LM-активаторы
LM-активаторы. Ортодонтическая коррекция сменного или раннего постоянного прикуса
LM-активаторы — ортодонтические конструкции на основе медицинского силикона. Используются в преимущественно у детей и подростков. Хорошие результаты достигаются в молочном, смешанном и начальном постоянном прикусе прикусе.
Использование LM-активаторов способствует
- правильному развитию челюстей
- появлению постоянных зубов
- развитию контактов зубов нижней и верхней челюстей
- правильному расположению языка
- улучшению дикции
Терапия LM-активаторами позволяет обойтись без сложного ортодонтического лечения. При точном соблюдении рекомендаций врача-ортодонта меры терапии очень эффективны.
Конструкция LM-активатора
LM-активаторы делаются из гипоаллергеного силиконового материала. Визуально устройство напоминает каппу, используемую боксерами. Материал выбран удачно, пациенты быстро привыкают к LM-активатору.
Форма активаторов идентична правильному прикусу. Большой выбор моделей позволяет подобрать подходящий аппарат для каждого конкретного пациента. Если ребенок испытывает при ношении неудобства, например сильное давление, действие устройства можно изменить.
Конструкция двухчелюстная. Встречаются высокие, низкие, длинные и короткие типы LM-активаторов.
- Высокие короткие модели расширены в области вторых премоляров и моляров. Исправляют скелетные и зубочелюстные аномалий при открытом прикусе;
- Низкие длинные модели удлинены в области моляров. Необходимы детям с прорезавшимися вторыми молярами.
Тип и размер LM-активатора подбирают индивидуально, учитывая размеры передних зубов и используя линейку LM-OrthoSizer.
В передней части LM-активаторов находятся дыхательные отверстия. Они необходимы пациентам, имеющим проблемы с носовым дыханием. Правильное положение передних зубов определяется выемками. Активатор носится с закрытым ртом и сомкнутыми зубами.
LM-активаторы
- исправляют прикус и выравнивают зубы
- устанавливают челюсти в правильное соотношение
- нормализуют дыхательные процессы
- облегчают глотание
- нормализуют тонус мышц лица и челюстей
- помогают избавиться от вредных привычек вроде грызения ногтей и сосания пальцев
- исключают вероятность будущих рецидивов
- служат для профилактики ортодонтических аномалий
Области использования
Показания для использования LM-активаторов
- дистальный, глубокий, открытый, перекрёстный типы прикуса
- профилактика аномалий прикуса
- тесное положение фронтальной группы зубов
- обратное положение отдельных зубов
- десневая улыбка
Противопоказания
- антериальный прикус
- смещение средней линии более, чем на три миллиметра
- зауженный ряд верхних зубов
LM-активатор у взрослых пациентов
Активаторы применяют у взрослых
- при патологической стираемости эмали и дисфункции височно-нижнечелюстных суставов
- как каппу для реминерализующей терапии
- как ретейннер после ортодонтического лечения
Врачи-ортодонты постоянно находят новые области использования для LM-активаторов.
Достоинства
- успешно исправляют прикус и дикцию
- удобны и просты в использовании
- более эстетичны в сравнении с брекетами
- тонизируют круговую мышцу рта
- помогают отказаться от вредных привычек
- не вызывают аллергии
- стоят дешевле брекет-систем
Недостатки
- иногда выпадают из ротовой полости во время сна
Уход
За LM-активаторами можно ухаживать самостоятельно. Простой вид обслуживания — промывание конструкции в проточной воде. Достаточно щетки и зубной пасты. Футляр можно мыть в посудомоечной машине.
Продолжительность лечения
Сроки ношения LM-активатора определяются возрастом пациента, особенностями организма и выраженностью патологии. В среднем требуется не менее года. Может возникнуть необходимость в нескольких активаторах из-за взросления детей.
Особенности ношения
Наиболее благоприятное время для ношения LM-активатора — ночь. Днем можно его одевать часа на два. В зависимости от конкретной ситуации можно обойтись только ночным ношением или наоборот, требуется продолжительное дневное. Сроки ношения аппарата ночью и днем определяет врач-ортодонт.
При ношении LM-активатора необходимо правильно зафиксировать зубы и сжать губы. Аппарат нельзя прикусывать или жевать, чтобы не повредить его.
Резюме
LM-активаторы — особые ортодонтические конструкции для коррекции прикуса, безопасные, эффективные и удобные. Их можно носить всего несколько часов днем. Необходим ли лично Вам LM-активатор — ответит только профессиональный ортодонт. Мы приглашаем Вас в клинику стоматологи «Ювелирная работа» на консультации и лечение.
Изготовление и установка активаторов в Минске: цены, отзывы
Функции LM-активатора в ортодонтии
Вы считаете, что брекеты слишком дорогостоящие? Сегодня стоматологи чаще стали использовать lm активаторы для зубов. Они позволяют корректировать зубной ряд. Их устанавливают ребенку с раннего возраста. Благодаря данной системе:
- Зубы прорезаются в правильном положении.
- Выравнивается зубная дуга.
- Формируется прикус.
- Нормально развивается нижняя челюсть.
Lm активатор рекомендован в случае:
Тесного расположения зубов, когда они находят друг на друга.- Ротации.
- Глубокого прикуса (проблемах при смыкании).
- Открытого прикуса (наличия щели).
Конструкция устройства
Зубной активатор изготавливается из силикона, который отличается гипоаллергенностью. Наличие высоких бортиков позволяет легко закрепить его во рту и обеспечить комфортное ношение. У накладки есть сквозные отверстия, способствующие воздухообмену. Носить ее лучше в ночное время или днем не менее 2-х часов.Устройство мягко оказывает давление на челюстную зону и фиксирует зубной ряд. С его помощью ваш ребенок быстро получит красивую улыбку и устранит речевые дефекты. Выглядит он эстетично, поэтому не вызовет стеснения. Стоит отметить и его оптимальный режим ношения.
Наша цель – ваши улыбки
В стоматологической клинике «ЮО Дентал» работают квалифицированные специалисты, которые помогут вам при любых «зубных» проблемах. Мы предлагаем активаторы разных размеров и конфигурация, которые подбираются в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.На наши услуги установлены приемлемые цены, процесс лечения заносится в личную карточку. Стоматологи в своей работе используют только инновационное оборудование, позволяющее добиться высоких результатов.
Если вы обратитесь к нам, точно не пожалеете об этом!
Цены указаны ориентировочно и не являются обязательством при оказании услуг. Полная стоимость работ определяется по результатам обследования и согласовывается с пациентом на момент оказания услуг. Расчет производится в белорусских рублях.
LM активатор для зубов | Цены на пластинки и трейнеры для зубов в СПб
Ортодонтические аппараты (пластинки, трейнеры, LM-активаторы) способны исправить прикус без использования брекет-систем. Зубочелюстная система ребенка формируется до 13 лет, поэтому при своевременном обращении к специалисту можно избежать многих проблем. Правильное лечение в детстве обеспечивает ребенку красивую ровную улыбку в будущем.
Красивая улыбка без брекетов
Пластинки для выравнивания зубов представляют собой пластмассовое основание с металлическими дугами, с помощью которых аппарат крепится к челюсти.
Изготавливаются индивидуально и могут быть разных цветов, чтобы ребенок сам выбрал пластинку. Они оказывают мягкое давление на зубы, способствуя их выравниванию. В период ношения аппарата ребенок не должен чувствовать сильный дискомфорт: зуд и болевые ощущения проходят, как правило, через несколько дней.
Трейнеры для зубов помогают избавиться от неправильного прикуса, ротового дыхания и некоторых проблем с речью. Этот аппарат в виде силиконовой капы бережно воздействует на челюстно-лицевую систему, ослабляя давление мышц на зубы. Он не изготавливается по индивидуальным меркам, размеры трейнера подбираются, исходя из конкретной патологии и размера зубов ребенка.
LM-активатор для зубов применяют для лечения некоторых видов прикуса (глубокий, открытый, перекрестный, дистальный), а также для несложного выравнивания отдельных зубов. Он имеет ряд ограничений: его нельзя применять при мезиальном прикусе, узком верхнем ряде зубов и смещении средней линии более чем на 3 мм. LM-активатор изготавливается из мягкого прозрачного силикона в нескольких размерах, довольно комфортен при использовании. Его необходимо надевать на ночь и на несколько часов в течение дня. Как правило, ношение LM-активатора назначают маленьким детям.
Небный расширитель – конструкция из гипоаллергенного металла, которая способна быстро расширить верхний зубной ряд. Расширитель применяется в комплексе или в качестве подготовки к дальнейшему ортодонтическому лечению брекет-системами или пластинками. В этом случае поставить пластинки на зубы можно лишь после того, как «поработает» небный расширитель. Обычно срок его ношения составляет около месяца.
Врачи Райдена об LM-активаторе для исправления прикуса у детей
Сейчас все больше внимания уделяется улыбке человека. Красивые ровные зубы говорят о его здоровье и благополучии, успехах в работе и жизни.
Помимо красоты, важно еще и здоровье зубочелюстной системы. При неправильном прикусе повышается риск развития кариеса, могут быть проблемы с тканями, окружающими зубы (пародонтом), с височно-нижечелюстными суставами, шейным отделом позвоночника.
При неправильно стоящих зубах искажается дикция человека, что может сказываться на его профессиональных успехах. Также нарушается правильное пережевывание пищи, что приводит к заболеваниям желудочно-кишечного тракта. Правильное положение зубов закладывается в детстве, поэтому и на проблемы с прикусом необходимо обращать внимание с детского возраста. Недавно на российском рынке появился новый аппарат для ортодонтического лечения. Это LM-активатор, разработанный и производимый в Финляндии, с успехом применяемый финскими ортодонтами более десяти лет.
Изготовлен аппарат из эластичного биосовместимого медицинского силикона. Этот материал является гипоаллергенным, гигиеничным, не травмирующим десны ребенка. LM-активатор относится к многофункциональным трейнерам, которые воздействуют не только на отдельные зубы, но и корректируют вредные привычки (сосание пальца, ротовое дыхание).
Срок лечения зависит от степени нарушения прикуса и возраста пациента. Большим плюсом аппарата является то, что носить его надо только в течение двух часов днем и надевать его на время сна ночью. Это исключает неловкость при общении со сверстниками, делает процесс исправления прикуса незаметным для окружающих.
Исправление прикуса у детей с помощью LM-активатора может помочь в дальнейшем избежать или значительно сократить срок ношения брекет-системы. Для заинтересованности ребенка в лечении производитель разработал дневник с цветными иллюстрациями и забавными изображениями, придающими этому процессу игровую форму. Веселый кролик, символ компании, помогает ребятам пройти весь путь к красивой улыбке.
Более подробную информацию о LM-активаторе можно узнать у врача-ортодонта и детского стоматолога.
Коллектив сети клиник «РАЙДЕН»
Что такое LM-активатор? статья пациентам «DENTAL PROGRESS»
LM-Activator™ является ортодонтическим аппаратом для раннего ортодонтического лечения, а также помогает зубам принять правильное положение при прорезывании. Стандартные аппараты имеют форму, соответствующую идеальной окклюзии, и выпускаются в разных размерах. 37 различных комбинаций моделей позволяют подобрать подходящий для конкретного пациента ЛМ Активатор без внесения индивидуальных изменений. Использование аппарата LM-Активатр способствует программированию правильного положения постоянных зубов при прорезывании, формированию физиологической окклюзии зубных рядов, оптимизирует функции мышц, рост челюстей, положение и артикуляцию языка.
ЛМ-Активаторы изготовлены из биосовместимого силикона. Жесткость материала подбиралась таким образом, чтобы трейнер не разжевывался и не вызывал сильного дискомфорта при ношении из-за чрезмерной жесткости аппарата
Маленькие пациенты быстро адаптируются к данному аппарату, так как LM-Активатор имеет увеличенную лингвальную кромку, что позволяет ему лучше удерживаться во рту во время сна; кроме того, трейнер имеет отверстия, которые дают возможность использовать аппарат даже при затрудненном носовом дыхании; силикон не изменяет цвет во время ношения.
Активное лечение. ЛM-Активатор необходимо применять каждую ночь во время сна. Если лечение начато после прорезывания верхних постоянных зубов во фронтальной группе, рекомендуется носить LM-Активатор в течение двух часов днем, в дополнение к ночному ношению. Дневное ношение должно продолжаться до исправления неправильного прикуса. Общее время дневного ношения может быть разделено на периоды по 30 минут (во время просмотра телевизора, видео игр или выполнения домашнего задания). Зубы должны быть плотно закреплены в аппарате, губы должны быть закрыты. Сильное накусывание, жевание, сжимание или скрежетание зубами может привести к повреждению аппарата, поэтому таких действий нужно избегать. Второй прием у врача должен быть назначен через 4-5 недель после начала ношения. Следующие приемы должны проводиться каждые 10-12 недель на этапе активного ношения.
