Lm активатор отзывы: Товары для детей | Отзывы покупателей — Медицинский портал Pitprice.ru

Содержание

ЛМ активатор для зубов — отзывы и фото после исправления. Жми!

Конструктивные особенности

ЛМ-активатор производится из эластичного, медицинского, гипоаллергенного силикона и представляет собой специальный съемный ортодонтический аппарат.

Трейнеры были преднамеренно разработаны для заблаговременной терапии ортодонтических заболеваний у детей в раннем/сменном прикусе.

С помощью такого эластопозиционера происходит следующие физиологические процессы:

прорезывание зубов в нормальном положении;
подобающим образом развивается прикус;
выравниваются первые премоляры, резцы, клыки, зубные дуги;
происходит нормальные рост нижней челюсти;
нормализуются дыхательные и глотательные функции.

Обратите внимание: стоматологи рекомендуют применять LM-Activator у маленьких пациентов с 3-х до 12-и лет. Взрослым пациентам для лечения данный аппарат назначается крайне редко.

Активатор внешне очень напоминает боксерскую капу и предназначен для зубов как верхней, так и нижней челюстей.

Типы и виды

Производители выпускают активаторы нижеследующих видов:

Низкий – используется при наличии различных патологий, в том числе и глубокого прикуса.

длинная низкая модель – с вытянутой областью моляров при наличии вторых моляров. Производится семь размеров такого вида, поставляется в футляре синего цвета. Имеет определенную маркировку, например – LM 55 LOW long;
короткая низкая – укороченная серия для больных с непрорезанными 2-ми молярами, 13 типоразмеров, упакованы в желтую коробку.

Следует знать: персональный подбор ЛМ-активаторов обусловлен возрастом малыша и аномалией прикуса, осуществляется он при помощи спецлинейки LM-OrthoSizer.

Высокий – специально созданный вариант для терапии зубочелюстных отклонений при прикусе открытом.

длинная высокая – удлиненная разновидность аппарата при прорезанных 2-х молярах. Выпускается 6 размеров, поставляется в зеленом футляре;
короткая высокая – укороченная модификация для пациентов с отсутствующими вторыми молярами. Существует одиннадцать размеров, упаковывается в оранжевый бокс.

Показания к использованию

Рекомендованы ЛМ-активаторы могут быть только после полного обследования врачом-ортодонтом. Лечение при помощи трейнеров показано при обнаружении таких проблем как:

неправильный прикус – перекрестный/открытый/дистальный;
ротация клыков и резцов;
улыбка десневая;
скученность зубиков в зоне клыков и резцов;
конкретизация местоположения зубов по окончании курса лечения брекетами.

Однако существуют обстоятельства, при которых противопоказано лечение трейнерами, а именно:

прикус мезиальный;
смещена более чем на три миллиметра серединной линии;
зубовая верхняя дуга чрезвычайно тонкая.

Ношение эластопозиционеров показано во время ночного сна и порядка двух-трех часов днем. В конструкции трейнера предусмотрены вырезы, которые содействуют безупречному расположению зубов в течение курса лечения.

Из-за этого во время применения LM-Activator рот полагается держать закрытым, а зубы плотно сомкнуты. Длительность лечения напрямую зависит от степени и происхождения аномальных отклонений прикуса, возраста больного.

Достоинства и недостатки

LM-Activator обладает рядом немаловажных преимуществ в исправлении и лечении ортодонтических заболеваний, а именно:

легок и незамысловат в применении;
выправление прикуса происходит более успешно по сравнению с другими способами лечения;
способствует устранению зловредных привычек – обкусывание ногтей, посасывание пальцев;
избавляет от дефектов произношения;
добавочные отверстия в передней части приспособления облегчают и смягчают дыхание, что позволяет использовать активатор во время болезни;
производится из безвредного, гибкого силикона;
невысокая, приемлемая цена по сравнению с брекет-системами.

Значимых слабых сторон у аппарата не имеется. Однако в отзывах пациентов изредка встречаются негативные высказывания о таком свойстве аппарата, как выпадение во время сна из ротовой полости.

Уход

Ухаживать в домашней обстановке за активатором совсем не сложно. Самое элементарное обслуживание заключается в промывке аппарата под проточной струей воды.

Рекомендовано для чистки ЛМ-активатора использовать зубную щетку с небольшим количеством зубного порошка или пасты. Также аппарат следует подвергать дезинфекции посредством кипячения, а футляр можно вымывать в посудомоечной машине.

Применение ЛМ-активатора улучшает развитие и рост челюстей, появление коренных, постоянных зубов, развитие контакта зубов нижней и верхней челюстей, выправляет произношение и расположение языка.

Своевременно начатая терапия уменьшает надобность в наиболее сложной ортодонтической терапии. Излечение с применением ЛМ-активатора успешней у тех клиентов, которые выполняют лечебные упражнения.

Что такое ЛМ активатор для зубов, смотрите подробное описание в следующем видео:

LM-активатор для зубов в СПб, цены

Показанием к применению являются нарушение прикуса (дистальный, глубокий, открытый, перекрестный), профилактика прикуса, тесное положение передней группы зубов, обратное положение некоторых зубов, а также «десневая» улыбка. Наибольшего эффекта трейнер дает при молочном и смешанном прикусе. При начальном постоянном прикусе аппарат тоже показывает хорошие результаты, а вот взрослым его редко назначают. Например, у взрослых ЛМ-активатор применяют при дисфункции височно-нижнечелюстных суставов или при высокой стираемости твердых тканей зубов. Иногда его используют как каппу для реминерализирующей терапии или ретенционную конструкцию после ортодонтического лечения.

Трейнер изготавливается из очень эстетичного медицинского силикона, который позволяет пациенту быстро привыкнуть к аппарату. ЛМ-активатор предназначен как для верхней, так и для нижней челюстей. Он имеет достаточно высокие стенки и дыхательные отверстия, расположенные в передней части.

В процессе ношения аппарата зубы должны быть максимально сомкнуты, а рот закрыт, поэтому для передних зубов есть специальные выемки, позволяющие им принимать правильное положение.

Противопоказания к применению аппарата

Аппарат не применяется при мезиальном прикусе, смещении средней линии на 3 и более мм, очень узком верхнем зубном ряде.

Модели ЛМ-активаторов

Выпускаются высокая и низкая модели аппарата. Первая имеет утолщение силикона в боковых участках и применяется для лечения открытого прикуса. Низкая модель имеет более широкий спектр назначения.

Виды ЛМ-активаторов

Все модели различаются по внешнему виду. Есть короткие и длинные виды. Короткие ЛМ-активаторы представляют собой конструкции, укороченные в задних отделах, которые применяются до прорезывания седьмых зубов.

Все модели ЛМ-активаторов имеют разные размеры. Для каждого пациента размер подбирается индивидуально, с помощью специальной линейки или расчетов.

Сроки лечения

Длительность лечения всегда индивидуальна и будет зависеть от возраста пациента, вида и степени патологии. Зачастую лечение трейнером занимает меньше года.

Носить этот аппарат рекомендуют ночью и днем в течение двух часов. Врач после осмотра пациента может сказать, что ночного ношения будет достаточно, либо может увеличить еще и дневное ношение.

Шило Евгения

07 Июня 2021

Огромная благодарность доктору Захаровой Екатерине Александровне за доброту, профессиональный подход к ребенку и родителю.
У ребенка присутствовал стойкий страх и нежелание взаимодействовать с врачами-стоматологами. Екатерина Александровна бережно и терпеливо расположила к себе ребенка, объясняя, языком понятным дочке, каждое свое действие и подбадривая ее в процессе. Свою работу выполнила быстро и четко, сняла напряжение и страх, «заразила» желанием прийти снова.
За 5 посещений вылечили у Екатерины Александровны 8 зубиков, очень благодарны доктору за высокий уровень профессионализма и понимания того, как правильно выстроить взаимодействие «доктор – маленький пациент – родитель».

Кукшина Лилия Сергеевна

02 Июня 2021

Добрый день! Вчера 01.06.2021 мы лечили зубки во сне. Хочу выразить огромную благодарность всей команде, которая с нами работала, они просто мега супер специалисты. Все прошло хорошо, ребёнок перенёс все хорошо. Радуется, что зубки вылечили, а что фея пришла и забрала зубки, не очень рада, хотя раньше все ждала, когда же у неё выпадут зубки для феи))) Осадчая Алла Павловна с первых минут завоевала доверие у моих детей, да и я смогла ей довериться и принять очень тяжелое для меня решение — лечить во сне. Спасибо большое. Мы теперь будем ходить только к вам))) Наш анестезиолог Моисеенко Кирилл Александрович, все рассказал, я доверила ему ребёнка, и вы знаете, он — молодец. Советую, очень хороший специалист. Медперсонал очень крутой!!! Большое спасибо вам!!!

Гнедькова Олеся Александровна

15 Мая 2021

Выражаю огромную благодарность Лобко Татьяне Владимировне и её ассистентке Лиане. Татьяна Владимировна настоящий профессионал своего дела. Так виртуозно , быстро и качественно делает свою работу. Я под большим впечатлением! Берегите её)!

Костюк Людмила Евгеньевна

13 Мая 2021

Выражаю ОГРОМНЕЙШУЮ благодарность доктору Похил Виктории Игоревне! Не могу даже представить более профессионального и доброжелательного подхода к ребёнку!!! На каждый приём дочь идёт с удовольствием!! Спасибо большое за наши зубки!!!

Галина

10 Мая 2021

У ребёнка, к сожалению, очень рано развился кариес, прогрессировал. Были в 5 популярных клиниках города, но решили довериться клинике «Вероника», доктору Гай Екатерине Михайловне. Очень остались довольны, лечение было под медикаментозным сном, все прошло хорошо. Хочется выразить огромную благодарность всему персоналу, низкий до Земли поклон анестезиологу Козыренко Антону Сергеевичу, Екатерине Михайловне, администраторам за тёплый приём и встречу — огромнейшее спасибо.

Авдеева Мария Владимировна

14 Апреля 2021

Выражаем большую благодарность Гай Екатерине Михайловне и Кособрюхову Михаилу Юрьевичу. Врачи с большой буквы и огромным сердцем. Спасибо Вам за красивую улыбку моего сына.

LM-активаторы

LM-активаторы. Ортодонтическая коррекция сменного или раннего постоянного прикуса

LM-активаторы — ортодонтические конструкции на основе медицинского силикона. Используются в преимущественно у детей и подростков. Хорошие результаты достигаются в молочном, смешанном и начальном постоянном прикусе прикусе.

Использование LM-активаторов способствует

правильному развитию челюстей
появлению постоянных зубов
развитию контактов зубов нижней и верхней челюстей
правильному расположению языка
улучшению дикции

Терапия LM-активаторами позволяет обойтись без сложного ортодонтического лечения. При точном соблюдении рекомендаций врача-ортодонта меры терапии очень эффективны.

Конструкция LM-активатора

LM-активаторы делаются из гипоаллергеного силиконового материала. Визуально устройство напоминает каппу, используемую боксерами. Материал выбран удачно, пациенты быстро привыкают к LM-активатору.

Форма активаторов идентична правильному прикусу. Большой выбор моделей позволяет подобрать подходящий аппарат для каждого конкретного пациента. Если ребенок испытывает при ношении неудобства, например сильное давление, действие устройства можно изменить.

Конструкция двухчелюстная. Встречаются высокие, низкие, длинные и короткие типы LM-активаторов.

Высокие короткие модели расширены в области вторых премоляров и моляров. Исправляют скелетные и зубочелюстные аномалий при открытом прикусе;
Низкие длинные модели удлинены в области моляров. Необходимы детям с прорезавшимися вторыми молярами.

Тип и размер LM-активатора подбирают индивидуально, учитывая размеры передних зубов и используя линейку LM-OrthoSizer.

В передней части LM-активаторов находятся дыхательные отверстия. Они необходимы пациентам, имеющим проблемы с носовым дыханием. Правильное положение передних зубов определяется выемками. Активатор носится с закрытым ртом и сомкнутыми зубами.

LM-активаторы

исправляют прикус и выравнивают зубы
устанавливают челюсти в правильное соотношение
нормализуют дыхательные процессы
облегчают глотание
нормализуют тонус мышц лица и челюстей
помогают избавиться от вредных привычек вроде грызения ногтей и сосания пальцев

исключают вероятность будущих рецидивов
служат для профилактики ортодонтических аномалий

Области использования

Показания для использования LM-активаторов

дистальный, глубокий, открытый, перекрёстный типы прикуса
профилактика аномалий прикуса
тесное положение фронтальной группы зубов
обратное положение отдельных зубов
десневая улыбка

Противопоказания

антериальный прикус
смещение средней линии более, чем на три миллиметра
зауженный ряд верхних зубов

LM-активатор у взрослых пациентов

Активаторы применяют у взрослых

при патологической стираемости эмали и дисфункции височно-нижнечелюстных суставов

как каппу для реминерализующей терапии
как ретейннер после ортодонтического лечения

Врачи-ортодонты постоянно находят новые области использования для LM-активаторов.

Достоинства

успешно исправляют прикус и дикцию
удобны и просты в использовании
более эстетичны в сравнении с брекетами
тонизируют круговую мышцу рта
помогают отказаться от вредных привычек
не вызывают аллергии
стоят дешевле брекет-систем

Недостатки

иногда выпадают из ротовой полости во время сна

Уход

За LM-активаторами можно ухаживать самостоятельно. Простой вид обслуживания — промывание конструкции в проточной воде. Достаточно щетки и зубной пасты. Футляр можно мыть в посудомоечной машине.

Продолжительность лечения

Сроки ношения LM-активатора определяются возрастом пациента, особенностями организма и выраженностью патологии. В среднем требуется не менее года. Может возникнуть необходимость в нескольких активаторах из-за взросления детей.

Особенности ношения

Наиболее благоприятное время для ношения LM-активатора — ночь. Днем можно его одевать часа на два. В зависимости от конкретной ситуации можно обойтись только ночным ношением или наоборот, требуется продолжительное дневное. Сроки ношения аппарата ночью и днем определяет врач-ортодонт.

При ношении LM-активатора необходимо правильно зафиксировать зубы и сжать губы. Аппарат нельзя прикусывать или жевать, чтобы не повредить его.

Резюме

LM-активаторы — особые ортодонтические конструкции для коррекции прикуса, безопасные, эффективные и удобные. Их можно носить всего несколько часов днем. Необходим ли лично Вам LM-активатор — ответит только профессиональный ортодонт. Мы приглашаем Вас в клинику стоматологи «Ювелирная работа» на консультации и лечение.

Что такое LM-активатор? статья пациентам «DENTAL PROGRESS»

LM-Activator™ является ортодонтическим аппаратом для раннего ортодонтического лечения, а также помогает зубам принять правильное положение при прорезывании. Стандартные аппараты имеют форму, соответствующую идеальной окклюзии, и выпускаются в разных размерах.

37 различных комбинаций моделей позволяют подобрать подходящий для конкретного пациента ЛМ Активатор без внесения индивидуальных изменений. Использование аппарата LM-Активатр способствует программированию правильного положения постоянных зубов при прорезывании, формированию физиологической окклюзии зубных рядов, оптимизирует функции мышц, рост челюстей, положение и артикуляцию языка.

ЛМ-Активаторы изготовлены из биосовместимого силикона. Жесткость материала подбиралась таким образом, чтобы трейнер не разжевывался и не вызывал сильного дискомфорта при ношении из-за чрезмерной жесткости аппарата

Маленькие пациенты быстро адаптируются к данному аппарату, так как LM-Активатор имеет увеличенную лингвальную кромку, что позволяет ему лучше удерживаться во рту во время сна; кроме того, трейнер имеет отверстия, которые дают возможность использовать аппарат даже при затрудненном носовом дыхании; силикон не изменяет цвет во время ношения.

Лечение c LM-активатором Время лечения.

В большинстве случаев рекомендуется начинать лечение в раннем сменном прикусе до прорезывания верхних резцов. Наилучшие результаты при коррекции перекрестного прикуса достигаются в том случае, если лечение начинается на этапе прорезывания зубов. С учетом роста костей челюстно-лицевой области у детей в ходе лечения необходимо задействовать от 2 и более аппаратов.

Активное лечение. ЛM-Активатор необходимо применять каждую ночь во время сна. Если лечение начато после прорезывания верхних постоянных зубов во фронтальной группе, рекомендуется носить LM-Активатор в течение двух часов днем, в дополнение к ночному ношению. Дневное ношение должно продолжаться до исправления неправильного прикуса. Общее время дневного ношения может быть разделено на периоды по 30 минут (во время просмотра телевизора, видео игр или выполнения домашнего задания). Зубы должны быть плотно закреплены в аппарате, губы должны быть закрыты. Сильное накусывание, жевание, сжимание или скрежетание зубами может привести к повреждению аппарата, поэтому таких действий нужно избегать. Второй прием у врача должен быть назначен через 4-5 недель после начала ношения. Следующие приемы должны проводиться каждые 10-12 недель на этапе активного ношения.

Ретенционный период. Окончание этапа активного ношения зависит от индивидуальных особенностей пациента. В большинстве случаев лечение может быть завершено, когда нижние клыки занимают правильное положение и лингвальный ретейнер может быть закреплен на нижней дуге. Если у пациента есть предпосылки для ретрузии или глубокого прикуса, ночное ношение следует продолжать до окончания пубертатного периода роста. Во время ретенционного периода врача следует посещать каждые 6 месяцев. Любое ортодонтическое вмешательство должно быть основано на анализе зубочелюстной, скелетной и функциональной характеристик, а также с учетом индивидуальных характеристик роста пациента для обеспечения надлежащего и безопасного лечения.

Уход за LM-активатором

после каждого использования lm-активатор желательно промывать в проточной теплой воде;
для тщательной очистки lm-активатора желательно дважды в неделю применять растворимые таблетки Protefix

Показания к применению LM-активатора

скученность зубов в области резцов и клыков;
ротация резцов и клыков;
детализация и положения зубов после лечения брекет-системой;
десневая улыбка;
открытый прикус;
дистальный прикус;
перекрестный прикус

Противопоказания к применению LM-активатора

мезиальный прикус;
смещение серединной линии, превышающее 3 мм;
очень узкая верхняя зубная дуга.

Виды LM-активаторов Существует две модели LM-Активатора — низкая и высокая. Доступны два варианта низкой модели – Низкая короткая (LOW) и Низкая длинная (LOW long). Низкая короткая модель – модель, укороченная в области моляров, для пациентов, у которых вторые моляры еще не прорезались (желтый контейнер). Низкая длинная модель – модель с удлиненной областью моляров, для пациентов, у которых уже прорезались вторые моляры (синий контейнер).

