под ред. Н.Н.. Петрищева. — СПб, 2003. — С.4–38.

8. Сидорова И.С., Зарубенко Н.Б., Гурина О.И. Клинико-диагностическое значение определения маркёров дисфункции эндотелия при лечении беременных с гестозом // Вестн. акуш.-гин. — 2010. — № 6. — С.9–13.

9. Хлыбова В.В., Циркин В.И., Дворянский С.А., Ежов А.В., Роман В.В. Содержание аргинина в сыворотке крови при физиологическом и осложненном течении беременности // Рос. вестн. акуш.-гин. — 2007 — № 2. — С.4–7.

10. Delmis J Hypertension in pregrancy // Liyec. Vjesn. — 2006. — Vol. 128, № 11–12. — Р. 357–368.

Патология периферического кровообращения при хронической сердечной недостаточности | Тепляков

1. Tanai E., Frantz S. Pathophysiology of heart failure // Compr. Physiol. 2015; 6 (1): 187–214. doi: 10.1002/cphy.c140055.

2. Knudson J.D., Cabrera A.G. The pathophysiology of heart failure in children: the basics // Curr. Cardiol. Rev. 2016; 12 (2): 99–103. doi: 10.2174/1573403X12666151119164525.

3. Mazurek J.A., Jessup M. Understanding heart failure // Card. Electrophysiol. Clin. 2015; 7 (4): 557–575. doi: 10. 1016/j.ccep.2015.08.001.

4. Калюжин В.В., Калюжин О.В., Тепляков А.Т., Караулов А.В. Хроническая сердечная недостаточность: вопросы этиологии, эпидемиологии, патогенеза (гемодинамические, нейрогуморальные, иммунные, генетические аспекты), диагностики и лечения. М.: Медицинское информационное агентство, 2006: 288.

5. Коронарная и сердечная недостаточность / под общей редакцией Р.С. Карпова. Томск: STT, 2005: 716.

6. Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н., Васюк Ю.А., Мареев Ю.В., Ситникова М.Ю., Фомин И.В. Хроническая сердечная недостаточность: руководство. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2010: 336.

7. MacIver D.H., Dayer M.J., Harrison A.J. A general theory of acute and chronic heart failure // Int. J. Cardiol. 2013; 165 (1): 25–34. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.03.093.

8. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B., Butler J., Casey D.E. Jr, Drazner M.H., Fonarow G.C., Geraci S.A., Horwich T., Januzzi J.L., Johnson M.R., Kasper E.K., Levy W.C., Masoudi F.A., McBride P.E., McMurray J.J., Mitchell J.E., Peterson P.N., Riegel B., Sam F., Stevenson L.W., Tang W.H., Tsai E.J., Wilkoff B.L. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 62 (16): e147–e239. doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.019.

9. Nabati M., Salehi S., Bagheri B., Nouraei M. Abnormal left ventricular relaxation and symptoms of heart failure // J. Echocardiogr. 2016; 14 (3): 113–119. doi: 10.1007/s12574-016-0287-3.

10. Obokata M., Takeuchi M., Negishi K., Ohte N., Izumo M., Yamashita E., Ebato M., Yuda S., Kurabayashi M., Nakatani S. Relation between echocardiogram-based cardiac parameters and outcome in heart failure with preserved and reduced ejection fraction // Am. J. Cardiol. 2016; 118 (9): 1356–1362. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.07.060.

11. Nagueh S.F., Smiseth O.A., Appleton C.P., Byrd B.F. 3rd, Dokainish H., Edvardsen T., Flachskampf F.A., Gillebert T.C., Klein A.L., Lancellotti P., Marino P., Oh J.K., Popescu B.A., Waggoner A.D. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging // J. Am. Soc. Echocardiogr. 2016; 29 (4): 277–314. doi: 10.1016/j.echo.2016.01.011.

12. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Соловцов М.А. Роль систолической и диастолической дисфункции левого желудочка в клинической манифестации хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда // Терапевтический архив. 2002; 74 (12): 15–18.

13. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Рязанцева Н.В., Беспалова И.Д., Камаев Д.Ю., Калюжина Е.В. Качество жизни больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с метаболическим синдромом: результаты факторного анализа // Терапевтический архив. 2012; 84 (12): 18–22.

14. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Рязанцева Н.В., Вечерский Ю.Ю., Хлапов А.П., Колесников Р.Н. Диастола сердца. Физиология и клиническая патофизиология. Томск: Национальный исследовательский Томский политехнический университет, 2007: 212.

15. Singh T.P., Blume E.D., Alexander P.M., Gauvreau K. Association of hemodynamic profiles with wait-list mortality in children listed for heart transplantation with idiopathic dilated cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 2015; 115 (2): 243–248. doi: 10.1016/j.amjcard.2014.10.030.

16. Gupte A.A., Hamilton D.J. Exercise intolerance in heart failure with preserved ejection fraction // Methodist Debakey Cardiovasc. J. 2016; 12 (2): 105–109. doi: 10.14797/mdcj-12-2-105.

17. Spee R.F., Niemeijer V.M., Wessels B., Jansen J.P., Wijn P.F., Doevendans P.A., Kemps H.M. Characterization of exercise limitations by evaluating individual cardiac output patterns: a prospective cohort study in patients with chronic heart failure // BMC Cardiovasc. Disord. 2015; 15: 57. doi: 10.1186/s12872-015-0057-6.

18. Hasselberg N.E., Haugaa K.H., Sarvari S.I., Gullestad L., Andreassen A.K., Smiseth O.A., Edvardsen T. Left ventricular global longitudinal strain is associated with exercise capacity in failing hearts with preserved and reduced ejection fraction // Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2015; 16 (2): 217–224. doi: 10.1093/ehjci/jeu277.

19. Sharpe N., Doughty R. Epidemiology of heart failure and ventricular dysfunction // Lancet. 1998; 352 (Suppl. 1): SI3–SI7.

20. Бойцов С.А. Центральные и периферические механизмы патогенеза хронической сердечной недостаточности // Журнал сердечная недостаточность. 2005; 6 (2): 78–83.

21. Nilsson K.R., Duscha B..D, Hranitzky P.M., Kraus W.E. Chronic heart failure and exercise intolerance: the hemodynamic paradox // Curr. Cardiol Rev. 2008; 4 (2): 92–100. doi: 10.2174/157340308784245757.

22. Witte K.K., Clark A.L. Why does chronic heart failure cause breathlessness and fatigue? // Prog. Cardiovasc. Dis. 2007; 49 (5): 366–384. doi: 10.1016/j.pcad.2006.10.003.

23. Clark A.L. Origin of symptoms in chronic heart failure // Heart. 2006; 92 (1): 12–16. doi: 10.1136/hrt.2005.066886.

24. Johnson M.J., Clark A.L. The mechanisms of breathlessness in heart failure as the basis of therapy // Curr. Opin. Support Palliat. Care. 2016; 10 (1): 32–35. doi: 10.1097/SPC.0000000000000181.

25. Флоря В.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Ачилов А.А. Сердце и периферия при недостаточности кровообращения. Связь с толерантностью к нагрузке // Кардиология. 1995; 35 (5): 37–42.

26. Clark A.L., Poole-Wilson P.A., Coats A.J. Exercise limitation in chronic heart failure: central role of the periphery // J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 28: 1092–1102.

27. Cowley A.J., Fullwood L., Muller A.F., Stainer K., Skene A.M., Hampton J.R. Exercise capability in heart failure: is cardiac output important after all?// Lancet. 1991; 337 (8744): 771–773.

28. Coats A.J. Heart failure: what causes the symptoms of heart failure? // Heart. 2001; 86 (5): 574–578.

29. Upadhya B., Haykowsky M.J., Eggebeen J., Kitzman D.W. Exercise intolerance in heart failure with preserved ejection fraction: more than a heart problem // J. Geriatr. Cardiol. 2015; 12 (3): 294–304. doi: 10.11909/j.issn.1671-5411.2015.03.013.

30. Kosmala W., Rojek A., Przewlocka-Kosmala M., Mysiak A., Karolko B., Marwick T.H. Contributions of nondiastolic factors to exercise intolerance in heart failure with preserved ejection fraction // J. Am. Coll. Cardiol. 2016; 67 (6): 659–670. doi: 10.1016/j.jacc.2015.10.096.

31. Hopkinson N.S., Dayer M.J., Antoine-Jonville S., Swallow E.B., Porcher R., Vazir A., Poole-Wilson P., Polkey M.I. Central and peripheral quadriceps fatigue in congestive heart failure // Int. J. Cardiol. 2013; 167 (6): 2594–2599. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.06.064.

32. Witman M.A., Ives S.J., Trinity J.D., Groot H.J., Stehlik J., Richardson R.S. Heart failure and movement-induced hemodynamics: partitioning the impact of central and peripheral dysfunction // Int. J. Cardiol. 2015; 178: 232–238. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.10.044.

33. Oliveira M.F., Arbex F.F., Alencar M.C., Souza A., Sperandio P.A., Medeiros W.M., Mazzuco A., Borghi-Silva A., Medina L.A., Santos R., Hirai D.M., Mancuso F., Almeida D., O’Donnell D.E., Neder J.A. Heart failure impairs muscle blood flow and endurance exercise tolerance in COPD // COPD. 2016; 13 (4): 407–415. doi: 10.3109/15412555.2015.1117435.

34. Lee J.F., Barrett-O’Keefe Z., Garten R.S., Nelson A.D., Ryan J.J., Nativi J.N,. Richardson R.S., Wray D.W. Evidence of microvascular dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction // Heart. 2016; 102 (4): 278–284. doi: 10.1136/heartjnl-2015-308403.

35. Василенко В.Х. Большая медицинская ýнциклопедии. Изд. 2-е. / под ред. А.Н. Бакулева. М.: Советская энциклопедия, 1960; 14: 543–604.

36. Cingolani H.E., Pérez N.G., Cingolani O.H., Ennis I.L. The Anrep effect: 100 years later // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013; 304 (2): h275–h282. doi: 10.1152/ajpheart.00508.2012.

37. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Вечерский Ю.Ю., Рязанцева Н.В., Хлапов А.П. Патогенез хронической сердечной недостаточности: изменение доминирующей парадигмы // Бюллетень сибирской медицины. 2007; 6 (4): 71–79.

38. Hartupee J., Mann D.L. Neurohormonal activation in heart failure with reduced ejection fraction // Nat. Rev. Cardiol. 2016; Oct 6. doi: 10.1038/nrcardio.2016.163 [Epub ahead of print].

39. Ольбинская Л.И. Пред- и посленагрузка на сердце при недостаточности кровообращения у больных постинфарктным кардиосклерозом // Кардиология. 1987; 27 (12): 5–7.

40. Флоря В.Г., Попович М.И., Костин С.И., Северин В.В., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Ремоделирование периферических сосудов сопровождает становление хронической недостаточности кровообращения у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1998; 38 (4): 14–19.

41. Fang Y.C., Yeh C.H. Role of microRNAs in vascular remodeling // Curr. Mol. Med. 2015; 15 (8): 684–696. doi: 10.2174/1566524015666150921105031.

42. Wei Y., Schober A., Weber C. Pathogenic arterial remodeling: the good and bad of microRNAs // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013; 304 (8): h2050–h2059. doi: 10.1152/ajpheart.00267.2012.

43. Santulli G. MicroRNAs and endothelial (dys) function // J. Cell Physiol. 2016; 231 (8): 1638–1644. doi: 10.1002/jcp.25276.

44. Кочетов А.Г., Лянг О.В., Гимадиев Р.Р., Абрамов А.А., Жиров И.В., Скворцов А.А., Çасеева А.В., Босых Е.Г., Масенко В.П., Терещенко С.Н. Экспрессия циркулирующих микроРНК при развитии хронической сердечной недостаточности у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Лабораторная служба. 2016; 5 (1): 26–32. doi: 10.17116/labs20165126-32.

45. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Журнал сердечная недостаточность. 2002; 3 (1): 7–11.

46. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Соловцов М.А., Калюжина Е.В., Беспалова И.Д., Терентьева Н.Н. Ремоделирование левого желудочка: один или несколько сценариев? // Бюллетень сибирской медицины. 2016; 15 (4): 120–139. doi: 10.20538/1682-0363-2016-4-120-139.

47. Kalogeropoulos A.P., Georgiopoulou V.V., Butler J. From risk factors to structural heart disease: the role of inflammation // Heart Fail. Clin. 2012; 8 (1): 113–123. doi: 10.1016/j.hfc.2011.08.002.

48. Wang M., Shah A.M. Age-associated pro-inflammatory remodeling and functional phenotype in the heart and large arteries // J. Mol. Cell. Cardiol. 2015; 83: 101–111. doi: 10.1016/j.yjmcc.2015.02.004.

49. Беспалова И.Д., Рязанцева Н.В., Калюжин В.В., Афанасьева Д.С., Мурашев Б.Ю., Осихов И.А. Системное воспаление в патогенезе метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2013; 117 (2): 5–9. doi: 10.1234/XXXX-XXXX-2013-2-5-9.