Ретенционный период. Окончание этапа активного ношения зависит от индивидуальных особенностей пациента. В большинстве случаев лечение может быть завершено, когда нижние клыки занимают правильное положение и лингвальный ретейнер может быть закреплен на нижней дуге. Если у пациента есть предпосылки для ретрузии или глубокого прикуса, ночное ношение следует продолжать до окончания пубертатного периода роста. Во время ретенционного периода врача следует посещать каждые 6 месяцев. Любое ортодонтическое вмешательство должно быть основано на анализе зубочелюстной, скелетной и функциональной характеристик, а также с учетом индивидуальных характеристик роста пациента для обеспечения надлежащего и безопасного лечения.
- после каждого использования lm-активатор желательно промывать в проточной теплой воде;
- для тщательной очистки lm-активатора желательно дважды в неделю применять растворимые таблетки Protefix
- скученность зубов в области резцов и клыков;
- ротация резцов и клыков;
- детализация и положения зубов после лечения брекет-системой;
- десневая улыбка;
- открытый прикус;
- дистальный прикус;
- перекрестный прикус
- мезиальный прикус;
- смещение серединной линии, превышающее 3 мм;
- очень узкая верхняя зубная дуга.
Высокая модель LM-Активатора более толстая в области вторых премоляров и моляров. Модель специально разработана для лечения скелетных и зубочелюстных аномалий при открытом прикусе. Доступны два варианта высокой модели — Высокая короткая (HIGH) и Высокая длинная (HIGH long). Высокая короткая модель – модель, укороченная в области моляров — для пациентов, у которых вторые моляры еще не прорезались. Высокая длинная модель – модель с удлиненной областью моляров для пациентов, у которых уже прорезались вторые моляры (зеленый контейнер).
Мы являемся официальным магазином LM-активаторов в России. У нас можно купить 100%-оригинальные LM-активаторы всех видов и моделей. Быстрая доставка по всей России. Заказывайте:
LM активатор для детей
LM активатор для детей
Долгое время считалось, что исправлять неправильный прикус нужно только после прорезывания постоянных зубов. Но в студии DaVinci маленьким пациентам предлагают ортодонтический аппарат нового поколения, предназначенный для раннего лечения — LM активатор. Он представляет собой специальный трейнер из биосовместимого силикона, повторяющего строение челюсти ребёнка.
LM активатор для детей помогает:
- выровнять прикус;
- развить зубные дуги;
- исправить патологии роста нижней челюсти.
Кому необходимо использовать LM активатор?
Среди показаний к ношению трейнера выявляют:
- скученность зубов;
- неправильный поворот зуба;
- «десневая» улыбка;
- нарушение прикуса;
- вредные привычки ребёнка (сосание пальца, соски, бруксизм и др.)
Аппарат можно назначать детям уже с 4-летнего возраста, то есть ещё до прорезывания некоторых молочных зубов. Процессу роста зубов трейнер не мешает, а мягко, но неумолимо заставляет молочные и постоянные зубы принять верное положение.
Как используется LM активатор для детей?
Для правильного лечения, необходимо надевать пластинку каждую ночь. Если врач прописал аппарат во время прорезывания постоянных верхних зубов, то в дополнение к ночному ношению следует надевать трейнер и днём, на 2 часа (периодами по 30 минут).
Активатор подбирается под индивидуальное строение челюсти малыша, поэтому дискомфорта во время ношения не будет. Поставив активатор, врач следит, чтобы ребёнок мог плотно сжать губы и аппарат плотно закреплял зубы. Врач в любой момент может внести изменения в конструкцию с помощью стоматологических инструментов. Это бывает необходимо, если одновременно с активатором, ребёнок носит брекеты.
Аппарат изготовлен из мягкого материала, поэтому следует соблюдать следующие правила, чтобы его не повредить:
- нельзя надкусывать активатор и жевать его;
- нельзя сильно стискивать зубы, скрежетать ими.
Конструкция активатора позволяет легко за ним ухаживать:
- ежедневно его надо чистить обычной зубной щёткой с пастой;
- раз в 2-3 недели аппарат желательно прокипятить для дезинфекции;
- раз в несколько месяцев трейнер можно отнести в клинику для автоклавирования (специальной температурной обработки).
Срок ношения активатора всегда индивидуален, зависит от природных особенностей и тяжести патологии.
Lm активатор для взрослых отзывы – Telegraph
Lm активатор для взрослых отзывы➞➞➞ Lm активатор для взрослых отзывы ======
====== Link Lm активатор для взрослых отзывы ======
Lm активатор для взрослых отзывы
Штука действительно не плохая. Мужу идею подкидывать не буду, боюсь, он решит что мне этот активатор нужнее. Я, конечно, буду рада обойтись, так сказать, малой кровью, но будет ли результат? В 8 лет поменяли на ночную пластину. Дочка тоже вначале ложилась спать в трейнерах, но я смотрела как она спит. Биолипосактор живота — капли для приема внутрь, которые быстро и эффективно убирают лишние жировые складки с района талии, упорядочивают пищеварение и приводят организм и фигуру в идеальное. Как дела в школе? Кто носил, отпишитесь, плиз, был ли результат, насколько дискомфортно было в нем ребенку? Скорее всего пластинка не понадобится — чуть позже будет видно сейчас еще идет смена прикуса.
Спасибо за отзыв, будем пробовать. И написать красиво в тетрадке в косую линейку Еще одна польза трейнера. Используем его месяц, я уже вижу результат. Дочка год использовала миотрейнер, вроде бы то же самое или похоже. Рот приоткрыт и трейнеры надеты на одну челюсть только, а не на обе. Отвечать в темах на Cоветчице можно только зарегистрированным пользователям.
Так что, спать-то дети могут лечь и с этими штуковинами, только, как они там надеты, не всегда можно проконтролировать. Кто носил, отпишитесь, плиз, был ли результат, насколько дискомфортно было в нем ребенку? Если сыну надо что то срочно сказать на самом деле это совсем и не срочноея прошу написать. Мужу идею подкидывать не буду, боюсь, он решит что мне этот активатор нужнее. Даже если рот закрыт, то челюсти все равно во сне не сомкнуты часто. Скорее всего пластинка не понадобится — чуть позже будет видно сейчас еще идет смена прикуса.
Lm активатор для взрослых отзывы
Я его первое время даже не узнавала с зубами Цитата: да и не пережывайте сильно. Хотя сыну в 2 года передние зубы единицу и двойку пришлось удалить, так и ходил без них несколько лет, пока постоянные не выросли. LM активатор трейнер Купили мы сыну трейнер. Главное, сомкнуть губы и тогда все там нормально встанет. Не просто снимает боль, а лечит суставы. Дочка тоже вначале ложилась спать в трейнерах, но я смотрела как она спит.
Его можно стерилизовать в автоклаве или дезинфицировать кипячением. Спасибо за отзыв, будем пробовать.
LM-Activator ™ — LM-Dental
Силиконовый активатор и выравниватель
LM-Activator ™ — это активатор и выравниватель анатомической формы для ортодонтического лечения. Он выравнивает зубы и активирует рост нижней челюсти (то есть выдвигает нижнюю челюсть вперед для коррекции класса II) и может одновременно увеличивать длину зубной дуги, чтобы исправить или избежать скученности. LM-Activator ™ бережно поддерживает здоровый рост зубов и челюстей.
«Одним из замечательных свойств устройства является то, что он может устранять несколько проблем одновременно.Большинство других ортодонтических аппаратов сосредоточены на решении одной проблемы за раз ».
— профессор Юха Варрела, Университет Турку, Финляндия
LM-Activator ™ эффективно корректирует различные аномалии прикуса; перекус, неправильный прикус, глубокий прикус, открытый прикус, скученность, класс II и передний перекрестный прикус зубов, то есть перевернутые резцы. Сагиттальные и вертикальные взаимоотношения можно корректировать одновременно.
«С LM-Activator ™ мы можем контролировать окклюзию в трехмерном пространстве. Мы можем контролировать чрезмерный прикус, чрезмерный прикус, боковые контакты нижней и верхней дуги и изменять сагиттальный рост.”
— адъюнкт-профессор Джоаккино Пеллегрино, Неаполитанский университет имени Федерико II, Италия
LM-Activator ™ является съемным и в основном используется в ночное время. Он изготовлен из гибкого и удобного прозрачного медицинского силикона, полностью биосовместим и не содержит добавок.
«Когда я увидел результаты LM-Activator ™, я был удивлен. Я рекомендую своим коллегам попробовать LM-Activator ™ и увидеть результаты сами ».
— Профессор Юха Варрела, Университет Турку, Финляндия
LM-Activator ™
LM-Activator ™ — это первое поколение LM-Activator ™, представленное в 2004 году.Он помог сотням тысяч детей во всем мире обрести здоровую улыбку.
LM-Activator ™ доступен в следующих моделях:
- Короткий: короткие модели имеют более короткое молярное сечение. Для пациентов, у которых вторые моляры еще не прорезались.
- Длинный: у длинных моделей более длинное молярное сечение. Для пациентов, у которых прорезались вторые моляры.
- Low: модели Low могут применяться во многих различных случаях.
- Высокий: Специально разработан для лечения открытых прикусов скелетных и зубочелюстных суставов.Толще в области вторых премоляров и коренных зубов.
Узкая модель LM-Activator ™ 2 сравнима с оригинальной LM-Activator ™. Мы рекомендуем использовать LM-Activator ™ 2 из-за его улучшенных характеристик и функциональности в материалах и дизайне.
Методы отбеливания зубов; Пероксиды карбамида водорода и источники света для активации, обновление. Мини-обзор, статья
Open Dent J. 2014; 8: 264–268.
Департамент академических исследований / Школа стоматологии, Ибероамериканский университет, UNIBE.Санто-Доминго, Доминиканская Республика
* Адресная корреспонденция этому автору в Департаменте академических исследований / Школе стоматологии, Ибероамериканский университет, UNIBE. Санто-Доминго, Доминиканская Республика; Тел / факс: 809-689-4111; Внешний: 1500; Электронная почта: [email protected]Поступила в редакцию 17 сентября 2014 г .; Пересмотрено 19 октября 2014 г .; Принято 17 ноября 2014 г.
Copyright © Féliz-Matos et al. ; Лицензиат Bentham Open. Это статья с открытым доступом, предоставленная в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http: // creativecommons.org / licenses / by-nc / 3.0 /), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования этой статьи. Эта статья цитируется в других статьях PMC.Реферат
Пероксиды водорода и карбамида успешно используются в течение многих лет; В прошлом веке техника отбеливания зубов претерпела несколько изменений, и почти за 10 лет до нового тысячелетия методика наконец была признана международными регулирующими органами.
Важно, чтобы стоматологи обращались с пероксидами с необходимыми знаниями, поскольку продемонстрировано, что удовлетворительные конечные результаты этой техники зависят от правильной диагностики пятен, обработки субстратов (эмаль и дентин), а также чувствительности.
Стоматологи знакомятся с несколькими методами отбеливания зубов, продуктами и брендами, и за последние два десятилетия устройства для световой активации пероксидов стали обширным каталогом. Сегодня методика также претерпевает изменения, основанные на эффективности различных источников света для активации пероксида и ее связи с удовлетворительными конечными результатами метода.
Целью этого обзора литературы является объяснение определяющих факторов, которые влияют на удовлетворительные конечные результаты методов, и предоставление общего обзора для принятия решения о лечении, основанного на доказательствах.
Ключевые слова: Карбамид, водород, перекиси, пятна, чувствительность, витальный зуб.
ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на большое количество описанных в литературе методик внешнего отбеливания жизнеспособных зубов, все они основаны на прямом использовании перекиси водорода (h3O2) или ее предшественника, перекиси карбамида [1].
Мину и Серфати признают, что отбеливание зубов — это очень сложный процесс, который зависит от нескольких факторов: 1) pH отбеливающего агента, 2) метода нанесения и толщины отбеливающего агента на эмаль, 3) колебаний облучение, 4) продолжительность фотоактивации, 5) размер зуба, 6) избирательное поглощение длины волны облучения, среди прочего. Необходимы дальнейшие исследования, касающиеся новой длины волны лазерного излучения и отбеливающих продуктов, чтобы определить протокол и наиболее благоприятные условия для улучшения процесса отбеливания зубов [1, 2].
