Lm activator отзывы: Товары для детей | Отзывы покупателей

0

Содержание

LM-активаторы

LM-активаторы. Ортодонтическая коррекция сменного или раннего постоянного прикуса

LM-активаторы — ортодонтические конструкции на основе медицинского силикона. Используются в преимущественно у детей и подростков. Хорошие результаты достигаются в молочном, смешанном и начальном постоянном прикусе прикусе.

Использование LM-активаторов способствует

  • правильному развитию челюстей
  • появлению постоянных зубов
  • развитию контактов зубов нижней и верхней челюстей
  • правильному расположению языка
  • улучшению дикции

Терапия LM-активаторами позволяет обойтись без сложного ортодонтического лечения. При точном соблюдении рекомендаций врача-ортодонта меры терапии очень эффективны.

Конструкция LM-активатора

LM-активаторы делаются из гипоаллергеного силиконового материала. Визуально устройство напоминает каппу, используемую боксерами. Материал выбран удачно, пациенты быстро привыкают к LM-активатору.

Форма активаторов идентична правильному прикусу. Большой выбор моделей позволяет подобрать подходящий аппарат для каждого конкретного пациента. Если ребенок испытывает при ношении неудобства, например сильное давление, действие устройства можно изменить.

Конструкция двухчелюстная. Встречаются высокие, низкие, длинные и короткие типы LM-активаторов.

  • Высокие короткие модели расширены в области вторых премоляров и моляров. Исправляют скелетные и зубочелюстные аномалий при открытом прикусе;
  • Низкие длинные модели удлинены в области моляров. Необходимы детям с прорезавшимися вторыми молярами.

Тип и размер LM-активатора подбирают индивидуально, учитывая размеры передних зубов и используя линейку LM-OrthoSizer.

В передней части LM-активаторов находятся дыхательные отверстия. Они необходимы пациентам, имеющим проблемы с носовым дыханием. Правильное положение передних зубов определяется выемками. Активатор носится с закрытым ртом и сомкнутыми зубами.

LM-активаторы

  • исправляют прикус и выравнивают зубы
  • устанавливают челюсти в правильное соотношение
  • нормализуют дыхательные процессы
  • облегчают глотание
  • нормализуют тонус мышц лица и челюстей
  • помогают избавиться от вредных привычек вроде грызения ногтей и сосания пальцев
  • исключают вероятность будущих рецидивов
  • служат для профилактики ортодонтических аномалий

Области использования

Показания для использования LM-активаторов

  • дистальный, глубокий, открытый, перекрёстный типы прикуса
  • профилактика аномалий прикуса
  • тесное положение фронтальной группы зубов
  • обратное положение отдельных зубов
  • десневая улыбка

Противопоказания

  • антериальный прикус
  • смещение средней линии более, чем на три миллиметра
  • зауженный ряд верхних зубов

LM-активатор у взрослых пациентов

Активаторы применяют у взрослых

  • при патологической стираемости эмали и дисфункции височно-нижнечелюстных суставов
  • как каппу для реминерализующей терапии
  • как ретейннер после ортодонтического лечения

Врачи-ортодонты постоянно находят новые области использования для LM-активаторов.

Достоинства

  • успешно исправляют прикус и дикцию
  • удобны и просты в использовании
  • более эстетичны в сравнении с брекетами
  • тонизируют круговую мышцу рта
  • помогают отказаться от вредных привычек
  • не вызывают аллергии
  • стоят дешевле брекет-систем

Недостатки

  • иногда выпадают из ротовой полости во время сна

Уход

За LM-активаторами можно ухаживать самостоятельно. Простой вид обслуживания — промывание конструкции в проточной воде. Достаточно щетки и зубной пасты. Футляр можно мыть в посудомоечной машине.

Продолжительность лечения

Сроки ношения LM-активатора определяются возрастом пациента, особенностями организма и выраженностью патологии. В среднем требуется не менее года. Может возникнуть необходимость в нескольких активаторах из-за взросления детей.

Особенности ношения

Наиболее благоприятное время для ношения LM-активатора — ночь. Днем можно его одевать часа на два. В зависимости от конкретной ситуации можно обойтись только ночным ношением или наоборот, требуется продолжительное дневное. Сроки ношения аппарата ночью и днем определяет врач-ортодонт.

При ношении LM-активатора необходимо правильно зафиксировать зубы и сжать губы. Аппарат нельзя прикусывать или жевать, чтобы не повредить его.

Резюме

LM-активаторы — особые ортодонтические конструкции для коррекции прикуса, безопасные, эффективные и удобные. Их можно носить всего несколько часов днем. Необходим ли лично Вам LM-активатор — ответит только профессиональный ортодонт. Мы приглашаем Вас в клинику стоматологи «Ювелирная работа» на консультации и лечение.