50. Martínez-Martínez E., Miana M., Jurado-López R., Bartolomé M.V., Souza Neto F.V., Salaices M., López-Andrés N., Cachofeiro V. The potential role of leptin in the vascular remodeling associated with obesity // Int. J. Obes. (Lond). 2014; 38 (12): 1565–1572. doi: 10.1038/ijo.2014.37.

51. Руденко Т.Е., Кутырина И.М. Ожирение как фактор сосудистого ремоделирования // Клиническая нефрология. 2010; 3: 62–67.

52. Katsiki N., Doumas M., Mikhailidis D.P. Lipids, statins and heart failure: an update // Curr. Pharm. Des. 2016; 22 (31): 4796–4806. doi: 10.2174/1381612822666160701073452.

53. Беспалова И.Д., Рязанцева Н.В., Калюжин В.В., Мурашев Б.Ю., Осихов И.А., Медянцев Ю.А. Влияние аторвастатина на провоспалительный статус (in vivo и in vitro) больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом // Кардиология. 2014; 54 (8): 37–43. doi: 10.18565/cardio.2014.8.37-43.

54. Athyros V.G., Katsiki N., Karagiannis A. Is Targeting microRNAs the philosopher’s stone for vascular disease? // Curr. Vasc. Pharmacol. 2016; 14 (1): 88–97. doi: 10.217 4/1570161113666150401101603.

55. Namba T., Masaki N., Matsuo Y., Sato A., Kimura T., Horii S., Yasuda R., Yada H., Kawamura A., Takase B., Adachi T. Arterial stiffness is significantly associated with left ventricular diastolic dysfunction in patients with cardiovascular disease // Int. Heart J. 2016; 57 (6): 729–735. doi: 10.1536/ihj.16-112.

56. Драпкина О.М., Кабурова А.Н. Жесткость сосудов и диастолическая сердечная недостаточность // Терапевтический архив. 2013; 85 (11): 75–81.

57. Тепляков А.Т., Пушникова Е.Ю., Андриянова А.В., Калюжин В.В., Суслова Т.Е., Никонова Е.Н., Карпов Р.С. Миокардиальная и артериальная жесткость – важная детерминанта экспрессии N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида при развитии сердечной недостаточности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда // Кардиология. 2016; 56 (4): 42–48. doi: 10.18565/cardio.2016.4.42-48.

58. Zamani P., Lilly S.M., Segers P., Jacobs D.R.Jr, Bluemke D.A., Duprez D.A., Chirinos J.A. Pulsatile load components, resistive load and incident heart failure: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) // J. Card. Fail. 2016; 22 (12): 988–995. doi: 10.1016/j.cardfail.2016.04.011.

59. Bauersachs J., Widder J.D. Endothelial dysfunction in heart failure // Pharmacol. Rep. 2008; 60 (1): 119–126.

60. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Ушакова А.В. Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, и возможности коррекции изосорбид-5-мононитратом // Кардиология. 2001; 41 (3): 29–32.

61. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2001; 41 (5): 100–104.

62. Daiber A., Steven S., Weber A., Shuvaev V.V., Muzykantov V.R., Laher I., Li H., Lamas S., Münzel T. Targeting vascular (endothelial) dysfunction // Br. J. Pharmacol. 2016 May 17. doi: 10.1111/bph.13517. [Epub ahead of print].

63. Cahill P.A., Redmond E.M. Vascular endothelium – Gatekeeper of vessel health // Atherosclerosis. 2016; 248: 97–109. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.03.007.

64. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М.: «Триада-Х», 2000: 412.

65. Boulanger C.M. Endothelium // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016; 36 (4): e26–e31. doi: 10.1161/ATVBAHA.116.306940.

66. Çатейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю., Баринов В.Г., Цимбалова Т.Е., Носенко Е.М. Седов В.П., Сидоренко Б.А. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2000; 40 (6): 14–17.

67. Vanhoutte P.M., Shimokawa H., Feletou M., Tang E.H. Endothelial dysfunction and vascular disease – a 30th anniversary update // Acta. Physiol. (Oxf). 2017; 219 (1): 22–96. doi: 10.1111/apha.

68. Зотова И.В., Çатейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. 2002; 42 (4): 58–67.

69. Treuer A.V., Gonzalez D.R. Nitric oxide synthases, S-nitrosylation and cardiovascular health: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities (review) // Mol. Med. Rep. 2015; 11 (3): 1555–1565. doi: 10.3892/mmr.2014.2968.

70. Cannon R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium // Clin. Chem. 1998; 44 (9): 1809–1819.

71. Tsutsui M., Tanimoto A., Tamura M., Mukae H., Yanagihara N., Shimokawa H., Otsuji Y. Significance of nitric oxide synthases: lessons from triple nitric oxide synthases null mice // J. Pharmacol. Sci. 2015; 127 (1): 42–52. doi: 10.1016/j.jphs.2014.10.002.

72. Treuer A.V., Gonzalez D.R. Nitric oxide synthases, S-nitrosylation and cardiovascular health: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities (review) // Mol. Med. Rep. 2015; 11 (3): 1555–1565. doi: 10.3892/mmr.2014.2968.

73. Brown R.A., Shantsila E., Varma C., Lip G.Y. Current understanding of atherogenesis // Am. J. Med. 2016 Nov 22. pii: S0002-9343(16)31196-2. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.10.022. [Epub ahead of print].

74. Gimbrone M.A. Jr, García-Cardeña G. Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis // Circ Res. 2016; 118 (4): 620–636. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301.

75. Leask A. Getting to the heart of the matter: new insights into cardiac fibrosis // Circ. Res. 2015; 116 (7): 1269–1276. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.305381.

76. Wang X., Guo Z., Ding Z., Khaidakov M., Lin J., Xu Z., Sharma S.G., Jiwani S., Mehta J.L. Endothelin-1 upregulation mediates aging-related cardiac fibrosis // J. Mol. Cell. Cardiol. 2015; 80: 101–109. doi: 10.1016/j.yjmcc.2015.01.001.

77. Международное руководство по сердечной недостаточности / ред.: С.Дж. Болл, Р. В.Ф. Кемпбелл, Г.С. Френсис; пер. с англ. М.: МЕДИА СФЕРА, 1995: 89.

78. Davenport A.P., Hyndman K.A., Dhaun N., Southan C., Kohan D.E., Pollock J.S., Pollock D.M., Webb D.J., Maguire J.J. Endothelin // Pharmacol. Rev. 2016; 68 (2): 357–418. doi: 10.1124/pr.115.011833.

79. Визир В.А., Березин А.Е. Перспективы реверсии эндотелиальной дисфункции у больных с застойной сердечной недостаточностью // Клиническая медицина. 2000; 78 (7): 36–39.

80. Обрезан А.Г., Вологдина И.В. Хроническая сердечная недостаточность. СПб.: Вита-Нова, 2002: 320.

81. Maupoint J., Besnier M., Gomez E., Bouhzam N., Henry J.P., Boyer O., Nicol L., Mulder P., Martinet J., Richard V. Selective vascular endothelial protection reduces cardiac dysfunction in chronic heart failure // Circ. Heart Fail. 2016; 9 (4): e002895. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002895.

82. Hirashiki A., Adachi S., Nakano Y., Kamimura Y., Shimokata S., Takeshita K., Murohara T., Kondo T. Effects of bosentan on peripheral endothelial function in patients with pulmonary arterial hypertension or chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Pulm. Circ. 2016; 6 (2): 168–173. doi: 10.1086/685715.

83. Jhund P.S., McMurray J.J. The neprilysin pathway in heart failure: a review and guide on the use of sacubitril/valsartan // Heart. 2016; 102 (17): 1342–1347. doi: 10.1136/heartjnl-2014-306775.

84. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений // Кардиология. 2000; 40 (8): 65–74.

85. Reichman-Warmusz E., Domal-Kwiatkowska D., Matysiak N., Kurek J., Spinczyk D., Dudek D., Helewski K., Wojnicz R. Tissue factor is unregulated in microvascular endothelial cells of patients with heart failure // J. Clin. Pathol. 2016; 69 (3): 221–225. doi: 10.1136/jclinpath-2015-203172.

86. Sun H.J., Hou B., Wang X., Zhu X.X., Li K.X., Qiu L.Y. Endothelial dysfunction and cardiometabolic diseases: Role of long non-coding RNAs // Life Sci. 2016; 167: 6–11. doi: 10.1016/j.lfs.2016.11.005.

87. Калюжин В.В., Сибирева О.Ф., Беспалова И.Д., Калюжина Е.В., Ткалич Л.М., Милованова Т.А., Осихов И.А., Мурашев Б.Ю. Протромботический статус у пациентов с метаболическим синдромом: связь с воспалением // Терапевтический архив. 2013; 85 (10): 29–33.

88. Jia G., Sowers J.R. Endothelial dysfunction potentially interacts with impaired glucose metabolism to increase cardiovascular risk // Hypertension. 2014; 64 (6): 1192–1193. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04348.

89. Ter Maaten J.M., Damman K., Verhaar M.C., Paulus W.J., Duncker D.J., Cheng C., van Heerebeek L., Hillege H.L., Lam C.S., Navis G., Voors A.A. Connecting heart failure with preserved ejection fraction and renal dysfunction: the role of endothelial dysfunction and inflammation // Eur. J. Heart Fail. 2016; 18 (6): 588–598. doi: 10.1002/ejhf.497.

90. Salvador B., Arranz A., Francisco S., Córdoba L., Punzón C., Llamas M.Á., Fresno M. Modulation of endothelial function by Toll like receptors // Pharmacol Res. 2016; 108: 46–56. doi: 10.1016/j.phrs.2016.03.038.

91. Costa S., Reina-Couto M., Albino-Teixeira A., Sousa T. Statins and oxidative stress in chronic heart failure // Rev. Port. Cardiol. 2016; 35 (1): 41–57. doi: 10.1016/j.repc.2015.09.006.

92. Giamouzis G., Schelbert E.B., Butler J. Growing evidence linking microvascular dysfunction with heart failure with preserved ejection fraction // J. Am. Heart Assoc. 2016; 5 (2): e003259. doi: 10.1161/JAHA.116.003259.

93. Волков В.С., Аникин В.В., Троцюк В.В. Состояние микроциркуляции у больных стенокардией (по данным коньюнктивальной микроскопии) // Кардиология. 1977; 17 (5): 41–44.

94. Тепляков А.Т., Гарганеева А.А. Расстройства микроциркуляции при ишемической болезни сердца. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001: 344.

95. Houben A.J., Beljaars J.H., Hofstra L., Kroon A.A., De Leeuw P.W. Microvascular abnormalities in chronic heart failure: a cross-sectional analysis // Microcirculation. 2003; 10 (6): 471–478.

96. Dhakal B.P., Malhotra R., Murphy R.M., Pappagianopoulos P.P., Baggish A.L., Weiner R.B., Houstis N.E., Eisman A.S., Hough S.S., Lewis G.D. Mechanisms of exercise intolerance in heart failure with preserved ejection fraction: the role of abnormal peripheral oxygen extraction // Circ. Heart Fail. 2015; 8: 286–294. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001825.

97. Middlekauff H.R. Making the case for skeletal myopathy as the major limitation of exercise capacity in heart failure // Circ. Heart Fail. 2010; 3 (4): 537–546. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.109.903773.

98. Kennel P.J., Mancini D.M., Schulze P.C. Skeletal muscle changes in chronic cardiac disease and failure // Compr. Physiol. 2015; 5 (4): 1947–1969. doi: 10.1002/cphy.c110003.

99. Малая Л.Т., Микляев И.Ю., Кравчун П.Г. Микроциркуляция в кардиологии. Харьков: Вища школа, 1977: 232 с.

100. Copp S.W., Hirai D.M., Ferguson S.K., Holdsworth C.T., Musch T.I., Poole D.C. Effects of chronic heart failure on neuronal nitric oxide synthase-mediated control of microvascular O2

101. pressure in contracting rat skeletal muscle // J. Physiol. 2012; 590 (15): 3585–3596. doi: 10.1113/jphysiol.2012.235929.

102. Чернух А.М., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. М.: Медицина, 1984: 432.

103. Николаева Т.Н., Кораблев А.В. Гемомикроциркуляция: патология при врожденных пороках сердца / под ред. Н.Е. Ярыгина. М.: Изд-во Рос. гос. мед. ун-та, 1996: 179.

104. Тепляков А.Т., Пушникова Е.Ю., Калюжин В.В., Беспалова И.Д., Калюжина Е.В., Калюжина М.И. Влияние амлодипина на транскапиллярный обмен кислорода при ишемической болезни сердца с инсулинорезистентностью // Клиническая медицина. 2013; 91 (4): 16–18.