На сегодняшний день описаны два метода отбеливания зубов: 1) Амбулаторное (дома), которое требует внутриротового устройства (лотка) для нанесения геля перекиси, этот метод более рентабелен, ценность цвета зубов полученный сохраняется в течение длительного времени; но существенных изменений в этой величине не наблюдается до 7 – дня лечения; и 2) в офисе (профессионалом), который использует фотоактивацию, это позволяет изменять цвет эмали с первого сеанса, хотя есть веские доказательства того, что значение полученного цвета зубов не сохраняется после 6 месяцев [3-5].
Америка подтвердила в ходе исследования, проведенного в Иране, что число пациентов, желающих пройти процедуру отбеливания зубов, увеличилось более чем на 300% за последние 5 лет; однако стоматологи часто сталкиваются с ситуацией, когда пациенты предпочитают офисную технику, включающую фотоактивацию. Есть свидетельства того, что фотоактивация с помощью лазерных светоизлучающих диодов (LED), используемых в офисной технике, оказалась более выгодной, чем амбулаторная техника, по сравнению с галогенными лампами и лазерами, при этом заметив, что в амбулаторной технике изменения в значении цвета зубов не наблюдаются до 7 дней лечения.По словам Сиаса и Абдула, изменение цвета зубов, полученное с помощью техники домашнего отбеливания 10% перекисью карбамида, сохраняется в течение 2 лет после процедуры [4, 5].
Некоторые авторы утверждают, что в целом пациенты хотят, чтобы зубы были жемчужно-белыми, поскольку цвет зубов является одним из наиболее важных факторов, определяющих удовлетворенность пациентов [6]. Белые зубы связывают с социальной компетентностью, интеллектуальными способностями, успешными межличностными отношениями и даже психологической стабильностью [7].
ИСТОРИЯ ВОПРОСА
Отбеливающая эмаль, состоящая из одного или нескольких аномальных пятен, возвращается к своему первоначальному цвету и прозрачности в максимально возможной степени. Для достижения этой цели существует несколько методов и множество отбеливающих химикатов, таких как перекись водорода и перекись карбамида в различных концентрациях, которые могут применяться амбулаторно или в офисе [8, 9].
На западе отбеливание зубов — устаревший метод лечения, характерный только для современного общества. Более 100 лет перекись водорода (насыщенная кислородом вода), а также соляная кислота, вместе или по отдельности, использовались для внутреннего отбеливания (неживые зубы) или внешнего отбеливания (жизнеспособные зубы) [8, 9].
Хейвуд и Хейманн рекомендовали использовать гель 10% перекиси карбамида (эквивалентный 3,6% перекиси водорода), наносимый на тонкую пластиковую индивидуальную ванночку для каждого пациента, и его использование в течение нескольких часов в день дома в течение 1- 2 недели. Это стало началом самой распространенной и экономичной на сегодняшний день техники отбеливания (амбулаторной), имеющей преимущество в использовании отбеливающих веществ в очень низкой концентрации, поэтому многие продукты этой категории доступны на рынке [8, 9].
Сегодня большинство стоматологов используют гели перекиси водорода и карбамида с концентрацией 10-40%, которые активируются химически или различными источниками света, такими как галогенный свет, лазер или плазменная дуга [9], см. (Таблица ).
Таблица 1.
Концентрации, использование и марки пероксидов водорода и карбамида.
Пероксиды | Концентрация | Марки | Использовать |
---|---|---|---|
Перекись водорода | 10% | 1 | Дома |
35% | 1, 2, 3, 4, 7 | В офисе | |
40% | 1 | В офисе | |
Перекись карбамида | 10% | 1, 2, 3, 4, 6 | Дома |
15% | 1, 5 | Дома | |
16% | 2, 4 | Дома | |
20% | 1 | Дома | |
22% | 2, 4 | Дома | |
Руководство по бренду: 1.Ultradent, США 2.FGM, Бразилия 3. DASH, США | 4. DMC, Бразилия 5. Флуоресценция, США | 6. Найт Уайт, США 7.Phillips / ZOOM, USA |
ОСНОВАНИЯ: ЭМАЛЬ И ДЕНТИН
Эмаль зуба, согласно Шварцу и Роббинсу, представляет собой твердую кальцифицированную ткань, которая полностью окружает коронку человеческого зуба. Стекловидное тело с блестящей поверхностью. Цвет эмали варьируется от жемчужно-белого до темно-желтого, как цвет поддерживающего ее дентина.В составе эмали 90% составляют минеральные соли, остальные 10% состоят из воды и органических веществ. Неорганические вещества представляют собой кристаллы эмали, состоящие преимущественно из апатита. Эмаль также состоит из небольшого количества карбоната кальция, натрия, калия и магния, двуокиси углерода, различных количеств фосфора и фтора. Эмаль — это прежде всего субстрат для отбеливания жизненно важных зубов, где используются перекиси [10]. Пероксиды могут вызывать реминерализацию и восстанавливать эмаль с течением времени после временной деминерализации, которая происходит во время процесса отбеливания [11].
Дентин, напротив, представляет собой твердую кальцифицированную ткань зуба, которая имеет такую же внешнюю форму, в коронковой части покрыта эмалью и цементом. Дентин окружает центральную полость, называемую пульпарной камерой, в которой находится пульпа зуба. Он желтовато-белый, менее твердый, чем эмаль, но тверже кости. В его составе 50% минеральных солей, 30% органической матрицы и 20% воды [10].
Schuartz et al., объясняют, что три основных компонента дентина — это основные вещества, канальцы и волокна.Основное вещество — кальцинированный матрикс, а канальцы позвоночных — это позвоночные, в которых находятся фибриллы, являющиеся продолжением одонтобласта. Дентин — это субстрат, который не имеет прямого отношения к перекиси, используемой при отбеливании жизнеспособных зубов, но играет активную роль в феномене чувствительности [10].
ПИГМЕНТАЦИИ / ПЯТНА
Согласно Монкаде, Арангуису и Урзуа, внешние пигментации обычно образуются на поверхности зуба. Притяжение различных материалов к поверхности зуба играет решающую роль в отложении внешних пигментаций.Здесь участвуют электростатические силы и силы Ван-дер-Вааласа, действующие в течение длительных периодов времени, а также гидрофобные эффекты, дипольные силы и водородные связи, действующие в течение коротких периодов времени. Эти взаимодействия позволяют хромогенному агенту заранее достигать поверхности зуба, определяя возникновение пигментации [12].
Такие пигментации можно разделить на:
N1: тип прямого окрашивания зубов с хромогенной связью с поверхностью зуба. Цвет хромогена похож на цвет зубных пятен; такие как пятна от чая, кофе, вина, металлов и бактериальных продуктов [9].
N2: тип прямого окрашивания зубов цветными материалами, которые меняют цвет зуба после соединения поверхности. Пигментированные материалы сначала прикрепляются к поверхности зуба, а затем меняют цвет. Типичный пример — желто-пигментированный налет или кофе на межпроксимальных или шейных участках [9].
N3: тип непрямого окрашивания зубов с бесцветными материалами или прехромогенами, которые связываются с зубами, осуществляя химическую реакцию, в результате которой краситель превращается в хромогены и прехромогены, такие как фторид или хлоргексидин [9].
Большинство внешних пигментаций можно лечить с помощью механических или химических методов восстановления окраски и информирования пациентов об их привычках и механизмах профилактики, чтобы избежать пятен на поверхности [9].
Внутренняя пигментация — это пигментация, поражающая толщину зуба, локализованную в эмали или дентине. Они состоят из глубокой пигментации и трудно поддаются терапевтическому применению, или поэтому представляют собой клиническую проблему для поиска решения. Это, в частности, случай пигментации тетрациклином, различные степени «гипоплазии эмали», «флюороза», «несовершенного дентиногенеза» [12].
Сантана описывает наличие естественного цветового пространства зуба, названного «суб-форма банана», это пространство расположено между светло-красным и светло-желтым, удлиненное и вытянутое параллельно оси света; крайние значения (более светлый и темный зуб) соответствуют значению цвета зубов, которое измеряется в различных системах, ручных или цифровых [13].
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПЕРОКСИДОВ
Согласно Minoux et al ., Все описанные в литературе методы отбеливания жизнеспособных зубов основаны на прямом использовании перекиси водорода (H 2 O 2 ) или его предшественник, пероксид карбамида [1].
Пероксид водорода представляет собой окислитель, способный производить свободные радикалы (H 2 O + O 2 ), которые обладают высокой реакционной способностью; в чисто водном состоянии перекись водорода слабокислая. В результате получается пергидроксил (HO 2 ), который является наиболее мощным свободным радикалом. Чтобы способствовать образованию пергидроксила иона, перекись водорода должна стать щелочной; оптимальный pH для этого составляет от 9,5 до 10 [7, 9].
При ионизации перекиси водорода, забуференной этим pH, обнаруживается большое количество пергидроксильных свободных радикалов H 2 O, что приводит к более сильному отбеливающему эффекту за то же время.Чаще всего концентрация перекиси водорода составляет 35% [7].
Moncada et al., определили пероксид карбамида, как правило, в концентрациях от 3% до 20%. Он разлагается на перекись водорода (10% перекиси карбамида дает 3,6% перекиси водорода) [12]. Эти продукты содержат перекись карбамида на основе карбопола или глицерина. Основание карбопола уменьшает время высвобождения перекиси водорода, но не влияет на эффективность лечения. Препараты пероксида карбамида имеют слабокислый pH.[12]
Имеются данные о том, что пероксиды могут диффундировать через пульпу, это явление происходит в зависимости от времени контакта с субстратом и его концентрации; На это распространение влияют аномалии на поверхности эмали. Большинство исследований подтверждают, что при контроле этих состояний воспаление пульпы, вызванное отбеливанием зубов, обратимо [1, 14].
Успех техники отбеливания зубов напрямую связан со способностью проникновения или диффузии пероксидов в эмаль и дентин [1, 14].
В амбулаторной технике отбеливания жизненно важных зубов используется перекись карбамида от 10 до 22%. Требуются три клинических сеанса, чтобы уменьшить хотя бы одну шкалу значения цвета в таблице оттенков Vita. Перекись карбамида наносится пациентом на зубы дома на период 8 часов, обычно на ночь, и на время не более 3 недель, пока не будет наблюдаться благоприятное изменение цвета. Важно не превышать время, рекомендованное каждым производителем, чтобы избежать точки насыщения, когда перекиси могут стать вредными для зубов [8, 12].
Офисная техника отбеливания витальных зубов с использованием 35-40% перекиси водорода и, как правило, источника света; разрешено четыре сеанса, время воздействия на пациента перекиси от 15 до 20 минут на сеанс для получения благоприятного изменения цвета; не рекомендуется превышать это время [12]. Недавнее исследование in vitro показывает, что чем меньше время воздействия, тем меньше токсичность для пульпы, и конечные результаты окраски очень удовлетворительны [15].
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
Одним из наиболее спорных побочных эффектов отбеливания зубов является феномен чувствительности [16].В связи с чувствительностью зубов, возникающей во время отбеливания, описаны различные теории:
Теория прямой иннервации: прямые нервные окончания, которые проникают в дентин, а затем в соединение эмаль-дентин, при получении механической стимуляции возникает чувствительность [16] .
Теория одонтобласта как рецептора: одонтобласт сам действует как рецептор, посылая сигнал нервному окончанию, но многие исследования показали, что эти клетки не возбуждаются [16].
Гидродинамическая теория: определяется как любой стимул, который вызывает движение зубной жидкости (зубная лимфа), а движение жидкости внутри канальцев-реципиентов стимулирует иннервацию на соединении дентин-эмаль [9, 12].
Meglani et al. , определяющий гидродинамическую теорию, как дентинные канальцы, которые широко открыты и генерируют движение жидкости внутри них, эта жидкость высушивается центрифугированием и действует на нервные окончания или дентинно-пульпарный комплекс; гидродинамическая теория является наиболее широко распространенной и считается, что она присутствует при применении пероксидов [16].
Некоторые вещества, используемые для лечения чувствительности зубов: нитрат калия, фторид натрия, фосфат кальция, фторидные лаки и адгезивы [16].