Изготовление и установка активаторов в Минске: цены, отзывы

Функции LM-активатора в ортодонтии


Вы считаете, что брекеты слишком дорогостоящие? Сегодня стоматологи чаще стали использовать lm активаторы для зубов. Они позволяют корректировать зубной ряд. Их устанавливают ребенку с раннего возраста. Благодаря данной системе:
  • Зубы прорезаются в правильном положении.
  • Выравнивается зубная дуга.
  • Формируется прикус.
  • Нормально развивается нижняя челюсть.

Lm активатор рекомендован в случае:

  • Тесного расположения зубов, когда они находят друг на друга.
  • Ротации.
  • Глубокого прикуса (проблемах при смыкании).
  • Открытого прикуса (наличия щели).

Конструкция устройства

Зубной активатор изготавливается из силикона, который отличается гипоаллергенностью. Наличие высоких бортиков позволяет легко закрепить его во рту и обеспечить комфортное ношение. У накладки есть сквозные отверстия, способствующие воздухообмену. Носить ее лучше в ночное время или днем не менее 2-х часов.

Устройство мягко оказывает давление на челюстную зону и фиксирует зубной ряд. С его помощью ваш ребенок быстро получит красивую улыбку и устранит речевые дефекты. Выглядит он эстетично, поэтому не вызовет стеснения. Стоит отметить и его оптимальный режим ношения.

Наша цель – ваши улыбки

В стоматологической клинике «ЮО Дентал» работают квалифицированные специалисты, которые помогут вам при любых «зубных» проблемах. Мы предлагаем активаторы разных размеров и конфигурация, которые подбираются в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

На наши услуги установлены приемлемые цены, процесс лечения заносится в личную карточку. Стоматологи в своей работе используют только инновационное оборудование, позволяющее добиться высоких результатов.

Если вы обратитесь к нам, точно не пожалеете об этом!

Цены указаны ориентировочно и не являются обязательством при оказании услуг. Полная стоимость работ определяется по результатам обследования и согласовывается с пациентом на момент оказания услуг. Расчет производится в белорусских рублях.

LM активатор для зубов | Цены на пластинки и трейнеры для зубов в СПб

Ортодонтические аппараты (пластинки, трейнеры, LM-активаторы) способны исправить прикус без использования брекет-систем. Зубочелюстная система ребенка формируется до 13 лет, поэтому при своевременном обращении к специалисту можно избежать многих проблем. Правильное лечение в детстве обеспечивает ребенку красивую ровную улыбку в будущем.

Красивая улыбка без брекетов

Пластинки для выравнивания зубов представляют собой пластмассовое основание с металлическими дугами, с помощью которых аппарат крепится к челюсти.

Изготавливаются индивидуально и могут быть разных цветов, чтобы ребенок сам выбрал пластинку. Они оказывают мягкое давление на зубы, способствуя их выравниванию. В период ношения аппарата ребенок не должен чувствовать сильный дискомфорт: зуд и болевые ощущения проходят, как правило, через несколько дней.

Трейнеры для зубов помогают избавиться от неправильного прикуса, ротового дыхания и некоторых проблем с речью. Этот аппарат в виде силиконовой капы бережно воздействует на челюстно-лицевую систему, ослабляя давление мышц на зубы. Он не изготавливается по индивидуальным меркам, размеры трейнера подбираются, исходя из конкретной патологии и размера зубов ребенка.

LM-активатор для зубов применяют для лечения некоторых видов прикуса (глубокий, открытый, перекрестный, дистальный), а также для несложного выравнивания отдельных зубов. Он имеет ряд ограничений: его нельзя применять при мезиальном прикусе, узком верхнем ряде зубов и смещении средней линии более чем на 3 мм. LM-активатор изготавливается из мягкого прозрачного силикона в нескольких размерах, довольно комфортен при использовании. Его необходимо надевать на ночь и на несколько часов в течение дня. Как правило, ношение LM-активатора назначают маленьким детям.

Небный расширитель – конструкция из гипоаллергенного металла, которая способна быстро расширить верхний зубной ряд. Расширитель применяется в комплексе или в качестве подготовки к дальнейшему ортодонтическому лечению брекет-системами или пластинками. В этом случае поставить пластинки на зубы можно лишь после того, как «поработает» небный расширитель. Обычно срок его ношения составляет около месяца.

Врачи Райдена об LM-активаторе для исправления прикуса у детей

Сейчас все больше внимания уделяется улыбке человека. Красивые ровные зубы говорят о его здоровье и благополучии, успехах в работе и жизни.  