105. Кукес В.Г., Прокофьев А.Б., Чеча О.А., Горошко О.А., Мазеркина И.А., Демченкова Е.Ю. Влияние антиоксидантов на напряжение кислорода в крови у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016; 6–1: 56–58.

Сосудосуживающее действие эндотелина-1 в коже человека: роль рецепторов ETA и ETB

Целью этого проекта было исследование роли рецепторов ЕТА и ЕТВ в посредничестве эндотелин (ЕТ) -1-индуцированной вазоконстрикции в коже человека. Эта информация должна предоставить важную информацию о дизайне фармакологического вмешательства против кожного вазоспазма, вызванного ЕТ-1 при заболевании периферических сосудов или хирургической травме.Сужение сосудов в ответ на внутриартериальную инфузию лекарственного средства в изолированные перфузированные кожные лоскуты человека (8 x 18 см), полученные из образцов дермолипэктомии, оценивали путем изучения изменений перфузии кожи и перфузионного давления при постоянной скорости потока при каждой лекарственной обработке (n = 4). Было замечено, что ЕТ-1 (от 10 (-10) до 10 (-8) М) и норэпинефрин (NE, от 10 (-8) до 10 (-5) М) вызывали сужение сосудов кожи в зависимости от концентрации, с сосудосуживающая сила ET-1 примерно в 200 раз выше, чем NE.Антагонист рецептора ЕТА BQ-123, но не антагонист рецептора ЕТВ BQ-788, блокировал сосудосуживающий эффект ЕТ-1. Это наблюдение было подтверждено изучением перфузии кожи с использованием техники дермофлуорометрии. Кроме того, агонисты рецепторов ЕТВ BQ-3020 и сарафотоксин S6c (от 10 (-9) до 10 (-6) М) не вызывают сужения сосудов кожи. BQ-3020 также не вызывал сужения сосудов кожи даже в присутствии 10 (-5) М метилового эфира номега-нитро-L-аргинина и индометацина. Более того, результаты насыщаемых и конкурентных анализов связывания мембранного рецептора радиоактивного лиганда ЕТ-1 показали, что сайты связывания с высоким сродством и емкостью являются преимущественно подтипом рецептора ЕТА в обнаженных эндотелием кожных артериях и венах 0.Диаметр 5-1,5 мм, соотношение рецепторов ЕТА к ЕТВ 83:17 в артериях (n = 5) и 78:22 в венах (n = 7). Результаты настоящих исследований функционального связывания и связывания радиолигандных рецепторов ясно показывают, что ЕТ-1 является очень сильным сосудосуживающим средством в коже человека, и его сосудосуживающий эффект в первую очередь опосредуется рецепторами ЕТА без значительного участия рецепторов ЕТВ.

Сосудистые механизмы действия кофеина

Кофеин — это наиболее широко потребляемое стимулирующее вещество в мире.Он содержится в кофе, чае, безалкогольных напитках, шоколаде и многих лекарствах. Кофеин — это ксантин, обладающий различными эффектами и механизмами действия в сосудистой ткани. В эндотелиальных клетках он увеличивает внутриклеточный кальций, стимулируя выработку оксида азота за счет экспрессии эндотелиального фермента синтазы оксида азота. Оксид азота проникает в гладкомышечные клетки сосудов, вызывая расширение сосудов. В гладкомышечных клетках сосудов его эффект заключается преимущественно в конкурентном ингибировании фосфодиэстеразы, вызывая накопление цАМФ и расширение сосудов.Кроме того, он блокирует аденозиновые рецепторы, присутствующие в сосудистой ткани, вызывая сужение сосудов. В этой статье описаны основные механизмы действия кофеина на сосудистую ткань, и показано, что кофеин обладает некоторыми сердечно-сосудистыми свойствами и эффектами, которые можно считать полезными.

1. Введение

Кофе — один из наиболее часто потребляемых напитков в мире. Он представляет культуру и экономику. Он производится в Колумбии с девятнадцатого века и является основной статьей экспорта более чем в 36 стран; в 2008 году она составляла около 12.4% урожая мягкого кофе сорта Арабика и 12,2% мирового экспорта кофе. Существует приблизительно 590 муниципалитетов, занимающихся выращиванием кофе, 513 000 производителей кофе, 640 000 штатных сотрудников и более миллиона косвенных сотрудников, что означает, что примерно 2 миллиона человек зависят от выращивания кофе [1]

Из кофе было выделено более 2000 веществ. Основным компонентом кофе являются углеводы, которые составляют 38–42% обжаренных кофейных зерен, за ними следуют липиды и аминокислоты, составляющие около 20 и 10% соответственно.Меланоидины составляют 23% от веса и придают бобам коричневый цвет. Они также содержат минералы, алифатические и хлорогеновые кислоты, тригонеллины и летучие ароматы. Из алкалоидов наиболее изученным и признанным является кофеин, который составляет от 1,3 до 2,4% веса фасоли [2], за ним следуют другие пуриновые алкалоиды, такие как теобромин, теофиллин и пиридин, например тригонеллин.

Потребление кофе обычно связано с большим количеством заболеваний и нарушений здоровья.Однако большинство эпидемиологических исследований, касающихся этой взаимосвязи, не привели к однозначному выводу, в основном из-за отсутствия конкретной и постоянной информации о частоте потребления, точном составе напитка и факторах, связанных с нездоровым образом жизни (курение сигарет , алкоголь и малоподвижный образ жизни). Сочетание этих аспектов может привести к заболеваниям или проблемам со здоровьем [3].

Во многих эпидемиологических исследованиях изучалась взаимосвязь между употреблением кофе и риском сердечных заболеваний.Анализ [4] взаимосвязи кофе-смертности показывает, что нет прямой взаимосвязи между потреблением кофе и увеличением смертности; Напротив, авторы описывают слегка обратную зависимость между потреблением кофе и его преимуществами, связанными с воспалительным процессом, функцией эндотелия и риском развития диабета 2 типа. По данным Юкавы и др. [5] регулярное употребление кофе снижает восприимчивость к окислению липопротеинов низкой плотности, пути, который развивается в атеросклеротических бляшках, таким образом способствуя эндотелиальной функции.С другой стороны, было показано, что некоторые компоненты кофе, особенно фенольные (хлорогеновая кислота, феруловая кислота), обладают большой антиоксидантной способностью [6], а потребление кофе связано с небольшим снижением смертности у женщин с заболеваниями печени. и / или цирроз и проявляет защитное действие на печень при раке печени [7]. Кроме того, кофеин увеличивает выработку мочи за счет секреции воды и электролитов, очень похожих на те, что наблюдаются при использовании тиазидов [8].Основные механизмы могут зависеть от различных факторов, таких как доза, хроническое воздействие, генетические и ферментативные факторы, среди прочих. В исследованиях на животных с воздействием кофеина наблюдается увеличение клубочковой фильтрации и почечного кровотока, особенно в мозговом веществе почек. При изучении внутрипочечных механизмов, ответственных за натрийуретический эффект кофеина, почечная секреция натрия увеличилась, а скорость клубочковой фильтрации осталась прежней, что позволяет предположить, что снижение фракционной реабсорбции натрия как в проксимальных, так и в дистальных канальцах нефрона вносит свой вклад. к натрийуретическому эффекту кофеина [8]

Кофеин — это психоактивное вещество, наиболее широко потребляемое в мире, оно содержится не только в кофе, но и в чае, газированных или безалкогольных напитках, шоколаде и большом количестве лекарств, в том числе средства для подавления аппетита, диуретики, анальгетики и противоотечные средства; большинство из них продаются без рецепта и не контролируются регулирующими органами [9, 10].Если совместить потребление кофе, чая, шоколада и безалкогольных напитков, население в целом потребляет значительное количество кофеина в день. Взрослые старше 25 лет потребляют примерно 2,4 мг / кг / день, а дети в возрасте до 12 лет — примерно 0,7 мг / кг / день. Кроме того, было подтверждено, что теобромин и теофиллин являются алкалоидами, которые также естественным образом обнаруживаются в зеленом чае, черном кофе и какао [11], однако прямое влияние этих веществ на физиологические реакции на прием пищи и напитков, содержащих эти типы алкалоиды и роль каждого из них не ясны.

2. Метаболический путь кофеина и его метаболитов

Кофеин метаболизируется в более чем 25 метаболитов в организме человека, в основном параксантин, теобромин и теофиллин [12]

Метаболизм кофеина дает параксантин в качестве конечного продукта, что составляет от 72 до 80 % метаболизма кофеина. Существует пять основных метаболических путей, которые способствуют метаболизму кофеина у взрослых [13, 14]. Первые три состоят из деметилизации N-3 с образованием параксантина, N-1 с образованием теофиллина (вазодилататор, усиление мозгового и мышечного кровотока) и N-7 с образованием теофиллина (сосудистый, бронхиол, мышечный и респираторный релаксант).Изофермент цитохрома Р-450 (CYP) метаболизирует большую часть кофеина (95%) путем трех деметилизаций, что в среднем дает процент метаболизма in vivo, составляющий 85% параксантина, 10% теобромина и 5% теофиллина [15]. Четвертый путь приводит к образованию метаболитов урацила, а пятый заключается в выведении почками оставшегося процента кофеина, который не может быть расщеплен в процессе.

Большие индивидуальные различия, наблюдаемые в плазматической концентрации кофеина после введения равной дозы, в основном связаны с вариациями метаболизма.Эти вариации зависят от четырех факторов: генетического полиморфизма, метаболической индукции и ингибирования цитохрома P-450, индивидуума (вес, пол) и наличия заболеваний печени [14]

Кофеин быстро и полностью всасывается из кишечного тракта, делая это 100% биодоступность. Время достижения максимальной плазматической концентрации (Tmax) составляет 30–45 минут [11, 14, 16, 17] натощак и задерживается при приеме пищи; его средний период полужизни в метаболизме у человека равен 2.От 5 до 4,5 часов [18]

3. Влияние кофеина на сосуды

Было проведено множество исследований для определения влияния кофеина на сердечно-сосудистую систему, но результаты неубедительны. Некоторые обнаружили, что потребление кофеина увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний [19–21], в то время как другие описывают его положительный или нейтральный эффект [22–24]. Очевидно, что сердечно-сосудистая реакция на это вещество зависит от множества факторов, таких как количество, время приема, частота, степень абсорбции и печеночный метаболизм — все аспекты, которые вызывают уникальную реакцию каждого человека на кофеин. [25].В дополнение к этим факторам, считается, что некоторые вещества, содержащиеся в напитках с кофеином (теобромин и теофиллин, активные вещества в бронхолитических препаратах, используемых при лечении респираторных заболеваний), могут оказывать некоторое влияние на вариабельность этих конкретных физиологических реакций.

Кофеин — это ксантин, который действует в клетках организма посредством различных механизмов действия и на широкий спектр молекулярных мишеней. Он действует как антагонист аденозиновых рецепторов, ингибитор ферментов фосфодиэстеразы, сенсибилизатор каналов высвобождения кальция и антагонист рецептора ГАМК [26].Другие сердечно-сосудистые процессы связаны с уменьшением цитоплазматического Ca ²⁺ в гладкомышечных клетках сосудов (VSMC) за счет циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и его повышением в эндотелиальных клетках, способствуя синтезу оксида азота (NO ).

Нам известно, что другие родственные вещества со структурой, аналогичной структуре алкалоидов, присутствующих в кофе, в настоящее время представляют собой важный исследовательский инструмент для разработки потенциальных методов лечения болезни Альцгеймера, астмы, рака, диабета и болезни Паркинсона [14].В этой статье описаны основные механизмы действия кофеина на сосудистую ткань, и мы попытаемся разрушить серию мифов и парадигм, которые негативно повлияли на потребление кофе. Эти механизмы приведены в таблице 1.

Структура Тип эффекта Эффект Ссылка Эндотелий Прямой Активирует рианодин каналы в ER Zucchi, 1997 [27] Endo, 1977 [28] VSMC Direct Активирует рианодиновые каналы в ER Karaki, 1988 [ 29] Активирует неселективный канал для катионов Герреро, 1994 [30] Ингибирует фосфодиэстеразу цАМФ Butcher, 1963 [31]; Ahn, 1988 [32] Hatano, 1995 [33] Ингибирует рецептор IP3 Missiaen, 1994 [34] Ингибирует MLC-книазу Ozaki, 1990 [35] Увеличивает «несокращающийся» Ca 2+ Rembold, 1995 [36] Подавляет зависимые от напряжения Ca 2+ каналов Martin, 1989 [37]; Hughes, 1990 [38] Блокирует аденозиновые рецепторы Sattin, 1970 [39] VSMC Непрямое Увеличивает выработку оксида азота Hatano, 1995 [33] ; Умемура, 2006 [40] Увеличивает продукцию ренина Tofovic, 1996 [41]; Jackson, 1991 [42] Стимулирует симпатическую систему Corti, 2002 [43]; Robertson, 1978 [44]

VSMC: гладкомышечные клетки сосудов, ER: эндоплазматический ретикулум, Ca 2+ : кальций и MLC: легкая цепь миозина.