Некоторые авторы указали, что чувствительность при ее наличии, во время или после отбеливания является полностью контролируемым побочным эффектом, с которым можно легко справиться с помощью пероксидов, в состав которых входит фтор, или применения нитрата калия; эту ситуацию также можно предотвратить [3, 17].
Одним из важных факторов, на которые следует обратить внимание, является то, что пациент должен знать, что может возникнуть повышенная чувствительность, стоматологический персонал обязан сообщить об этом пациенту и предложить решения для лечения симптомов [18-20].
ИСТОЧНИКИ СВЕТА
Наиболее популярное отбеливание зубов проводится в стоматологическом кабинете и в основном используется с 35% перекисью водорода с использованием тепла или источника света для усиления действия перекиси; как указали Феррарази и др., , наиболее часто используемые в стоматологии источники света или лазерная фотоактивация: CO 2 аргоновый лазер и диодный лазер; аргоновый лазер требует особой осторожности в отношении длины излучаемой волны и тепловых свойств [3].
В случае лазерного светодиода это более выгодно, потому что он излучает синий свет с фотонами высокой энергии, которые эффективно стимулируют молекулу перекиси водорода без побочного теплового эффекта, большим недостатком этого является высокая стоимость [3] .
Существуют и другие типы лазеров, которые называются «низкоуровневыми лазерами или диодными лазерами», их механизм действия действует как твердый арсенатный полупроводник, обычно связанный с алюминием, галлием и индием, а электрическая энергия преобразуется в энергию лазера.Длина волны диодов хорошо поглощается пигментированной тканью, потому что они поглощаются твердыми тканями и не выделяют тепло, также размер лампы регулируемый, и она доступна по низкой цене [3].
Некоторые пероксиды диффундируют быстрее при химической активации [21]. Феррарази и др., пришли к выводу, что светодиодные лампы эффективны, безопасны и недороги для активации перекиси водорода [3], в то время как Кларик в исследовании повышения температуры заявил, что лампа Zoom2 по сравнению с лампой LED-405 дает большие приращения температуры по сравнению с пульпа [21, 22].
Dominguez et al., заявили, что светодиодные лампы эффективны и не вызывают повышения температуры пульпы более чем на 5,5 градусов (Цельсия) [2].
В наши дни производители пероксидов сталкиваются с проблемой пересмотра и изменения показаний и концентраций, основанных на нескольких исследованиях, которые демонстрируют убедительные доказательства того, что источники света больше не представляют собой улучшения для техники отбеливания зубов в офисе [21, 22].
ОБСУЖДЕНИЕ
Amaral, et al., обнаружили, что отбеливание жизненно важных зубов на основе перекиси водорода и карбамида не вызывает морфологических изменений эмали. Однако в другом исследовании было обнаружено минимальное снижение твердости эмали и некоторые гистоморфологические изменения при использовании 35% перекиси водорода в кариесогенной среде [23, 24].
При отбеливании витальных зубов пульпа зуба стимулируется к возможному термическому изменению (чувствительности), это считается обратимым, поэтому не представляет опасности и не вызывает необратимого повреждения этого важного органа [1].
Чувствительность во время отбеливания витальных зубов связана с высокими концентрациями перекиси и временем воздействия на зубные структуры, и эта чувствительность во время отбеливания обычно умеренная, и ее легко контролировать [25-27].
Что касается знаний об эффектах использования источников света, нет никаких доказательств того, что они, когда они используются для активации перекиси водорода, улучшают ее механизм действия и, следовательно, эффект отбеливания зубов, кроме того, не известна какая-либо связь или взаимосвязь пользы в зависимости от типа пятна, концентрации перекиси и толщины эмали [2, 26].
Также важно обратить внимание на то, что подтверждают несколько авторов, что существует прямая связь следующего принципа: чем меньше время воздействия перекиси на зуб, тем меньше токсичность для пульпы, а больше времени и меньше. концентрации, получены более удовлетворительные результаты по окраске [25-29].
Hahn, et al. пришли к выводу, что фотоактивация пероксидов для отбеливания зубов сама по себе не приносит пользы, цвет нестабилен в течение трех месяцев, и повышение температуры, вызываемое пульпой, важно, это согласуется с Torres et al., который описал, что отбеливание жизнеспособного зуба с помощью фотоактивации на основе диодных лазеров низкой интенсивности происходит быстро и интенсивно, но регресс цвета наблюдается до 12 месяцев. Другие исследования не показали статистически значимой разницы в изменении значения цвета зубов при использовании световой активации [26, 30, 31].
Согласно Mon, et al., Несколько исследований пришли к выводу, что удовлетворенность пациента не связана с типом полученного лечения, если результаты удовлетворительны [6].
Современные тенденции в области международных исследований в литературе направлены на изучение механизмов оценки измерения, получения цвета и достижений в фотоактивации на основе известных в настоящее время методов [13, 2].
Некоторые производители отбеливателей недавно рекомендовали избегать использования источников света и увеличили концентрацию перекиси водорода до 40% на основании ранее показанных исследований [32].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Перекиси водорода и карбамида — надежные варианты отбеливания жизнеспособных зубов, сохраняющие здоровье субстратов.Очень важно, чтобы стоматологи обладали необходимыми знаниями об этих субстратах, а также о том, как обращаться с пероксидами.
Световая активация не дает преимуществ, ни для конечных результатов методов отбеливания, ни для ускорения механизма действия пероксидов
Доказано, что чувствительность является временным побочным эффектом, а когда он присутствует, обычно нет худшее, чем умеренное.
Существуют различные вещества для снижения чувствительности во время лечения, и доказано, что большинство из них эффективны.
Время является очень важным фактором при отбеливании зубов, так как диффузия пероксидов через субстраты.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы подтверждают, что содержание данной статьи не имеет конфликта интересов.
ССЫЛКИ
1. Мэрилин М., Рене С. Жизненно важные биологические побочные эффекты отбеливания зубов — обзор. Quinten Publ. 2008. 39: 645–59. [PubMed] [Google Scholar] 2. Домингес А., Гарсия Дж., Костела А., Конес С. Влияние источника света и отбеливающего геля на процесс отбеливания зубов.Health Wellness Reso Cent. 2011; 29: 53–7. [PubMed] [Google Scholar] 3. Ferrarazi M, Huck C, Machado M. Жизненно важный метод отбеливания зубов с помощью сложной световой системы. J Oral Laser Ap-plic. 2003; 3: 167–72. [Google Scholar] 5. Grobler SR, Majeed A, Moola MH, Rossow RJ, van Wyk Kotze T. Спектрофотометрическая оценка эффективности отбеливания зубов 10% Nite White с аморфным фосфатом кальция, нитратом калия и фторидом в течение 6 месяцев. Open Dent J. 2011; 5: 18–23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6.Mon T, Norkhafizah S, Nurhidayati H. Фактор, влияющий на удовлетворенность пациентов внешним видом зубов и методами лечения, которые они хотят улучшить. BMC Oral Health. 2011; 11: 6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Сан Л., Лян С., Са И и др. Поверхностное изменение зубной эмали человека при воздействии кислой и нейтральной 30% -ной перекиси водорода. J Dent. 2011; 39: 686–92. [PubMed] [Google Scholar] 8. Гольштейн Г., редактор. 1-е изд. США Quint Public. 1995. Полное отбеливание зубов. [Google Scholar] 9.Луго В., Кампильо П., Фелиз Л. Эффектос де лос агенты блан-квинтес усадос ан эль бланкеамьенто стоматологический витальный амбулаторный надзор за собре лос техидос блендос и лос техидос дента-ле. Doctor en Odontolog a. Escuela de Odontolg a niversidad Iberoamericana UNIBE Santo Domingo DR. 2003 [Google Scholar] 10. Шварц Р., редактор. 1-е изд. Колумбия Д’винни редакционная Ltda. 1999. Fundamentos en Odontología operatoria. [Google Scholar] 11. Чен Х, Чен З, Линь И, Шао Дж, Инь Л. Влияние отбеливающих средств и кислого напитка на свойства поверхности зубной эмали.Clin Oral Investig. Доступно по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24298810. 2013 [PubMed] [Google Scholar] 12. Moncada C, Gustavo A, Vicente U. Blanqueamiento en Odon-tología. 1 изд. Чили нет данных. 1999 [Google Scholar] 13. Сантана J. Blanqueamiento стоматологическая клиника для изучения методик, установленных и интеллектуальных, для подготовки к научным исследованиям в области цветения, докторской диссертации. Doctora en Odontolog a. Facultad de odontolog a Universidad de Grana-da Espa a. 2010 [Google Scholar] 14. Бхарти Р., Вадхвани К.Спектрофотометрическая оценка проникновения пероксида в камеру пульпы из отбеливающих полосок и геля. Исследование in vitro. J Conserv Dent. 2013; 16: 131–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Soares DG, Basso FG, Hebling J, de Souza Costa CA. Концентрации и протоколы применения отбеливающих гелей с перекисью водорода Влияние на жизнеспособность клеток пульпы и эффективность отбеливания. J Dent. 2014; 42: 185–98. [PubMed] [Google Scholar] 17. Mondelli RF, Azevedo JF, Francisconi AC, Almeida CM, Ishikiriama SK.17 Сравнительная эффективность различных методов отбеливания зубов — наблюдение через два года. J Appl Oral Sci. 2012. 20 (4): 435–43. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Мехта Д., Венката С., Наганатх М., Линга РУ, Исихата Х., Фин-гер В.Дж. Клинические испытания десенсибилизации зубов перед отбеливанием в офисе. Eur J Oral Sci. 2013; 121: 477–81. [PubMed] [Google Scholar] 19. Брюзель Э.М., Паллесен У., Торесен Н.Р., Уоллман С., Даль Дж. Э.. Побочный эффект наружного отбеливания зубов — проспективное многоцентровое практическое исследование.Бр Дент Дж. 2013; 215 (9): E17. [PubMed] [Google Scholar] 20. До Карму Публио Дж., Д’Арсе М.Б., Амброзано Г.М. и др. Эффективность отбеливания зубов с предварительным применением десенсибилизирующего средства. J Исследование Clin Dent. 2013 [PubMed] [Google Scholar] 21. Torres CR, Souza Cs, Borges AB, Huhtala MF, Caneppele TM. Влияние концентрации и активации на диффузию перекиси водорода через ткани зубов in vitro. Sci World J. 2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Кларич Э., Ракич М., Север I, Тарле З.Повышение температуры во время экспериментального отбеливания под действием света. Lasers Med Sci Доступно по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23780710. 19 июня 2013 г. [PubMed] [Google Scholar] 23. До Амарал Флорида, Сасаки RT, да Силва TC, França FM, Флорио FM, Basting RT. Влияние домашнего и офисного отбеливания на концентрацию кальция и фосфора в зубной эмали — исследование in vivo. J Am Dent Assoc. 2012; 143: 580–6. [PubMed] [Google Scholar] 24. Арруда А., Сантос П., Сундфельд Р., Бергер С., Бризо А.Влияние 35% перекиси водорода на морфологию эмали и вмешательство в процесс деминерализации. Исследование in situ. Oper Dent. Доступно по адресу http://www.ncbi.nl. 2012 [PubMed] [Google Scholar] 25. Аль-Харби А., Арду С., Бортолотто Т., Крейчи И. Влияние увеличенного времени применения на эффективность отбеливающего агента на основе перекиси водорода в офисе, исследование in vitro. Eur J Esthet Dent. 2013; 8: 226–36. [PubMed] [Google Scholar] 26. Наттер Б.Дж., Шариф М.О., Смит А.Б., Брантон, Пенсильвания. Клиническое исследование, сравнивающее эффективность отбеливания, активируемого светом, во время операции и отбеливания без активации света.J Dent. 2013; 41 (Дополнение 5 ): e3–7. [PubMed] [Google Scholar] 27. Basting R, Amaral F, France F, Florio F. Клиническое сравнительное исследование эффективности и чувствительности зубов к 10% и 20% перекиси карбамида домашнего использования и 35% и 38% перекиси водорода в офисных отбеливающих материалах, содержащих desensi -тизаторы. Oper Dent. Доступно по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov / pub-med / 22616927. 2012 [PubMed] [Google Scholar] 28. Мачадо Л.С., де Оливейра Ф.Г., Роча Е.П. и др. Клиническое испытание по оценке изменения цвета и чувствительности зубов во время и после отбеливания в офисе.Int J Periodont Restorat Dent. 2013; 33: 209–15. [PubMed] [Google Scholar] 29. Брюзель Э.М., Йонсен Б. и др. Эффективность in vitro и риск побочных эффектов светового отбеливания зубов. Photochem Photobiol Sci. 2009. 8 (3): 377–85. [PubMed] [Google Scholar] 30. Hahn P, Schondelmaier N, Wolkewitz M, Altenburgeu MJ, Polydorou O. Эффективность отбеливания зубов со световой активацией и без нее и ее влияние на температуру пульпы в исследовании in vitro. Odontology. Доступно по адресу http // www.ncbi.nlm.nih.gov / pubmed / 22395767.2012 [PubMed] [Google Scholar] 31. Торрез ЧР, Барселлос, округ Колумбия, Батиста Г.Р., Борхес А.Б., Кассиано К.В., Пуччи ЧР. Оценка эффективности гибридных источников света на основе светодиодов и диодных лазеров для интенсивного отбеливания зубов. Acta Odontol Acand. 2011; 69: 176–81. [PubMed] [Google Scholar]32. URL: https: //www.ultradent.com/en-us/Dental-Products-Supplies/Tooth-Whitening/In-Office-Whitening/Opalescence-Boost-PF-40- процент / Страницы / default.aspx. 2014.