Высокая модель LM-Активатора более толстая в области вторых премоляров и моляров. Модель специально разработана для лечения скелетных и зубочелюстных аномалий при открытом прикусе. Доступны два варианта высокой модели — Высокая короткая (HIGH) и Высокая длинная (HIGH long). Высокая короткая модель – модель, укороченная в области моляров — для пациентов, у которых вторые моляры еще не прорезались. Высокая длинная модель – модель с удлиненной областью моляров для пациентов, у которых уже прорезались вторые моляры (зеленый контейнер).

Мы являемся официальным магазином LM-активаторов в России. У нас можно купить 100%-оригинальные LM-активаторы всех видов и моделей. Быстрая доставка по всей России. Заказывайте:

LM-активатор (трейнер ортодонтический) в Тольятти

Помимо наиболее известных способов коррекции прикуса – вестибулярных пластинок, флексов и брекетов – существует еще один. Речь идет о детских трейнерах для зубов, которые еще называются LM-активаторами. Это устройство по виду напоминает боксерскую каппу, которая вставляется в рот и полностью закрывает зубы с внешней и внутренней стороны. Конструкция выполнена из гибкого силикона или полиуретана различной степени жесткости.

Преимущество системы заключается в том, что трейнер не нужно носить постоянно. Для результата достаточно надевать его на 1 час днем и на всю ночь. При этом очень важно делать это регулярно, для чего очень важна соответствующая мотивация пациентов, особенно самых маленьких.

Где в Тольятти можно купить LM-активатор?

В стоматологической клинике «Жемчужные зубки» вы можете купить трейнер Т4К, а также модели Т4А и Т4В для взрослых и детей. Мы находимся по адресу г. Тольятти, Центральный район, ул. Карбышева, 2А. Записаться на предварительную консультацию к стоматологу-ортодонту можно по телефонам: 8 (8482) 90-30-27, 69-78-27.

Сколько стоит исправить прикус при помощи трейнера?

Главным плюсом LM-активаторов является их доступность. Купить детский трейнер в нашей клинике можно по вполне доступной цене.

С актуальными ценами вы можете ознакомиться ЗДЕСЬ

В нашей стоматологии часто проводятся скидки на ортодонтическое лечение, во время которых можно купить детский или взрослый LM-активатор со скидкой.

Как работает LM-активатор?

Трейнеры для зубов предназначены, как для детей, так и для взрослых. Благодаря эластичному материалу они мягко воздействуют на коронки зубов и снимают мышечный тонус челюстного аппарата. Высота и толщина стенок активатора продумана с учетом возрастных особенностей, таким образом, он не вызывает ощущение инородного тела во рту.

Наиболее твердым является трейнер для брекетов Т4В, который, как понятно из названия, используется одновременно с несъемными ортодонтическими конструкциями для закрепления результата.

Виды ортодонтических трейнеров

В ортодонтии применяются три вида LM-активаторов:

Т4К – это модель для молочных зубов, которая показана детям в среднем до 10 лет. Ее можно использовать с самого раннего возраста – буквально с момента прорезывания зубов.
Т4А – это трейнер для детей старшего возраста. Он рассчитан на формирование постоянного прикуса.
Т4В – это модель для взрослых, которая выполнена из более твердого материала и имеет, соответственно, большие размеры.

В зависимости от степени жесткости трейнеры могут быть выполнены в нескольких цветах. Традиционно, более эластичные, начальные конструкции имеют синий цвет. Для закрепления требуется более жесткий активатор, который делают розовым или белым (реже).

Отзывы пациентов о LM-ативаторах

После исправления прикуса при помощи трейнеров наши пациенты оставляют отзывы, которые размещаются в специальном разделе сайта.

Недорогое лечение прикуса без брекетов, лучший частный ортодонт в Москве

Исправление прикуса в рассрочку

подробнее

Главная | Недорогое лечение прикуса без брекетов

Зубочелюстная система детей и подростков находится в стадии формирования, а потому легко поддается лечебному воздействию. В раннем возрасте исправить прикус можно без применения дорогостоящей брекет-системы. Для этого используются съемные ортодонтические аппараты. Своевременная диагностика и лечение аномалий окклюзии помогут избежать формирования серьезных эстетических и функциональных дефектов.

Виды съемных аппаратов

Трейнер– съемный ортодонтический аппарат, который в ряде случаев позволяет устранить саму причину развития аномалии. Он воздействует в первую очередь на мышцы, восстанавливает их нормальное функционирование. Также, с его помощью можно устранить неправильное взаиморасположение челюстей, избавиться от ряда вредных привычек.

LM-активатор – съемный аппарат для раннего ортодонтического лечения. Он способствует гармоничному развитию зубных дуг, активирует рост нижней челюсти. Благодаря наличию позиционеров выравнивает зубы, задает правильное направление для их прорезывания и роста.

Ортодонтическая пластинка – пожалуй, наиболее широко применяемый съемный аппарат. Он отличается доступной стоимостью и высокой эффективностью. Изделие может быть снабжено винтом для расширения неба. Пластина позволяет нормализовать размер и форму зубных рядов, скорректировать положение зубов и предотвратить развитие аномалий окклюзии.

Аппарат TwinBlock применяется для коррекции дистального прикуса. Данный вид аномалии характеризуется недоразвитием нижней челюсти, выдвижением верхней челюсти вперед, отсутствием контактов между верхними и нижними резцами. TwinBlock позволяет нормализовать положение челюстей. Он применяется в возрасте 10-14 лет, когда происходит активное формирование постоянного прикуса.

Преимущества лечения съемными аппаратами

Относительно низкая стоимость лечения (по сравнению с брекетами или элайнерами)
Многие аппараты требуется носить только в ночное время и 1 час днем
Эффективная коррекция окклюзии без брекет-системы
Незначительные нарушения устраняются в короткие сроки
Сокращение длительности последующего лечения брекетами

Лечение у ортодонта Ирины Буториной

Стоит отметить, что лечение съемными аппаратами возможно только в детском и подростковом возрасте. Чем раньше мы приступим к коррекции, тем быстрее Вы увидите положительный результат. Грамотное лечение в ряде случаев позволяет полностью устранить имеющийся дефект и избавить ребенка от применения брекетов в будущем. Получить более подробную информацию и записаться на прием Вы можете по номеру телефона 8 (906) 730 38 28.

Врач-ортодонт Ирина Буторина: недорогое лечение прикуса без брекетов.

LM активатор для зубов | Цены на пластинки и трейнеры для зубов в СПб

Ортодонтические аппараты (пластинки, трейнеры, LM-активаторы) способны исправить прикус без использования брекет-систем. Зубочелюстная система ребенка формируется до 13 лет, поэтому при своевременном обращении к специалисту можно избежать многих проблем. Правильное лечение в детстве обеспечивает ребенку красивую ровную улыбку в будущем.

Красивая улыбка без брекетов

Пластинки для выравнивания зубов представляют собой пластмассовое основание с металлическими дугами, с помощью которых аппарат крепится к челюсти.

Изготавливаются индивидуально и могут быть разных цветов, чтобы ребенок сам выбрал пластинку. Они оказывают мягкое давление на зубы, способствуя их выравниванию. В период ношения аппарата ребенок не должен чувствовать сильный дискомфорт: зуд и болевые ощущения проходят, как правило, через несколько дней.

Трейнеры для зубов помогают избавиться от неправильного прикуса, ротового дыхания и некоторых проблем с речью. Этот аппарат в виде силиконовой капы бережно воздействует на челюстно-лицевую систему, ослабляя давление мышц на зубы. Он не изготавливается по индивидуальным меркам, размеры трейнера подбираются, исходя из конкретной патологии и размера зубов ребенка.

LM-активатор для зубов применяют для лечения некоторых видов прикуса (глубокий, открытый, перекрестный, дистальный), а также для несложного выравнивания отдельных зубов. Он имеет ряд ограничений: его нельзя применять при мезиальном прикусе, узком верхнем ряде зубов и смещении средней линии более чем на 3 мм. LM-активатор изготавливается из мягкого прозрачного силикона в нескольких размерах, довольно комфортен при использовании. Его необходимо надевать на ночь и на несколько часов в течение дня. Как правило, ношение LM-активатора назначают маленьким детям.

Небный расширитель – конструкция из гипоаллергенного металла, которая способна быстро расширить верхний зубной ряд. Расширитель применяется в комплексе или в качестве подготовки к дальнейшему ортодонтическому лечению брекет-системами или пластинками. В этом случае поставить пластинки на зубы можно лишь после того, как «поработает» небный расширитель. Обычно срок его ношения составляет около месяца.

ортодонтии Резюме на Apple Podcasts

Присоединяйтесь ко мне, когда я обобщу лекцию Патера Майлза, посвященную изучению миофункциональных устройств и литературе по этому устройству

Претензии некоторых производителей миофункциональных устройств:

· неправильное дыхание с 2-х летнего возраста

· Некомпетентное дыхание губами и ртом — эстетические эффекты

· Кривые зубы

· Вытянутое лицо

· Поведенческие изменения, усталость / гиперактивность

Заявленные эффекты лечения аппаратами

· Улучшение роста лица

· Рост скелета

· Лучшее выравнивание

· Stable

Appliances они?

Конструкция — готовый дизайн

· Моноблочный позиционер Kesling 1945:

· Двойная капа, установленная от края к краю

· Позиционирование от края к краю

· Пример окклюзионной направляющей, активатор LM, Myobrace

Эффекты:

· Верхняя часть ретроклина, нижняя часть проклина

· Исключение задних зубов = чрезмерное повреждение задних зубов, улучшение прикуса

Доказательства

Изменения окклюзии с помощью аппаратов

· Устройство контроля прорезывания, T4KOD 2019, активатор LM 2008 Angle

· Улучшение Overjet на 2 мм

· Улучшение прикуса на 2 мм

· Уменьшение скученности на 2 мм

· Возврат к исходному уровню Янсона, значительный для скученности акушерства и 25% для OJ 2007

· Время 13-43 месяца

o Небольшие изменения длительный период, варианты лечения позже Obrien 2003

Myobrace Vs Activator EJO 2015

· Плохая совместимость Например: 70% несоответствие PFA, 53% несоответствие Activator (Twinblock 84% соответствие AJODO 2003)

· Анализ рентабельности 2018: минимальные затраты PFA

Доказательства проходимости дыхательных путей

Трудно показать прямые изменения, поэтому связанные параметры использовал.

Заявленные проблемы с узкими дыхательными путями и ртом:

1. Стоматология: кривые зубы и дуги

2. Несостоятельность губ

3. Скелет: длинное лицо

4. Поведение усталое и гиперактивное

1: кривые зубы и узкие дуги

o Распространенность неправильного прикуса аналогична распространенности нарушений прикуса у детей J den Sleep Medicine 2017

2: Несостоятельность губ

· Vig 1979

o Ускорение роста губ песок превышает высоту лица 9-13

o Губа некомпетентность улучшится с возрастом

· Vig 1881

o Несостоятельность губ нет разницы в потоке воздуха через нос

§ Невозможно сделать вывод о несостоятельности губ = дыхание рта

o Прибыль — длинное лицо все еще использует нос для дыхания, но менее нормального типа лица

3: Скелет: длинное лицо

· Металлический анализ черепно-лицевой морфологии: AJODO 2013

o ОАС у детей статистически значимо i п 2 класс, 1.5-1. 6o — НЕ клинически значимый или диагностически полезный

§ Прямая случайная связь черепно-лицевой структуры и расстройства сна у детей не подтверждается метаанализом

Миофункциональная терапия

Упражнения для ротоглотки

· Цель для улучшения тонуса окружающих мышц, фаланговых мышц , мягкое небо, дыхательные пути — увеличить проходимость

o Уменьшить индекс AHI вдвое Краткосрочные исследования 3 месяца Am J, соответственно Crit Car Med 2009, Sleep Med 2013

Роль ортодонтов в SDB

· Мы не оказываем первичную медицинскую помощь · Основная роль: скрининг / оценка, анкета

o Анкета детского сна

§ Эффективное исключение OSA / SDB

IJERPH | Бесплатный полнотекстовый | Раннее лечение переднего перекрестного прикуса с помощью приспособления для контроля прорезывания: отчет о болезни

Неправильный прикус зубов — это состояние, характеризующееся ненормальным соотношением зубов или зубных рядов.Неправильный прикус в постоянном прикусе является определяющим фактором неправильного прикуса в постоянном прикусе [1].

Передний перекрестный прикус — это несоответствие в сагиттальной плоскости, которое вызывает смещение нижней челюсти вперед. Такое нефизиологическое положение нижней челюсти может способствовать росту III класса. Неправильный прикус III класса обычно состоит из гипоплазии или ретрузии верхней и / или прогнатической нижней челюсти, а дефицит верхней челюсти составляет 42–63% [2]. Независимо от направления роста обеих челюстей и функционального или генетического вовлечения, отношения класса III следует лечить на ранней стадии [3].Важно минимизировать эстетическое влияние, которое неправильный прикус может оказать на социальную жизнь пациента, особенно в подростковом возрасте. Неправильный прикус может привести к занижению самооценки в более поздние годы, поскольку у детей с первичным прикусом проходит период, в течение которого они формируют самоидентификацию и раннюю личность [4]. Более того, раннее лечение на раннем этапе развития важно, чтобы избежать или уменьшить тяжесть неправильного прикуса и улучшить терапевтические результаты.

Сагиттальное несоответствие более 7 мм, по сути, имеет высокий риск рецидива [5].Рекомендуется раннее вмешательство на верхней челюсти, чтобы попытаться достичь правильного сагиттального соотношения до закрытия верхнечелюстных швов [3,6,7]. Неправильный прикус III класса, если ему позволено развиться, имеет тенденцию ухудшаться с возрастом, потому что рост нижней челюсти превышает рост верхней челюсти. Передний перекрестный прикус благоприятствует такой ситуации [6,8]. Ортодонтическое лечение направлено на исправление сагиттального, поперечного и вертикального соотношения между верхней и нижней челюстями. Для лечения переднего перекрестного прикуса и аномалий прикуса III класса использовалось несколько подходов.Некоторые подходы используют функциональные приспособления, которые используют силу мышц для коррекции соотношения челюстей [9]. В других используются ортопедические процедуры, такие как Fränkel III [10], маска для лица, которая кажется наиболее эффективным методом лечения [11], соединение шин с эластиками класса III и подбородочные чашки (SEC III) [12,13] , Rapid Palatal Expander (RPE) [14] или фиксация на кости верхней челюсти [15,16], которая использует высокую силу для стимуляции трехмерного роста верхней челюсти [17].

После 10 лет наблюдения предсказуемость ортопедического лечения при сагиттальном подходе снижается, и некоторые изменения могут не сохраняться [2,18,19].Значения в вертикальной плоскости могут влиять на диагноз, прогноз и планирование лечения аномалий прикуса, связанных с сагиттальной плоскостью [20,21,22].

Периметр дуги в ортодонтии

Назоорбитально-решетчатые переломы (НЭ): принципы лечения, варианты и рекомендации … Анкилоз височно-нижнечелюстного сустава и его лечение, Общедоступные планшеты для этого слайда не найдены, S.C.B. 21. Длина и периметр верхнечелюстной дуги, прикус и кривизна Шпее уменьшились в течение этого периода, но скученность нижней челюсти и небная глубина увеличились с T1 до T2.Большое количество различных комбинаций моделей и размеров делает эту технику небной экспансии. Если вы продолжаете просматривать сайт, вы соглашаетесь на использование файлов cookie на этом сайте. Начиная со средних размеров дуги, межмолярной ширины, межклыковой ширины и средней линии дуги… • Удаление привело к уменьшению поперечной зубной дуги кзади.

Единственная цель: переосмыслить все. Он занимается ортодонтией в Battle Ground, Вашингтон. Подробнее см. Нашу Политику конфиденциальности и Пользовательское соглашение. Некоторые врачи предположили, что удаление приведет к коллапсу дуги, что приведет к сужению периметра дуги: расстояние от мезиального контакта постоянного моляра с одной стороны до мезиального контакта постоянного моляра с другой стороны.Теперь настройте имя буфера обмена для хранения ваших клипов. Вы можете изменить свои рекламные предпочтения в любое время. Введение: Ортодонтия уже более века выступает за удаление зубов как вариант лечения. Slideshare использует файлы cookie для улучшения функциональности и производительности, а также для предоставления вам релевантной рекламы. Похоже, вы уже обрезали этот слайд. Цефалометрические рентгенограммы были оцифрованы, и… ширина зубов, ширина дуги, сегменты длины дуги и периметры дуги нормального класса I (CIN) и класса I и II скученных зубных рядов (CD) в ранних смешанных (MD) и постоянных (PD) зубных рядах изучить новые методы прогнозирования скученности.

См. Наше Пользовательское соглашение и Политику конфиденциальности. Прислал: — Море неопределенности: страх повсюду. Кривые периметра были нанесены на построенную окклюзионную плоскость. Ключевые слова: ортодонтические процедуры фиксации. 6. Разделив зубную дугу на сегменты, которые можно измерить как прямую линию дуги. Выводы: Нормальные зубные дуги отличаются от скученных и разнесенных зубных дуг размерами зубов и дуг. Эти значения означают, что 1… Ключевые слова: верхнечелюстная, нижнечелюстная, форма дуги, ортодонтия.По мере увеличения периметра арки, длина арки? Найди себя первым. Вы можете изменить свои рекламные предпочтения в любое время. LM-Activator ™ одновременно корректирует и выравнивает сагиттальные и вертикальные отношения — отдельные фазы не требуются. Теперь настройте имя буфера обмена для хранения ваших клипов. Он закончил ординатуру по ортодонтии в сентябре 2009 года, получив степень магистра в Университете Лома Линда. Была разработана математическая модель для количественного сравнения влияния различных типов ортодонтического расширения на периметр дуги нижней челюсти.