4. Механизмы действия кофеина на эндотелиальном уровне

Эндотелий, вероятно, является самой обширной тканью в организме человека. Он образует анатомический и функциональный барьер, покрывающий стенки артерий, который обладает высокой избирательностью и проницаемостью через непрерывную, непрерывную и мягкую поверхность. Он синтезирует и высвобождает широкий спектр вазоактивных веществ, вмешиваясь в регуляцию тонуса VSMC через взаимодействие между сосудосуживающими средствами (ренином, ангиотензином, ЕТ-1 и т. Д.).) и сосудорасширяющие вещества (NO, PgI2, гиперполяризующий фактор эндотелия, брадикинин и др.) [45, 46].

Кофеин действует непосредственно на эндотелиальные клетки, стимулируя выработку NO [40]. Этот эффект оценивали по блокированию пути NO с помощью NG-нитро-L-аргинина, оксигемоглобина и метиленового синего [47]. NO синтезируется синтазой оксида азота (eNOS) из L-аргинина и кислорода. Для его образования кальмодулин должен быть связан с ферментом, и он связывается только в присутствии Ca ²⁺ , который он получает из цитоплазматического содержимого [48].

В эндотелиальном эндоплазматическом ретикулуме активность рецептора рианодина стимулируется кофеином, концентрациями Ca ²⁺ и нуклеотидами аденина. Кофеин стимулирует высвобождение Ca ²⁺ из ретикулума, увеличивая его концентрацию в цитоплазме (iCa ²⁺ ), образуя комплекс с кальмодулином, который способствует активации eNOS. Этот механизм совместим с общими характеристиками индуцированного кальцием высвобождения кальция (CICR) [27, 29, 49], при котором в цитоплазме требуется минимальное количество Ca ²⁺ : недостаточно для активации eNOS, но достаточно, чтобы стимулировать высвобождение большего количества Ca ²⁺ из ретикулума, увеличивая iCa ²⁺ .Похоже, что кофеин снижает порог активации CICR, что означает, что механизм активируется практически в состоянии покоя уровнями Ca ²⁺ [28]. В VSMC механизмы входа Ca ²⁺ , ответственные за устойчивую клеточную активацию, обычно опосредуются как управляемыми напряжением каналами Ca ²⁺ , так и специфическим рецептором [50].

Подводя итог, эффект кофеина на эндотелий сосудов заключается в большей экспрессии NO [21], который имеет аутокринный эффект, действуя на ту же эндотелиальную клетку, увеличивая Ca ²⁺ , усиливая реакцию и выходя наружу. эндотелиальной клетки, чтобы быстро диффундировать к VSMC паракринным способом [51].

Некоторые авторы утверждают, что кофеин вызывает большее расширение сосудов, воздействуя на эндотелий, чем на VSMC [33]. Однако в исследованиях in vitro , проведенных нашей группой с использованием кроличьих артерий [52] и внутренних молочных артерий человека, мы обнаружили, что кофеин вызывает мощный артериальный сосудорасширяющий эффект в присутствии или отсутствии сохраненной функции эндотелия (рис. 1).

5. Механизмы действия кофеина на клетки гладкой мускулатуры

Кофеин может вызывать сосудистые механизмы действия посредством своего прямого или косвенного воздействия на VSMC.

5.1. Direct Effects

Кофеин, воздействуя на VSMC, вызывает минимальное начальное сокращение, а затем — значительный сосудорасширяющий эффект. Существуют различные механизмы, объясняющие эти эффекты.

5.1.1. Кофеин и каналы рианодина

Прямое действие кофеина на VSMC происходит первоначально через каналы рианодина саркоплазматического ретикулума, стимулируя механизм CICR, который вызывает увеличение iCa ²⁺ и небольшое временное сокращение [22].Этот ответ не зависит от количества внеклеточного Ca ²⁺ и присутствия блокаторов каналов Ca ²⁺ [53].

Когда внутриретикулярный Ca ²⁺ израсходован, начинается вход внеклеточного Ca ²⁺ в клетку через медленные (L-типа) каналы и неселективный катионный канал в клеточной мембране. Кофеин напрямую активирует неселективный катионный канал [30], увеличивая iCa ²⁺ . Это увеличение iCa ²⁺ продлевает сокращение, начатое CICR.Интересно отметить, что в экспериментах, проведенных с кофеином в нашей лаборатории [54], на артериях человека и на моделях животных, это сокращение не наблюдалось, что позволяет нам полагать, что это, вероятно, очень слабый сосудосуживающий эффект (рис. 2). ).

5.1.2. Кофеин и цАМФ

Эксперименты in vitro , проведенные с кофеином, показали, что, несмотря на увеличение VSMC iCa ²⁺ , наблюдается сосудорасширяющий эффект [55, 56].Кофеин — неселективный конкурентный ингибитор ферментов фосфодиэстеразы [40]. Эти ферменты обладают способностью разрушать фосфодиэстеразную связь в некоторых соединениях, таких как цАМФ и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Одним из основных ферментов, ингибируемых кофеином, является фосфодиэстераза AMP [31, 32], функция которой заключается в расщеплении цАМФ, вызывая его локальное накопление. Активность антифосфодиэстеразы зависит от концентрации, ингибируя фермент до 5% при концентрациях 1 × M и до 80% при концентрациях 1 × M [29].Кроме того, это зависит от времени, вызывая большее накопление цАМФ, чем дольше время инкубации [28].

Накопление цАМФ вызывает увеличение фосфорилирования киназного фермента легкой цепи миозина (MLC) в сократительном аппарате клетки (актин-миозин). В этом состоянии фермент менее чувствителен к Ca ²⁺ , и поэтому его активность снижена. Поскольку фермент ингибируется, фосфорилирование MLC уменьшается, а взаимодействие актин-миозин ингибируется.Это приводит к увеличению внутриклеточной концентрации Ca ²⁺ без сокращения ³² , что было описано как потеря «чувствительности» к Ca ²⁺ [28, 57]. По мере уменьшения фосфорилирования MLC преобладают активность MLC-фосфатазы и релаксации.

До сих пор фермент киназа легкой цепи миозина в гладких мышцах был ферментом, который активирует MLC посредством фосфорилирования в определенный домен. Стимуляция агонистом увеличивает внутриклеточную концентрацию Ca ²⁺ в гладких мышцах, заставляя его связываться с кальмодулином, который при связывании с Ca ²⁺ активирует фермент киназы в легкой цепи миозина, тем самым активируя форму, которая взаимодействует с актин, чтобы вызвать сокращение.Однако более поздние исследования показали, что этот механизм не единственный регулятор взаимодействия миозин-актин [58].

Rembold et al. [36] наблюдали, что при добавлении 20 мМ кофеина в предварительно сокращенные артерии наблюдалось увеличение iCa ²⁺ без значительного повышения тонуса, что нельзя было объяснить только увеличением фосфорилирования киназы MLC. Они задокументировали, что Ca ²⁺ имеет неоднородное распределение. Они пришли к выводу, что кофеин увеличивает iCa ²⁺ , но в области, удаленной от сократительного аппарата, что, следовательно, не приводит к сокращению.Вероятно, что этот эффект кофеина опосредован цАМФ, поскольку цАМФ также увеличивает «несократимость» Ca ²⁺ [59].

Однако описанные эффекты кофеина нельзя объяснить исключительно повышением цАМФ. В 1990 году Одзаки и др. [56] провели наблюдение за предварительно сокращенными артериями, в которые были добавлены кофеин или форсколин (который также увеличивает цАМФ). При одинаковых уровнях цАМФ в двух препаратах кофеин ингибировал сокращение VSMC в большей степени, чем форсколин.

5.1.3. Другие прямые механизмы

Кофеин также ингибирует соединение инозитолтрифосфата (IP3), которое стимулирует секрецию Ca ²⁺ из саркоплазматического ретикулума и является незаменимым для сокращения. Это ингибирующее действие кофеина на путь IP3 нейтрализуется добавлением АТФ [34]. Учитывая, что ксантены содержат адениновое кольцо, идентичное кольцу АТФ, было высказано предположение, что они могут конкурентно взаимодействовать с сайтом связывания АТФ на рецепторе IP3 [60].Кроме того, кофеин действует непосредственно на потенциал-зависимые каналы Ca ²⁺ в плазматической мембране, подавляя проникновение Ca ²⁺ [37], эффект, который не зависит от его антифосфодиэстеразного действия [38].

Ozaki et al. [35] также продемонстрировали, что кофеин действует непосредственно на киназу MLC и на взаимодействие актина и миозина, незначительно ингибируя фосфорилирование и сокращение MLC. Прямые механизмы вазодилатации показаны на рисунке 3.

Совсем недавно Sandow et al. [61] заявили, что модуляция кальция в клетках сосудов (контроль сосудистого тонуса, кровотока и артериального давления) регулируется специализированными сигнальными микродоминионами в гладкомышечных клетках сосудов, пространственно расположенных в каналах и рецепторах Ca ²⁺ и взаимодействующих функционально. ; некоторые исследования предполагают, что эти участки также присутствуют в эндотелиальных клетках.

5.2. Непрямые эффекты

Непрямые эффекты кофеина на VSMC происходят через NO, синтезируемый eNOS в эндотелиальной клетке, который быстро диффундирует в VSMC.Эти эффекты проиллюстрированы на рисунке 4.

Когда NO попадает в VSMC, он связывается с гемовой группой фермента гуанилатциклазы, активируя ее. Это катализирует превращение GTP в cGMP, что увеличивает активность ряда cGMP-зависимых протеинкиназ (PKC), особенно I типа [62]. PKI стимулирует дефосфорилирование MLC через фосфатазу, вызывая расширение сосудов. PKC и cGMP также уменьшают цитоплазматический Ca ²⁺ и ингибируют IP3 [30].Кофеин, в свою очередь, конкурентно ингибирует фосфодиэстеразу 35 цГМФ [20], стимулируя еще большее накопление цГМФ.

6. Прочие механизмы действия

6.1. Действие через аденозиновые рецепторы

Существуют различные типы аденозиновых рецепторов, обозначенные A1, A2a, A2b и A3. Кофеин действует как конкурентный ингибитор рецепторов A1, A2a и b [63]. Кофеин конкурентно блокирует эти рецепторы, как было продемонстрировано в эксперименте, проведенном Саттином и Раллом в 1970 году [39], но этот эффект был обращен вспять, если к препарату было добавлено больше АТФ (предшественника аденозина).Параксантин, являющийся основным метаболитом кофеина, является даже более мощным блокатором этих рецепторов, чем кофеин [2].

Действие аденозина зависит от типа рецептора, который он стимулирует, и от типа ткани или клетки, в которых он находится. Прямые эффекты аденозина на различные сосудистые системы суммированы в таблице 2. Местные сосудистые эффекты аденозина заключаются, прежде всего, в расширении сосудов различных слоев. Этот эффект зависит главным образом от рецепторов A2a, которые обнаруживаются в высоких концентрациях в сосудистой ткани [57].

Сосудистая сеть Эффект Рецептор Коронарный Расширение сосудов A2a Легкое 1. Легочная артерия Сужение сосудов A1 Расширение сосудов A2a 2.Микроциркуляция Вазодилатация A2b Брыжеечная Вазодилатация Неизвестно Почечная 1. Общая циркуляция 2. Афферентная артериола Сужение сосудов A1 Аорта Расширение сосудов A2b

кофеиновые рецепторы конкурентные увеличивает его плазменную концентрацию [64], что увеличивает его системные эффекты.На системном уровне аденозин стимулирует хеморецепторы, распределенные по кровотоку, вызывая общее повышение симпатического тонуса с увеличением циркулирующих катехоламинов, периферического сосудистого сопротивления и секреции ренина [44, 65]. В нескольких исследованиях задокументировано повышение систолического артериального давления на 6-7,5 мм рт. Ст. И диастолическое давление на 2,6-4 мм рт.

Несмотря на этот «непрямой» сосудосуживающий эффект, вызываемый кофеином, важно отметить, что хроническое потребление кофеина создает толерантность к его эффектам, зависящим от аденозиновых рецепторов. Хроническое блокирование аденозиновых рецепторов, вызывающее «активацию » (увеличение количества и чувствительности) рецепторов, было описано при низком-умеренном потреблении кофеина (примерно две чашки кофе в течение более 5 дней) [66] . Метаанализ, проведенный в 1999 г. [67], описал повышение систолического и диастолического артериального давления (2.4 и 1,2 мм рт.

Эта «повышающая регуляция » порождает «абстинентный синдром», описанный Гриффитсом в 1988 г. [68], который характеризуется головной болью, усталостью, приливом и тревогой. Когда вы резко прекращаете потребление кофеина обычным потребителем, появляется большее количество доступных аденозиновых рецепторов, что усиливает вазодилатацию, вызванную аденозином, вызывая симптомы [59, 69, 70].