Наружная резорбция шейки матки — обзор патогенеза и потенциальных предрасполагающих факторов
Безусловно, большинство исследований этиологии ЭКР было сосредоточено на потенциальных предрасполагающих факторах.Помимо ретроспективных исследований, в отчетах о случаях ЭКР также указывается несколько возможных факторов риска. 10,52,61 Тем не менее, несмотря на рост числа факторов риска, выявленных в исследованиях, основная корреляция между этими факторами и возникновением ЭКР остается неопределенной. 61 Ввиду неопределенности его патогенеза, обобщение потенциальных предрасполагающих факторов может предоставить важную справочную информацию для профилактики и ранней диагностики ЭКР.
Обзор предыдущих поперечных исследований
Несмотря на различные взгляды на его патогенез, исследования распределения и потенциальных предрасполагающих факторов ECR пришли к аналогичным выводам.Безусловно, три перекрестных исследования, посвященных распределению и потенциальным предрасполагающим факторам, были проведены в Австралии (1999 г.), Европе (2017 г.) и Азии (2020 г.) соответственно. 10,52,61 Не было зарегистрировано значительных гендерных различий среди пациентов с ECR (рис. 2d, 3e, 4d). 31,62 Однако, что касается MCRR, различные исследования указывают на разные выводы, которые могут быть результатом систематической ошибки из-за небольшого размера выборки. 63 Систематический обзор множественной идиопатической резорбции шейки матки показал, что более молодые женщины, особенно европейцы, более восприимчивы к MCRR, в то время как другое исследование показало, что уровень заболеваемости был выше у мужчин. 52,63 На данный момент большинство случаев ECR носят спорадический характер, и только один отчет указывает на семейную наследственность. 64
Рис. 2Потенциальные предрасполагающие факторы и распределение ЭКР представлены в поперечном исследовании, проведенном в Австралии. 10 a Доля различных факторов риска, выявленных у пациентов. b Сравнение процентной доли пациентов, у которых выявлены только факторы риска и множественные факторы риска. c Распределение зубов с диагнозом ЭКР. d Распределение по полу пациентов
Рис. 3Потенциальные предрасполагающие факторы и распределение ЭКР представлены в перекрестном исследовании, проведенном в Европе. 61 a Доля различных факторов риска, выявленных у пациентов. b Сравнение процента пациентов с диагнозом ЭКР и множественной ЭКР. c Сравнение процентной доли пациентов, у которых выявлены только факторы риска и множественные факторы риска. d Распределение зубов с диагнозом ЭКР. e Распределение по полу пациентов
Рис. 4Потенциальные предрасполагающие факторы и распределение ЭКР представлены в поперечном исследовании, проведенном в Азии. 52 a Доля различных факторов риска, выявленных у пациентов. b Сравнение процента пациентов с диагнозом ЭКР и множественной ЭКР. c Распределение зубов с диагнозом ЭКР. d Распределение пациентов по полу
ECR показало широкое возрастное распределение во всех исследованиях, в то время как большинство пациентов были молодого и среднего возраста от 20 до 50 лет. 10,52,61 Фактически, восприимчивый возраст связан с определенными факторами риска. В случае парафункциональных привычек наибольшая частота появления была выявлена у пациентов в возрасте 35–39 лет. Что касается плохого здоровья полости рта, это в основном наблюдалось у пациентов старше 65 лет. Ортодонтия показала высокую заболеваемость в возрасте от 15 до 19 лет. 10,52,61
Что касается распределения пораженных зубов, ECR показал высокий уровень Частота встречаемости в зубах верхней челюсти, среди которых резцы и клыки верхней челюсти представляли самую высокую восприимчивость (рис.2c, 3d, 4c). 10,52,61 Это может быть связано с более высокой частотой травм зубных рядов верхней челюсти. 65 Кроме того, передние зубы подвергаются большему смещению во время ортодонтического лечения из-за их расположения на вершине зубной дуги, что увеличивает риск постортодонтической резорбции. 10 Помимо зубов верхней челюсти, моляры нижней челюсти также показали высокую восприимчивость к ECR в нескольких ретроспективных исследованиях, что могло быть вызвано удалением соседних зубов. 61 Следовательно, разумно сделать вывод, что восприимчивость к ECR коррелирует с положением зубов.
С точки зрения потенциальных предрасполагающих факторов травма и ортодонтическое лечение были признаны основными факторами риска во всех трех поперечных исследованиях, в то время как пародонтальная хирургия, восстановление и бруксизм также были определены как общие факторы риска (рис. 2a, 3a, 4a). ). 10,52,61 Тем не менее, из-за региональных различий и промежутка времени между исследованиями, оказалось, что существует несколько значительных вариаций в пропорции каждого фактора.
Заметная разница появилась в обнаруживаемой частоте предрасполагающих факторов. Согласно первому поперечному исследованию, которое было проведено в Австралии, 16,4% всех обследованных зубов не имели подтвержденного потенциального предрасполагающего фактора. 10 В двух недавних исследованиях факторы риска были выявлены почти во всех исследованных зубах (рис. 5). 52,61 Более того, благодаря модификациям методов лечения, частота возникновения ЭЦК после отбеливания значительно снизилась за последние два десятилетия. 10,61 Доля различных факторов также варьировалась по регионам. Чтобы быть конкретным, азиаты показали в 10 раз более высокий уровень заболеваемости предшествующим лечением пародонта наряду с явно меньшим процентом неправильного прикуса по сравнению с европейцами (рис. 5). 52,61 Кроме того, последнее поперечное исследование в Азии показало, что 83,87% пациентов были диагностированы как MCRR, в то время как этот процент составлял всего 11,3% у европейских пациентов (рис. 3b, 4b). 52,61 Это привлекло особое внимание, поскольку ранее MCRR считался относительно необычным типом ECR.
Рис. 5Обзор основных предрасполагающих факторов, выявленных в трех поперечных исследованиях 10,52,61
Помимо расхождения в соотношении составляющих факторов риска, новые исследования также предположили, что значительный процент случаев был связан к множественным факторам риска (рис. 2б, 3в). Если быть точным, 59% случаев были определены как многофакторные в исследовании, проведенном в Европе (2017), тогда как в австралийском исследовании (1999) эта доля составляла 28,9%. 10,61
Только недавно было проведено первое ретроспективное исследование случай-контроль местных и системных предрасполагающих факторов ЭКР. 66 По сравнению с предыдущими поперечными эпидемиологическими исследованиями, исследования 10,52,61 случай-контроль предлагают более высокий уровень доказательности. 67 Примечательным открытием было то, что среди шести основных факторов предрасположенности (бруксизм, травма, нарушения прорезывания, удаление соседнего зуба, ортодонтическое лечение и реставрация), принимаемых во внимание, травма была единственным фактором, который показал значительную разницу между Группа ЭКР и контрольная группа. 66 Однако, ввиду небольшого размера выборки исследования, а также его более высокого возрастного распределения, исследователи не сделали достоверных выводов относительно различий между степенью релевантности постортодонтического ECR. 66
Основные предрасполагающие факторы
Ортодонтия
Ортодонтия — часто определяемый фактор риска не только при ЭКР, но и при других типах внешней резорбции. 68,69 Что касается заболеваемости, недавние исследования показали резкое увеличение с 24.От 1% до 45,7% за последние два десятилетия, что в первую очередь связано с увеличением числа пациентов, обращающихся за ортодонтическим лечением. 61 Тем не менее, последнее эпидемиологическое исследование азиатов показало, что ортодонтия является лишь четвертым наиболее распространенным предрасполагающим фактором, на который приходится всего 15,87% населения. 52 Это может быть связано с расхождением в черепно-лицевых паттернах и вариациями в восприятии эстетики. 70,71
Передние зубы верхней челюсти, особенно клыки верхней челюсти и центральные резцы верхней челюсти, показали высокую восприимчивость к ЭКР во время и после ортодонтического лечения.Обычно считается, что клыки более устойчивы к ортодонтическому перемещению по сравнению с другими зубами. Кроме того, поскольку резцы расположены на вершине зубной дуги, они подвергаются большему перемещению зубов в процессе лечения. Оба фактора могут привести к чрезмерному приложению силы, что приведет к большему повреждению корня. Кроме того, поскольку моляры нижней челюсти часто используются в качестве фиксирующих зубов, у них также наблюдается высокая частота резорбции. Отчеты о клинических случаях показали, что применение эластичных материалов класса II привело к более высокой подверженности резорбции корня. 72,73 Учитывая, что эти резинки прикреплены к клыкам верхней челюсти и первым молярам нижней челюсти, поверхность корня может подвергаться большему воздействию сил, что, таким образом, увеличивает подверженность резорбции. 10
Систематические обзоры указали на положительную корреляцию между степенью резорбции корня и величиной силы, оказываемой на зубы. 74 Кроме того, увеличение времени действия силы также увеличивало резорбцию корня. В качестве профилактической меры считается, что прерывистое движение зубов во время движения, которое способствует регенерации костной ткани, является эффективным в смягчении резорбтивного процесса. 75 Согласно предыдущим исследованиям, большинство ученых пришли к единому мнению о том, что направление движения зуба и режим нагрузки (непрерывные или прерывистые силы) оказывают значительное влияние на процесс резорбции. 74 Наблюдения показывают, что приложение силы 1 Н к шейному отделу корня в течение более 2 месяцев может спровоцировать серьезную резорбцию. 76 Следовательно, поддержание «оптимальной» ортодонтической силы в пределах уровней капиллярного давления во время ортодонтического лечения необходимо для снижения риска ЭКР. 76
Роль ортодонтических сил в воспалительной резорбции корня хорошо изучена. Возможно, что постортодонтическая ЭКР может иметь аналогичный механизм. В качестве стимуляции иммунного микроокружения ортодонтические силы индуцируют синтез IL-1β и IL-6, оба из которых являются ключевыми провоспалительными цитокинами, инициирующими активацию остеокластов. 34 Кроме того, приложение чрезмерной ортодонтической силы может привести к коллапсу капилляров в PDL.Это приводит к нарушению кровоснабжения и тем самым создает микросреду гипоксии. 77 Как следствие, активность цементобластов подавляется, в то время как остеокласты активируются. Когда защитный слой цемента разрушается, воспалительная реакция усиливается из-за воздействия пептидов RGD. 78
Стоит отметить, что, несмотря на схожий патогенез с воспалительной резорбцией, ЭКР не возникает сразу после ортодонтического лечения.В большинстве случаев обычно наблюдается интервал в несколько лет, в течение которого другие предрасполагающие факторы также могут способствовать возникновению ЭКР. 1,72 Это может объяснить причину, по которой ортодонтия редко рассматривается как единственный фактор риска среди пациентов с ЭКР. 61 Кроме того, дальнейший анализ выявил синергию ортодонтии и других факторов риска, вызывающих ЭКР, таких как травма, удаление соседнего зуба и парафункциональные привычки. 61
Травма
Травма долгое время считалась важным фактором риска резорбции корня.Эпидемиологическое исследование европейского населения показало, что почти треть пациентов с ЭКР вспоминают травмы в анамнезе, что уступает только ортодонтии. 61 Кроме того, недавнее исследование, проведенное в Азии, показало, что травма является основной причиной ЭКР. 52 Что касается острой травмы, большинство случаев ЭКР было выявлено в течение 2–5 месяцев после травмы. 79 Тем не менее, в случаях хронической стоматологической травмы промежуток времени между травмой и началом резорбции обычно велик.Кроме того, история стоматологической травмы во многом основана на воспоминаниях пациента. Как следствие, частота посттравматической ЭКР может быть недооценена. 1
Подобно механизму постортодонтической ЭКР, повреждение поверхности корня из-за травм приводит к потере цемента, который открывает дентин для остеокластов. 7 Шейный отдел корня особенно уязвим для травм из-за отсутствия цементоида. 20 С одной стороны, обнажение дентина в CEJ запускает активацию остеокластов. 18 С другой стороны, отсутствие цемента позволяет внутриканальным бактериям и их эндотоксинам легче достигать PDL, что усиливает воспалительный процесс. 80 Кроме того, травма может изменить микроструктуру поверхности корня, тем самым создавая идеальную поверхность для прикрепления остеокластов. 52
Чаще всего травмы зубов возникают у детей младшего возраста, что соответствует возрасту предрасположенности к посттравматической ЭКР. 81 Заболеваемость также увеличивается пропорционально интервалу между возникновением травмы и первичным осмотром. 82 Посттравматическая ЭКР чаще выявляется в передних зубах, среди которых наиболее часто поражаются центральные резцы верхней челюсти. 10 Это согласуется с предположением, что расположение зуба в зубной дуге имеет прямое влияние на его восприимчивость к травмам. 83 Если быть точным, передние зубы более склонны к травмам зубов, а задние зубы более подвержены травмам орофациального отдела. 52
Ретроспективные исследования показывают, что вывих представляет большую угрозу резорбции корня по сравнению с вторжением. 82 Чтобы свести к минимуму повреждение CEJ, необходимо осторожное изменение положения вывихнутого зуба вместе с повторной адаптацией связанных костей и мягких тканей. 84 Кроме того, ортодонтическая репозиция вывихнутого зуба привела к лучшему заживлению маргинальной кости по сравнению с хирургической заменой. 85 Как указано в некоторых случаях, незрелые постоянные зубы могут сохранить жизнеспособность пульпы за счет соответствующего хирургического изменения положения после интрузивного вывиха. 84 На стадии сменного прикуса интрузия молочных зубов может вызвать дефекты развития постоянного преемника, что может стать предрасполагающим фактором ЭКР. Это явление вызывает особую озабоченность, когда прямое повреждение шейной области непрорезавшегося преемника вызвано верхушками корней молочных зубов.