Периметр дуги — линия, которая проходит от мезиальных и дистальных точек контакта всех зубов от первого моляра одной стороны до первого моляра другой стороны. Стоматологический колледж и больница Северной Бенгалии. Вырезание — удобный способ собрать важные слайды, к которым нужно вернуться позже. A. ширина дуги B. межклыковая ширина C. периметр дуги D. длина дуги E. отсутствует. • Кривые периметра уменьшались при экстракции и сохранялись у пациентов без удаления. Целью этого исследования было определить, поддерживает ли установка лингвальной дуги нижней челюсти периметр дуги при переходе от смешанного к постоянному прикусу, и если да, то эффективно ли оно предотвращает мезиальную миграцию первых постоянных моляров или это миграция по-прежнему происходила массово из-за увеличения наклона нижних резцов.www.indiandetalacademy.com 95 Метод Доступное пространство Осуществляется путем измерения периметра дуги от первого моляра до другого по точкам контакта задних зубов и режущим краям передних зубов.

устранение дефектов арочного периметра, связанных с поперечным расхождением верхней челюсти у взрослых пациентов. Slideshare использует файлы cookie для улучшения функциональности и производительности, а также для предоставления вам релевантной рекламы. От T2 до T3 уменьшились размер мезиодистального зуба, ширина межклыков нижней челюсти, длина дуги, периметр дуги и прикус.2 Частная клиника, Сеул, Корея. по поводу удаления зубов в ортодонтии. Расширение в ортодонтии / сертифицированные фиксированные ортодонтические курсы от Indian dent … Расширение дуги с помощью фиксированной техники, быстрое расширение верхней челюсти в ортодонтии. Периметр дуги изменяется при быстром расширении неба. Целью настоящего исследования было изучить взаимосвязь между длиной арки, шириной арки и периметром арки в многолюдном и не многолюдном … Продолжая просмотр сайта, вы соглашаетесь на использование файлов cookie на этом сайте.Мимоза Селмани1 / Юлия Гьоргова1 1Университет «Св. Фиксированные расширительные приспособления / сертифицированные фиксированные ортодонтические курсы от Indian de .

.. Для этого слайда не найдено общедоступных буферов обмена, Никто не добьется успеха в одиночку: узнайте все, что вы можете, у всех, кого можете, думайте как монах: тренируйте свой разум для мира и цели каждый день , До свидания, еще раз: эссе, размышления и иллюстрации, ухоженный ум: восстанавливающая сила природы, жизнь свободна: превзойти ваши самые высокие ожидания, группа: как один терапевт и круг незнакомцев спасли мою жизнь, посвященный: случай для приверженности в эпоху бесконечного просмотра, счастье становится вами: руководство по изменению вашей жизни к лучшему, без боли, без выгод: хорошие вещи не даются легко, грубость: перестаньте быть милыми и начните быть смелыми, любовь к стирке: Находите радость в обычной рутинной работе, продолжайте двигаться: заметки о потерях, творчестве и изменениях, достаточно обо мне: неожиданная сила самоотверженности, стать пуленепробиваемым: защитить себя, читать людей, влиять на ситуации и жить бесстрашно, Фактор благоговения: как немного W Ондер может иметь большое значение в вашей жизни, сделайте свою работу: официальный непоколебимый, надрывающий задницу, без шуток, помощник по изменению вашей жизни, чтобы развеять себя.

Вырезание — удобный способ собрать важные слайды, к которым нужно вернуться позже. Пакистан Oral & Dental Journal Vol 32, No. Кончик мезиолингвального бугорка первого моляра сдвинулся на 3,88 мм латерально, что привело к изменению межмолярной ширины на 7,76 мм. Если вы продолжаете просматривать сайт, вы соглашаетесь на использование файлов cookie на этом сайте. Прими это. Адкинс, доктор медицины, Нанда Р.С., Карриер Г.Ф. Потому что твоя жизнь принадлежит тебе. периметры дуги между скученными и нормальными дугами, а также по периметру верхних дуг, нижняя межклыковая (IC) ширина и нижняя межмолярная (IP) ширина между разнесенными и нормальными дугами (p

Повысьте свое питание с помощью этих 6 добавок для лечения кариеса

Ваше тело создано для естественного восстановления любых повреждений, в том числе во рту, при условии, что в нем есть необходимые для этого питательные вещества.Вот здесь и пригодятся добавки для заживления кариеса.

Можно получить правильное питание только с помощью диеты, но многие люди могут получить дополнительный импульс с помощью добавок.

Но сначала…

Что такое , что на самом деле вызывает кариес?

Раскрытие информации:
Спросите стоматолога поддерживается читателями. Если вы воспользуетесь одной из ссылок ниже и купите что-нибудь, Ask the Dentist заработает немного денег без каких-либо дополнительных затрат для вас.Я тщательно исследую, тестирую и использую тысячи продуктов каждый год, но рекомендую лишь небольшую их часть. Я продвигаю только те продукты, которые, по моему мнению, будут полезны для вас в улучшении здоровья полости рта.

Причины кариеса

Полости не образуются после одной сладкой еды. Комбинация факторов, включая качество вашей слюны, диету, pH вашего рта и состояние вашего микробиома полости рта , может создать «идеальный шторм» для образования кариеса.

Зубной налет образуется, когда бактерии во рту соединяются с белками слюны и частицами пищи, а затем прилипают к зубам. Затем эти бактерии питаются молекулами сахара в таких продуктах, как переработанные углеводы, и оставляют кислоты на зубах.

Если оставаться в одной и той же области слишком долго, эти кислотные атаки начинают разрушать кальций в зубной эмали. Со временем это может вызвать появление дыр в структуре зуба и разрушение эмали и слоев дентина.

Короче говоря, бактерии разъедают структуру зуба и вызывают кариес.

Но есть несколько способов прерывания этого процесса каждый день. Во-первых, если ваша диета состоит в основном из таких продуктов, как овощи, животные белки и богатые минералами молочные продукты (например, твердые сыры), вероятность избыточного бактериального роста, ведущего к образованию кариеса, гораздо меньше.

Вероятность кариеса также меньше, если вы хорошо гидратированы. Слюна — это буфер между зубами и бактериями, оставшимися после еды. Сухость во рту , вызванная дыханием через рот или определенными условиями, может нарушить естественный процесс реминерализации вашего рта.

Вы также прерываете эти кислотные атаки каждый раз, чистя зубы . Использование зубной нити для удаления частиц пищи между зубами — еще один способ избежать образования новой полости.

Хотя чистка зубов щеткой и зубной нитью являются важными аспектами любой хорошей гигиены полости рта, они не являются единственным или наиболее эффективным способом предотвращения или обращения вспять кариеса.

Подведем итоги: Употребление в пищу продуктов, вызывающих чрезмерный рост вредных бактерий и, в конечном итоге, кислотное нападение на зубы, является одной из основных причин кариеса.Сухость во рту — еще одна серьезная проблема. На самом деле, я считаю, что сухость во рту — это на больше проблем, чем плохое питание.

Вы можете нарушить этот процесс, употребляя в пищу продукты, обычно присутствующие в палео- или кето-диете, примерно в 80 процентах случаев, а остальные 20 процентов зарезервированы для «читерских» или «пустых» продуктов.

Повязка для рта — один из наиболее эффективных способов остановить дыхание ртом в ночное время и избежать сухости во рту.

Эти шаги могут не только предотвратить кариес, но и помочь обратить вспять некоторые полости, которые у вас уже есть.

Но для многих просто этих шагов недостаточно.

Ваш рот нуждается в сочетании нескольких важных питательных веществ, чтобы реминерализовать зубы. Избежать деминерализации (кислотных атак) — это еще не все.

Готово с полостями навсегда?
Я помог сотням своих пациентов остановить цикл кариеса. Теперь я предлагаю это решение моим читателям. Щелкните здесь, чтобы узнать, как навсегда сказать «до свидания» кариесу… дешевле, чем стоимость одной пломбы.

Как лечить кариес

Хотите узнать, как избавиться от кариеса естественным путем?

Процесс обращения кариеса касается питания первого и гигиены полости рта второго .

Видите ли, выведение кислоты не произошло бы, если бы не было источника пищи для роста бактерий с помощью сахаров, углеводов, фитиновой кислоты и других веществ, вызывающих кариес.

Получение питания и добавок, способствующих реминерализации, может помочь вам остановить, обратить вспять и предотвратить кариес .

Вы хотите, чтобы процесс деминерализации происходил в в обратном направлении , возвращая питательные вещества обратно в структуру зуба. Это называется «реминерализация».

Продукты и добавки с высоким содержанием минералов, таких как кальций и магний, дают вашим зубам возможность восстановить поврежденные структуры снаружи. Кроме того, когда ваше тело распределяет эти питательные вещества по всему телу, ваши зубы получают внутреннюю поддержку, необходимую им для роста сильных и здоровых.

Местный фторид (, а не фторид в воде) также может помочь обратить вспять кариес, поскольку он захватывается зубами во время реминерализации и интегрируется в структуру зубов. Однако чистка с фтором играет лишь небольшую роль в обращении вспять кариеса, и я больше не рекомендую ее.

(Кстати, моя любимая реминерализирующая зубная паста — лучше, чем фторид! — это Boka’s Ela Mint Toothpaste .)

Тем не менее, ваша диета — самый важный путь к избавлению от кариеса.Вот почему добавки для заживления кариеса могут быть так полезны: эти витамины и минералы помогают вашим зубам получить поддержку изнутри и снаружи, чтобы восстановить и обратить вспять кариес.

Лучшая диета для лечения кариеса

Теперь, когда мы понимаем важность диеты для заживления кариеса, давайте посмотрим, какие питательные вещества мы должны добавлять в свой рацион, а каких избегать.

Вот основные моменты поедания до обратных полостей :

Уменьшить или исключить сахар и углеводы — они питают бактерии, образующие полости.

Убедитесь, что вы получаете достаточно жирорастворимых витаминов — к ним относятся витамины A, D, E и K. (1)

Обратите особое внимание на потребление витамина K2. — Первоначально Уэстон Прайс назвал это активатором X, а позже было обнаружено, что это витамин K2, это питательное вещество является важным элементом для здоровья зубов. (2) K2 работает в тандеме с витаминами A и D в формировании, росте и реминерализации зубов.

Убедитесь, что вы получаете достаточно минералов , особенно кальция, магния и фосфора.Эти минералы поглощаются зубами, восстанавливая их структуру.

Получайте много продуктов с витамином D — До 90% населения испытывают дефицит этого питательного вещества, но он нужен вам для заживления полостей. (3) Употребление большего количества продуктов с витамином D может помочь вам добиться этого.

Уменьшите потребление фитиновой кислоты — фитиновая кислота , которая содержится в основном в семенах растений, бобах и зернах, является антипитательным веществом, которое препятствует усвоению питательных веществ, особенно кальция. Самый простой способ снизить содержание фитиновой кислоты — замачивать и проращивать эти продукты перед их употреблением.

6 лучших добавок для реверсирования полостей

Даже если ваша диета идеальна, сложно получить все витамины, минералы и питательные вещества, необходимые для реминерализации, только из пищи.

Подобно витамину С при простуде или жирам омега-3 для здоровья сердца и мозга, следующие добавки поддержат естественный процесс заживления полостей в вашем организме (или предотвратят их вообще!).

Кальций —бонд с зубной эмалью, способствующий реминерализации
Витамин D3 — помогает организму правильно усваивать кальций в кровоток
Витамин K2 — помогает организму правильно распределять кальций между зубами и костями
Витамин A — помогает организму правильно перерабатывать витамин D
Магний — создает «балансирующий» эффект на метаболизм кальция
Пробиотики для перорального применения — сбалансировать микробиом полости рта

Давайте подробнее рассмотрим каждый из них:

1.