Утверждалось, что преобладающие сердечно-сосудистые эффекты кофеина проявляются на рецепторах аденозина, потому что требуются гораздо более низкие концентрации (m), чем те, которые используются в исследованиях, которые показывают их влияние на Ca ²⁺ и фосфодиэстеразу (mM), которые являются концентрации, которые не достигаются in vivo [71]. Однако в наших исследованиях in vitro , которые проводились с микромолярными (m) концентрациями кофеина, наблюдался значительный сосудорасширяющий эффект (приблизительно 75%) при концентрациях, потребляемых человеком [46]. In vitro Исследования не оценивают системный ответ на кофеин, и поэтому пока не ясно, какой из механизмов действия преобладает. in vivo , учитывая, что существуют различные факторы, которые влияют на его метаболизм и его эффекты.

6.1.1. Связь кофеина с головными болями мигрени

Мигрени бывают нерегулярными и эпизодическими, поэтому нет конкретного объяснения того, почему мигрень возникает в любой момент времени. В целом предполагается, что воздействие определенных факторов окружающей среды в сочетании с отдельными внутренними факторами вызывает приступы мигрени.Есть сообщения о том, что определенные диетические, физические, гормональные, эмоциональные и экологические факторы вызывают или вызывают приступы мигрени. Чаще всего сообщается о стрессе, алкоголе, пищевых продуктах, избытке или недостатке сна и погодных условиях.

Головные боли (мигрень) могут быть связаны с потреблением кофеина из-за его исключения из обычной диеты, вызывая синдром абстиненции: нарушение нормального функционирования нервной системы. Механизм, с помощью которого это происходит, заключается в блокировании аденозиновых рецепторов; когда происходит чрезмерное высвобождение аденозина, возникает реакция, при которой высвобождение молекул нейромедиаторов, таких как серотонин, норадреналин, ацетилхолин и дофамин, подавляется, вызывая дисбаланс, который можно увидеть в симптомах, связанных с мигренью [72]

Нет четкого вывода о том, что мигрень может быть вызвана кофеином.Аденозин имеет противоположные эффекты в зависимости от места его действия; центрально, в головном и спинном мозге, аденозин действует как анальгетик, но периферически он может вызывать боль. Аденозин расширяет кровеносные сосуды в голове и шее. Концентрация аденозина в голове и шее увеличивается примерно на 68% по сравнению с нормальными концентрациями во время эпизодов мигрени, вызывая расширение сосудов и боль [73].

Нервная система компенсирует влияние кофеина, высвобождая больше аденозина, увеличивая количество аденозиновых рецепторов на поверхности нейрона, увеличивая сродство этих рецепторов и уменьшая скорость удаления молекул аденозина.Все эти изменения имеют тенденцию увеличивать активацию аденозиновых рецепторов, чтобы компенсировать рецепторы, занятые кофеином.

Кофеин также является частым ингредиентом многих лекарств, используемых для лечения мигрени, поскольку он заставляет анальгетики действовать более эффективно, вызывает более быстрое всасывание и позволяет снизить дозировку, что снижает возможные побочные эффекты некоторых анальгетиков.

6.2. Действие через активацию вегетативной нервной системы

Кофеин, поскольку он блокирует аденозиновые рецепторы, стимулирует рефлекторную активацию симпатической системы у находящихся в сознании пациентов.Corti et al. [43] продемонстрировали, что у обычных потребителей кофе активируется симпатическая система, но это не приводит к значительному увеличению периферического сосудистого сопротивления, в то время как у непотребителей кофе стимулирует симпатическую систему и повышает артериальное давление. В этом исследовании было показано, что потребление кофе вызывает повышение симпатического тонуса после употребления обычного кофе и кофе без кофеина. Хотя некоторые исследования связывают повышение артериального давления с кофеином [61, 74], возможно, что в кофе присутствуют и другие вещества, участвующие в повышении симпатического тонуса и артериального давления.Кроме того, важно различать, что результаты различных исследований, касающихся влияния кофеина на артериальное давление, показывают вариации в зависимости от группы населения (гипертоники, стрессовые факторы и возраст), а также от дизайна и цели каждого из них. эти исследования. Согласно этому анализу, наиболее точным выводом является то, что толерантность, развиваемая при регулярном потреблении кофеина, снижает его влияние на артериальное давление примерно через 30 минут после приема, с пиком увеличения в диапазоне от 1 до 2 часов и постоянством. примерно 4 часа [75].

Исследования показали, что кофеин увеличивает плазменные уровни гормонов стресса, включая катехоламины, такие как адреналин, норадреналин и кортизол. Эти гуморальные эффекты указывают на активацию как симпатико-надпочечниковой системы, так и адренокортикоидных компонентов нейроэндокринного ответа на стресс [76, 77].

Прием кофеина предполагает увеличение симпатической нервной активности, а также небольшое изменение физиологических параметров, таких как температура тела, артериальное давление и частота сердечных сокращений.Было показано, что многие фармакологические эффекты кофеина связаны с симпатической нервной системой. Определенные дозы, особенно высокие, могут вызывать тахикардию, значительное повышение плазменной концентрации адреналина, повышение плазматической активности ренина, а также термогенные и липолитические эффекты. Это влияние на симпатическую активность дает различные результаты и продолжает оставаться спорным и только частично понятым [78]

6.3. Действие через ось ренин-ангиотензин-альдостерон (RAA)

Кофеин оказывает три основных эффекта на ось RAA [41].Прежде всего, он блокирует ингибирующее действие аденозина на юкстагломерулярные клетки в почках, увеличивая секрецию ренина [79]. Кроме того, благодаря своей антифосфодиэстеразной активности он увеличивает концентрацию цАМФ, который является предшественником реннина, а также увеличивает секрецию ренина за счет активации симпатической системы [42]. Теоретически это увеличение секреции ренина приводит к сужению сосудов и увеличению периферического сосудистого сопротивления.

Кофеин оказывает этот эффект только в условиях повышенного содержания ренина (например,g., цирроз, застойная сердечная недостаточность), а не в нормальных физиологических условиях. По этой причине у здоровых людей кофеин существенно не влияет на выработку ренина [80, 81].

7. Выводы

Кофе — один из самых потребляемых напитков во всем мире и основной экспорт Колумбии. В его состав входит более 2000 веществ, среди которых преобладают углеводы, липиды, аминокислоты, меланоидины и самый важный и известный из всех кофеин. В этой статье описаны некоторые из известных в настоящее время сосудистых механизмов действия кофеина.

Кофеин — это ксантин, который проявляет несколько механизмов действия на сосудистой стенке, особенно на эндотелиальной ткани и гладкомышечных клетках сосудов VSMC. В то же время известно, что он действует на вегетативную нервную систему и на артериальное давление, с возможным развитием толерантности при регулярном употреблении.

Эффекты, которые он производит, являются результатом активации или блокирования различных типов рецепторов, таких как аденозин, IP3, NO и другие.Кроме того, его эффекты кажутся противоречивыми в зависимости от клеточной структуры и времени воздействия, в течение которого он действует. Существует легкий и преходящий сосудосуживающий эффект, который зависит в основном от концентрации кофеина в VSMC. Однако основным и преобладающим действием кофеина на сосудистую стенку является расширение сосудов, действующее в равной степени прямо или косвенно на VSMC, а также на структуру эндотелия. На эндотелиальном уровне высвобождается оксид азота, что приводит к расширению артериальных сосудов.Было показано, что этот эффект возникает при наличии или отсутствии сохраненной функции эндотелия.

Что касается воздействия на клетки гладкой мускулатуры сосудов, кофеин вызывает прямые и косвенные эффекты в зависимости от типа стимула, либо на уровне клеточных концентраций Ca ²⁺ , либо на конкурентные эффекты со специфическими ферментами. Косвенно диффузия оксида азота из эндотелиальной ткани в сторону VSMC увеличивает сосудорасширяющий эффект.

Несмотря на то, что это вещество широко потребляется во всем мире, его сосудистое действие и сердечно-сосудистое действие в целом остается спорным.Очевидно, что последствия употребления кофе сильно различаются в зависимости от исследуемой популяции и конкретных метаболических и патологических факторов. По этой причине необходимо продолжить поиск большей информации, касающейся эффектов и механизмов действия кофеина, чтобы определить влияние этих механизмов как факторов риска или можно ли считать указанные механизмы защитными на сердечно-сосудистом уровне.

Аббревиатуры и аббревиатуры

цАМФ:	циклический аденозинмонофосфат AMPc
ATP:	Аденозинтрифосфат
легкий CICR:	Выделение кальция, индуцированное кальцием,	Mysql		Myscash		My
VSMC:	Гладкомышечные клетки сосудов
eNOS:	Эндотелиальная синтаза оксида азота
ET-1:	Эндотелин-1
cGMP:	Циклический гуанозинмонофосфат
IP3:	Инозитолтрифосфат
NO:	Оксид азота
PgI2:	Простагландин I 2 .

Сосудосуживающие и сосудорасширяющие эффекты аденозина в почках мыши из-за преимущественной активации аденозиновых рецепторов A1 или A2

Реферат

Настоящие эксперименты на мышах были выполнены для определения стационарных эффектов экзогенного аденозина на сосудистое сопротивление всей почки, поверхностных кровеносных сосудов и афферентных артериол. Постоянным эффектом внутривенной инфузии аденозина (5, 10 и 20 мкг / мин) у мышей дикого типа было расширение сосудов, о чем свидетельствует значительное снижение почечного и поверхностного сосудистого сопротивления.У мышей с рецептором аденозина 1 (A1AR) — / — было усилено снижение резистентности. Расширение сосудов почек агонистом A2aAR CGS 21680A [2- p — (2-карбоксиэтил) фенэтиламино-5′- N -этилкарбоксамидоаденозин гидрохлорид] (0,25, 0,5 и 1 мкг / кг / мин) и ингибирование аденозин-индуцированной релаксации антагонистом A2aAR ZM-241385 [4- (2- [7-амино-2- (2-фурил) [1,2,4] триазоло [2,3- a ] [1] , 3,5] триазин-5-иламино] этил) фенол] (20 мг / кг) предполагает, что снижение реноваскулярной резистентности в значительной степени опосредовано A2aAR.После обработки N ^ω -нитро-1-аргининовым метиловым эфиром (l-NAME) аденозин был неспособен изменить поверхностный кровоток и сопротивление, что значительно указывает на то, что индуцированная аденозином дилатация является NO-зависимой. Отсутствие дилатирующего эффекта у эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS) — / — мышей предполагает, что эндотелиальный NOS является источником NO. При введении в субкапсульный интерстиций аденозин уменьшал поверхностный кровоток за счет активации A1AR. Аденозин (10 ^–7 M) сужал изолированные перфузируемые афферентные артериолы при добавлении в ванну, но не при добавлении к перфузату просвета.Аденозин просвета вызывал сужение сосудов в присутствии l-NAME или антагониста A2AR 3,7-диметил-1- (2-пропинил) ксантина. Наши данные показывают, что глобальное повышение уровня аденозина в почках вызывает устойчивую вазорелаксацию в результате генерации NO, опосредованной рецептором аденозина 2 (A2AR). Напротив, избирательное увеличение аденозина вокруг афферентных артериол вызывает стойкое сужение сосудов, что указывает на доминирование A1AR. Таким образом, аденозин вызывает сужение почек только тогда, когда он может взаимодействовать с афферентным артериолярным A1AR, не затрагивая при этом большую часть почечного A2AR.

Сноски

• Эта работа была поддержана Программой интрамуральных исследований Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек Национального института здоровья. П. Б. Х. и С. были получателями стипендий Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек.

• P.B.H. и С. внес равный вклад в эту работу.

• DOI: 10.1124 / JPET.105.0.

• СОКРАЩЕНИЯ: A1AR, рецептор аденозина 1; ПЦР, полимеразная цепная реакция; eNOS, эндотелиальная синтаза оксида азота; RBF — почечный кровоток; SBF, поверхностный кровоток; CHA, N ⁶ -циклогексиладенозин; l-NAME, N ^ω метиловый эфир нитро-1-аргинина; ZM-241385, 4- (2- [7-амино-2- (2-фурил) [1,2,4] триазоло [2,3- a ] [1,3,5] триазин-5-ил -амино] этил) фенол; CGS 21860, 2- p — (2-карбоксиэтил) фенэтиламино-5′- N -этилкарбоксамидоаденозин гидрохлорид; RVR — почечное сосудистое сопротивление; SVR — поверхностное сосудистое сопротивление; A2AR, рецептор аденозина 2; DMPX, 3,7-диметил-1- (2-пропинил) ксантин; ANOVA, дисперсионный анализ; БДУ, синтаза оксида азота.

• • Получено 14 июня 2005 г.
  • Принято 19 августа 2005 г.

• Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии

Симпатэктомия усиливает вазоконстрикторный ответ на синтазу оксида азота1 человека | Сердечно-сосудистые исследования

Аннотация

Цель: Оксид азота оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему, по крайней мере частично, путем модуляции тонуса симпатического вазоконстриктора.Появляется все больше доказательств того, что оксид азота подавляет отток центральной нервной симпатической нервной системы, а предварительные данные свидетельствуют о том, что он также может модулировать тонус периферических симпатических вазоконстрикторов. Методы: Чтобы проверить эту последнюю концепцию, у шести субъектов, перенесших торакальную симпатэктомию по поводу гипергидроза, мы сравнили сосудистые ответы на системную инфузию l-NMMA (1 мг / кг / мин в течение 10 минут) в иннервируемой и денервированной конечности. Мы также изучали сосудистые реакции на инфузию не зависимого от оксида азота вазоконстриктора фенилэфрина. Результаты: инфузия l-NMMA вызвала примерно в 3 раза большее увеличение сосудистого сопротивления в денервированном предплечье, чем у иннервируемого теленка. В денервированном предплечье сосудистое сопротивление увеличилось на 58 ± 10 процентов (X ± SE), тогда как у иннервируемого теленка оно увеличилось только на 21 ± 6 процентов ( P <0,01, предплечье по сравнению с теленком). Этот усиленный сосудосуживающий ответ был специфическим для l-NMMA и не был связан с усиленным неспецифическим сосудосуживающим ответом, вторичным по отношению к симпатэктомии, поскольку инфузия фенилэфрина увеличивала сосудистое сопротивление аналогично денервированному предплечью и иннервированному теленку (на 24 ± 7 и 29 ± 8). процентов соответственно).Усиленный сосудосуживающий ответ был связан конкретно с денервацией, потому что у контрольных субъектов сосудосуживающие реакции на l-NMMA были сопоставимы в предплечье и икре. Выводы: Эти данные показывают, что в отсутствие симпатической иннервации сосудосуживающие реакции на ингибирование синтазы оксида азота усиливаются.

Срок первичной проверки 17 дней.

1 Введение

Оксид азота, который синтезируется эндотелием из аминокислоты l-аргинина с помощью вездесущего фермента оксида азота-синтазы [1], стал ключевым регуляторным механизмом кровяного давления и вазомоторного тонуса как у животных, так и у людей [2,3 ].Хотя существует множество доказательств того, что оксид азота оказывает сосудорасширяющее действие, по крайней мере частично, за счет прямого воздействия на гладкомышечные клетки сосудов [4], более свежие данные свидетельствуют о том, что оксид азота, который также синтезируется в центральной нервной системе [5], оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему, по крайней мере, частично, модулируя тонус симпатического вазоконстриктора [6–8]. Относительно последнего были предложены две концепции. Во-первых, как у животных [6–8], так и у людей [9] оксид азота подавляет отток центральных нервных сосудов.Совсем недавно было высказано предположение, что оксид азота также может модулировать симпатический тонус периферически [10], о чем свидетельствует подавление вызванного l-NMMA прессорного эффекта симпатэктомией у обезболенных, парализованных кошек с барорефлексом, денервированных [11]. Чтобы проверить эту последнюю концепцию, мы исследовали вазоконстрикторные реакции на системную инфузию l-NMMA иннервируемого теленка и денервированного предплечья у субъектов, перенесших торакальную симпатэктомию по поводу гипергидроза. Мы сравнили эти ответы с ответами, вызванными не зависимым от оксида азота сосудосуживающим средством фенилэфрином.

2 метода

2.1 Субъекты

Мы исследовали шесть здоровых субъектов (2 мужчины и 4 женщины, средний [± SD] вес 64 ± 3 кг, рост 167 ± 4 см, индекс массы тела 22,8 ± 1,1 кг / м. ² , возраст 34 ± 6 лет), имеющих перенесла торакальную симпатэктомию по поводу гипергидроза (среднее [± SD] время от операции на момент исследования составляло 40 ± 7 месяцев), и пять контрольных субъектов того же возраста и пола (вес 70 ± 3 кг, рост 176 ± 4 см, индекс массы тела 22,4 ± 1,1 кг / м ( ² , возраст 30 ± 5 лет).

Все субъекты имели нормотензивное давление, не принимали лекарства и не имели признаков метаболических или сердечно-сосудистых заболеваний. Исследования проводились утром после ночного голодания. Участников просили воздерживаться от алкоголя, кофеина и табака в течение как минимум 24 часов перед каждым исследованием. Расследование соответствует принципам, изложенным в Хельсинкской декларации. Протокол эксперимента был одобрен Наблюдательным советом по исследованиям на людях, и все субъекты предоставили письменное информированное согласие.

2.2 Общие процедуры

Испытуемые исследовали в положении лежа на спине. Частота сердечных сокращений (электрокардиограмма) и артериальное давление (Finapres) измерялись непрерывно. Для инфузии препарата в переднекубитальную вену вводили внутривенный катетер.

2.3 Измерение мышечного кровотока

Кровоток в конечностях измеряли с помощью плетизмографии венозной окклюзии с использованием тензодатчиков ртути в силистике. Конечности были приподняты на 10-15 см над уровнем правого предсердия, чтобы вены схлопывались.Кровообращение в руке и стопе было остановлено накачиванием манжеты вокруг запястья и лодыжки во время определения кровотока, которое выполнялось с 15-секундными интервалами в течение 5-минутного периода. [12]

2.4 Лекарственные средства

Препараты растворяли в физиологическом растворе непосредственно перед применением. 1-NMMA, 1-аргинин и d-аргинин были получены от Clinalfa (Лауфельфинген, Швейцария), а фенилэфрин от Winthrop Pharmaceuticals (Цюрих, Швейцария).

2.5 Протоколы экспериментов

Протокол 1. Сердечно-сосудистые эффекты инфузии l-NMMA . После обработки пациенты спокойно отдыхали в течение 30 мин. Затем они получали последовательные инфузии физиологического раствора (1 мл / мин в течение 20 минут), l-NMMA (1 мг / кг / мин в течение 10 минут), d-аргинина (100 мг / кг в течение 10 минут) и l-аргинина ( 100 мг / кг за 10 мин). Гемодинамические измерения регистрировали в течение двух 5-минутных периодов инфузии физиологического раствора и 5 минут после окончания каждой инфузии лекарственного средства. Была выбрана настоящая доза l-NMMA, поскольку было показано, что она постоянно увеличивает сосудистое сопротивление теленка.[13]

Чтобы продемонстрировать эффективность торакальной симпатэктомии, мы измерили артериальное давление и реакцию кровотока в конечностях на 2-минутное погружение руки в ледяную воду [14] и сравнили сосудосуживающие реакции денервированных и иннервируемых конечностей в течение второй минуты. этого теста. Сосудосуживающие реакции на погружение руки в ледяную воду в симпатически денервированном предплечье были отменены; в течение второй минуты теста холодного прессора сосудистое сопротивление увеличилось на 48 ± 20 процентов в иннервируемой конечности, тогда как оно снизилось на 17 ± 5 процентов в денервированной конечности ( P <0.02 иннервируемые и денервированные конечности).

Протокол 2: Сердечно-сосудистые эффекты эквипрессивной дозы инфузии фенилэфрина. Четверо из субъектов, перенесших торакальную симпатэктомию, вернулись для участия в этом исследовании, во время которого через 30 минут инфузии физиологического раствора (1 мл / мин) они получили инфузию фенилэфрина, титрованную в дозе, соответствующей увеличению артериального давления, наблюдаемому во время l -НММА настой. Гемодинамические измерения регистрировали в течение двух 5-минутных периодов инфузии физиологического раствора и фенилэфрина.

3 Анализ данных

Среднее артериальное давление рассчитывалось как диастолическое давление плюс 1/3 пульсового давления. Сосудистое сопротивление определяли как среднее артериальное давление в мм рт. Ст., Деленное на кровоток в мл / мин на 100 мл ткани. Измерения кровотока в конечностях, артериального давления и частоты сердечных сокращений, которые были собраны за 5-минутные периоды, были усреднены до одного значения.

Статистический анализ проводился с использованием парных и непарных двусторонних тестов t , в зависимости от ситуации.Значение P <0,05 считалось значимым. Если не указано иное, данные выражены как средние значения ± SE.

4 Результаты

У субъектов, перенесших торакальную симпатэктомию, исходное сосудистое сопротивление (таблица 1) денервированного предплечья и иннервируемого теленка было сопоставимым ( P = 0,9). Базовое сосудистое сопротивление в денервированном предплечье также не отличалось ( P = 0,3) от исходного сосудистого сопротивления у контрольных субъектов.

Таблица 1

Гемодинамические реакции на инфузию l-NMMA и фенилэфринаa

.	Пациенты с симпатэктомией .						Контрольные субъекты .
.	Базальный .	l-NMMA настой .	настой d-аргинина .	L-аргинин настой .	Базальный .	Настой фенилэфрина .	Базальный .	l-NMMA настой .
Среднее артериальное давление (мм / рт. Ст.)	79 ± 5	94 ± 4b	89 ± 4b	80 ± 5	78 ± 4	94 ± 2b	78 ± 4	94 ± 2c
ЧСС (уд / мин)	62 ± 2	52 ± 2c	51 ± 3b	61 ± 2	63 ± 2	53 ± 3c	57 ± 2	48 ± 2b
Кровоток в предплечье (мл / мин / 100 мл)	1.9 ± 0,1	1,4 ± 0,1c	1,4 ± 0,2b	1,8 ± 0,2	1,7 ± 0,2	1,6 ± 0,2	1,6 ± 0,2	1,6 ± 0,1
Кровоток теленка (мл / мин / 100 мл)	1,9 ± 0,3	1,9 ± 0,3	1,8 ± 0,4	2,0 ± 0,1	1,7 ± 0,3	1,6 ± 0,3	1,7 ± 0,2	1,6 ± 0,1
Предплечье сосудистое сопротивление (Ед.)	43 ± 5	68 ± 6c	64 ± 4b	44 ± 2	47 ± 6	59 ± 5b	50 ± 4	59 ± 3b
Теленок сосудистое сопротивление (Ед.)	42 ± 9	51 ± 12b	49 ± 4b	41 ± 7	48 ± 7	60 ± 5b	47 ± 5	60 ± 4b

.	Пациенты с симпатэктомией .						Контрольные субъекты .
.	Базальный .	l-NMMA настой .	настой d-аргинина .	L-аргинин настой .	Базальный .	Настой фенилэфрина .	Базальный .	l-NMMA настой .
Среднее артериальное давление (мм / рт. Ст.)	79 ± 5	94 ± 4b	89 ± 4b	80 ± 5	78 ± 4	94 ± 2b	78 ± 4	94 ± 2c
ЧСС (уд / мин)	62 ± 2	52 ± 2c	51 ± 3b	61 ± 2	63 ± 2	53 ± 3c	57 ± 2	48 ± 2b
Кровоток в предплечье (мл / мин / 100 мл)	1.9 ± 0,1	1,4 ± 0,1c	1,4 ± 0,2b	1,8 ± 0,2	1,7 ± 0,2	1,6 ± 0,2	1,6 ± 0,2	1,6 ± 0,1
Кровоток теленка (мл / мин / 100 мл)	1,9 ± 0,3	1,9 ± 0,3	1,8 ± 0,4	2,0 ± 0,1	1,7 ± 0,3	1,6 ± 0,3	1,7 ± 0,2	1,6 ± 0,1
Предплечье сосудистое сопротивление (Ед.)	43 ± 5	68 ± 6c	64 ± 4b	44 ± 2	47 ± 6	59 ± 5b	50 ± 4	59 ± 3b
Теленок сосудистое сопротивление (Ед.)	42 ± 9	51 ± 12b	49 ± 4b	41 ± 7	48 ± 7	60 ± 5b	47 ± 5	60 ± 4b

Таблица 1

Гемодинамические реакции на инфузию l-NMMA и фенилэфринаa

.	Пациенты с симпатэктомией .						Контрольные субъекты .
.	Базальный .	l-NMMA настой .	настой d-аргинина .	L-аргинин настой .	Базальный .	Настой фенилэфрина .	Базальный .	l-NMMA настой .
Среднее артериальное давление (мм / рт. Ст.)	79 ± 5	94 ± 4b	89 ± 4b	80 ± 5	78 ± 4	94 ± 2b	78 ± 4	94 ± 2c
ЧСС (уд / мин)	62 ± 2	52 ± 2c	51 ± 3b	61 ± 2	63 ± 2	53 ± 3c	57 ± 2	48 ± 2b
Кровоток в предплечье (мл / мин / 100 мл)	1.9 ± 0,1	1,4 ± 0,1c	1,4 ± 0,2b	1,8 ± 0,2	1,7 ± 0,2	1,6 ± 0,2	1,6 ± 0,2	1,6 ± 0,1
Кровоток теленка (мл / мин / 100 мл)	1,9 ± 0,3	1,9 ± 0,3	1,8 ± 0,4	2,0 ± 0,1	1,7 ± 0,3	1,6 ± 0,3	1,7 ± 0,2	1,6 ± 0,1
Предплечье сосудистое сопротивление (Ед.)	43 ± 5	68 ± 6c	64 ± 4b	44 ± 2	47 ± 6	59 ± 5b	50 ± 4	59 ± 3b
Теленок сосудистое сопротивление (Ед.)	42 ± 9	51 ± 12b	49 ± 4b	41 ± 7	48 ± 7	60 ± 5b	47 ± 5	60 ± 4b