Помимо красоты, важно еще и здоровье зубочелюстной системы. При неправильном прикусе повышается риск развития кариеса, могут быть проблемы с тканями, окружающими зубы (пародонтом), с височно-нижечелюстными суставами, шейным отделом позвоночника. 

При неправильно стоящих зубах искажается дикция человека, что может сказываться на его профессиональных успехах. Также нарушается правильное пережевывание пищи, что приводит к заболеваниям желудочно-кишечного тракта. Правильное положение зубов закладывается в детстве, поэтому и на проблемы с прикусом необходимо обращать внимание с детского возраста. Недавно на российском рынке появился новый аппарат для ортодонтического лечения. Это LM-активатор, разработанный и производимый в Финляндии, с успехом применяемый финскими ортодонтами более десяти лет. 

Изготовлен аппарат из эластичного биосовместимого медицинского силикона. Этот материал является гипоаллергенным, гигиеничным, не травмирующим десны ребенка. LM-активатор относится к многофункциональным трейнерам, которые воздействуют не только на отдельные зубы, но и корректируют вредные привычки (сосание пальца, ротовое дыхание). 

Срок лечения зависит от степени нарушения прикуса и возраста пациента. Большим плюсом аппарата является то, что носить его надо только в течение двух часов днем и надевать его на время сна ночью. Это исключает неловкость при общении со сверстниками, делает процесс исправления прикуса незаметным для окружающих. 

Исправление прикуса у детей с помощью LM-активатора может помочь в дальнейшем избежать или значительно сократить срок ношения брекет-системы. Для заинтересованности ребенка в лечении производитель разработал дневник с цветными иллюстрациями и забавными изображениями, придающими этому процессу игровую форму. Веселый кролик, символ компании, помогает ребятам пройти весь путь к красивой улыбке. 

Более подробную информацию о LM-активаторе можно узнать у врача-ортодонта и детского стоматолога. 

Коллектив сети клиник «РАЙДЕН»

Что такое LM-активатор? статья пациентам «DENTAL PROGRESS»



LM-Activator™ является ортодонтическим аппаратом для раннего ортодонтического лечения, а также помогает зубам принять правильное положение при прорезывании. Стандартные аппараты имеют форму, соответствующую идеальной окклюзии, и выпускаются в разных размерах. 37 различных комбинаций моделей позволяют подобрать подходящий для конкретного пациента ЛМ Активатор без внесения индивидуальных изменений. Использование аппарата LM-Активатр способствует программированию правильного положения постоянных зубов при прорезывании, формированию физиологической окклюзии зубных рядов, оптимизирует функции мышц, рост челюстей, положение и артикуляцию языка.

ЛМ-Активаторы изготовлены из биосовместимого силикона. Жесткость материала подбиралась таким образом, чтобы трейнер не разжевывался и не вызывал сильного дискомфорта при ношении из-за чрезмерной жесткости аппарата

Маленькие пациенты быстро адаптируются к данному аппарату, так как LM-Активатор имеет увеличенную лингвальную кромку, что позволяет ему лучше удерживаться во рту во время сна; кроме того, трейнер имеет отверстия, которые дают возможность использовать аппарат даже при затрудненном носовом дыхании; силикон не изменяет цвет во время ношения.

Лечение c LM-активатором Время лечения. В большинстве случаев рекомендуется начинать лечение в раннем сменном прикусе до прорезывания верхних резцов. Наилучшие результаты при коррекции перекрестного прикуса достигаются в том случае, если лечение начинается на этапе прорезывания зубов. С учетом роста костей челюстно-лицевой области у детей в ходе лечения необходимо задействовать от 2 и более аппаратов.

Активное лечение. ЛM-Активатор необходимо применять каждую ночь во время сна. Если лечение начато после прорезывания верхних постоянных зубов во фронтальной группе, рекомендуется носить LM-Активатор в течение двух часов днем, в дополнение к ночному ношению. Дневное ношение должно продолжаться до исправления неправильного прикуса. Общее время дневного ношения может быть разделено на периоды по 30 минут (во время просмотра телевизора, видео игр или выполнения домашнего задания). Зубы должны быть плотно закреплены в аппарате, губы должны быть закрыты. Сильное накусывание, жевание, сжимание или скрежетание зубами может привести к повреждению аппарата, поэтому таких действий нужно избегать. Второй прием у врача должен быть назначен через 4-5 недель после начала ношения. Следующие приемы должны проводиться каждые 10-12 недель на этапе активного ношения.