Кальций
Кальций — самый распространенный минерал в организме, и вы, вероятно, не удивитесь, увидев его в этом списке. Обычно мы связываем кальций со здоровыми, крепкими костями и зубами, потому что кальций является основным строительным блоком этих структур. Это также жизненно важно для правильной реминерализации зубов. (4)
Звучит просто, правда? Ну… не совсем так.
Теплые носки в снежную погоду просто необходимы, но без соответствующей обуви теплые носки не будут иметь большого значения на снегу.Точно так же , если ваше тело не имеет достаточно других минералов, необходимых для эффективного усвоения кальция, он может довольно быстро стать бесполезным .
Кроме того, чтобы кальций не попадал в неправильные места в организме, нам необходимо иметь правильную комбинацию минералов. Именно здесь на помощь приходят витамины и добавки D3 и K2 — они помогают усваивать кальций и направлять его по назначению.
Рекомендуемая дозировка: 500-1000 мг в день *
* Кальций следует принимать только в дозах 500 миллиграммов за раз. Если вы принимаете 1000 миллиграммов каждый день, разбейте дозу. Кроме того, не принимает добавки кальция, если вы также не принимаете добавки с витаминами K2, A и D3 .
2. Витамин D3
Витамин D, возможно, является одним из самых важных питательных веществ для здоровья в целом. Его название на самом деле вводит в заблуждение, потому что витамин D действует больше как гормон, чем как витамин. Из-за этого рецепторы витамина D есть в каждой ткани и органе вашего тела.
Жирорастворимый витамин D необходим для правильного усвоения кальция и баланса минералов в организме.(5)
Поглощение кальция и оптимальный минеральный баланс имеют решающее значение для формирования и восстановления ваших костей и зубов. Они также несут ответственность за то, чтобы ваши зубы сохраняли свою структуру на всю жизнь, если вы заботитесь о них.
Помните, что зубы — не единственная структура во рту, которая должна оставаться крепкой. Альвеолярная кость, которая удерживает зубы на месте, тоже должна быть здоровой.
Исследования показали, что витамин D предотвращает разрушение зубов за счет увеличения реминерализации.Я вижу больше кариеса у своих пациентов в январе, феврале, марте и апреле, когда уровень витамина D самый низкий (благодаря погоде).
Вот почему я рекомендую ежедневно принимать добавки витамина D3. Этот тип витамина D больше всего похож на тот тип витамина, который мы получаем при воздействии солнца, но вот ключевой момент, о котором следует помнить: витамин D улучшит реминерализацию ваших зубов, но только в присутствии витаминов K2 и A.
Витамин D также может быть полезен для здоровья полости рта из-за его способности действовать как противовоспалительное средство и стимулировать выработку антимикробных пептидов.(6, 5)
80% необходимого нам витамина D должно поступать с солнечным светом, поэтому старайтесь по возможности проводить на солнце не менее двадцати минут. (7)
Рекомендуемая дозировка: 1000-5000 МЕ в день *
* Если вы живете в районе с большим количеством солнечного света в течение года, вероятно, будет достаточно более низкой дозы (2500 МЕ или меньше). Однако, хотя вы реминерализируете полости в месте с меньшим количеством солнечного света, например, зимой вдали от экватора, предпочтительнее более высокая дозировка.Кроме того, следует принимать витамин D с витаминами А и К2 и кальцием.
Передозировка витамина D довольно сложна, но не исключена. Если вы принимаете высокие дозы витамина D в течение длительного периода времени, помните о побочных эффектах витамина D, таких как проблемы с пищеварением и почек.
3. Витамин А
Витамин А считается антиоксидантным микронутриентом. (1) Он необходим только в небольших количествах и способствует усвоению витамина D. Он также может уменьшить воспаление в тканях десен, поэтому, если вы подвержены риску болезни десен , это полезное питательное вещество, которое можно использовать вместе с другими веществами. добавки для заживления кариеса.
Самая большая польза витамина А для кариеса — это то, как он борется с болезнями.
Не забывайте: кариес — это бактериальная инфекция, а не просто косметическая или неприятная проблема, которая отправляет вас к стоматологу.
Получение большего количества витамина А с помощью диеты или пищевых добавок может укрепить вашу иммунную систему. Когда ваша иммунная система находится в хорошей форме, у вас будет меньше кариеса (и у вас будет больше возможностей обратить вспять любое развитие).
Рекомендуемая дозировка: 700-1300 мкг в день для взрослых, 400-600 мкг в день для детей *
* Если вы едите много продуктов с витамином А, эта добавка может не понадобиться.Возможна передозировка витамином А (так называемый «гипервитаминоз А»).
4. Витамин K2
Витамин K1 необходим для свертывания крови. Если у вас дефицит K1, вы бы это знали — потому что вы были бы в больнице.
Однако только во второй половине прошлого века ученые поняли, что витамин К2, хотя и похож по своей структуре, служит совершенно другой цели в организме. K2 необходим для минерализации и прочности костей и зубов, потому что именно он подсказывает кальцию, куда идти.
К сожалению, у многих людей дефицит К2. (8)
Витамин K2 присутствует во многих продуктах, которые мы выбрасывали во время повального увлечения низким содержанием жиров в 1990-х годах: салями, печень, масло, жирные молочные продукты, яичные желтки, говядину и сыр, и это лишь некоторые из них. А теперь, когда мы едим мясо, выращенное на промышленных фермах, животные едят кукурузу вместо травы, и это резко снизило количество витамина К2, доступного в нашей пище.
Дефицит K2 трудно обнаружить, и большинство врачей даже не проверяют его.Однако, если у вас частые кариесы, возможно, вам их не хватает.
Когда вы потребляете кальций, витамин D3 сигнализирует кальцию о попадании в кровоток. Оттуда вам нужен K2, чтобы заставить вашу кровь откладывать кальций в ваши кости.
Вот почему дефицит K2 в сочетании с приемом кальциевых добавок вызывает увеличение сердечных заболеваний, хотя люди могут реже болеть остеопорозом. (9)
Витамин К2 — это не просто одна из моих любимых добавок для лечения кариеса — он полезен для нескольких различных систем организма.Получение достаточного количества K2 полезно для вашего сердца, костей, мозга, уровня сахара в крови и многого другого!
В добавках есть несколько форм витамина K2, чаще всего MK-4 и MK-7. У них совершенно разные периоды полураспада в организме, поэтому количества этих соединений сильно различаются. Я предпочитаю добавки K2, которые содержат оба типа.
Рекомендуемая дозировка: 15000 мкг МК-4 и 60 мкг МК-7 ежедневно *
* Несмотря на то, что витамин K2 технически является жирорастворимым витамином, никогда не было зарегистрировано случаев передозировки (в отличие от витамина K1).Дети и взрослые могут безопасно употреблять добавки с витамином K2. Я рекомендую принимать его вместе с витаминами A и D и кальцием.
5. Магний
Магний оказывает балансирующее действие на метаболизм кальция и может предотвратить образование кальциевых бляшек в артериях. Самое главное, чтобы получить все преимущества витамина D (и, соответственно, витаминов K2 и A), вам необходим магний.
Наряду с фосфором и калием магний является важным минералом, который ваши кости и зубы используют для реминерализации. (10)
Чем больше кальция вы потребляете, тем больше вам нужно магния. Без достаточного количества магния кальций не сможет правильно укрепить зубы.
Поскольку современные методы ведения сельского хозяйства истощили микроэлементы из большей части нашей пищи, я добавляю в воду микроэлементы, содержащие много магния. (Хотите узнать больше о методах земледелия, которые на увеличивают содержание минералов в почве на ? Посмотрите эту статью о восстановительном сельском хозяйстве.)
Рекомендуемая дозировка: 250 миллиграммов в день
6.Пероральные пробиотики
Пробиотики — это полезные бактерии, которые играют огромную роль в иммунной системе. (11) Хотя штаммы разные, оральные пробиотики действуют для полости рта так же, как стандартные пробиотики для кишечника.
Пробиотики для кишечника часто выпускаются в виде капсул с добавками, предназначенных для того, чтобы противостоять пищеварительной системе, чтобы полезные штаммы попадали в нужное место. С другой стороны, пероральные пробиотики растворяются во рту и содержат штаммы, предназначенные для полости рта.
Когда ваш микробиом полости рта не в порядке, вредные бактерии, которые растут, когда вы едите продукты, вызывающие кариес, не контролируются.В результате эти бактерии могут попасть в кишечник, потенциально нанося ущерб всему телу и доказывая, что то, что происходит во рту, происходит в организме . (12)
Однако вы можете сбросить микробиом полости рта и обеспечить здоровый баланс хороших, вредных и нейтральных бактерий, регулярно используя пероральные пробиотики.
Это не только поможет защитить ваш рот от чрезмерного накопления зубного налета, гингивита , чрезмерного разрастания кандиды ( молочница полости рта ) и неприятного запаха изо рта , но оральные пробиотики также могут помочь организму, снизив риск: (13, 14, 15, 16, 17, 18)
Рекомендуемая дозировка: Каждый пероральный пробиотик имеет разное количество разных штаммов. Ищите те, у которых есть большие колониеобразующие единицы (КОЕ) и полезные штаммы, такие как S. salivarius , L. reuteri и L. paracasei . Пробиотики для перорального приема — это жевательные таблетки, не должны содержать сахар.
Кроме того, вы также можете попробовать сделать свои собственные оральные пробиотики. Посмотрите эти рецепты:
Последние мысли
Когда вы используете добавки для заживления кариеса, вы улучшаете питание своего организма, чтобы укрепить и реминерализовать зубы.
Мои любимые добавки для удаления кариеса:
Кальций
Витамин D3
Витамин A
Витамин K2
Магний
Пробиотики для перорального применения
С первыми четырьмя обязательно принимайте их вместе — для правильного использования всех этих питательных веществ в вашем организме должен быть баланс.
Какие еще вопросы у вас есть о добавках для лечения кариеса? Просто спросите меня .
Готово с полостями навсегда?
Я помог сотням своих пациентов остановить цикл кариеса.Теперь я предлагаю это решение моим читателям. Щелкните здесь, чтобы узнать, как навсегда сказать «до свидания» кариесу… дешевле, чем стоимость одной пломбы.
Узнать больше: Связь между ртом и телом: 6 способов воздействия на здоровье полости рта на общее состояние
18 источников
Наджиб, С., Зафар, М.С., Хуршид, З., Зохайб, С., и Алмас, К. (2016). Роль питания в здоровье пародонта: обновленная информация. Nutrients, 8 (9), 530. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5037517/
Мастерджон, Кристофер.(2008). По следу неуловимого Х-фактора: тайна шестидесятидвухлетней давности наконец раскрыта. Получено с: https://www.westonaprice.org/health-topics/abcs-of-nutrition/on-the-trail-of-the-elusive-x-factor-a-sixty-two-year-old-mystery -finally-resolved / # взаимодействий
Адамс, Дж. С., и Хьюисон, М. (2010). Обновление витамина D. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма, 95 (2), 471-478. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2840860/
Нил, Э.А. А., Альджабо, А., Стрэндж, А., Ибрагим, С., Коутуп, М., Янг, А. М.,… и Мудера, В. (2016). Деминерализация – реминерализация в зубах и костях. Международный журнал наномедицины, 11 , 4743. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5034904/
Стейн, С. Х., & Типтон, Д. А. (2011). Витамин D и его влияние на здоровье полости рта — обновленная информация. Журнал Стоматологической ассоциации Теннесси, 91 (2), 30. Резюме: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov / pubmed / 21748977
Бахар А.А. и Рен Д. (2013). Противомикробные пептиды. Pharmaceuticals, 6 (12), 1543-1575. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3873676/
Смит, Л. М., и Галлахер, Дж. К. (2017). Потребление витамина D с пищей для пожилого населения: обновленная информация о рекомендуемой дозе витамина D. Клиники эндокринологии и метаболизма в Северной Америке . Аннотация: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/240
Вебер, П.(2001). Витамин К и здоровье костей. Nutrition, 17 (10), 880-887. Резюме: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15018483
Пентти К., Туппурайнен М. Т., Хонканен Р., Сандини Л., Крегер Х., Альхава Э. и Саарикоски С. (2009). Использование добавок кальция и риск ишемической болезни сердца у женщин в возрасте 52–62 лет: исследование факторов риска и профилактики остеопороза в Куопио. Матуритас, 63 (1), 73-78. Резюме: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19394167
Паласиос, К.(2006). Роль питательных веществ в здоровье костей, от А до Я. Критические обзоры в области пищевой науки и питания, 46 (8), 621-628. Резюме: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/170%20
Кечагиа М., Басулис Д., Константопулу С., Димитриади Д., Гифтопулу К., Скармуцу Н. и Факири Э. М. (2013). Польза пробиотиков для здоровья: обзор. ISRN food, 2013. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4045285/
Дьюхерст, Ф. Э., Чен, Т., Изард, Дж., Пастер, Б. Дж., Таннер, А. К., Ю, В. Х.,… и Уэйд, В. Г. (2010). Микробиом ротовой полости человека. Журнал бактериологии, 192 (19), 5002-5017. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2944498/
Хуанг, X., Палмер, С., Ан, С. Дж., Ричардс, В. П., Уильямс, М. Л., Насименто, М. М., и Берн, Р. А. (2016). Характеристика сильно аргинолитического вида Streptococcus, который оказывает сильное противодействие Streptococcus mutans. Прикладная и экологическая микробиология, AEM-03887 .Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4807514/
Krasse, P., Carlsson, B., Dahl, C., Paulsson, A., Nilsson, A., & Sinkiewicz, G. (2006). Уменьшение кровоточивости десен и уменьшение гингивита за счет пробиотика Lactobacillus reuteri. Шведский стоматологический журнал, 30 (2), 55-60. Аннотация: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16878680
Бертон, Дж. П., Чилкотт, К. Н., Мур, К. Дж., Спайзер, Г., и Тагг, Дж. Р. (2006). Предварительное исследование влияния пробиотика Streptococcus salivarius K12 на параметры неприятного запаха изо рта. Журнал прикладной микробиологии, 100 (4), 754-764. Резюме: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16553730
Лим, Ю., Тоцика, М., Моррисон, М., и Пуньядера, К. (2017). Микробиом полости рта: новый резервуар биомаркеров рака полости рта и ротоглотки. Theranostics, 7 (17), 4313. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5695015/
Лейшман, С. Дж., Лиен До, Х. и Форд, П. Дж. (2010). Сердечно-сосудистые заболевания и роль бактерий полости рта. Журнал микробиологии полости рта, 2 (1), 5781. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3084572/
Тейшейра, Ф. Б., Сайто, М. Т., Матеус, Ф. К., Предигер, Р. Д., Ямада, Э. С., Майя, К. С., и Лима, Р. Р. (2017). Пародонтит и болезнь Альцгеймера: возможная коморбидность между хроническим воспалительным состоянием полости рта и нейровоспалением. Frontiers in Aging Neuroscience, 9 , 327. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5649154/
Обзор их потенциала для клинического развития
Фактор транскрипции NRF2 (ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2) запускает первую линию гомеостатических реакций против множества экологических или эндогенных отклонений в окислительно-восстановительном метаболизме, протеостазе, воспалении и т. Д.Следовательно, фармакологическая активация NRF2 является многообещающим терапевтическим подходом для нескольких хронических заболеваний, которые подчеркиваются окислительным стрессом и воспалением, таких как нейродегенеративные, сердечно-сосудистые и метаболические заболевания. Частным случаем является рак, когда NRF2 дает преимущество в выживании образованным опухолям, и, следовательно, желательно ингибирование NRF2. В обзоре описаны электрофильные и неэлектрофильные активаторы NRF2 с клинической проекцией при различных хронических заболеваниях. Мы также анализируем статус ингибиторов NRF2, которые в настоящее время подтверждают концепцию блокирования активности NRF2 в терапии рака.
1. Введение
Ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2 (NRF2) является продуктом гена NFE2L2 и принадлежит к семейству факторов транскрипции capncollar. По гомологии последовательностей с другими ортологами домены, названные Neh2-7, традиционно были выделены в этом белке (рис. 1 (а)). На С-конце NRF2 содержит основной домен лейциновой молнии (bZip), который участвует в образовании гетеродимеров с другими белками bZip, такими как фиброматоз апоневроза малых мышц (MAF) K, G и F [1, 2].Эти гетеродимеры регулируют экспрессию около 250 генов человека, которые представляют регуляторную энхансерную последовательность, называемую элементом антиоксидантного ответа (ARE; 5-TGACNNNGC-3), и участвуют во многих гомеостатических функциях, включая регуляцию воспаления, окислительно-восстановительного метаболизма и протеостаза [3–6]. .
С клинической точки зрения крайне важно, чтобы NRF2 можно было нацелить фармакологически при заболеваниях, вызванных окислительным стрессом и воспалением, таких как нейродегенеративные, сосудистые и метаболические заболевания, а также рак [7, 8].В моделях большинства хронических заболеваний усиление гомеостаза с помощью активаторов NRF2 обеспечивает положительный терапевтический эффект. При раке фармакологическая регуляция NRF2, по-видимому, зависит от контекста. Принято считать, что ингибиторы NRF2 не только снижают выживаемость и пролиферативное преимущество раковых клеток, но также повышают чувствительность опухолей к химио- и лучевой терапии [9]. В этом обзоре мы описываем фармакологические активаторы NRF2, которые находятся на нескольких стадиях фармакологической разработки для лечения нескольких хронических заболеваний.Наиболее разработанные соединения активируют NRF2, предотвращая его деградацию с помощью KEAP1-зависимых механизмов. Мы также обсуждаем текущее состояние ингибиторов NRF2, которые могут иметь большое значение для лечения рака, хотя в настоящее время они все еще находятся на ранних этапах разработки.
2. Физиологическая регуляция NRF2
NRF2 повсеместно и конститутивно экспрессируется клетками, тем самым обеспечивая их быстрый защитный ответ на окислительный, воспалительный и метаболический стрессы. В нормальных физиологических условиях NRF2 имеет быстрый оборот и имеет период полураспада около 20-30 минут из-за его постоянной деградации под действием убиквитиновой протеасомной системы [10, 11].Следовательно, в нестрессовых условиях низкие уровни NRF2 обеспечивают базальную экспрессию его генов-мишеней.
Основной контроль стабильности NRF2 осуществляется адаптером E3-лигазы, Kelch-подобным ECH-ассоциированным белком 1 (KEAP1). KEAP1 представляет собой гомодимерный белок, который включает три функциональных домена (рис. 1 (b)): широкий комплекс, tramtrack, bric-a-brac (BTB) домен гомодимеризации, промежуточную область (IVR) и C-концевой домен Келча с двойной глициновый повтор (DGR). Домен Келча связывается с доменом Neh3 NRF2 по двум аминокислотным последовательностям: DLG и ETGE. Эксперименты, основанные на изотермической калориметрии, привели к выводу, что мотив ETGE проявляет примерно в сто раз более высокое сродство к KEAP1, чем мотив DLG [12]. KEAP1 представляет NRF2 для убиквитинирования лигазным комплексом E3, образованным белками Cullin3 и RBX1 (CUL3 / RBX1) [13], что приводит к последующей деградации NRF2 протеасомой 26S [2, 14].
KEAP1 содержит 27 остатков цистеина у человека, превращая этот белок в окислительно-восстановительный датчик для эндогенных и экологических окислительных сигналов, а также для электрофильных реакций [15].В окислительно-восстановительных условиях клеточные окислительно-восстановительные буферы, содержащие глутатион (GSH), тиоредоксин и т.д., поддерживают низкие внутриклеточные уровни активных форм кислорода (ROS) и глутатионилированных белков. Однако АФК окисляют тиолы и индуцируют глутатионилирование и алкилирование макромолекул, поэтому обладают способностью модифицировать цистеины KEAP1 [16]. С фармакологической точки зрения электрофильная реакция с некоторыми цистеинами KEAP1 приводит к образованию аддуктов, которые предотвращают убиквитинирование NRF2, что приводит к его стабилизации, ядерной транслокации и индукции транскрипции генов-мишеней NRF2 [7, 8].
Альтернативный механизм протеасомной деградации NRF2 опосредуется киназой гликогенсинтазы 3 (GSK-3) и адаптером лигазы E3 β -TrCP. GSK-3 α и β представляют собой серин / треониновые протеинкиназы, участвующие в нескольких сигнальных путях, таких как рецепторная тирозинкиназа, WNT и Hedgehog, которые влияют на деление, выживание и развитие клеток [17, 18]. GSK-3 α и β поддерживаются в неактивном состоянии при нормальных условиях из-за их ингибирования посредством AKT-опосредованного фосфорилирования в их N-концевом псевдосубстратном домене или за счет секвестрации в белковых комплексах.Однако в отсутствие передачи сигналов рецептора активный GSK-3 фосфорилирует NRF2 в домене Neh6 (DSGIS). Этот фосфодомен рекрутирует β -TrCP, который распознает pSGIpS, и комплекс CUL1 / RBX1 для деградации убиквитин-протеасома [19]. β -TrCP также распознает другой мотив в домене Neh6 NRF2 (DSAPGS), который, по-видимому, постоянно фосфорилируется GSK-3-независимым образом [20]. Дополнительные системы деградации способны регулировать NRF2 на посттранскрипционном уровне, такие как инозитол-требующий фермент (IRE1) / E3 убиквитинлигаза синовиолин (HRD1) [21].
NRF2 может регулироваться на уровне транскрипции. Промотор гена NFE2L2 представляет несколько регуляторных последовательностей: (а) один элемент ответа ксенобиотика (XRE; 5-TA / TGCGTGA / C-3) в -712 и две XRE-подобные последовательности в +755 и +850, которые распознаются фактор транскрипции Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) [22]; (б) две ARE-подобные последовательности при -492 (AREL1; TGACTCCGC) и -754 п.н. (AREL2; TGACTGTGGC), которые делают возможной ауторегуляцию NRF2 [23]; (c) один 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат-ответный элемент (TRE) (TGCGTCA) в диапазоне от +267 до +273 pb, который активируется онкогенными KRAS [24], BRAF и MYC [25], следовательно, критически важен. участвует в канцерогенезе; (d) один сайт связывания NF- κ B, который отвечает на воспалительные стимулы [26]; и (e) эпигенетические изменения, такие как метилирование промотора, микроРНК, включая miR-144 [27], miR-28 [28], miR-98-5p [29], и дерегуляция длинной некодирующей РНК [30], которые способствуют изменениям в экспрессии. гена, кодирующего NRF2.
3. Фармакологические активаторы NRF2
Так называемые «активаторы NRF2» следует более точно назвать «ингибиторами KEAP1», поскольку их молекулярной мишенью на самом деле является KEAP1 [31]. Эти соединения можно классифицировать как электрофилы, ингибиторы межбелкового взаимодействия (ИПП) и многоцелевые препараты (рис. 2).