.	Пациенты с симпатэктомией .						Контрольные субъекты .
.	Базальный .	l-NMMA настой .	настой d-аргинина .	L-аргинин настой .	Базальный .	Настой фенилэфрина .	Базальный .	l-NMMA настой .
Среднее артериальное давление (мм / рт. Ст.)	79 ± 5	94 ± 4b	89 ± 4b	80 ± 5	78 ± 4	94 ± 2b	78 ± 4	94 ± 2c
ЧСС (уд / мин)	62 ± 2	52 ± 2c	51 ± 3b	61 ± 2	63 ± 2	53 ± 3c	57 ± 2	48 ± 2b
Кровоток в предплечье (мл / мин / 100 мл)	1.9 ± 0,1	1,4 ± 0,1c	1,4 ± 0,2b	1,8 ± 0,2	1,7 ± 0,2	1,6 ± 0,2	1,6 ± 0,2	1,6 ± 0,1
Кровоток теленка (мл / мин / 100 мл)	1,9 ± 0,3	1,9 ± 0,3	1,8 ± 0,4	2,0 ± 0,1	1,7 ± 0,3	1,6 ± 0,3	1,7 ± 0,2	1,6 ± 0,1
Предплечье сосудистое сопротивление (Ед.)	43 ± 5	68 ± 6c	64 ± 4b	44 ± 2	47 ± 6	59 ± 5b	50 ± 4	59 ± 3b
Теленок сосудистое сопротивление (Ед.)	42 ± 9	51 ± 12b	49 ± 4b	41 ± 7	48 ± 7	60 ± 5b	47 ± 5	60 ± 4b

Рис.1 и 2 показано, что инфузия l-NMMA вызвала примерно в 3 раза большее увеличение сосудистого сопротивления в денервированном предплечье, чем в иннервируемом теленке. В предплечье сосудистое сопротивление увеличилось на 58 ± 10 процентов во время инфузии l-NMMA, тогда как у теленка оно увеличилось только на 21 ± 6 процентов ( P <0,001, предплечье по сравнению с теленком). Сужение сосудов, вызванное l-NMMA, было устранено инфузией l-аргинина, но не d-аргинином (таблица 1). В отличие от l-NMMA инфузия эквивалентной дозы фенилэфрина увеличивала сосудистое сопротивление в денервированной и иннервированной конечностях примерно на 24 ± 3 и 26 ± 7 процентов соответственно; P > 0.5, предплечье против голени).

Рис. 2

Влияние инфузии l-NMMA и фенилэфрина на сосудистое сопротивление денервированного предплечья (закрытые столбцы) и иннервируемого теленка (светлые столбцы) у четырех субъектов, перенесших торакальную симпатэктомию по поводу гипергидроза. Инфузия l-NMMA вызвала почти в 3 раза большее (* P <0,01) сужение сосудов в денервированной конечности, чем в иннервированной конечности. Этот усиленный сосудосуживающий эффект в денервированной конечности специфичен для зависимой от оксида азота вазоконстрикции, потому что независимый от оксида азота вазоконстриктор фенилэфрин имел сходные эффекты в денервированном предплечье и иннервируемом теленке.

Рис. 2

Влияние инфузии l-NMMA и фенилэфрина на сосудистое сопротивление в денервированном предплечье (закрытые столбцы) и иннервируемой икре (светлые столбцы) у четырех пациентов, перенесших торакальную симпатэктомию по поводу гипергидроза. Инфузия l-NMMA вызвала почти в 3 раза большее (* P <0,01) сужение сосудов в денервированной конечности, чем в иннервированной конечности. Этот усиленный сосудосуживающий эффект в денервированной конечности специфичен для зависимой от оксида азота вазоконстрикции, потому что независимый от оксида азота вазоконстриктор фенилэфрин имел сходные эффекты в денервированном предплечье и иннервируемом теленке.

Рис. 1

Фрагменты одновременных записей кровотока в предплечье и икре у пациента с грудной симпатэктомией, полученные на исходном уровне и во время инфузии l-NMMA и l-аргинина. Инфузия l-NMMA уменьшала кровоток в денервированной руке, но не в иннервируемом теленке. Этот эффект был отменен инфузией l-аргинина.

Рис. 1

Фрагменты одновременных записей кровотока предплечья и голени у пациента с грудной симпатэктомией, полученные на исходном уровне и во время инфузии l-NMMA и l-аргинина.Инфузия l-NMMA уменьшала кровоток в денервированной руке, но не в иннервируемом теленке. Этот эффект был отменен инфузией l-аргинина.

У контрольных субъектов сосудистые ответы на инфузию l-NMMA в предплечье и икры были сопоставимы (таблица 1).

5 Обсуждение

Оксид азота стал ключевым механизмом регуляции вазомоторного тонуса и артериального давления [2,3]. Недавние исследования показывают, что это происходит, по крайней мере частично, за счет модуляции оттока симпатических вазоконстрикторов [15].Здесь мы использовали субъектов, перенесших торакальную симпатэктомию по поводу гипергидроза, чтобы исследовать роль периферической симпатической нервной системы в модуляции чувствительности сосудов к ингибированию синтазы оксида азота. Мы обнаружили, что симпатэктомия заметно усиливала сосудосуживающий эффект инфузии l-NMMA. Сосудосуживающий эффект, вызванный l-NMMA, был почти в три раза сильнее в денервированной, чем в иннервируемой конечности. Эти результаты являются первым доказательством важного взаимодействия между периферической симпатической нервной системой и системой l-аргинин – оксид азота в регуляции сосудистого тонуса у людей и указывают на то, что симпатическая иннервация ослабляет сосудосуживающий эффект ингибирования синтазы оксида азота. .

Усиленный индуцированный l-NMMA вазоконстрикторный эффект в денервированном предплечье связан конкретно с денервацией, а не с дифференциальными сосудистыми эффектами ингибирования синтазы оксида азота в предплечье и икре, о чем свидетельствуют сравнимые сосудосуживающие эффекты l-NMMA. настой в контрольных предметах. Более того, сосудосуживающие эффекты, вызванные l-NMMA, связаны конкретно с ингибированием синтазы оксида азота, потому что эти гемодинамические эффекты были быстро устранены с помощью l-, но не инфузии d-аргинина.Наконец, усиленное сужение сосудов в денервированном предплечье специфично для ингибирования синтазы оксида азота, потому что не зависимый от оксида азота вазоконстриктор фенилэфрин вызывал сопоставимое, а не дифференциальное сужение сосудов в иннервируемой и денервированной конечности. Эти данные также указывают на то, что усиление индуцированной l-NMMA вазоконстрикции в денервированном предплечье нельзя отнести к усиленной неспецифической вазоконстрикторной реакции, вторичной по отношению к симпатэктомии.

Предыдущие данные на препаратах анестезированных, парализованных животных показали, что периферическая симпатэктомия ослабляет прессорный ответ на ингибирование синтазы оксида азота [11], предполагая, что ингибирование симпатической вазоконстрикции играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса оксидом азота.Наши настоящие результаты ставят под сомнение эту концепцию и указывают на то, что нужно быть осторожным при экстраполяции результатов, полученных на препаратах анестезированных, парализованных, денервированных с помощью барорефлекса животных, на находящихся в сознании людей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить основной (ые) механизм (ы), объясняющий эти расходящиеся результаты.

Таким образом, это исследование является первым доказательством того, что симпатическая денервация усиливает сосудосуживающие эффекты ингибирования синтазы оксида азота. Мы еще не знаем основных механизмов, с помощью которых симпатическая иннервация ослабляет индуцированную l-NMMA вазоконстрикцию.Возможно, что в денервированных конечностях вклад оксида азота в регуляцию местного сосудистого сопротивления может быть увеличен, что приведет к усилению вазоконстрикторных реакций во время инфузии l-NMMA. В качестве альтернативы, в иннервируемых конечностях нейрональные, не зависимые от оксида азота сосудорасширяющие механизмы могут ослаблять сосудосуживающие эффекты ингибирования синтазы оксида азота.

Благодарности

Работа поддержана грантом Швейцарского национального научного фонда (32-46797.96, 3238-051157.97), Международный олимпийский комитет, Фонд Эммы Мушам и Фонд Пласид Никод. Мы признательны доктору Мишелю Гроссу за то, что он позволил нам изучать пациентов, находящихся под его опекой.

Список литературы

[1]

Эндотелиальные клетки сосудов синтезируют оксид азота из l-аргинина

Природа

1988

333

664

666

[2]

Путь L-аргинин-оксид азота

N Engl J Med

1993

329

2002

2012

[3]

Подавление синтеза оксида азота повышает кровяное давление у здоровых людей

Дж Гипертенз

1993

11

1375

1380

[4]

Влияние оксида азота, полученного из эндотелия, на тонус периферических артериол у человека

Ланцет

1989

2

997

1000

[5]

Оксид азота и синаптическая функция

Annu Rev Neurosc

1994

17

153

183

[6]

и другие.

Действие оксида азота на центральную нервную систему в регуляции кровяного давления

J Pharmacol Exp Ther

1992

262

343

347

[7]

Микроинъекция S-нитрозоцистеина в солитарное ядро ​​снижает артериальное давление и частоту сердечных сокращений за счет активации растворимой гуанилатциклазы

Eur J Pharmacol

1991

202

135

136

[8]

и другие.

N ^G -метил-1-аргинин, ингибитор синтеза оксида азота, производного от L-аргинина, стимулирует активность симпатического нерва почек In vivo

Circ Res

1992

70

607

611

[9]

и другие.

Сердечно-сосудистые и симпатические эффекты ингибирования оксида азота в покое и во время статических упражнений у людей

Тираж

1997

96

3897

3903

[10]

Ослабление нейрогенной вазоконстрикции оксидом азота в микрососудистом русле задних конечностей крысы in vivo

Гипертония

1997

30

957

961

[11]

Ингибирование симпатической вазоконстрикции является основным принципом вазодилатации оксидом азота in vivo

Circ Res

1994

75

1073

1077

[12]

Методы исследования периферического кровотока

Br Мед Булл

1963

19

101

109

[13]

Гемодинамические и симпатические эффекты ингибирования синтазы оксида азота путем системной инфузии N ^G -монометил-1-аргинина людям зависят от дозы

Дж Гипертенз

1998

16

519

523

[14]

и другие.

Нарушение инсулино-индуцированной активации симпатических нервов и вазодилатации скелетных мышц у людей с ожирением

J Clin Invest

1994

94

2365

2371

[15]

Оксид азота и реактивность сосудов у человека

Дж Гипертенз

1998

16

доп 8

S37

S42

Заметки автора

Авторские права © 1999, Европейское общество кардиологов

Каковы сосудосуживающие эффекты аргинина вазопрессина (AVP) у пациентов с несахарным диабетом (DI)?

Эрли Л. Е., Орлофф Дж.Механизм антидиуреза, связанный с назначением гидрохлоротиазида пациентам с вазопрессин-резистентным несахарным диабетом. J Clin Invest. Ноябрь 1962; 41 (11): 1988-97.

Knoers N, Lemmink H, Adam MP, et al. Наследственный нефрогенный несахарный диабет. Джин Ревьюз . Обновлено 27 февраля 2020 г. [Medline]. [Полный текст].

Бабей М., Копп П., Робертсон ГЛ. Семейные формы несахарного диабета: клинико-молекулярная характеристика. Нат Рев Эндокринол . 2011 г. 5. 7 (12): 701-14. [Медлайн].

Bockenhauer D, van’t Hoff W., Dattani M, Lehnhardt A, Subtirelu M, Hildebrandt F, et al. Вторичный нефрогенный несахарный диабет как осложнение наследственных заболеваний почек. Нефрон Физиология . 2010. 116 (4): p23-9. [Медлайн].

Los EL, Deen PM, Robben JH. Потенциал непептидных (муравьиных) агонистов в спасении мутантов рецептора вазопрессина V2 для лечения Х-сцепленного несахарного нефрогенного диабета. Дж. Нейроэндокринол . 2010 май. 22 (5): 393-9. [Медлайн].

Rochdi MD, Vargas GA, Carpentier E, Oligny-Longpré G, et al. Функциональная характеристика замен рецепторов вазопрессина типа 2 (R137H / C / L), приводящих к нефрогенному несахарному диабету и нефрогенному синдрому несоответствующего антидиуреза: последствия для лечения. Мол Фармакол . 2010 май. 77 (5): 836-45. [Медлайн]. [Полный текст].

Хаджизахария П., Бил Э.О., Инаба К., Чан Л.С., Деметриадес Д.Острый несахарный диабет при тяжелой травме головы: проспективное исследование. Дж. Ам Колл Сург . 2008 Октябрь 207 (4): 477-84. [Медлайн].