Ретенционный период. Окончание этапа активного ношения зависит от индивидуальных особенностей пациента. В большинстве случаев лечение может быть завершено, когда нижние клыки занимают правильное положение и лингвальный ретейнер может быть закреплен на нижней дуге. Если у пациента есть предпосылки для ретрузии или глубокого прикуса, ночное ношение следует продолжать до окончания пубертатного периода роста. Во время ретенционного периода врача следует посещать каждые 6 месяцев. Любое ортодонтическое вмешательство должно быть основано на анализе зубочелюстной, скелетной и функциональной характеристик, а также с учетом индивидуальных характеристик роста пациента для обеспечения надлежащего и безопасного лечения.

Уход за LM-активатором
    • после каждого использования lm-активатор желательно промывать в проточной теплой воде;
    • для тщательной очистки lm-активатора желательно дважды в неделю применять растворимые таблетки Protefix

Показания к применению LM-активатора
    • скученность зубов в области резцов и клыков;
    • ротация резцов и клыков;
    • детализация и положения зубов после лечения брекет-системой;
    • десневая улыбка;
    • открытый прикус;
    • дистальный прикус;
    • перекрестный прикус

Противопоказания к применению LM-активатора
    • мезиальный прикус;
    • смещение серединной линии, превышающее 3 мм;
    • очень узкая верхняя зубная дуга.

Виды LM-активаторов Существует две модели LM-Активатора — низкая и высокая. Доступны два варианта низкой модели – Низкая короткая (LOW) и Низкая длинная (LOW long). Низкая короткая модель – модель, укороченная в области моляров, для пациентов, у которых вторые моляры еще не прорезались (желтый контейнер). Низкая длинная модель – модель с удлиненной областью моляров, для пациентов, у которых уже прорезались вторые моляры (синий контейнер).

Высокая модель LM-Активатора более толстая в области вторых премоляров и моляров. Модель специально разработана для лечения скелетных и зубочелюстных аномалий при открытом прикусе. Доступны два варианта высокой модели — Высокая короткая (HIGH) и Высокая длинная (HIGH long). Высокая короткая модель – модель, укороченная в области моляров — для пациентов, у которых вторые моляры еще не прорезались. Высокая длинная модель – модель с удлиненной областью моляров для пациентов, у которых уже прорезались вторые моляры (зеленый контейнер).

Мы являемся официальным магазином LM-активаторов в России. У нас можно купить 100%-оригинальные LM-активаторы всех видов и моделей. Быстрая доставка по всей России. Заказывайте:


LM активатор для детей

LM активатор для детей 

Долгое время считалось, что исправлять неправильный прикус нужно только после прорезывания постоянных зубов. Но в студии DaVinci маленьким пациентам предлагают ортодонтический аппарат нового поколения, предназначенный для раннего лечения — LM активатор. Он представляет собой специальный трейнер из биосовместимого силикона, повторяющего строение челюсти ребёнка. 

LM активатор для детей помогает: 

  • выровнять прикус; 
  • развить зубные дуги; 
  • исправить патологии роста нижней челюсти.  

Кому необходимо использовать LM активатор? 

Среди показаний к ношению трейнера выявляют: 

  • скученность зубов; 
  • неправильный поворот зуба; 
  • «десневая» улыбка; 
  • нарушение прикуса; 
  • вредные привычки ребёнка (сосание пальца, соски, бруксизм и др.) 

Аппарат можно назначать детям уже с 4-летнего возраста, то есть ещё до прорезывания некоторых молочных зубов. Процессу роста зубов трейнер не мешает, а мягко, но неумолимо заставляет молочные и постоянные зубы принять верное положение. 

Как используется LM активатор для детей? 

Для правильного лечения, необходимо надевать пластинку каждую ночь. Если врач прописал аппарат во время прорезывания постоянных верхних зубов, то в дополнение к ночному ношению следует надевать трейнер и днём, на 2 часа (периодами по 30 минут).  

Активатор подбирается под индивидуальное строение челюсти малыша, поэтому дискомфорта во время ношения не будет. Поставив активатор, врач следит, чтобы ребёнок мог плотно сжать губы и аппарат плотно закреплял зубы. Врач в любой момент может внести изменения в конструкцию с помощью стоматологических инструментов. Это бывает необходимо, если одновременно с активатором, ребёнок носит брекеты. 

Аппарат изготовлен из мягкого материала, поэтому следует соблюдать следующие правила, чтобы его не повредить: 

  • нельзя надкусывать активатор и жевать его; 
  • нельзя сильно стискивать зубы, скрежетать ими. 