3.1. Электрофильные соединения
Большинство фармакологических активаторов NRF2 представляют собой электрофильные молекулы, которые ковалентно модифицируют остатки цистеина, присутствующие в богатом тиолом белке KEAP1, путем окисления или алкилирования [32–34].Многие цистеины KEAP1 модифицируются разными электрофилами [35–37]. Цистеины Cys-151, Cys-273 и Cys-288 [38, 39], по-видимому, наиболее восприимчивы к электрофильной реакции [40, 41]. Другие чувствительные цистеины — это Cys-226, Cys-434 и Cys-613. Этот «цистеиновый код» контролирует активность KEAP1, когда необходим защитный ответ, опосредованный NRF2. Избранные электрофильные активаторы NRF2, которые находятся на различных стадиях клинической разработки, представлены в таблице 1.
Одним из механизмов ингибирования KEAP1 является секвестрация в комплексах с NRF2, которые не могут быть убиквитинированы.Модификации нескольких цистеинов в KEAP1 генерируют нефункциональное закрытое состояние с обоими мотивами Neh3 (DLG и ETGE) NRF2, взаимодействующими с димером KEAP1, но не приводящими к убиквитинированию. В результате свободный KEAP1 не регенерируется с достаточной скоростью, и вновь синтезированный NRF2 ускользает от KEAP1-опосредованного убиквитинирования и последующей деградации [42].
Другой механизм ингибирования KEAP1 связан с его взаимодействием с комплексом CUL3 / RBX1, необходимым для убиквитинирования NRF2. Cys-151, расположенный в домене BTB, влияет на взаимодействие KEAP1 с CUL3.Кристаллическая структура домена BTB, связанного с пентациклическим тритерпеноидом 2-циано-3,12-диоксо-олеана-1,9 (11) -диен-28-оатом (бардоксолон, CDDO, RTA401), указывает на то, что образование аддукта с Cys- 151, скорее всего, нарушает взаимодействие между KEAP1 и CUL3 [43–45]. В результате KEAP1 забивается в конформации, связанной с NRF2, и вновь образованный NRF2 ускользает от убиквитинирования. Синтетические тритерпеноиды были получены из природного соединения олеаноловой кислоты, чтобы обеспечить им сильную акцепторную активность Михаэля.Это достигается в основном за счет добавления еноновой и чиано-группы к кольцу A и другой еноновой группы к кольцу C [46, 47]. Бардоксолон-метил (CDDO-Me или RTA 402) прошел клинические испытания для лечения запущенной хронической болезни почек (ХБП) и сахарного диабета 2 типа [48]. Хотя клинические испытания фазы II продемонстрировали долгосрочное увеличение клубочковой фильтрации, CDDO-Me был остановлен на фазе III из-за проблем с сердечно-сосудистой безопасностью [49]. Новое клиническое испытание фазы II недавно начало набор пациентов с редкими хроническими заболеваниями почек, чтобы лучше определить профили безопасности и эффективности CDDO-Me.В настоящее время CDDO-Me также проходит клинические испытания для лечения синдрома Альпорта и легочной гипертензии. В целях улучшения профиля безопасности дифторметилацетамидное производное бардоксолон-метила второго поколения, называемое RTA-408 (омавелоксон), в настоящее время проходит клинические испытания в рамках фазы II клинических испытаний на предмет атаксии Фридрейха, глазного воспаления и боли после глазной хирургии. [50]. Недавно в доклиническом исследовании оценивали RTA-408 в отношении заживления диабетических ран и указали, что активация NRF2 ответственна за наблюдаемое улучшение регенеративной способности [51].
Самым успешным активатором NRF2 на сегодняшний день является диметилфумарат сложного эфира фумаровой кислоты (ДМФ) (BG-12 или Tecfidera, от Biogen), который был одобрен в 2013 г. FDA для лечения ремиттирующего рассеянного склероза (РС) [52–55 ]. Ранее ДМФ был разрешен для лечения псориаза [56]. Было показано, что ДМФ снижает количество периферических Т-клеток, причем клетки CD8 ⁺ более чувствительны к ДМФ, чем клетки CD4 ⁺ [57, 58]. ДМФ также снижает общее количество В-лимфоцитов, особенно В-клеток памяти, наряду с уменьшением выработки гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, ИЛ-6 и TNF- α , что приводит к противовоспалительному сдвигу в ответах В-клеток [ 59, 60]. ДМФ-индуцированная активация NRF2 в центральной нервной системе была описана на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита на мышах с РС [61]. В этой модели DMF-зависимая активация NRF2 коррелировала с улучшением клинического течения MS, способствовало сохранению аксонов и повышенной активации астроцитов. Эти благоприятные эффекты DMF не наблюдались у мышей с нулевым NRF2, следовательно, это указывает на то, что DMF действовал в основном путем нацеливания на путь NRF2. ДМФ в основном превращается в монометилфумарат (ММФ) кишечными эстеразами, и лишь небольшая часть обнаруживается в крови, конъюгированной с глутатионом [62].Таким образом, пероральный состав производного монометилфумарата (MMF), дироксимелфумарата (2- (2,5-диоксо-1-пирролидинил) этиловый эфир; ALKS-8700; Alkermes), который демонстрирует улучшенную биодоступность и эффективность, в настоящее время находится на стадии разработки. III испытание для МС [63, 64]. Однако биологические эффекты этих эфиров фумаровой кислоты полностью не охарактеризованы, и описаны эффекты, не зависящие от KEAP1 / NRF2. Например, сообщалось, что DMF и MMF активируют никотиновый рецептор, рецептор гидроксикарбоновой кислоты 2, который экспрессируется в иммунных клетках и эпителиальных клетках кишечника, что приводит к NRF2-независимым противовоспалительным ответам [65].
Олтипраз (4-метил-5 (пиразинил-2) -1-2-дитиол-3-тион) является индуктором NRF2, который усиливает биосинтез GSH и ферменты детоксикации фазы II, такие как NQO1. Олтипраз является многообещающим химиопрофилактическим средством [66] в рамках клинических испытаний III фазы для лечения неалкогольной жировой болезни печени.
Урсодиол (урсодезоксихолевая кислота) — одобренный FDA препарат для лечения первичного билиарного цирроза. Хотя его цитопротекторные механизмы еще не выяснены, несколько исследовательских групп предположили, что активация NRF2 урсодиолом вызывает детоксикацию и антиоксидантные механизмы, которые играют роль в его терапевтической эффективности [67, 68].
Несколько природных соединений были идентифицированы как электрофильные индукторы NRF2, включая сульфорафан, куркумин, ресвератрол, кверцетин, генистеин и, совсем недавно, андрографолид [69]. Например, сульфорафан (SFN), изотиоцианат, содержащийся в овощах семейства крестоцветных, успешно используется для лечения пациентов с сахарным диабетом II типа [70, 71]. Благодаря способности SFN преодолевать гематоэнцефалический барьер, он защищает от нейродегенеративных нарушений, как показано на мышиных моделях болезни.Что касается острого повреждения головного мозга, SFN, как было показано, оказывает защитное действие при гипоксически-ишемическом повреждении у крыс за счет снижения коэффициента инфарктов и повышения регуляции NRF2 и HO-1 [72, 73]. На моделях нейродегенеративного заболевания SFN доказала защитную способность против нейротоксического пептида A β _1-42 в нейрональных клетках [74]. In vivo , SFN улучшал когнитивные нарушения в острой модели болезни Альцгеймера (БА) у мышей [75]. При болезни Паркинсона (БП) SFN защищает дофаминергические клетки от цитотоксических эффектов 6-гидроксидофамина [76].В модели БП на мышах с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином SFN противодействует астроглиозу и микроглиозу и снижает гибель дофаминергических нейронов [77–79]. Чтобы повысить стабильность SFN, Evgen Pharma разработала препарат циклодекстрина SFX-01, который проходит II фазу клинических испытаний для лечения субарахноидального кровоизлияния. Гибридная молекула SFN и мелатонина (ITh22674) была разработана с двойным механизмом действия «лекарство-пролекарство» для лечения ишемии мозга [80].
Еще одно природное соединение, которое модифицирует Cys-151 в KEAP1, а также обладает активностью по улавливанию ROS, — это куркумин, линейный диарилгептаноид, присутствующий в куркуме ( Curcuma longa ) [81]. Он использовался для лечения ожирения, метаболического синдрома и преддиабета [82–84]. Кроме того, было показано, что куркумин подавляет вредное действие канцерогенов, активируя NRF2 [85, 86].
9-Нитро-октадек-9-еновая кислота (OA-NO ₂) представляет собой нитро-жирную кислоту с противовоспалительными свойствами.OA-NO ₂ реагирует с несколькими остатками цистеина KEAP1, но в основном с Cys-273 и Cys-288, и его активность, по-видимому, не зависит от Cys-151 [36]. CXA-10 (10-нитро-9 (E) -октадек-9-еновая кислота) является изомером OA-NO ₂, эффективность которого доказана на модели ХБП на мышах с высоким содержанием соли дезоксикортикостерона и ацетата после однократной нефрэктомии [87] и проходит несколько клинических испытаний фазы I для лечения этого заболевания [88] и фазы II испытаний для лечения легочной артериальной гипертензии и первичного фокального сегментарного гломерулосклероза.
Список электрофильных соединений, способных взаимодействовать с KEAP1, постоянно растет. Например, некоторые соединения, такие как 15-дезокси- Δ 12,14-простагландин J ₂, взаимодействуют с Cys-273 и Cys-288 гомодимера KEAP1 [40]. Этот простагландин имеет ядро циклопентенона, которое способно ковалентно модифицировать Cys-273 и индуцировать NRF2 в моделях обструкции мочеточника [89], ишемии-реперфузии печени [90] и атеросклероза [91]. Однако его клиническое применение еще далеко не продемонстрировано.В недавнем исследовании метаболит итаконат был описан как активатор NRF2, который алкилирует цистеины 151, 257, 288, 273 и 297 KEAP1. Проницаемое для клеток производное итаконата, 4-октилитаконат, защищает от цитотоксичности липополисахаридов, тем самым обеспечивая противовоспалительный ответ. Кроме того, это соединение является более сильным активатором NRF2, чем ДМФ [92]. Другими примерами являются трет, -бутилгидрохинон [93], диэтилмалеат [94], TFM-735 [95] и оксид азота [96]. Однако большинство этих соединений не эволюционировало дальше экспериментов по подтверждению концепции, и необходимо пройти долгий путь, чтобы охарактеризовать их фармакодинамические свойства, профиль клинической безопасности и эффективность при неинфекционных заболеваниях.
3.2. Ингибиторы белок-белкового взаимодействия системы KEAP1-NRF2
Ингибиторы белок-белкового взаимодействия (PPI) мешают стыковке NRF2 с пропеллером Келча KEAP1 и обеспечивают большую селективность по сравнению с электрофильными соединениями, которые могут в конечном итоге образовывать аддукты с окислительно-восстановительными цистеинами кроме тех, что в KEAP1 [97]. На основе рентгеновской кристаллической структуры KEAP1 [98] были разработаны небольшие ингибиторы PPI, препятствующие связыванию мотива ETGE с KEAP1 [99].Мотив ETGE принимает структуру шпильки β , которая стыкуется с пропеллером Kelch KEAP1 посредством специфических гидрофобных и электростатических взаимодействий [98, 99]. Сходная стратегия разработана для предотвращения взаимодействия низкоаффинного мотива DLG, который необходим для правильного убиквитинирования лизина в NRF2 [13].
Первые ингибиторы ИПП KEAP1 были созданы из серии усеченных пептидов NRF2 [100, 101]. Некоторые выбранные пептиды показаны в таблице 2. Было обнаружено, что минимальная последовательность связывания NRF2, необходимая для стыковки с KEAP1, представляет собой 9-мерную последовательность LDEETGEFL [100–102].Родственный пептид был разработан для увеличения проницаемости клеток путем добавления последовательности Tat вируса иммунодефицита человека и последовательности расщепления кальпаина (-Cal-Tat). Этот пептид продемонстрировал нейрозащитный и когнитивный эффекты на мышиной модели ишемии головного мозга [103]. Более того, гибридные пептиды, основанные как на области взаимодействия между KEAP1 и NRF2 (мотив ETGE), так и на области взаимодействия между KEAP1 и p62 / Sequestosome-1 (SQSTM1), проявляют превосходную связывающую активность по сравнению с любым нативным пептидом по отдельности [104].Из-за неблагоприятных свойств препарата, таких как низкая биодоступность при пероральном приеме и клеточная проницаемость пептидов, в последнее время исследования были сосредоточены на разработке малых молекул. Однако недавно циклический пептид был использован для улучшения связывания KEAP1 и накопления NRF2 в клетках [105].
ОН 906 89 9069 906 9095 9069 9069 9069 9069 909 906
Последовательность Механизм действия Каталожный номер
LDEETGEFL-Nch6 906 906 906
DEETGE-CAL-Tat (NH ₂ -RKKRRQRRR-PLFAERLDEETGEFLPNH ₂) [103]
Ac-DPETGEL-OH [102] βGFG [102]
FITC- β -LDEETGEFL-OH [102]
Ac-DEETGEF-OH [102]
Ac-DPETG 102]
FITC-LDEETGEFL-NH ₂ [100]
FAM-LDEETGEFL-NH ₂ [108]
LPDI 906 ]
Ac-LDEETGEFL-NH ₂ [100, 101]
Ac-DPETGEL-NH ₂ [104]
Ac-NPETGEL-OH [104]
St-DPETGEL-OH [104]
YGRKKRRQRRRLQLDEETGEFLPIQ [162]
c [GQLDPETGEFL]
Современные ингибиторы ИПП — это тетрагидроизохинолин [97, 106], тиопиримидин [107], нафталин [108], карбазон [109] и производные мочевины [110]. Недавно неэлектрофильные ингибиторы ИПП на основе нафталина были модифицированы для разработки не нафталинового гетероциклического каркаса на основе 1,4-изохинолина, который позволяет избежать канцерогенных и мутагенных свойств нафталинов [111]. Некоторые патенты, касающиеся этих малых молекул, представлены в таблице 3.
Соединение 2 Диаминонафталиновое ядро 906c6906 арил
Соединение Тип Ref. Патент
(SRS) -5
1,2,3,4-Тетрагидроизохинолиновая сердцевина [112] WO2013 / 067036 6 WO2013 / 067036 6 Бенц. -пиримидон [107] WO2016 / 202253
Cpd 16
1,4-диаминонафталиновая сердцевина [107] WO2016 / 202253 6
[163] CN105566241A
3- (Пиридин-3-илсульфонил) -5- (трифторметил) -2H-хромен-2-он (PSTC)
[16495] кумаринсульфон WO2015 / 0
AN-465/144580
Другие классы структуры [165] JP2011 / 0167537
Соединение 7
WO2017060855
Несколько ингибиторов PPI с улучшенной селективностью по сравнению с электрофилами были идентифицированы посредством скрининга библиотек малых молекул. Эти соединения включают SRS-5, бензолсульфонилпиримидон 2, N-фенилбензолсульфонамид и ряд 1,4-дифенил-1,2,3-триазола [106, 112–115]. Недавно был предложен новый протокол для идентификации обратимых модификаторов взаимодействия NRF2 / KEAP1 [116]. Биохимические анализы включали перенос энергии флуоресцентного резонанса с временным разрешением в качестве основного инструмента скрининга, поверхностный плазмонный резонанс для оценки сродства связывающих KEAP1 и ¹ H- ¹⁵ N гетероядерный одноквантовый когерентный ядерный магнитный резонанс для дальнейшего анализа режим привязки.Этот протокол поможет в выявлении и улучшении свойств обратимых связующих с KEAP1.
3.3. Другой механизм активации NRF2
Фосфорилирование NRF2 с помощью GSK-3 приводит к его убиквитинированию лигазой E3 β -TrCP и последующей протеасомной деградации. Аберрантная активность GSK-3 связана с несколькими патологиями, такими как AD, сердечно-сосудистые заболевания или рак, среди прочих [117–120]. Поэтому в настоящее время проводится несколько клинических испытаний ингибиторов GSK-3 для лечения нескольких патологий [121].Например, ингибитор GSK-3 Тидеглусиб, тиадиазолидиноновое соединение, изучался во второй фазе испытаний на БА в исследовании ARGO [122]. Другой ингибитор — энзастаурин, предназначенный для лечения солидных и гематологических злокачественных опухолей. Хотя энзастаурин обеспечил многообещающие результаты на доклиническом уровне, лечение в исследованиях фазы II и III оказалось безуспешным [123, 124]. Было показано, что GSK-3-зависимое фосфорилирование NRF2 ингибируется нордигидрогваяретиновой кислотой [125]. Это соединение и его производное терамепрокол проходят фазы I и II клинических испытаний для лечения нескольких типов рака, таких как глиомы и лейкемии (таблица 4) [126].
66 расстройства аутистического спектра миаземия 90z689
9106 910 910 in Enhanced 6 910 910 большой Фаза III
Соединение Механизм действия Болезнь Клинические испытания ClinicalTrials. gov идентификатор
Фаза II NCT02586935
Миотонические дистрофии 1 Фаза II NCT02858908
болезнь Альцгеймера Фаза II NCT01350362
нордигидрогвайаретовая кислота (NDGA )
Ингибирование GSK-3 Рак предстательной железы Фаза II NCT00678015
Фаза I NCT00313534
Фаза и NC 6 906 NC 6 909 NC 6 9095 NC6
Терампрокол (производное NDGA)
Ингибирование GSK-3 Глиома высокой степени злокачественности Фаза I NCT02575794
Лейкемия ) Фаза I NCT00664677
Рефрактерные солидные опухоли
Лимфома Фаза I NCT00664586
NCT03263026
Солидная опухоль
Злокачественная лимфома Фаза I NCT01432951
LS6 9095 9095 906 906 9095 в наличии
Рапамицин
Активация p62 / SQSTM1 Сахарный диабет, тип 1 Фаза III NCT01060605
Системная красная волчанка 9 NCT Фаза II / III NCT00
9
HPP-4382
BACh2 ингибирование — — 6 909 909 Сосредоточившись на E3 ubiquitin ligase β -TrCP, можно было бы разработать небольшие молекулы, способные нарушить стыковку NRF2 с β -TrCP, тем самым открывая новый путь в отношении KEAP1-независимых активаторов NRF2 [127]. Новой убиквитинлигазой E3, связанной с KEAP1-независимой деградацией NRF2, является HRD1 [21]. HRD1-зависимая деградация NRF2 была описана в контексте цирроза печени. HRD1 представляет собой транскрипционную мишень для X-бокс-связывающего белка 1 (XBP1), который активируется при активации инозитол-требующего фермента 1 (IRE1) во время стресса эндоплазматического ретикулума (ER), связанного с цирротическими состояниями. Ингибиторы HRD1 и IRE1 восстанавливают ответ NRF2 при циррозе печени [21].