Лечение пародонта
В предыдущих исследованиях часто игнорировалось влияние пародонтального лечения на ECR, которое включает в себя удаление зубного камня и выравнивание корня, а также операцию по удалению слизистой оболочки десен. 1 Однако недавнее исследование показало, что до 27% пациентов, включенных в исследование, утверждали, что ранее проходили пародонтологическое лечение. 52
Несколько исследований показали, что удаление зубного камня и выравнивание корня может привести к изменению поверхности корня. 86,87 Несмотря на снижение обесценения залога за счет улучшения инструментов, частичное повреждение цемента неизбежно. 88 Следовательно, обнажение дентина приводит к активации остеокластов, что инициирует резорбцию корня.Более того, микробная стимуляция наряду с воспалительной реакцией, вызванной пародонтитом, также может способствовать активации остеокластов. 52
Во время выздоровления последующий рост эпителиальных клеток вдоль поверхности корня способствует формированию защитного барьера против остеокластов. 89 Однако есть вероятность, что другие типы тканей пародонта прилипают к поверхности корня раньше, чем эпителий. Это могло произойти во время управляемой регенерации тканей (GTR), цель лечения которой состоит в формировании нового слоя пародонта, покрывающего поверхность корня.В этих условиях мононуклеарные клетки, происходящие из PDL, могут дифференцироваться в остеокласты и в конечном итоге привести к резорбции корня. 90 В нескольких случаях сообщалось о возникновении ECR позади GTR, в некоторых из которых была выявлена комбинация с анкилозом. 90,91,92
Внутрикоронковое отбеливание
Как первый предрасполагающий фактор, обнаруженный клиницистами, 28 внутрикоронковое отбеливание было определено как третий по величине фактор риска в предыдущих эпидемиологических исследованиях.Считалось, что резцы верхней челюсти наиболее уязвимы для отбеливания. 10 Однако в последние годы исследования показали значительное снижение частоты возникновения ЭКР, вызванной отбеливанием. В первую очередь это можно объяснить стандартизацией протоколов отбеливания, а также улучшением отбеливающих агентов. 61 Последнее перекрестное исследование предрасполагающих факторов не выявило случаев, связанных с внутренним отбеливанием. 52
Обычно считается, что физические и химические свойства отбеливающих агентов, а также проницаемость дентина являются тремя основными факторами, способствующими возникновению ECR после отбеливания.В частности, толщина пришеечного дентина, диаметр дентинных канальцев, наличие или отсутствие смазанного слоя и температура отбеливающих агентов совместно определяют степень проницаемости. 22 Кроме того, зазор между цементом и дентином в шейной области позволяет отбеливающим агентам легче достигать PDL. Несколько экспериментов in vivo доказали способность отбеливающих агентов проникать через дентинные канальцы. 93,94,95
Пероксид водорода (H 2 O 2 ), как наиболее часто используемый отбеливатель, может применяться либо в виде водного раствора с различными разбавлениями, либо в виде пасты в сочетании с перборатом натрия.Считается, что из-за своей способности разрушать минерализованные и органические компоненты, H 2 O 2 резко снижает твердость дентина. 96 Кроме того, H 2 O 2 считается нестабильным раствором, особенно при контакте с каталазой, присутствующей в ротовой полости. Таким образом, во время процедуры отбеливания могут высвобождаться различные виды свободных радикалов, некоторые из которых могут растворять минерализованные ткани зубов. Некоторые исследователи утверждают, что резорбция поддерживается токсичностью побочных продуктов перекиси водорода. 97,98 Помимо прямого повреждения корня, отбеливающие агенты также способны активировать дифференцировку остеокластов, когда они диффундируют через дентинные канальцы и вступают в контакт с PDL. 28 Кроме того, формирование кислой среды отбеливающими агентами обеспечивает благоприятную среду для активации остеокластов. 99
Травма зубов в сочетании с внутрикоронковым отбеливанием привела к заметному увеличению заболеваемости ЭКР, что указывает на корреляцию между двумя факторами. 10 Во-первых, травма зуба может привести к повреждению цемента шейки матки. Во-вторых, репаративный цемент, который образуется после травмы, неплотно прикрепляется к дентину. Следовательно, травма способствует распространению отбеливающих веществ и тем самым усиливает воспалительную реакцию.
Что касается прогноза, ЭКР после отбеливания может в конечном итоге привести к анкилозу. Учитывая, что ткань пародонта, вероятно, станет мертвой после отбеливания, отсутствие клеток PDL приводит к врастанию клеток альвеолярной кости, что, в свою очередь, способствует развитию анкилоза. 100
Учитывая потенциальный риск обесцвечивания, следует провести тщательное обследование, прежде чем приступать к внутреннему отбеливанию. Для выявления дефектов в области шейки матки необходимы зондирование и рентгенологические исследования. Коронковая пломбировка корневого канала стеклоиономерным цементом служит реальным способом снижения вероятности пародонтальной или цервикальной утечки. 84,101
В последние годы введение пербората натрия в смеси с водой в качестве заменителя перекиси водорода привело к значительному снижению заболеваемости ECR после отбеливания. 102 35% пероксид карбамида показал сочетание безопасности пербората натрия и эффективности пероксида водорода в клинической практике. 101
Хирургия
Что касается, прежде всего, удаления соседних зубов, частота возникновения послеоперационной ЭКР варьировала от 6,3% до 14% в различных эпидемиологических исследованиях. 10,61 Сопутствующее повреждение CEJ во время операции служит возможным объяснением его механизма. 1 В связи с тем, что удаление чаще встречается на молярах, частота возникновения послеоперационной ЭКР выше в боковых зубах.Ввиду совпадения факторов в недавних исследованиях ученые предложили более детальную классификацию предрасполагающих факторов. Если быть точным, хирургия подразделяется на удаление зубов, трансплантацию зубов, хирургическое обнажение непрорезавшихся зубов, ортогнатическую хирургию и пародонтальную хирургию. 1,61 В результате было бы трудно сравнивать частоту возникновения факторов риска, связанных с хирургическим вмешательством, в различных поперечных исследованиях, поскольку классификации, принятые в этих исследованиях, не полностью согласованы.
Неправильный прикус
Неправильный прикус относится либо к преждевременному контакту, либо к перегрузке окклюзии, и то и другое может привести к постоянному чрезмерному давлению на корень. Следовательно, чрезмерное усилие может вызвать повреждение цемента и тем самым увеличить восприимчивость корня к внешней резорбции. В недавнем исследовании неправильный прикус был выявлен у 17,5% всех обследованных зубов. 61 Однако сложность клинического выявления неправильного прикуса заставила несколько исследований упустить этот фактор риска.
Парафункциональные привычки
Недавнее исследование показало, что парафункциональные привычки были выявлены в 23% всех исследованных зубов, большинство из которых было обнаружено в сочетании с другими факторами. Кроме того, чаще всего встречались пациенты в возрасте 35–39 лет с парафункциональными привычками. 61 Подобно неправильному прикусу, парафункциональные привычки обычно обнаруживаются в ходе опроса или во время устного осмотра, и ими можно легко пренебречь. Следовательно, частота этих двух факторов может быть недооценена.
Нежелательная гигиена полости рта
Плохое здоровье полости рта считалось предрасполагающим фактором с частотой 22,9% в недавнем эпидемиологическом исследовании. 61 Однако следует отметить, что нежелательная гигиена полости рта редко определяется как единственный фактор риска и не была представлена в других ретроспективных исследованиях. Это соответствует гистологическим данным, которые указывают на то, что бактерии преимущественно расположены во внешнем слое полости резорбции. Накопление бактерий из-за периодонтита или зубного налета может действовать как движущая сила в поддержании процесса резорбции за счет увеличения экспрессии воспалительных цитокинов, таких как IL-1β и MMP-1. 103 Другими словами, плохое состояние полости рта может усугубить процесс резорбции при наличии других предрасполагающих факторов. Таким образом, до сих пор неясно, может ли одна только бактериальная инфекция вызвать ECR.
Реставрации
Реставрации были представлены как основной фактор риска в нескольких поперечных исследованиях. Однако из-за отсутствия отчетов о случаях корреляция между восстановлением и ECR плохо изучена. Предыдущие исследования показали, что на интракорональные реставрации приходилось наибольшее количество пациентов, в то время как недавние исследования показали, что протезы коронок также были определены как фактор риска. 10,52 Необходимы дальнейшие исследования для уточнения и определения летальности различных типов реставраций.
Вирусная инфекция
Корреляция между вирусной инфекцией и ECR была описана в серии сообщений о случаях, среди которых вирус герпеса кошек типа 1 (FeHV-1) занимает наибольшую долю. Одонтокластические резорбтивные поражения у кошек (FORL), характеризующиеся резорбцией тканей шейного отдела зубов, являются распространенным заболеванием среди домашних, содержащихся в неволе и диких кошек.Примечательно, что клинические, радиологические и гистопатологические характеристики ECR и FORL, по-видимому, аналогичны. 104 Кроме того, был зарегистрирован ряд случаев, когда пациенты с ЭКР имели прямой контакт с домашними кошками, у некоторых из которых наблюдались положительные титры нейтрализующих антител против FeHV-1. Более того, в некоторых случаях контакт с кошками оказался единственным выявленным предрасполагающим фактором. Однако точное влияние FeHV-1 на резорбцию корня остается неясным. Некоторые исследователи отмечают, что вирус может косвенно стимулировать остеокластогенез через иммунологические клетки. 105 Помимо FeHV-1, у пациентов с ECR также были зарегистрированы вирус ветряной оспы (VZV) и вирус гепатита B (HBV). 106,107
Системное заболевание
До сих пор не было доказательств, указывающих на прямую связь между системными заболеваниями и ECR. Таким образом, наше понимание взаимосвязи между ними в основном основано на описаниях случаев. Недавнее эпидемиологическое исследование показало, что у 2,4% пациентов диагностированы системные заболевания. 61 Нарушение метаболизма костей является наиболее часто встречающимся системным заболеванием, связанным с ECR.Целиакия, которая может вызывать дефицит витамина D3, была обнаружена у пациента с диагнозом MCRR. 108 Гипотиреоз был выявлен в семье, трем членам которой был поставлен диагноз ЭКР. 64 Помимо системных заболеваний, в отчетах также представлены случаи ЭКР, связанные с заболеваниями полости рта, включая периферическую одонтогенную фиброму и очаговый муциноз полости рта. 109,110
Тем не менее, существуют различные точки зрения на корреляцию между системным заболеванием и ECR.Исследование случай-контроль показало, что в контрольной группе было больше системных состояний, чем в группе ECR. Единственное исключение — диабет, который показал значительно более высокую заболеваемость среди пациентов с ЭКР. 66 Это может быть связано с гипоксическим клеточным микроокружением, вызванным диабетом, которое благоприятно для остеокластогенеза. 111 Так как наши знания о синергизме между системным заболеванием и ЭКР в основном получены из спорадических случаев, необходимо дополнительно прояснить лежащий в основе механизм.