Андерегген Л., Хесс Б., Андрес Р. и др. Десятилетнее контрольное исследование результатов лечения краниофарингиом. Свисс Мед Вкли . 14 февраля 2018 г. 148: w14521. [Медлайн].

Салдарриага С, Лиссикатос С, Белявская Е и др. Послеоперационный несахарный диабет и гипонатриемия у детей после транссфеноидальной хирургии адренокортикотропинового гормона и аденом, секретирующих гормон роста. Дж. Педиатр . 30 января 2018 г. [Medline].

Кристоф Р.А., Ротер М., Неулох Г., Клингмюллер Д. Заболеваемость, клинические проявления и течение нарушений водного и электролитного обмена после операции транссфеноидальной аденомы гипофиза: проспективное обсервационное исследование. Дж. Нейросург . 2009 Сентябрь 111 (3): 555-62. [Медлайн].

Секл Дж., Дангер Д. Послеоперационный несахарный диабет. BMJ . 1989, 7 января. 298 (6665): 2-3.[Медлайн]. [Полный текст].

Хэннон MJ, Шерлок M, Томпсон CJ. Дисфункция гипофиза после черепно-мозговой травмы или субарахноидального кровоизлияния — в «Эндокринном ведении в отделении интенсивной терапии». Best Practices Clin Endocrinol Metab . 2011 25 октября (5): 783-98. [Медлайн].

Schneider HJ, Kreitschmann-Andermahr I, Ghigo E, Stalla GK, Agha A. Гипоталамо-гипофизарная дисфункция после черепно-мозговой травмы и аневризматического субарахноидального кровоизлияния: систематический обзор. JAMA . 2007 сентября 26. 298 (12): 1429-38. [Медлайн].

Fujiwara TM, Bichet DG. Молекулярная биология наследственного несахарного диабета. Дж. Ам Соц Нефрол . 2005 16 октября (10): 2836-46. [Медлайн].

Hedrich CM, Zachurzok-Buczynska A, Gawlik A, Russ S, Hahn G, Koehler K, et al. Аутосомно-доминантный несахарный нейрогипофизарный диабет в двух семьях. Молекулярный анализ гена вазопрессин-нейрофизин II и функциональные исследования трех миссенс-мутаций. Horm Res . 2009. 71 (2): 111-9. [Медлайн].

Кристенсен Дж. Х., Риттиг С. Семейный несахарный нейрогипофизарный диабет — обновленная информация. Семин Нефрол . 2006 май. 26 (3): 209-23. [Медлайн].

Хансен Л.К., Риттиг С, Робертсон Г.Л. Генетические основы семейного несахарного нейрогипофиза. Trends Endocrinol Metab . 1997 г., 8 (9): 363-72. [Медлайн].

Rigoli L, Lombardo F, Di Bella C.Синдром Вольфрама и ген WFS1. Clin Genet . 2011 Февраль 79 (2): 103-17. [Медлайн].

Ли Д.Х., Ли Б.К., Сонг К.Х. и др. Распространенность и факторы риска центрального несахарного диабета у выживших после остановки сердца, получавших целенаправленное регулирование температуры. Am J Emerg Med . 2016 8 апреля [Medline].

Trepiccione F, Christensen BM. Литиевый несахарный нефрогенный диабет: новые клинические и экспериментальные данные. Дж Нефрол . 2010 ноябрь-декабрь. 23 Дополнение 16: S43-8. [Медлайн].

Verkman AS. Аквапорины в клинической медицине. Анну Рев Мед . 2012. 63: 303-16. [Медлайн]. [Полный текст].

Spanakis E, Milord E, Gragnoli C. Варианты и мутации AVPR2 при нефрогенном несахарном диабете: обзор и значение миссенс-мутации. Дж. Клеточная Физиология . 2008 декабрь 217 (3): 605-17. [Медлайн].

Сато М., Огикубо С., Йошизава-Огасавара А.Корреляция между клиническими фенотипами и паттернами Х-инактивации у шести самок-носительниц с гетерозиготными мутациями гена рецептора вазопрессина 2 типа. Endocr J . 2008 май. 55 (2): 277-84. [Медлайн].

Саборио П., Типтон, Джорджия, Чан Дж. Несахарный диабет. Педиатр Ред. . 2000 Apr, 21 (4): 122-9; викторина 129. [Medline].

Verkman AS. Аквапорины в клинической медицине. Анну Рев Мед . 2012. 63: 303-16. [Медлайн].[Полный текст].

D’Alessandri-Silva C., Carpenter M, Ayoob R, et al. Диагностика, лечение и результаты у детей с врожденным нефрогенным несахарным диабетом: исследование консорциума исследований детской нефрологии. Передний педиатр . 2019. 7: 550. [Медлайн].

Анантакришнан С. Несахарный диабет во время беременности. Best Practices Clin Endocrinol Metab . 2016 30 марта (2): 305-15. [Медлайн].

Масри-Ираки Х, Хирш Д., Херцберг Д. и др.ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ДИАБЕТ ВСТРЕЧАЮЩИЙСЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И ДОЛГОВРЕМЕННОЕ ТРЕНИРОВАНИЕ В БОЛЬШОЙ КОГОРТЕ ВЗРОСЛЫХ. Эндокр Практик . 2017 22 февраля. [Medline].

Winzeler B, Cesana-Nigro N, Refardt J, et al. Измерения стимулированного аргинином копептина в дифференциальной диагностике несахарного диабета: проспективное диагностическое исследование. Ланцет . 17 августа 2019 г. 394 (10198): 587-95. [Медлайн].

Гилман А., Гудман Л. Секреторная реакция задней доли гипофиза на потребность в сохранении воды.J Physiol. 1937 15 июля; 90 (2): 113-24.

Di Iorgi N, Napoli F, Allegri AE, Olivieri I, Bertelli E, Gallizia A, et al. Несахарный диабет — диагностика и лечение. Horm Res Paediatr . 2012. 77 (2): 69-84. [Медлайн].

Зербе Р.Л., Робертсон Г.Л. Сравнение измерений вазопрессина в плазме со стандартным непрямым тестом при дифференциальной диагностике полиурии. N Engl J Med . 1981, 24 декабря. 305 (26): 1539-46. [Медлайн].

Li G, Shao P, Sun X, Wang Q, Zhang L. Магнитно-резонансная томография и функция гипофиза у детей с пангипопитуитаризмом. Horm Res Paediatr . 2010. 73 (3): 205-9. [Медлайн].

Krahulik D, Zapletalova J, Frysak Z, Vaverka M. Дисфункция гипоталамо-гипофизарной оси у взрослых после черепно-мозговой травмы. Дж. Нейросург . 2010 сентябрь 113 (3): 581-4. [Медлайн].

Ван С., Ли Д., Ни М. и др.Клинические предикторы несахарного диабета после транскраниальных операций по поводу аденомы гипофиза. Мир нейрохирургии . 30 января 2017 г. [Medline].

Ричардсон Д.В., Робинсон АГ. Десмопрессин. Энн Интерн Мед. . 1985 августа 103 (2): 228-39. [Медлайн].

Schrier RW. Системное расширение артериальных сосудов, вазопрессин и вазопрессиназа при беременности. Дж. Ам Соц Нефрол . 2010 г., 21 (4): 570-2. [Медлайн].

Vande Walle J, Stockner M, Raes A, Nørgaard JP.Десмопрессин 30 лет в клинической практике: обзор безопасности. Curr Drug Saf . 2007 Сентябрь 2 (3): 232-8. [Медлайн].

Ausiello JC, Брюс JN, Фреда PU. Послеоперационная оценка состояния пациента после транссфеноидальной операции на гипофизе. Гипофиз . 2008. 11 (4): 391-401. [Медлайн].

Пратиш Р., Ласточка Д.М., Раджаратнам С., Джейкоб К.С., Чако Дж., Джозеф М. и др. Заболеваемость, предикторы и раннее послеоперационное течение несахарного диабета при детской краниофаригиоме: сравнение со взрослыми. Чайлдс Нерв Syst . 2013 6 февраля [Medline].

Сосудосуживающие и сосудорасширяющие вещества, их действие на артериальные препараты в условиях изометрического и постоянного потока

Хенн, М. и Вот, Д. «Сосудосуживающие и сосудорасширяющие вещества, их влияние на артериальные препараты в условиях изометрического и постоянного потока». Спазм сосудов головного мозга: новый диагностический и нейрохирургический подход, основанный на достижениях нейрофармакологии и нейробиологии , под редакцией Д.Вот, П. Глис, Э. Бец и К. Шюрманн, Берлин, Бостон: De Gruyter, 2019, стр. 121-126. https://doi.org/10.1515/9783110847000-013 Хенн, М. и Вот, Д. (2019). Сосудосуживающие и сосудорасширяющие вещества, их действие на артериальные препараты в условиях изометрического и постоянного потока. В D. Voth, P. Glees, E. Betz & K. Schürmann (Ed.), Спазм сосудов головного мозга: новый диагностический и нейрохирургический подход, основанный на достижениях нейрофармакологии и нейробиологии (стр.121-126). Берлин, Бостон: Де Грюйтер. https://doi.org/10.1515/9783110847000-013 Хенн, М. и Вот, Д. 2019. Сосудосуживающие и сосудорасширяющие вещества, их влияние на артериальные препараты в условиях изометрического и постоянного потока. В: Voth, D., Glees, P., Betz, E. and Schürmann, K. ed. Спазм сосудов головного мозга: новый диагностический и нейрохирургический подход, основанный на достижениях нейрофармакологии и нейробиологии . Берлин, Бостон: Де Грюйтер, стр.121-126. https://doi.org/10.1515/9783110847000-013 Хенн, М. и Вот, Д. «Сосудосуживающие и сосудорасширяющие вещества, их влияние на артериальные препараты в условиях изометрического и постоянного потока» In Спазм сосудов головного мозга: новый диагностический и нейрохирургический подход, основанный на достижениях нейрофармакологии и нейробиологии. Д. Вот, П. Глис, Э. Бец и К. Шюрманн, 121–126. Берлин, Бостон: De Gruyter, 2019. https://doi.org/10.1515 / 9783110847000-013 Хенн М., Вот Д. Сосудосуживающие и сосудорасширяющие вещества, их влияние на артериальные препараты в условиях изометрического и постоянного потока. В: Voth D, Glees P, Betz E, Schürmann K (ed.) Спазм сосудов головного мозга: новый диагностический и нейрохирургический подход, основанный на достижениях нейрофармакологии и нейробиологии . Берлин, Бостон: Де Грюйтер; 2019. с.121-126. https://doi.org/10.1515/9783110847000-013

Пульповый кровоток: действие вазоконстрикторов из растворов местных анестетиков

Цель: Сужение сосудов в кровеносных сосудах пульпы зуба в основном находится под контролем симпатических нервов и их альфа-адренорецепторов.Длительное и кратковременное повторное сужение кровеносных сосудов пульпы может более легко повредить пульпу, чем это наблюдается в других тканях полости рта. В настоящее время клонидин, селективный агонист альфа2-адренорецепторов, часто используется в качестве альтернативы адреналину в местных анестетиках. Целью настоящего исследования было сравнить эффекты клонидина и адреналина, добавленных к лидокаину для инфильтрационной анестезии верхней челюсти, на пульпарный кровоток (PBF). Метод. Пульпальный кровоток (PBF) измеряли на интактных центральных резцах верхней челюсти у десяти здоровых добровольцев с помощью лазерного доплеровского расходомера (PeriFlux System PF 5000, Perimed, Järfälla, Швеция).Все добровольцы получили 1,5 мл растворов местных анестетиков: лидокаин 2% с адреналином (1: 80000) (лидокаин-адреналин 2%, Галеника, Белград, Сербия) и через две недели лидокаин (Лидокаин хлорид 2%, Галеника, Белград. , Сербия) с клонидином (15 мкг / мл) (Catapressan amp. 150 мкг / мл, Boehringer Ingelheim, Германия) для инфильтрационной анестезии верхней челюсти (буккальной). Измерения проводились до и через 5, 10, 15, 30, 45 и 60 минут после введения растворов местных анестетиков. Результат: Клонидин + лидокаин значительно снизил базальный PBF на 17%, 24%, 35%, 23%, 23% и 19% в выбранные моменты времени, соответственно.Адреналин + лидокаин значительно снижали PBF через 5, 10, 15 и 30 минут на 34%, 35%, 39% и 22% соответственно. В течение периода наблюдения PBF вернулся к базовому уровню через 30 минут только в группе адреналина + лидокаина. Существенных различий в интенсивности снижения PBF между исследуемыми группами не наблюдалось. Заключение: длительное снижение PBF с помощью клонидина + лидокаина по сравнению с адреналином + лидокаином может быть признано побочным эффектом на циркуляцию пульпы зуба во время стоматологических процедур, не требующих удаления зуба.

No related posts.