Некоторые белки содержат мотив (E / S) TGE, который напоминает высокоаффинный мотив ETGE NRF2.Мотив придает этим белкам способность конкурировать с NRF2 за связывание KEAP1, что приводит к неканоническому механизму стабилизации NRF2 [128]. Белки, содержащие мотив (E / S) TGE, представляют собой дипептидилпептидазу 3, партнер и локализатор BRCA2 и SQSTM1 / p62. SQSTM1 / p62, белок, который транспортирует определенные грузы в аутофагосому, включая KEAP1, поддерживает стабилизацию NRF2 и транслокацию в ядро [129–131]. Таким образом, соединения, которые повышают уровни SQSTM1 / p62, такие как рапамицин [132] и трегалоза [133], изучаются в нескольких фазах II и III испытаний в связи с сахарным диабетом, системной красной волчанкой и аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек.
Другой способ подавить транскрипционную активность NRF2 — препятствовать его взаимодействию с критическими компонентами ядра. Домен BTB и гомолог 1 CNC (BACh2) представляет собой репрессор транскрипции, который принадлежит к семейству capncollar, b-Zip. BACh2 конкурирует в ядре с NRF2 с образованием гетеродимеров с небольшими белками MAF и, следовательно, блокирует экспрессию генов ARE [134]. Недавнее исследование охарактеризовало соединение HPP-4382 как ингибитор репрессивной активности BACh2 in vitro [135].
Все эти альтернативные механизмы стабилизации и активации NRF2 предполагают, что комбинаторный фармацевтический подход будет лучшим способом активировать цитопротективные ответы, опосредованные NRF2.
4. Фармакологические ингибиторы NRF2
Влияние NRF2 на рак все еще остается спорным. Несколько исследований показали, что мыши с нокаутом NRF2 более восприимчивы к химически индуцированному канцерогенезу, указывая на то, что NRF2 является потенциальным супрессором опухоли, который ограничивает канцерогенез [136, 137].С другой стороны, NRF2 сверхэкспрессируется во многих типах опухолей, и это связано с плохим прогнозом заболевания, поскольку дает преимущество в выживании и росте раковых клеток наряду с устойчивостью к химио- и лучевой терапии [138–140]. В целом эти результаты предполагают защитную роль NRF2 на первых этапах рака, но на поздних стадиях сверхэкспрессия NRF2 помогает раковым клеткам адаптироваться к онкогенным требованиям. Раковые клетки «зависимы» от NRF2 и сопротивляются лечению химиотерапией или лучевой терапией [141, 142].Следовательно, разумно предположить, что ингибиторы NRF2 должны повышать чувствительность опухолевых клеток к противоопухолевой терапии. Во всех случаях механизм ингибирования либо неизвестен, либо неспецифичен, и, следовательно, ингибиторы NRF2 еще далеки от того, чтобы переноситься с места на место у постели больного.
4.1. Агонисты ядерных рецепторов
Лиганды глюкокортикоидного рецептора, такие как дексаметазон [143] и клобетазол пропионат [144], ингибируют NRF2, блокируя его транскрипционную активность или предотвращая его ядерную транслокацию.All-, транс-, ретиноевая кислота и бексаротен, агонисты рецептора ретиноевой кислоты- α и рецептора ретиноида X- α , ингибируют транскрипционную активность NRF2 [145, 146]. Ретиноидный рецептор X- α , по-видимому, связывается с доменом Neh7 NRF2, предотвращая связывание с энхансером ARE [146]. Фармакологическая ценность этого механизма ингибирования NRF2 ограничена множественными эффектами, которые ожидаются через регуляцию этих ядерных рецепторов.
4.2. Природные соединения
Сообщалось о том, что несколько соединений природного происхождения ингибируют NRF2. Квассиноид брусатол, экстрагированный из Brucea javanica , ингибирует транскрипционную сигнатуру NRF2 и сенсибилизирует опухоли и линии раковых клеток к некоторым химиотерапевтическим средствам [147]. Однако его механизм действия неспецифичен, поскольку он блокирует трансляцию белка, следовательно, влияет также и на другие короткоживущие белки [148–150].
Сообщалось, что флавоноиды лютеолин [151] и вогонин [152] ингибируют NRF2 и повышают чувствительность клеток к противоопухолевым препаратам, увеличивая нестабильность его транскрипта.Однако более поздние исследования также показали, что эти соединения могут вызывать активацию NRF2 [153]. Следовательно, их ценность как ингибитора NRF2 весьма противоречива.
Другие природные соединения, такие как микотоксин охратоксин A [154] и алкалоид кофе тригонеллин [155], предотвращают ядерную транслокацию NRF2. В лейкозных клетках малабарикон-A, прооксидант растительного происхождения, эффективно ингибирует транскрипционную активность NRF2, что отражается снижением уровня белка HO-1 и приводит к накоплению ROS и последующему апоптозу клеток [156]. Было обнаружено, что аскорбиновая кислота, известный поглотитель АФК, сенсибилизирует раковые клетки, устойчивые к иматинибу, снижая уровни комплекса NRF2 / ARE, тем самым снижая экспрессию каталитической субъединицы глутамат-цистеинлигазы и снижая уровни GSH [157]. В целом, основная проблема этих соединений заключается в том, что их селективность в отношении ингибирования NRF2 не была окончательно продемонстрирована.
4.3. Другие подходы
Отсутствие знаний о тонкой структуре NRF2 затрудняет простую стратегию анализа in silico малых молекул, которые могут стыковаться с соответствующими доменами взаимодействия с белками MAF, энхансером ARE и т. Д.Поэтому был использован высокопроизводительный скрининг, который помогает идентифицировать ингибиторы NRF2, но все еще не обеспечивает селективности [158]. Первое в своем классе соединение, названное ML385, было обнаружено после скрининга химической библиотеки из 400 000 молекул. ML385 блокирует транскрипционную активность NRF2 и сенсибилизирует KEAP1-дефицитные клетки к карбоплатину и другим химиотерапевтическим средствам. ML385 взаимодействует с ДНК-связывающим доменом NRF2 и, скорее всего, предотвращает связывание NRF2 с ARE. Однако, учитывая сходство между ARE и другими энхансерами, такими как AP1, необходимы дополнительные исследования, чтобы четко установить, является ли ML385 селективным в отношении NRF2 или он также ингибирует другие факторы транскрипции bZip, участвующие в химиорезистентности.
Галофугинон, синтетическое производное фебрифугина, которое используется в ветеринарии, блокирует химиорезистентность и радиорезистентность раковых клеток параллельно со снижением уровня белка NRF2 [159]. Было обнаружено, что галофугинон вызывает аминокислотное голодание, что приводит к общему подавлению синтеза белка.
Другое соединение, AEM1, снижает экспрессию NRF2-контролируемых генов и сенсибилизирует KEAP1-дефицитные опухолевые клетки легкого A549 к различным химиотерапевтическим агентам [160].Хотя кажется, что противоопухолевый эффект AEM1 ограничен клеточными линиями, несущими мутации, которые делают NRF2 конститутивно активным, селективность ингибирования NRF2 еще не продемонстрирована.
В клетках HeLa, трансфицированных репортером люциферазы, управляемым ARE, пиразолилгидроксамовая кислота, названная 4f, ингибирует NRF2, снижает пролиферацию миелоидных клеточных линий и увеличивает апоптоз клеток острого миелоидного лейкоза [161]. Скорее всего, 4f изменял соотношение BCL2 / BAX и индуцировал митохондриально-зависимый апоптоз.
5. Выводы
Система NRF2 / KEAP1 представляет собой очень многообещающую фармакологическую мишень для контроля общих патологических механизмов многих хронических заболеваний, характеризующихся окислительным стрессом низкой степени и воспалением. Было идентифицировано множество активаторов NRF2, в основном электрофильных по природе, и некоторые из них находятся в стадии клинической разработки. Плейотропные эффекты NRF2 на физиологию клетки вместе с потенциальными нецелевыми эффектами, проявляемыми некоторыми активаторами NRF2, объясняют, почему разработка лекарств продвигается медленно.Область ингибиторов NRF2, которые могут иметь огромное влияние на терапию рака, менее развита. Дальнейшая работа должна быть направлена на поиск соединений с хорошим фармакокинетическим / фармакодинамическим профилем для конкретных заболеваний.
Сокращения
DMF 906 Болезнь Паркинсона06 9095
AD: Болезнь Альцгеймера
AHR: Арилуглеводородный рецептор
BACh2: 1 BTB 9095 B 9095: гомолог 9069 906 906 906 906 906 brac, tramtrack, широкий комплекс
β -TrCP: Бета-трансдуциновый повтор, содержащий E3 убиквитин-протеинлигаза
CUL3: Cullin3
DRG: Двойной глициновый повтор
GSH: Глутатион
GSK-3: Киназа гликоген-синтазы
KE 906 как ECH-ассоциированный белок 1
MMF: Монометилфумарат
MS: Рассеянный склероз
NFE2L2 : Ген, кодирующий NRF2
NRF2: Ядерный фактор эритроидный 2-связанный фактор 2
Взаимодействие белков с белками
RBX1: RING-box белок 1
ROS: Реактивные формы кислорода
SFN: Sulforaphane 6 Sulforaphane
XRE: Ксенобиотический ответный элемент.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.
Благодарности
Эта работа была поддержана грантами SAF2016-76520-R Министерства экономики и конкурентоспособности Испании, B2017 / BMD-3827 Автономного сообщества Мадрида и P_37_732 / 2016 REDBRAIN Европейского фонда регионального развития; Операционная программа конкурентоспособности на 2014-2020 годы. NRA и RFG являются получателями контрактов FPU и FPI соответственно Министерства экономики и конкурентоспособности Испании.
Дополнительные материалы
Обзор стратегий, направленных на фармакологическое регулирование NRF2. KEAP1-зависимые и KEAP1-независимые стратегии активации NRF2 включены в красные прямоугольники. Текущие стратегии ингибирования NRF2 указаны в серых прямоугольниках. ИПП: ингибитор белок-белкового взаимодействия; DPI: ингибитор взаимодействия ДНК-белок. (Дополнительные материалы)
Неотъемлемая связь между физической активностью и защитной системой организма
Основные моменты
•
Острые упражнения — это адъювант иммунной системы, который улучшает защитную активность и метаболическое здоровье.
•
Данные подтверждают четкую обратную связь между умеренными физическими упражнениями и риском заболевания.
•
Физические упражнения обладают противовоспалительным действием, опосредованным множеством путей.
•
Риск заболевания повышается у спортсменов в периоды интенсивных тренировок и соревнований.
•
Повышенное потребление углеводов и полифенолов — эффективная стратегия питания для поддержки иммунитета.
•
Привычные упражнения улучшают иммунную регуляцию, задерживая начало возрастной дисфункции.
•
Достижения в технологии масс-спектрометрии позволят по-новому взглянуть на иммунные реакции на физическую нагрузку.
Реферат
В этом обзоре обобщены открытия в 4 областях иммунологии упражнений, которые привлекли наибольшее внимание исследователей: (1) острые и хронические эффекты упражнений на иммунную систему, (2) клинические преимущества упражнений– иммунные отношения, (3) влияние питания на иммунный ответ на упражнения и (4) влияние упражнений на иммунное старение. Эти научные открытия можно разделить на отдельные периоды времени: 1900–1979 гг., В которых основное внимание уделялось вызванным физическими упражнениями изменениям в количестве и функции основных иммунных клеток; 1980–1989, в течение которых были опубликованы основополагающие статьи с доказательствами того, что тяжелая физическая нагрузка связана с преходящей иммунной дисфункцией, повышенными воспалительными биомаркерами и повышенным риском инфекций верхних дыхательных путей; 1990–2009 гг., Когда к области физической иммунологии были добавлены дополнительные области, включая интерактивный эффект питания, влияние на стареющую иммунную систему и воспалительные цитокины; и с 2010 г. по настоящее время, когда технический прогресс в масс-спектрометрии позволил использовать подходы системной биологии (т.е., метаболомика, протеомика, липидомика и характеристика микробиома) для применения в исследованиях физической иммунологии. Будущее иммунологии с упражнениями будет использовать преимущества этих технологий, чтобы получить новое представление о взаимодействиях между упражнениями, питанием и иммунной функцией, вплоть до индивидуального уровня. Кроме того, эти методики улучшат механистическое понимание того, как иммунные нарушения, вызванные физическими упражнениями, снижают риск распространенных хронических заболеваний.
Ключевые слова
Старение
Упражнение
Иммунология
Инфекция
Воспаление
Масс-спектрометрия
Nutrition
Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)
Посмотреть аннотацию
v © 2019 University of Else of Sport .
Рекомендуемые статьи
Цитирующие статьи
Улучшение целевой оценки в биомедицинских исследованиях: рекомендации GOT-IT
1.
Bunnage, M. E. Возвращение фармацевтических исследований и разработок к цели. Nat. Chem. Биол. 7 , 335–339 (2011).
CAS PubMed Google Scholar
2.
Hay, M., Thomas, D. W., Craighead, J. L., Economides, C. & Rosenthal, J. Показатели успешности клинических разработок исследуемых препаратов. Nat. Biotechnol. 32 , 40–51 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
3.
Дауден, Х. и Манро, Дж. Тенденции в отношении показателей клинического успеха и терапевтической направленности. Nat. Rev. Drug Discov. 18 , 495–496 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
4.
Paul, S. M. et al. Как повысить продуктивность НИОКР: грандиозная задача фармацевтической отрасли. Nat. Rev. Drug Discov. 9 , 203–214 (2010).
CAS PubMed Google Scholar
5.
Блейк, Р. А. в Скрининг с высоким содержанием: мощный подход к системной клеточной биологии и открытию лекарств (редакторы Тейлор, Д. Л., Хаскинс, Дж. Р. и Джулиано, К. А.) 367–377 (Humana, 2006).
6.
Гашоу, И., Эллингхаус, П., Соммер, А. и Асадулла, К. Что делает лекарственную мишень хорошей? Drug Discov. Сегодня 16 , 1037–1043 (2011).
CAS PubMed Google Scholar
7.
Фрирсон, Дж. И Вятт, П. Открытие лекарств в академических кругах — третий путь? Мнение эксперта. Drug Discov. 5 , 909–919 (2010).
PubMed PubMed Central Google Scholar
8.
Эверетт, Дж. Р. Академические открытия лекарств: текущее состояние и перспективы. Мнение эксперта. Drug Discov. 10 , 937–944 (2015).
PubMed Google Scholar
9.
Loregian, A. & Pal, G. Как академические лаборатории могут подойти к процессу открытия лекарств как к способу взаимодействия с крупной фармацевтической компанией. Trends Microbiol. 21 , 261–264 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
10.
Тралау-Стюарт, К. Дж., Вятт, К. А., Клейн, Д. Э. и Аяд, А. Открытие лекарств: новые модели для отраслевых и академических партнерств. Drug Discov. Сегодня 14 , 95–101 (2009).
PubMed Google Scholar
11.
Эдвардс, А. Воспроизводимость: объединение с промышленностью. Природа 531 , 299–301 (2016).
CAS PubMed Google Scholar
12.
Розенблатт, М. Как научные круги и фармацевтическая промышленность могут работать вместе: лекция президента, ежегодное собрание Американского торакального общества, Сан-Франциско, Калифорния. Ann. Являюсь. Грудной. Soc. 10 , 31–38 (2013).
PubMed Google Scholar
13.
Фрай, С. В. Открытие лекарств в академических учреждениях. Hematol. Являюсь. Soc. Гематол. Educ. Программа. 2013 , 300–305 (2013).
Google Scholar
14.
Веркман, А.С. Открытие лекарств в академических кругах. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 286 , C465 – C474 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
15.
Ю., Х. В. Х. Преодоление трансляционного разрыва: совместная разработка лекарств и устранение стигмы коммерциализации. Drug Discov. Сегодня 21 , 299–305 (2016).
PubMed Google Scholar
16.
Далин, Дж. Л., Инглезе, Дж. И Уолтерс, М. А. Снижение риска в академических доклинических исследованиях лекарств. Nat. Rev. Drug Discov. 14 , 279–294 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
17.
Bergauer, T., Ruppert, T., Essioux, L. & Spleiss, O. Идентификация и проверка целей лекарств: глобальные эксперты фармацевтической отрасли о проблемах, лучших стратегиях, инновационных концепциях предконкурентного сотрудничества и будущих областях отраслевые доконкурентные исследования и разработки. Ther.Иннов. Regul. Sci. 50 , 769–776 (2016).
PubMed Google Scholar
18.
Strovel, J. et al. . в Руководстве по анализу (редакторы Sittampalam, G. S. et al.) (Eli Lilly & Company и Национальный центр развития трансляционных наук, 2004).
19.
Бегли, К. Г. и Эллис, Л. М. Разработка лекарств: повышение стандартов для доклинических исследований рака. Природа 483 , 531–533 (2012).
CAS PubMed Google Scholar
20.
Prinz, F., Schlange, T. и Asadullah, K. Хотите верьте, хотите нет: насколько мы можем полагаться на опубликованные данные о потенциальных мишенях для наркотиков? Nat. Rev. Drug Discov. 10 , 712 (2011).
CAS PubMed Google Scholar
21.
Cook, D. et al. Уроки, извлеченные из судьбы фармацевтического конвейера AstraZeneca: пятимерная структура. Nat. Rev. Drug Discov. 13 , 419–431 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
22.
Morgan, P. et al. Влияние пятимерной структуры на производительность НИОКР в AstraZeneca. Nat. Rev. Drug Discov. 17 , 167–181 (2018).
CAS PubMed Google Scholar
23.
Сток, Дж. К., Джонс, Н. П., Хаммондс, Т., Роффи, Дж. И Диллон, К. Решение правильных задач в онкологии: проблемы и альтернативные подходы. J. Biomol. Экран. 20 , 305–317 (2015).
PubMed Google Scholar
24.
Blagg, J. & Workman, P. Подходы химической биологии к целевой проверке рака. Curr. Opin. Pharmacol. 17 , 87–100 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
25.
Кортес-Крос, М., Шмельцле, Т., Штуке, В. М. и Хофманн, Ф. Путь к проверке целевых показателей онкологических лекарств: перспектива отрасли. Methods Mol. Биол. 986 , 3–13 (2013).
PubMed Google Scholar
26.
Kaelin, W. G. Распространенные ошибки в доклинической проверке целевых показателей рака. Nat. Rev. Cancer 17 , 425–440 (2017).
CAS PubMed Google Scholar
27.
Lu, Q. et al. Применение технологии редактирования генома CRISPR для идентификации и проверки мишеней лекарственных средств. Мнение эксперта. Drug Discov. 12 , 541–552 (2017).