Лекарство
Бисфосфонатная (BSP) ECR сообщалось в ряде случаев. 112 Было проведено несколько исследований его механизма, большинство из которых указывает на провоспалительные свойства BSP. Считается, что аминосодержащие BSP способны запускать продукцию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-a, IL-1 и IL6, что может приводить к активации остеокластов. 113,114,115 Еще одним фактором, способствующим инициации резорбции, является длительный период полураспада BSP в скелете, который, по оценкам, составляет ~ 10 лет. 116 Таким образом, важность тщательного стоматологического осмотра до, во время и после терапии BSP имеет важное значение для предотвращения ECR.
Помимо BSP, химиотерапия и связанные с тетрациклином ECR также были показаны в случаях. 12 117 Однако, согласно исследованию случай-контроль, разница между контрольной группой и группой ECR в отношении приема лекарств не была значительной. Ввиду ограниченного числа случаев, связанных с лекарствами, взаимосвязь между лекарствами и ECR требует дальнейших исследований. 66
Обзор их потенциала для клинического развития
Фактор транскрипции NRF2 (ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2) запускает первую линию гомеостатических ответов против множества экологических или эндогенных отклонений в окислительно-восстановительном метаболизме, протеостазе и т. Д. воспаление и т. д. Таким образом, фармакологическая активация NRF2 является многообещающим терапевтическим подходом для лечения нескольких хронических заболеваний, на которые указывают окислительный стресс и воспаление, таких как нейродегенеративные, сердечно-сосудистые и метаболические заболевания.Частным случаем является рак, когда NRF2 дает преимущество в выживании образованным опухолям, и, следовательно, желательно ингибирование NRF2. В обзоре описаны электрофильные и неэлектрофильные активаторы NRF2 с клинической проекцией при различных хронических заболеваниях. Мы также анализируем статус ингибиторов NRF2, которые в настоящее время подтверждают концепцию блокирования активности NRF2 в терапии рака.
1. Введение
Ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2 (NRF2) является продуктом гена NFE2L2 и принадлежит к семейству факторов транскрипции capncollar.По гомологии последовательностей с другими ортологами домены, названные Neh2-7, традиционно были выделены в этом белке (рис. 1 (а)). На С-конце NRF2 содержит основной домен лейциновой молнии (bZip), который участвует в образовании гетеродимеров с другими белками bZip, такими как фиброматоз апоневроза малых мышц (MAF) K, G и F [1, 2]. Эти гетеродимеры регулируют экспрессию около 250 генов человека, которые представляют регуляторную энхансерную последовательность, называемую элементом антиоксидантного ответа (ARE; 5-TGACNNNGC-3), и участвуют во многих гомеостатических функциях, включая регуляцию воспаления, окислительно-восстановительного метаболизма и протеостаза [3–6]. .
С клинической точки зрения крайне важно, чтобы NRF2 мог быть нацелен фармакологически при заболеваниях, вызываемых окислительным стрессом и воспалением, таких как нейродегенеративные, сосудистые и метаболические заболевания, а также рак [7, 8]. В моделях большинства хронических заболеваний усиление гомеостаза с помощью активаторов NRF2 обеспечивает положительный терапевтический эффект. При раке фармакологическая регуляция NRF2, по-видимому, зависит от контекста. Принято считать, что ингибиторы NRF2 не только снижают выживаемость и пролиферативное преимущество раковых клеток, но также повышают чувствительность опухолей к химио- и лучевой терапии [9].В этом обзоре мы описываем фармакологические активаторы NRF2, которые находятся на нескольких стадиях фармакологической разработки для лечения нескольких хронических заболеваний. Наиболее разработанные соединения активируют NRF2, предотвращая его деградацию с помощью KEAP1-зависимых механизмов. Мы также обсуждаем текущее состояние ингибиторов NRF2, которые могут иметь большое значение для лечения рака, хотя в настоящее время они все еще находятся на ранних этапах разработки.
2. Физиологическая регуляция NRF2
NRF2 повсеместно и конститутивно экспрессируется клетками, что обеспечивает их быстрый защитный ответ на окислительный, воспалительный и метаболический стрессы.В нормальных физиологических условиях NRF2 имеет быстрый оборот и имеет период полураспада около 20-30 минут из-за его постоянной деградации под действием убиквитиновой протеасомной системы [10, 11]. Следовательно, в нестрессовых условиях низкие уровни NRF2 обеспечивают базальную экспрессию его генов-мишеней.
Основной контроль стабильности NRF2 осуществляется адаптером E3-лигазы, Kelch-подобным ECH-ассоциированным белком 1 (KEAP1). KEAP1 представляет собой гомодимерный белок, который включает три функциональных домена (рис. 1 (b)): широкий комплекс, tramtrack, bric-a-brac (BTB) домен гомодимеризации, промежуточную область (IVR) и C-концевой домен Келча с двойной глициновый повтор (DGR).Домен Келча связывается с доменом Neh3 NRF2 по двум аминокислотным последовательностям: DLG и ETGE. Эксперименты, основанные на изотермической калориметрии, привели к выводу, что мотив ETGE демонстрирует примерно в сто раз более высокое сродство к KEAP1, чем мотив DLG [12]. KEAP1 представляет NRF2 для убиквитинирования лигазным комплексом E3, образованным белками Cullin3 и RBX1 (CUL3 / RBX1) [13], что приводит к последующей деградации NRF2 протеасомой 26S [2, 14].
KEAP1 содержит 27 остатков цистеина у человека, превращая этот белок в окислительно-восстановительный датчик для эндогенных и экологических окислительных сигналов, а также для электрофильных реакций [15].В окислительно-восстановительных условиях клеточные окислительно-восстановительные буферы, содержащие глутатион (GSH), тиоредоксин и т.д., поддерживают низкие внутриклеточные уровни активных форм кислорода (ROS) и глутатионилированных белков. Однако АФК окисляют тиолы и индуцируют глутатионилирование и алкилирование макромолекул, поэтому обладают способностью модифицировать цистеины KEAP1 [16]. С фармакологической точки зрения электрофильная реакция с некоторыми цистеинами KEAP1 приводит к образованию аддуктов, которые предотвращают убиквитинирование NRF2, что приводит к его стабилизации, ядерной транслокации и индукции транскрипции генов-мишеней NRF2 [7, 8].
Альтернативный механизм протеасомной деградации NRF2 опосредуется киназой гликогенсинтазы 3 (GSK-3) и адаптером лигазы E3 β -TrCP. GSK-3 α и β представляют собой серин / треониновые протеинкиназы, участвующие в нескольких сигнальных путях, таких как рецепторная тирозинкиназа, WNT и Hedgehog, которые влияют на деление, выживание и развитие клеток [17, 18]. GSK-3 α и β поддерживаются в неактивном состоянии при нормальных условиях из-за их ингибирования посредством AKT-опосредованного фосфорилирования их N-концевого псевдосубстратного домена или за счет секвестрации в белковые комплексы.Однако в отсутствие передачи сигналов рецептора активный GSK-3 фосфорилирует NRF2 в домене Neh6 (DSGIS). Этот фосфодомен рекрутирует β -TrCP, который распознает pSGIpS, и комплекс CUL1 / RBX1 для деградации убиквитин-протеасома [19]. β -TrCP также распознает другой мотив в домене Neh6 NRF2 (DSAPGS), который, по-видимому, постоянно фосфорилируется GSK-3-независимым образом [20]. Дополнительные системы деградации способны регулировать NRF2 на посттранскрипционном уровне, такие как инозитол-требующий фермент (IRE1) / E3 убиквитинлигаза синовиолин (HRD1) [21].
NRF2 может регулироваться на уровне транскрипции. Промотор гена NFE2L2 представляет несколько регуляторных последовательностей: (а) один элемент ответа ксенобиотика (XRE; 5-TA / TGCGTGA / C-3) в -712 и две XRE-подобные последовательности в +755 и +850, которые распознаются фактор транскрипции Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) [22]; (б) две ARE-подобные последовательности в -492 (AREL1; TGACTCCGC) и -754 п.н. (AREL2; TGACTGTGGC), которые делают возможной ауторегуляцию NRF2 [23]; (c) один 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат-ответный элемент (TRE) (TGCGTCA) в диапазоне от +267 до +273 pb, который активируется онкогенными KRAS [24], BRAF и MYC [25], следовательно, критически важен. участвует в канцерогенезе; (d) один сайт связывания NF- κ B, который отвечает на воспалительные стимулы [26]; и (e) эпигенетические изменения, такие как метилирование промотора, микроРНК, включая miR-144 [27], miR-28 [28], miR-98-5p [29], и дерегуляция длинной некодирующей РНК [30], которые способствуют изменениям экспрессии гена, кодирующего NRF2.
3. Фармакологические активаторы NRF2
Так называемые «активаторы NRF2» следует более точно назвать «ингибиторами KEAP1», поскольку их молекулярной мишенью на самом деле является KEAP1 [31]. Эти соединения можно классифицировать как электрофилы, ингибиторы межбелкового взаимодействия (ИПП) и многоцелевые препараты (рис. 2).
3.1. Электрофильные соединения
Большинство фармакологических активаторов NRF2 представляют собой электрофильные молекулы, которые ковалентно модифицируют остатки цистеина, присутствующие в богатом тиолом белке KEAP1, путем окисления или алкилирования [32–34].Многие цистеины KEAP1 модифицируются разными электрофилами [35–37]. Цистеины Cys-151, Cys-273 и Cys-288 [38, 39] оказались наиболее восприимчивыми к электрофильной реакции [40, 41]. Другие чувствительные цистеины — это Cys-226, Cys-434 и Cys-613. Этот «цистеиновый код» контролирует активность KEAP1, когда необходим защитный ответ, опосредованный NRF2. Выбранные электрофильные активаторы NRF2, которые находятся на различных стадиях клинической разработки, представлены в таблице 1.
Одним из механизмов ингибирования KEAP1 является секвестрация в комплексах с NRF2, которые не могут быть убиквитинированы.Модификации нескольких цистеинов в KEAP1 генерируют нефункциональное закрытое состояние с обоими мотивами Neh3 (DLG и ETGE) NRF2, взаимодействующими с димером KEAP1, но не приводящими к убиквитинированию. В результате свободный KEAP1 не регенерируется с достаточной скоростью, а вновь синтезированный NRF2 ускользает от KEAP1-опосредованного убиквитинирования и последующей деградации [42].
Другой механизм ингибирования KEAP1 связан с его взаимодействием с комплексом CUL3 / RBX1, необходимым для убиквитинирования NRF2. Cys-151, расположенный в домене BTB, влияет на взаимодействие KEAP1 с CUL3.Кристаллическая структура домена BTB, связанного с пентациклическим тритерпеноидом 2-циано-3,12-диоксо-олеана-1,9 (11) -диен-28-оатом (бардоксолон, CDDO, RTA401), указывает на то, что образование аддукта с Cys- 151, скорее всего, нарушает взаимодействие между KEAP1 и CUL3 [43–45]. В результате KEAP1 закупоривается в конформации, связанной с NRF2, и вновь образованный NRF2 ускользает от убиквитинирования. Синтетические тритерпеноиды были получены из природного соединения олеаноловой кислоты, чтобы обеспечить им сильную акцепторную активность Михаэля.Это достигается в основном за счет добавления еноновой и чиано-группы к кольцу A и другой еноновой группы к кольцу C [46, 47]. Бардоксолон-метил (CDDO-Me или RTA 402) прошел клинические испытания для лечения запущенной хронической болезни почек (ХБП) и сахарного диабета 2 типа [48]. Хотя клинические испытания фазы II продемонстрировали долгосрочное увеличение клубочковой фильтрации, CDDO-Me был остановлен на фазе III из-за проблем с сердечно-сосудистой безопасностью [49]. Новое клиническое испытание фазы II недавно начало набор пациентов с редкими хроническими заболеваниями почек, чтобы лучше определить профили безопасности и эффективности CDDO-Me.В настоящее время CDDO-Me также проходит клинические испытания для лечения синдрома Альпорта и легочной гипертензии. В целях улучшения профиля безопасности дифторметилацетамидное производное бардоксолон-метила второго поколения, называемое RTA-408 (омавелоксон), в настоящее время проходит клинические испытания в фазе II клинических испытаний атаксии Фридрейха, глазного воспаления и боли после глазной хирургии. [50]. Недавно в доклиническом исследовании оценивали RTA-408 в отношении заживления диабетических ран и указали, что активация NRF2 ответственна за наблюдаемое улучшение регенеративной способности [51].