CAS PubMed Google Scholar
28.
Мур, Дж. Д. Влияние CRISPR – Cas9 на идентификацию и проверку целей. Drug Discov. Сегодня 20 , 450–457 (2015).
CAS PubMed Google Scholar
29.
Сим, Д. С. и Каузер, К. Валидация мишеней in vivo с использованием биологических молекул в разработке лекарств. Handb. Exp. Pharmacol. 232 , 59–70 (2016).
CAS PubMed Google Scholar
30.
Лесли, Б. Дж. И Хергенротер, П. Дж. Идентификация клеточных мишеней биоактивных малых органических молекул с использованием аффинных реагентов. Chem. Soc. Ред. 37 , 1347–1360 (2008).
CAS PubMed Google Scholar
31.
Bunnage, M. E., Chekler, E. L. P. и Jones, L.H. Проверка целей с помощью химических зондов. Nat. Chem. Биол. 9 , 195–199 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
32.
Arrowsmith, C.H. et al. Обещание и опасность химических исследований. Nat. Chem. Биол. 11 , 536–541 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
33.
Фрай, С. В. Искусство химического зонда. Nat. Chem. Биол. 6 , 159–161 (2010).
CAS PubMed Google Scholar
34.
Эрдоган Б. Р. и Мишель М. С. Повышение устойчивости трансляционных исследований. Handb. Exp. Pharmacol. 257 , 1–13 (2019).
Google Scholar
35.
Чедвик, А. Т. и Сегалл, М. Д. Преодоление психологических барьеров на пути к правильным решениям об открытии. Drug Discov. Сегодня 15 , 561–569 (2010).
PubMed Google Scholar
36.
Эллингер, Б. и Гриббон, П. Снижение риска при открытии академических лекарств. Мнение эксперта. Drug Discov. 11 , 333–336 (2016).
PubMed Google Scholar
37.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Инициатива FDA по критическому пути https://wayback.archive-it.org/7993/20180125035414/https:/www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/CriticalPathInitiative/ucm076689.htm (2016).
38.
Вудкок, Дж. Прокладывая критический путь разработки лекарств: перспектива CDER. Nat. Rev. Drug Discov. 13 , 783–784 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
39.
Woodcock, J. & Woosley, R. Инициатива FDA по критическому пути и ее влияние на разработку новых лекарств. Annu. Rev. Med. 59 , 1–12 (2008).
CAS PubMed Google Scholar
40.
Мур, К. Г., Картер, Р. Э., Нитерт, П. Дж. И Стюарт, П. В. Рекомендации по планированию пилотных исследований в области клинических и трансляционных исследований. Clin. Пер. Sci. 4 , 332–337 (2011).
PubMed PubMed Central Google Scholar
41.
Dolgos, H. et al. Руководство по трансляционной медицине трансформирует процессы разработки лекарств: недавний опыт компании Merck. Drug Discov. Сегодня 21 , 517–526 (2016).
PubMed Google Scholar
42.
Томсен, С. К.И Глойн, А. Л. Генетика человека как модель для проверки цели: поиск новых методов лечения диабета. Диабетология 60 , 960–970 (2017).
PubMed PubMed Central Google Scholar
43.
Vasaikar, S., Bhatia, P., Bhatia, P. G. & Chu Yaiw, K. Дополнительные подходы к существующим целевым открытиям лекарств для определения новых лекарств-мишеней. Biomedicines 4 , 27 (2016).
PubMed Central Google Scholar
44.
Сахота, Т., Данхоф, М. и Делла Паскуа, О. Оценка токсичности на основе фармакологии: к количественному прогнозированию риска у людей. Мутагенез 31 , 359–374 (2016).
CAS PubMed Google Scholar
45.
Andrade, E. L. et al. Для разработки новых лекарств необходимы доклинические исследования — часть I: ранние исследования in silico и in vitro, открытие и проверка новых целей, подтверждение принципов и надежность исследований на животных. Braz. J. Med. Биол. Res. 49 , e5644 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
46.
Карни, С. Проверка целей. Drug Discov. Сегодня 17 , S1 – S2 (2012).
PubMed Google Scholar
47.
Чен, X. П. и Ду, Г. Х. Проверка цели: дверь к открытию лекарств. Drug Discov.Ther. 1 , 23–29 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
48.
Фриго, М. и Барретт, Дж. К. Достаточно ли подтверждения цели? Curr. Opin. Pharmacol. 17 , 81–86 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
49.
Koscielny, G. et al. Open Targets: платформа для идентификации и проверки терапевтических целей. Nucleic Acids Res. 45 , D985 – D994 (2017).
CAS PubMed Google Scholar
50.
Mullard, A. Надежность заявлений о «новой лекарственной мишени» поставлена под сомнение. Nat. Rev. Drug Discov. 10 , 643–644 (2011).
CAS PubMed Google Scholar
51.
Ohlmeyer, M. & Zhou, M.-M. Интеграция открытия малых молекул в академические биомедицинские исследования. Mt. Sinai J. Med. 77 , 350–357 (2010).
PubMed PubMed Central Google Scholar
52.
Плата-Саламан, К. Р. и Ильин, С. Е. Соображения для целевой проверки и промышленных подходов. Methods Mol. Биол. 361 , 299–309 (2007).
PubMed Google Scholar
53.
Сиуд, М. Основные подходы к обнаружению и проверке целей. Methods Mol. Биол. 360 , 1–12 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
54.
Смит, К. Валидация лекарственной цели: попадание в цель. Природа 422 , 341, 343, 345 пассим (2003).
PubMed Google Scholar
55.
Свейс, Р. Ф. Целевая (не) валидация: критическая, иногда неожиданная роль современной медицинской химии. ACS Med. Chem. Lett. 6 , 618–621 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
56.
Вандам, Д., Минке, Б. А., Фицморис, В., Холоденко, Б. Н. и Колч, В. Системная биология проверки целей: повышение эффективности в открытии лекарств. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Биол. Med. 6 , 1–11 (2014).
PubMed Google Scholar
57.
Джонс, Л. Х. Взгляд отрасли на валидацию мишеней лекарств. Мнение эксперта. Drug Discov. 11 , 623–625 (2016).
PubMed Google Scholar
58.
Jekunen, A. Принятие решений в портфелях продуктов фармацевтических исследований и разработок — управление потоками инноваций на строго регулируемых рынках. Drug Des. Devel. Ther. 8 , 2009–2016 (2014).
PubMed PubMed Central Google Scholar
59.
Сканнелл, Дж. У. и Босли, Дж. Когда качество лучше количества: теория принятия решений, открытие лекарств и кризис воспроизводимости. PLoS ONE 11 , e0147215 (2016).
PubMed PubMed Central Google Scholar
60.
Jasny, B.R. et al. Содействие воспроизводимости промышленных и научных исследований. Наука 357 , 759–761 (2017).
CAS PubMed Google Scholar
61.
Sansone, S.-A. и другие. FAIRsharing как подход сообщества к стандартам, репозиториям и политикам. Nat. Biotechnol. 37 , 358–367 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
62.
Киммельман, Дж., Могил, Дж. С. и Дирнагл, У. Различие между исследовательскими и подтверждающими доклиническими исследованиями улучшит перевод. PLoS Biol. 12 , e1001863 (2014).
PubMed PubMed Central Google Scholar
63.
Уильямс, М. Валидация реагентов для облегчения экспериментальной воспроизводимости. Curr. Protoc. Pharmacol. 81 , e40 (2018).
PubMed Google Scholar
64.
Wilkinson, M. D. et al. Руководящие принципы FAIR для управления научными данными и управления ими. Sci. Данные 3 , 1–9 (2016).
Google Scholar
65.
Perrier, L. et al. Управление данными исследований в академических учреждениях: обзорный обзор. PLoS ONE 12 , e0178261 (2017).
PubMed PubMed Central Google Scholar
66.
Ротанг, А. К. Целостность данных: история, проблемы и устранение проблем. КПК J. Pharm. Sci. Technol. 72 , 105–116 (2018).
PubMed Google Scholar
67.
Кумар, Кришан. Надлежащая практика документации (GDPs) в фармацевтической промышленности. J. Anal. Pharm. Res. 4 , 00100 (2017).
Google Scholar
68.
Ciesielski, T. H. et al. Разнообразные конвергентные данные в генетическом анализе сложных заболеваний: согласование омических, информационных и экспериментальных данных для более точного выявления и подтверждения факторов риска. BioData Мин. 7 , 10 (2014).
PubMed PubMed Central Google Scholar
69.
Дечер, Н., Неттер, М. Ф. и Стрейт, А. К. Предполагаемое влияние редактирования РНК на открытие лекарств. Chem. Биол. Drug Des. 81 , 13–21 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
70.
Хилл, А. Б. Окружающая среда и болезнь: связь или причинно-следственная связь? 1965 г. J. R. Soc. Med. 108 , 32–37 (2015).
PubMed PubMed Central Google Scholar
71.
Филлипс, К. В. и Гудман, К. Дж. Пропущенные уроки сэра Остина Брэдфорда Хилла. Epidemiol. Перспектива. Иннов. 1 , 3 (2004).
PubMed PubMed Central Google Scholar
72.
Plenge, R.M., Scolnick, E.М. и Альтшулер Д. Подтверждение терапевтических целей с помощью генетики человека. Nat. Rev. Drug. Discov. 12 , 581–594 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
73.
Vincent, F. et al. Разработка прогностических анализов: «правило трех» фенотипического скрининга. Sci. Пер. Med. 7 , 293ps15 (2015).
PubMed Google Scholar
74.
Мотульский, Х. Дж. Распространенные заблуждения об анализе данных и статистике. Наунин. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 387 , 1017–1023 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
75.
Button, K. S. et al. Сбой питания: почему небольшой размер выборки подрывает надежность нейробиологии. Nat. Rev. Neurosci. 14 , 365–376 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
76.
Салливан Г. М. и Фейнн Р. Использование размера эффекта — или почему значение P недостаточно. J. Grad. Med. Educ. 4 , 279–282 (2012).
PubMed PubMed Central Google Scholar
77.
Вассерштейн, Р. Л., Ширм, А. Л. и Лазар, Н. А. Переход в мир за пределами « p <0,05». Am. Стат. 73 , 1–19 (2019).
Google Scholar
78.
Dirnagl, U. p войны ценностей (снова). Eur. J. Nucl. Med. Мол. Imaging 46 , 2421–2423 (2019).
PubMed Google Scholar
79.
Иоаннидис, Дж. П. А. Важность заранее определенных правил и заранее определенного статистического анализа: не отказывайтесь от значимости. JAMA 321 , 2067–2068 (2019).
PubMed Google Scholar
80.
Флорис, М., Олла, С., Шлессинджер, Д. и Кукка, Ф. Идентификация и валидация мишеней, содержащих лекарственные препараты. Trends Genet. 34 , 558–570 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
81.
Teslovich, T. M. et al. Биологическая, клиническая и популяционная значимость 95 локусов липидов крови. Природа 466 , 707–713 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
82.
Guengerich, F. P. Механизмы токсичности лекарств и их значение для фармацевтических разработок. Наркотик. Метаб. Фармакокинет. 26 , 3–14 (2011).
CAS PubMed Google Scholar
83.
Робертс, Р. А. Понимание мишеней для наркотиков: плохих новостей нет. Drug Discov. Сегодня 23 , 1925–1928 (2018).
PubMed Google Scholar
84.
Рудманн, Д. Г. Токсикологические эффекты, связанные с попаданием и не по цели. Toxicol. Патол. 41 , 310–314 (2013).
PubMed Google Scholar
85.
Hornberg, J. J. et al. Исследовательская токсикология как неотъемлемая часть открытия лекарств. Часть I: почему и как. Drug Discov. Сегодня 19 , 1131–1136 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
86.
Xu, J. J. & Urban, L. Predictive Toxicology in Drug Safety (Cambridge Univ. Press, 2010).
87.
Найт, З. А. и Шокат, К. М. Химическая генетика: место встречи генетики и фармакологии. Cell 128 , 425–430 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
88.
Меллор, Х. Р., Белл, А. Р., Валентин, Ж.-П. И Робертс, Р. Р. Кардиотоксичность, связанная с нацеливанием киназных путей при раке. Toxicol. Sci. 120 , 14–32 (2011).
CAS PubMed Google Scholar
89.
Leonhard, W. N. et al. Салсалат, но не метформин или канаглифлозин, замедляет рост кисты почек на модели поликистоза почек у взрослых мышей. EBioMedicine 47 , 436–445 (2019).
PubMed PubMed Central Google Scholar
90.
Ли, Дж. Д., Кларк, Дж. И., Макгуайр, Н. и Антуан, Д. Дж. Редокс-зависимые изоформы HMGB1 в качестве основных координаторов лекарственного поражения печени: механические биомаркеры и терапевтические мишени. Антиоксид. Редокс-сигнал. 24 , 652–665 (2016).
CAS PubMed Google Scholar
91.
Fischer, E. S. et al. Структура убиквитинлигазы DDB1 – CRBN E3 в комплексе с талидомидом. Природа 512 , 49–53 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
92.
Lee, S. M.-Y. И Йен, Х.-Л. Нацеливание на хозяина или вирус: современные и новые концепции противовирусных подходов к инфекции вируса гриппа. Antiviral Res. 96 , 391–404 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
93.
Ваматеван, Дж.J. et al. Геномы миниатюрных свиней и биглей помогают отбору видов при открытии и разработке фармацевтических препаратов. Toxicol. Прил. Pharmacol. 270 , 149–157 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
94.
Бхумик П., Дель Рио-Эспинола А., Хане Ф., Моггс Дж. И Гренет О. Трансляционная безопасность генетики. Toxicol. Патол. 45 , 119–126 (2017).
PubMed Google Scholar
95.
Hartung, T. et al. К хорошим стандартам отчетности in vitro. ALTEX 36 , 3–17 (2019).
PubMed Google Scholar
96.
Parnham, M. J. & Geisslinger, G. Фармакологическая пластичность — как поразить движущуюся цель? Pharmacol. Res. Перспектива. 7 , e00532 (2019).
PubMed PubMed Central Google Scholar
97.
Dance, A. Почему люди разных полов по-разному чувствуют боль. Nature 567 , 448–450 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
98.
Sams-Dodd, F. Целевое открытие лекарств: что-то не так? Drug Discov. Сегодня 10 , 139–147 (2005).
CAS PubMed Google Scholar
99.
Ли, Дж. А. и Берг, Э.L. Неоклассическое открытие лекарств: пример лидогенерации с использованием фенотипических и функциональных подходов. J. Biomol. Экран. 18 , 1143–1155 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
100.
Silver, L. L. Соответствующие мишени для антибактериальных препаратов. Cold Spring Harb. Перспектива. Med. 6 , a030239 (2016).
PubMed PubMed Central Google Scholar
101.
Silver, L. L. Множественное нацеливание с помощью монотерапевтических антибактериальных средств. Nat. Rev. Drug. Discov. 6 , 41–55 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
102.
Эвертс, М., Цихлар, Т., Боствик, Дж. Р. и Уитли, Р. Дж. Ускорение разработки лекарств: противовирусные методы лечения появляющихся вирусов в качестве модели. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 57 , 155–169 (2017).
CAS PubMed Google Scholar
103.
Ларримор К. Э. и Ранкати Г. Условная природа существенности генов. Curr. Opin. Genet. Dev. 58–59 , 55–61 (2019).
PubMed Google Scholar
104.
Мурима, П., Маккинни, Дж. Д. и Пете, К. Нацеливание на центральный метаболизм бактерий для разработки лекарств. Chem. Биол. 21 , 1423–1432 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
105.
Asselah, T., Boyer, N., Saadoun, D., Martinot-Peignoux, M. & Marcellin, P. Противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусной инфекции гепатита C: оптимизация текущего лечения без IFN и перспективы на будущее. Liver Int. 36 (Приложение 1), 47–57 (2016).
PubMed Google Scholar
106.
Mühlen, S. & Dersch, P. in Как преодолеть кризис антибиотиков: факты, проблемы, технологии и перспективы на будущее tives (ред. Stadler, M.И Дерш, П.) 147–183 (Springer International, 2016).
107.
Белете, Т. М. Новые цели для разработки новых антибактериальных средств и новых альтернатив антибактериальным средствам. Hum. Microbiome J. 11 , 100052 (2019).
Google Scholar
108.
Сильвер, Л. Л. Проблемы открытия антибактериальных средств. Clin. Microbiol. Ред. 24 , 71–109 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
109.
Джексон, Н., Чаплевски, Л. и Пиддок, Л. Дж. В. Открытие и разработка новых антибактериальных препаратов: изучение опыта? J. Antimicrob. Chemother. 73 , 1452–1459 (2018).
CAS PubMed Google Scholar
110.
Сингх Н. К., Селвам С. М. и Чакраварти П. T-iDT: инструмент для идентификации мишени лекарственного средства в бактериях и проверка с помощью Mycobacterium tuberculosis . Silico Biol. 6 , 485–493 (2006).
CAS Google Scholar
111.
Brötz-Oesterhelt, H. & Sass, P. Постгеномные стратегии в открытии антибактериальных лекарств. Future Microbiol. 5 , 1553–1579 (2010).
PubMed Google Scholar
112.
Хейр, Д., Коллинз, С., Каддингтон, Б. и Моссман, К. Важность физиологически релевантных клеточных линий для изучения взаимодействий вирус-хозяин. Вирусы 8 , 297 (2016).
PubMed Central Google Scholar
113.
Сингх, С. Б., Янг, К. и Сильвер, Л. Л. Что такое «идеальный» антибиотик? Проблемы открытия и путь вперед. Biochem. Pharmacol. 133 , 63–73 (2017).
CAS PubMed Google Scholar
114.
Ioerger, T. R. et al. Выявление новых мишеней для лекарств и механизмов устойчивости у Mycobacterium tuberculosis . PLoS ONE 8 , e75245 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
115.
Гер, С. и Гарнер, К. С. Спасение потерянных в переводе. Cell 165 , 765–770 (2016).
CAS PubMed Google Scholar
116.
Решен, Р. Максимальное использование академических открытий мишеней для наркотиков. Oxford University Innovation https: // Innovation.ox.ac.uk/wp-content/uploads/2014/10/Making-the-most-of-academic-drug-target-discoveries.pdf (2014 г.).
117.
DDW. Патентование инструментов для открытия лекарств https://www.ddw-online.com/business/p148569-patenting-the-tools-of-drug-discovery.html (2007).
118.
Борер, Р. А. Заявки на охват целевых патентов на лекарственные средства: рецепты для фармацевтической политики. Nat. Biotechnol. 26 , 55–56 (2008).
CAS PubMed Google Scholar
119.
USPTO. ВПТЗ США начнет публиковать патентные заявки https://www.uspto.gov/about-us/news-updates/uspto-will-begin-publishing-patent-applications (2000).
120.
Чжан Ю. П. Вокруг квартала. Bioentrepreneur 28 , 1239–1241 (2010).
CAS Google Scholar
121.
Нонака, Х. в FTO (Свобода деятельности) в фармацевтической промышленности 16–33 (Nomos Verlagsgesellschaft, 2018).
122.
Vennemann, M. et al. Будущие неудовлетворенные медицинские потребности как руководящий принцип фармацевтических исследований и разработок. Drug Discov. Сегодня 24 , 1924–1929 (2019).
PubMed Google Scholar
123.
Свеннебринг А. М. и Викберг Дж. Э. Подходы к чистой приведенной стоимости для открытия новых лекарств. Springerplus 2 , 140 (2013).
PubMed PubMed Central Google Scholar
124.
Стюарт, Дж. Дж., Эллисон, П. Н. и Джонсон, Р. С. Определение цены биотехнологии. Nat. Biotechnol. 19 , 813–817 (2001).
CAS PubMed Google Scholar
125.
Сураде, С. и Бланделл, Т. Л. Структурная биология и открытие лекарств трудных мишеней: пределы лигандирования. Chem. Биол. 19 , 42–50 (2012).
CAS PubMed Google Scholar
126.
Эгнер, У. и Хиллиг, Р. С. Структурно-биологический взгляд на лекарственную способность мишени. Мнение эксперта. Drug Discov. 3 , 391–401 (2008).
CAS PubMed Google Scholar
127.
Перола, Э., Херман, Л. и Вайс, Дж. Разработка основанного на правилах метода оценки лекарственной устойчивости белков. J. Chem. Инф. Модель. 52 , 1027–1038 (2012).
CAS PubMed Google Scholar
128.
Данн, И. С. Поиск молекулярных решений: эмпирическое открытие и его будущее (Wiley, 2010).
129.
Баннаж, М. Э., Гилберт, А. М., Джонс, Л. Х. и Хетт, Э. С. Знайте свою цель, знайте свою молекулу. Nat. Chem. Биол. 11 , 368–372 (2015).
CAS PubMed Google Scholar
130.
Marsden, C.J. et al. Использование антител в открытии низкомолекулярных лекарств. J. Biomol. Экран. 19 , 829–838 (2014).
PubMed Google Scholar
131.
Аркин М. Р., Танг Ю. и Уэллс Дж. А. Низкомолекулярные ингибиторы белок-белковых взаимодействий: движение к реальности. Chem. Биол. 21 , 1102–1114 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
132.
Ni, D., Liu, N. & Sheng, C. Аллостерические модуляторы белок-белковых взаимодействий (PPI). Adv. Exp. Med. Биол. 1163 , 313–334 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
133.
Есболатова, А., Томинари, Ю. и Канемаки, М. Т. Генетическая деградация, индуцированная лигандом, как инструмент для проверки цели. Drug Discov. Сегодня Technol. 31 , 91–98 (2019).
PubMed Google Scholar
134.
Петтерссон, М. и Крюс, К. М. Протеолиз, направленный на химеры (PROTAC) — прошлое, настоящее и будущее. Drug Discov. Сегодня Technol. 31 , 15–27 (2019).
PubMed PubMed Central Google Scholar
135.
Пампалони, Ф., Ансари, Н. и Стельцер, Э. Х. К. Глубокая визуализация живых клеточных сфероидов с высоким разрешением с помощью флуоресцентной микроскопии на основе световых пластин. Cell Tissue Res. 352 , 161–177 (2013).
PubMed Google Scholar
136.
Cautain, B. et al. Скрининг натуральных продуктов с высоким содержанием позволяет выявить новые ингибиторы ядерного экспорта. J. Biomol. Экран. 19 , 57–65 (2014).
CAS PubMed Google Scholar
137.
De La Fuente, R., Sonawane, N. D., Arumainayagam, D. & Verkman, A. S. Небольшие молекулы с антимикробной активностью против E.coli и P. aeruginosa , идентифицированные с помощью высокопроизводительного скрининга. Br. J. Pharmacol. 149 , 551–559 (2006).
Google Scholar
138.
Камински Т.С., Шелер О. и Гарстецки П. Микрофлюидика капель для микробиологии: методы, приложения и проблемы. Лабораторный чип 16 , 2168–2187 (2016).
CAS PubMed Google Scholar
139.
Schug, K. A. et al. Анализ прямой аффинной хроматографии-масс-спектрометрии для идентификации антибактериальных агентов из природных источников. Анал. Чим. Acta 713 , 103–110 (2012).
CAS PubMed Google Scholar
140.
Liu, X., Chen, Y. & Fierke, C.A. Анализ поляризационной активности флуоресценции в реальном времени для скрининга ингибиторов бактериальной рибонуклеазы P. Nucleic Acids Res. 42 , e159 (2014).
PubMed PubMed Central Google Scholar
141.
DeVito, J. A. et al. Набор целевых штаммов для выявления антибактериальных свойств. Nat. Biotechnol. 20 , 478–483 (2002).
CAS PubMed Google Scholar
142.
Warren, T. K. et al. Терапевтическая эффективность небольшой молекулы GS-5734 против вируса Эбола у макак-резусов. Природа 531 , 381–385 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
143.
Хьюз, Дж. П., Рис, С., Калинджян, С. Б. и Филпотт, К. Л. Принципы раннего открытия лекарств. Br. J. Pharmacol. 162 , 1239–1249 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
144.
Европейский свинцовый завод. Требования к целевым предложениям по лекарствам https://www.europeanleadfactory.eu/how-submit/drug-target-assays/requirements (2016).
145.
Zhang, J. H., Chung, T. D. и Oldenburg, K. R. Простой статистический параметр для использования при оценке и валидации высокопроизводительных скрининговых анализов. J. Biomol. Экран. 4 , 67–73 (1999).
CAS PubMed Google Scholar
146.
Гарбаччо, Р. М. и Парми, Э. Р. Влияние химических проб на открытие лекарств: перспектива фармацевтической промышленности. Cell Chem. Биол. 23 , 10–17 (2016).
CAS PubMed Google Scholar
147.
О’Коннор, К. Дж., Ларайя, Л. и Спринг, Д. Р. Химическая генетика. Chem. Soc. Ред. 40 , 4332–4345 (2011).
PubMed Google Scholar
148.
Antolin, A.A. et al. Объективная количественная оценка химических проб на основе данных. Cell Chem. Биол. 25 , 194–205.e5 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
149.
Уоркман, П. и Коллинз, И. Зондирование зондов: факторы пригодности для инструментов с малыми молекулами. Chem. Биол. 17 , 561–577 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
150.
Коэн, П. Рекомендации по эффективному использованию химических ингибиторов функции белков для понимания их роли в регуляции клеток. Biochem. J. 425 , 53–54 (2010).
CAS Google Scholar
151.
Müller, S. et al. Пожертвовал химические зонды для открытой науки. eLife 7 , e34311 (2018).
PubMed PubMed Central Google Scholar
152.
Meng, X. et al. FBXO38 опосредует убиквитинирование PD-1 и регулирует противоопухолевый иммунитет Т-клеток. Nature 564 , 130–135 (2018).
CAS PubMed Google Scholar
153.
Уолш К. и Шварц-Блум Р. Д. Фармакология: действия и реакции лекарственных средств (CRC, 2004).
154.
Рейнер Ф. и Айзекс Дж. Д. Терапевтическая толерантность при аутоиммунных заболеваниях. Семин.Ревматоидный артрит. 48 , 558–562 (2018).
CAS PubMed Google Scholar
155.
Seeman, P. Все дороги к шизофрении ведут к сверхчувствительности дофамина и повышенному уровню рецепторов дофамина D2 ^high. CNS Neurosci. Ther. 17 , 118–132 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
156.
Беспалов А., Мюллер Р., Рело А.-Л. & Худзик, Т. Толерантность к лекарствам: неизвестное в трансляционной нейробиологии. Trends Pharmacol. Sci. 37 , 364–378 (2016).
CAS PubMed Google Scholar
157.
Коста, Л. Г., Шваб, Б. В. и Мерфи, С. Д. Толерантность к соединениям антихолинэстеразы у млекопитающих. Токсикология 25 , 79–97 (1982).
CAS PubMed Google Scholar
158.
Löscher, W. & Schmidt, D. Экспериментальные и клинические доказательства потери эффекта (толерантности) во время длительного лечения противоэпилептическими препаратами. Эпилепсия 47 , 1253–1284 (2006).
PubMed Google Scholar
159.
Wendler, A. & Wehling, M. Переводимость моделей животных для клинической разработки: биомаркеры и модели болезней. Curr. Opin. Pharmacol. 10 , 601–606 (2010).
CAS PubMed Google Scholar
160.
Нора, Д., Саллух, Дж., Мартин-Лоечес, И. и Повоа, П. Антибактериальная терапия на основе биомаркеров — сильные и слабые стороны. Ann. Пер. Med. 5 , 208 (2017).
PubMed PubMed Central Google Scholar
161.
Pritchard, J. F. et al. Создание лучших лекарств: ворота для принятия решений в доклинической разработке лекарств. Nat. Rev. Drug Discov. 2 , 542–553 (2003).
CAS PubMed Google Scholar
162.
Гершель М. Портфельные решения на ранней стадии развития. Pharm. Med. 26 , 77–84 (2012).
Google Scholar
163.
Ли, У. Х. Проверка целей с открытым доступом — более эффективный способ ускорить открытие лекарств. PLoS Biol. 13 , e1002164 (2015).
PubMed PubMed Central Google Scholar
164.
Gileadi, O. et al. Научное влияние консорциума структурной геномики: семейство белков и ориентированный на лиганд подход к медицински значимым человеческим белкам. J. Struct. Функц. Геномика 8 , 107–119 (2007).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
165.
Исследовательская сеть Атласа генома рака. и другие. Проект «Атлас генома рака» Пан-раковый аналитический проект. Nat. Genet. 45 , 1113–1120 (2013).
PubMed Central Google Scholar
166.
Каравайчик А., Оррлинг, К. М., де Флигер, Дж. С. Б., Рейндерс, Т. и Цалис, Д. Европейский свинцовый завод: план государственно-частного партнерства в раннем открытии новых лекарств. Фронт. Med. 3 , 75 (2016).
Google Scholar
167.
Kingwell, K. Европейский свинцовый завод набирает обороты. Nat. Rev. Drug Discov. 15 , 221–222 (2016).
CAS PubMed Google Scholar
168.
Беспалов А. и др. Введение в систему качества EQIPD. OSF Prepr. https://doi.org/10.31219/osf.io/ng32b (2020).
Артикул Google Scholar
169.
Lonsdale, J. et al. Проект «Экспрессия генотипа-ткани» (GTEx). Nat. Genet. 45 , 580–585 (2013).
CAS Google Scholar
170.
Buniello, A. et al. Каталог опубликованных полногеномных ассоциативных исследований, целевых массивов и сводных статистических данных за 2019 г. в каталоге NHGRI-EBI GWAS. Nucleic Acids Res. 47 , D1005 – D1012 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
171.
Uhlen, M. et al. К атласу белков человека, основанному на знаниях. Nat. Biotechnol. 28 , 1248–1250 (2010).
CAS PubMed Google Scholar
172.
Белло, С. М., Смит, К. Л. и Эппиг, Дж. Т. Аллель, фенотип и данные о заболеваниях в информатике генома мышей: улучшение доступа и анализа. Мамм. Геном 26 , 285–294 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
173.
Пэрриш, М. К., Тан, Й. Дж., Граймс, К. В. и Мочли-Розен, Д. Выживание в долине смерти: возможности и проблемы в переводе научных открытий в области наркотиков. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 59 , 405–421 (2019).
CAS PubMed Google Scholar
174.
Паананен, Дж. И Фортино, В. Перспективы омики на платформах открытия лекарств-мишеней. Краткое. Биоинформ. https: // doi.org / 10.1093 / bib / bbz122 (2019).
Артикул PubMed Central Google Scholar
175.
Landis, S.C. et al. Призыв к прозрачной отчетности для оптимизации прогностической ценности доклинических исследований. Природа 490 , 187–191 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
176.
Группа сотрудничества NPQIP. Улучшили ли репортажи изменения в редакционной политике журналов Nature в отношении исследований в области наук о жизни? BMJ Open Science 3 , e000035 (2019).
Google Scholar
177.
Gray, D. et al. Материнская эмбриональная лейциновая застежка-молния / мышиный протеин серин-треонинкиназа 38 является многообещающей терапевтической мишенью для лечения множественного рака. Cancer Res. 65 , 9751–9761 (2005).
CAS PubMed Google Scholar
178.
Wang, Y. et al. MELK — онкогенная киназа, необходимая для митотической прогрессии в базальных клетках рака молочной железы. eLife 3 , e01763 (2014).
PubMed PubMed Central Google Scholar
179.
Chung, S. & Nakamura, Y. Ингибитор MELK, новые терапевтические средства молекулярного таргетинга для стволовых клеток рака человека. Cell Cycle 12 , 1655–1656 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
180.
Лин, А., Джулиано, К. Дж., Сэйлс, Н.M. & Sheltzer, J. M. Мутагенез CRISPR / Cas9 опровергает предполагаемую зависимость от рака, на которую нацелены текущие клинические испытания. eLife 6 , e24179 (2017).
PubMed PubMed Central Google Scholar
181.
Lin, A. et al. Нецелевое токсическое действие — это распространенный механизм действия противораковых препаратов, проходящих клинические испытания. Sci. Пер. Med. 11 , eaaw8412 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
182.
Wang, Y. et al. Коррекция: MELK — онкогенная киназа, необходимая для митотической прогрессии в базальных клетках рака молочной железы. eLife 7 , e36414 (2018).
PubMed PubMed Central Google Scholar
183.
Макдональд, И. М. и Грейвс, Л. М. Загадочный MELK: полемика вокруг его сложной роли в развитии рака. J. Biol. Chem. 295 , 8195–8203 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
184.
Феделе К., Риччио Г., Малара А. Е., Д’Алессио Г. и Де Лоренцо С. Механизмы кардиотоксичности, связанные с ингибиторами ErbB2. Breast Cancer Res. Удовольствие. 134 , 595–602 (2012).
CAS PubMed Google Scholar
185.
Бломм, Э. А. и Уилл, Ю. Стратегии токсикологии для открытия лекарств: настоящее и будущее. Chem. Res. Toxicol. 29 , 473–504 (2016).
CAS PubMed Google Scholar
186.
Кришна Р., Герман Г. и Вагнер Дж. А. Ускорение разработки лекарств с использованием биомаркеров: тематическое исследование ситаглиптина, нового ингибитора DPP4 для лечения диабета 2 типа. AAPS J. 10 , 401–409 (2008).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
187.
Durham, T. B. & Blanco, M.-J. Целевое участие в лидогенерации. Bioorg. Med. Chem. Lett. 25 , 998–1008 (2015).
PubMed Google Scholar
188.
Вагнер, Дж. А. Стратегический подход к биомаркерам, пригодным для использования в разработке лекарств. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48 , 631–651 (2008).
CAS PubMed Google Scholar
189.
Mahmoudi, T. et al. Киназа TNIK является важным активатором генов-мишеней Wnt. EMBO J. 28 , 3329–3340 (2009).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
190.
Хо, К.-К. и другие. Открытие ингибиторов TNIK на основе 4-фенил-2-фениламинопиридина. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 , 569–573 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
191.
Zhu, N. et al. Новый коронавирус от пациентов с пневмонией в Китае, 2019 г. N.Англ. J. Med. 382 , 727–733 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
192.
Shang, J. et al. Структурные основы распознавания рецепторов SARS-CoV-2. Nature 581 , 221–224 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
193.
Hoffmann, M. et al. Вход в клетки SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически доказанным ингибитором протеазы. Ячейка 181 , 271–280.e8 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
194.
Сан, К., Гу, Л., Ма, Л. и Дуан, Ю. Атлас экспрессии гена ACE2 у млекопитающих раскрывает новые идеи в отношении передачи SARS-Cov-2. Препринт на bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.03.30.015644 (2020).
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
195.
Komatsu, T. et al. Молекулярное клонирование, экспрессия мРНК и хромосомная локализация мышиной ангиотензин-превращающей фермент-родственной карбоксипептидазы (mACE2). ДНК Seq. 13 , 217–220 (2002).
CAS PubMed Google Scholar
196.
Zhai, X. et al. Сравнение связывания белка SARS-CoV-2 с рецепторами ACE2 и ACE2 человека, домашних животных, сельскохозяйственных животных и предполагаемых промежуточных хозяев. Препринт на bioRxiv https: // doi.org / 10.1101 / 2020.05.08.084061 (2020).
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
197.
Sun, S.-H. и другие. Мышиная модель инфекции и патогенеза SARS-CoV-2. Клеточный микроб-хозяин 28 , 124–133.e4 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
198.
Bourgonje, A. R. et al. Ангиотензин-превращающий фермент-2 (ACE2), SARS-CoV-2 и патофизиология коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). J. Pathol. 251 , 228–248 (2020).
CAS PubMed Google Scholar
199.
Gemmati, D. et al. COVID-19 и индивидуальная генетическая предрасположенность / восприимчивость: роль генов ACE1 / ACE2, иммунитет, воспаление и коагуляция. Может ли двойная Х-хромосома у женщин защищать от SARS-CoV-2 по сравнению с одиночной Х-хромосомой у мужчин? Внутр. J. Mol. Sci. 21 , 3474 (2020).
CAS PubMed Central Google Scholar
200.
Li, Y., Zhou, W., Yang, L. & You, R. Физиологическая и патологическая регуляция ACE2, рецептора SARS-CoV-2. Pharmacol. Res. 157 , 104833 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
201.
Perrotta, F., Matera, M. G., Cazzola, M. & Bianco, A.Тяжелая респираторная инфекция SARS-CoV2: имеет ли значение рецептор ACE2? Респир. Med. 168 , 105996 (2020).
PubMed PubMed Central Google Scholar
202.
Kulanthaivel, P. et al. Новые липогликопептиды как ингибиторы бактериальной сигнальной пептидазы I. J. Biol. Chem. 279 , 36250–36258 (2004).
CAS PubMed Google Scholar
203.
Робертс Т.С., Смит П.А., Цирц Р.Т. и Ромесберг Ф.Е. Структурный и первоначальный биологический анализ синтетического ариломицина A2. J. Am. Chem. Soc. 129 , 15830–15838 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
204.
Schimana, J. et al. Ариломицины A и B, новые липопептидные антибиотики с биариловым мостиком, производимые Streptomyces sp. Tü 6075. I. Таксономия, ферментация, изоляция и биологическая активность. J. Antibiot. 55 , 565–570 (2002).
CAS Google Scholar
205.
Smith, P. A. et al. Оптимизированные ариломицины — это новый класс грамотрицательных антибиотиков. Природа 561 , 189–194 (2018).
CAS PubMed Google Scholar
206.
Пейн, Д. Дж., Гвинн, М. Н., Холмс, Д. Дж. И Помплиано, Д. Л. Лекарства от вредных клопов: решение проблем открытия антибактериальных средств. Nat. Rev. Drug Discov. 6 , 29–40 (2007).
CAS PubMed Google Scholar
207.
Marrakchi, H. et al. Характеристика Streptococcus pneumoniae еноил- (белок-ацил-носитель) редуктазы (FabK). Biochem. J. 370 , 1055–1062 (2003).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
208.
Zhu, L., Lin, J., Ma, J., Cronan, J. E. & Wang, H. Устойчивость к триклозану Pseudomonas aeruginosa PAO1 обусловлена FabV, резистентной к триклозану еноилацильной протеин-редуктазой. Антимикробный. Агенты Chemother. 54 , 689–698 (2010).
No related posts.
Рубрика: Разное
Добавить комментарий Отменить ответ
Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *
Комментарий *
Имя *
Email *
Сайт

Предыдущая запись: Как звезды делают зубы: Где звезды делают зубы? | Без боли
Следующая запись: Мисвак дерево: Что такое Мисвак и в чём его преимущества?
Дополнительный Sidebar
Рубрики
Кариес
Лечение
Отбеливание
Пломб
Разное
Стоматит
Уход
© Pitprice.ru 2014—2019. Все права защищены.