Самым успешным активатором NRF2 на сегодняшний день является диметилфумарат сложного эфира фумаровой кислоты (ДМФ) (BG-12 или Tecfidera, от Biogen), который был одобрен в 2013 г. FDA для лечения ремиттирующего рассеянного склероза (РС) [52–55 ]. Ранее ДМФ был разрешен для лечения псориаза [56]. Было показано, что ДМФ снижает количество периферических Т-клеток, причем клетки CD8 + более чувствительны к ДМФ, чем клетки CD4 + [57, 58]. ДМФ также снижает общее количество В-лимфоцитов, особенно В-клеток памяти, наряду со снижением выработки гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, ИЛ-6 и TNF- α , что приводит к противовоспалительному сдвигу в ответах В-клеток [ 59, 60].ДМФ-индуцированная активация NRF2 в центральной нервной системе была описана на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита на мышах с РС [61]. В этой модели DMF-зависимая активация NRF2 коррелировала с улучшением клинического течения MS, способствовало сохранению аксонов и повышенной активации астроцитов. Эти благоприятные эффекты DMF не наблюдались у мышей с нулевым NRF2, следовательно, это указывает на то, что DMF действовал в основном путем нацеливания на путь NRF2. ДМФ в основном превращается в монометилфумарат (ММФ) кишечными эстеразами, и лишь небольшая часть обнаруживается в крови, конъюгированной с глутатионом [62].Таким образом, пероральный состав производного монометилфумарата (MMF), дироксимелфумарата (2- (2,5-диоксо-1-пирролидинил) этиловый эфир; ALKS-8700; Alkermes), который демонстрирует улучшенную биодоступность и эффективность, в настоящее время находится на стадии разработки. III испытание для МС [63, 64]. Однако биологические эффекты этих эфиров фумаровой кислоты полностью не охарактеризованы, и описаны эффекты, не зависящие от KEAP1 / NRF2. Например, сообщалось, что DMF и MMF активируют никотиновый рецептор, рецептор гидроксикарбоновой кислоты 2, который экспрессируется в иммунных клетках и эпителиальных клетках кишечника, что приводит к NRF2-независимым противовоспалительным ответам [65].
Олтипраз (4-метил-5 (пиразинил-2) -1-2-дитиол-3-тион) является индуктором NRF2, который усиливает биосинтез GSH и ферменты детоксикации фазы II, такие как NQO1. Олтипраз является многообещающим химиопрофилактическим средством [66] в рамках клинических испытаний III фазы для лечения неалкогольной жировой болезни печени.
Урсодиол (урсодезоксихолевая кислота) — одобренный FDA препарат для лечения первичного билиарного цирроза. Хотя его цитопротективные механизмы еще не выяснены, несколько исследовательских групп предположили, что активация NRF2 урсодиолом вызывает детоксикацию и антиоксидантные механизмы, которые играют роль в его терапевтической эффективности [67, 68].
Несколько природных соединений были идентифицированы как электрофильные индукторы NRF2, включая сульфорафан, куркумин, ресвератрол, кверцетин, генистеин и, совсем недавно, андрографолид [69]. Например, сульфорафан (SFN), изотиоцианат, содержащийся в овощах семейства крестоцветных, успешно используется для лечения пациентов с сахарным диабетом II типа [70, 71]. Благодаря способности SFN преодолевать гематоэнцефалический барьер, он защищает от нейродегенеративных нарушений, как показано на мышиных моделях болезни.Что касается острого повреждения головного мозга, SFN, как было показано, оказывает защитное действие при гипоксически-ишемическом повреждении у крыс за счет снижения коэффициента инфарктов и повышения регуляции NRF2 и HO-1 [72, 73]. На моделях нейродегенеративного заболевания SFN доказала защитную способность против нейротоксического пептида A β 1-42 в нейрональных клетках [74]. In vivo , SFN улучшал когнитивные нарушения в острой модели болезни Альцгеймера (БА) у мышей [75]. При болезни Паркинсона (БП) SFN защищает дофаминергические клетки от цитотоксических эффектов 6-гидроксидофамина [76].В модели БП на мышах с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином SFN противодействует астроглиозу и микроглиозу и снижает гибель дофаминергических нейронов [77–79]. Чтобы повысить стабильность SFN, Evgen Pharma разработала препарат циклодекстрина SFX-01, который проходит II фазу клинических испытаний для лечения субарахноидального кровоизлияния. Гибридная молекула SFN и мелатонина (ITh22674) была разработана с двойным механизмом действия «лекарство-пролекарство» для лечения ишемии мозга [80].
Еще одно природное соединение, которое модифицирует Cys-151 в KEAP1, а также обладает активностью по улавливанию ROS, — это куркумин, линейный диарилгептаноид, присутствующий в куркуме ( Curcuma longa ) [81]. Он использовался для лечения ожирения, метаболического синдрома и преддиабета [82–84]. Кроме того, было показано, что куркумин подавляет вредное действие канцерогенов, активируя NRF2 [85, 86].
9-Нитро-октадек-9-еновая кислота (OA-NO 2 ) представляет собой нитро-жирную кислоту с противовоспалительными свойствами.OA-NO 2 реагирует с несколькими остатками цистеина KEAP1, но в основном с Cys-273 и Cys-288, и его активность, по-видимому, не зависит от Cys-151 [36]. CXA-10 (10-нитро-9 (E) -октадек-9-еновая кислота) является изомером OA-NO 2 , эффективность которого доказана на модели ХБП у мышей с высоким содержанием соли дезоксикортикостерона и ацетата после однократной нефрэктомии [87] и проходит несколько клинических испытаний фазы I для лечения этого заболевания [88] и фазы II испытаний для лечения легочной артериальной гипертензии и первичного фокального сегментарного гломерулосклероза.
Список электрофильных соединений, способных взаимодействовать с KEAP1, постоянно растет. Например, некоторые соединения, такие как 15-дезокси- Δ 12,14-простагландин J 2 , взаимодействуют с Cys-273 и Cys-288 гомодимера KEAP1 [40]. Этот простагландин имеет ядро циклопентенона, которое способно ковалентно модифицировать Cys-273 и индуцировать NRF2 в моделях обструкции мочеточника [89], ишемии-реперфузии печени [90] и атеросклероза [91]. Однако его клиническое применение еще далеко не продемонстрировано.В недавнем исследовании метаболит итаконат был описан как активатор NRF2, который алкилирует цистеины 151, 257, 288, 273 и 297 KEAP1. Проницаемое для клеток производное итаконата, 4-октилитаконат, защищает от цитотоксичности липополисахаридов, тем самым обеспечивая противовоспалительный ответ. Кроме того, это соединение является более сильным активатором NRF2, чем ДМФ [92]. Другими примерами являются трет, -бутилгидрохинон [93], диэтилмалеат [94], TFM-735 [95] и оксид азота [96]. Однако большинство этих соединений не эволюционировало дальше экспериментальных исследований, и необходимо пройти долгий путь, чтобы охарактеризовать их фармакодинамические свойства, профиль клинической безопасности и эффективность при неинфекционных заболеваниях.
3.2. Ингибиторы белок-белкового взаимодействия системы KEAP1-NRF2
Ингибиторы белок-белкового взаимодействия (ИПП) препятствуют стыковке NRF2 с пропеллером Келча для KEAP1 и обеспечивают большую селективность по сравнению с электрофильными соединениями, которые могут в конечном итоге образовывать аддукты с окислительно-восстановительными цистеинами кроме тех, что в KEAP1 [97]. На основе рентгеновской кристаллической структуры KEAP1 [98] были разработаны небольшие ингибиторы PPI, препятствующие связыванию мотива ETGE с KEAP1 [99].Мотив ETGE принимает структуру шпильки β , которая стыкуется с пропеллером Kelch KEAP1 посредством специфических гидрофобных и электростатических взаимодействий [98, 99]. Сходная стратегия разработана для предотвращения взаимодействия низкоаффинного мотива DLG, который необходим для правильного убиквитинирования лизина в NRF2 [13].
Первые ингибиторы ИПП KEAP1 были созданы из серии усеченных пептидов NRF2 [100, 101]. Некоторые выбранные пептиды показаны в таблице 2. Было обнаружено, что минимальная связывающая последовательность NRF2, необходимая для стыковки с KEAP1, представляет собой 9-мерную последовательность LDEETGEFL [100–102].Родственный пептид был разработан для увеличения проницаемости клеток путем добавления последовательности Tat вируса иммунодефицита человека и последовательности расщепления кальпаина (-Cal-Tat). Этот пептид продемонстрировал нейрозащитный и когнитивный эффекты на мышиной модели ишемии головного мозга [103]. Более того, гибридные пептиды, основанные как на области взаимодействия между KEAP1 и NRF2 (мотив ETGE), так и на области взаимодействия между KEAP1 и p62 / Sequestosome-1 (SQSTM1), проявляют превосходную связывающую активность по сравнению с любым нативным пептидом по отдельности [104].Из-за неблагоприятных свойств лекарств, таких как низкая биодоступность при пероральном приеме и клеточная проницаемость пептидов, в последнее время исследования были сосредоточены на разработке малых молекул. Однако недавно циклический пептид был использован для улучшения связывания KEAP1 и накопления NRF2 в клетках [105].
Современные ингибиторы ИПП — это тетрагидроизохинолин [97, 106], тиопиримидин [107], нафталин [108], карбазон [109] и производные мочевины [110].Недавно неэлектрофильные ингибиторы ИПП на основе нафталина были модифицированы для разработки ненафталинового гетероциклического каркаса на основе 1,4-изохинолина, который позволяет избежать канцерогенных и мутагенных свойств нафталинов [111]. Некоторые патенты, касающиеся этих малых молекул, представлены в таблице 3.
Несколько ингибиторов PPI с улучшенной селективностью по сравнению с электрофилами были идентифицированы посредством скрининга библиотек малых молекул.Эти соединения включают SRS-5, бензолсульфонилпиримидон 2, N-фенилбензолсульфонамид и ряд 1,4-дифенил-1,2,3-триазола [106, 112–115]. Недавно был предложен новый протокол для идентификации обратимых модификаторов взаимодействия NRF2 / KEAP1 [116]. Биохимические анализы включали перенос энергии флуоресцентного резонанса с временным разрешением в качестве основного инструмента скрининга, поверхностный плазмонный резонанс для оценки сродства связывающих KEAP1 и 1 H- 15 N гетероядерный одноквантовый когерентный ядерно-магнитный резонансный анализ для дальнейшего анализа режим привязки.Этот протокол поможет в выявлении и улучшении свойств обратимых связующих с KEAP1. 3.3. Другой механизм активации NRF2Фосфорилирование NRF2 с помощью GSK-3 приводит к его убиквитинированию лигазой E3 β -TrCP и последующей протеасомной деградации. Аберрантная активность GSK-3 связана с несколькими патологиями, такими как AD, сердечно-сосудистые заболевания или рак, среди прочих [117–120]. Поэтому в настоящее время проводится несколько клинических испытаний ингибиторов GSK-3 для лечения нескольких патологий [121].Например, ингибитор GSK-3 Тидеглусиб, тиадиазолидиноновое соединение, изучался во второй фазе испытаний на БА в исследовании ARGO [122]. Другой ингибитор — энзастаурин, который предназначен для лечения солидных и гематологических опухолей. Хотя энзастаурин обеспечил многообещающие результаты на доклиническом уровне, лечение в исследованиях фазы II и III оказалось безуспешным [123, 124]. Было показано, что GSK-3-зависимое фосфорилирование NRF2 ингибируется нордигидрогваяретиновой кислотой [125]. Это соединение и его производное терамепрокол проходят фазы I и II клинических испытаний для лечения нескольких типов рака, таких как глиомы и лейкемии (таблица 4) [126].
|