Конструкция активатора позволяет легко за ним ухаживать: 

  • ежедневно его надо чистить обычной зубной щёткой с пастой; 
  • раз в 2-3 недели аппарат желательно прокипятить для дезинфекции; 
  • раз в несколько месяцев трейнер можно отнести в клинику для автоклавирования (специальной температурной обработки). 

Срок ношения активатора всегда индивидуален, зависит от природных особенностей и тяжести патологии.  

 

Lm активатор для взрослых отзывы – Telegraph

Lm активатор для взрослых отзывы

➞➞➞ Lm активатор для взрослых отзывы ======

====== Link Lm активатор для взрослых отзывы ======

Lm активатор для взрослых отзывы

Штука действительно не плохая. Мужу идею подкидывать не буду, боюсь, он решит что мне этот активатор нужнее. Я, конечно, буду рада обойтись, так сказать, малой кровью, но будет ли результат? В 8 лет поменяли на ночную пластину. Дочка тоже вначале ложилась спать в трейнерах, но я смотрела как она спит. Биолипосактор живота — капли для приема внутрь, которые быстро и эффективно убирают лишние жировые складки с района талии, упорядочивают пищеварение и приводят организм и фигуру в идеальное. Как дела в школе? Кто носил, отпишитесь, плиз, был ли результат, насколько дискомфортно было в нем ребенку? Скорее всего пластинка не понадобится — чуть позже будет видно сейчас еще идет смена прикуса.

Спасибо за отзыв, будем пробовать. И написать красиво в тетрадке в косую линейку Еще одна польза трейнера. Используем его месяц, я уже вижу результат. Дочка год использовала миотрейнер, вроде бы то же самое или похоже. Рот приоткрыт и трейнеры надеты на одну челюсть только, а не на обе. Отвечать в темах на Cоветчице можно только зарегистрированным пользователям.

Так что, спать-то дети могут лечь и с этими штуковинами, только, как они там надеты, не всегда можно проконтролировать. Кто носил, отпишитесь, плиз, был ли результат, насколько дискомфортно было в нем ребенку? Если сыну надо что то срочно сказать на самом деле это совсем и не срочноея прошу написать. Мужу идею подкидывать не буду, боюсь, он решит что мне этот активатор нужнее. Даже если рот закрыт, то челюсти все равно во сне не сомкнуты часто. Скорее всего пластинка не понадобится — чуть позже будет видно сейчас еще идет смена прикуса.

Lm активатор для взрослых отзывы

Я его первое время даже не узнавала с зубами Цитата: да и не пережывайте сильно. Хотя сыну в 2 года передние зубы единицу и двойку пришлось удалить, так и ходил без них несколько лет, пока постоянные не выросли. LM активатор трейнер Купили мы сыну трейнер. Главное, сомкнуть губы и тогда все там нормально встанет. Не просто снимает боль, а лечит суставы. Дочка тоже вначале ложилась спать в трейнерах, но я смотрела как она спит.

Его можно стерилизовать в автоклаве или дезинфицировать кипячением. Спасибо за отзыв, будем пробовать.

LM-Activator ™ — LM-Dental

Силиконовый активатор и выравниватель

LM-Activator ™ — это активатор и выравниватель анатомической формы для ортодонтического лечения. Он выравнивает зубы и активирует рост нижней челюсти (то есть выдвигает нижнюю челюсть вперед для коррекции класса II) и может одновременно увеличивать длину зубной дуги, чтобы исправить или избежать скученности. LM-Activator ™ бережно поддерживает здоровый рост зубов и челюстей.

«Одним из замечательных свойств устройства является то, что он может устранять несколько проблем одновременно.Большинство других ортодонтических аппаратов сосредоточены на решении одной проблемы за раз ».
— профессор Юха Варрела, Университет Турку, Финляндия

LM-Activator ™ эффективно корректирует различные аномалии прикуса; перекус, неправильный прикус, глубокий прикус, открытый прикус, скученность, класс II и передний перекрестный прикус зубов, то есть перевернутые резцы. Сагиттальные и вертикальные взаимоотношения можно корректировать одновременно.

«С LM-Activator ™ мы можем контролировать окклюзию в трехмерном пространстве. Мы можем контролировать чрезмерный прикус, чрезмерный прикус, боковые контакты нижней и верхней дуги и изменять сагиттальный рост.”
— адъюнкт-профессор Джоаккино Пеллегрино, Неаполитанский университет имени Федерико II, Италия

LM-Activator ™ является съемным и в основном используется в ночное время. Он изготовлен из гибкого и удобного прозрачного медицинского силикона, полностью биосовместим и не содержит добавок.

«Когда я увидел результаты LM-Activator ™, я был удивлен. Я рекомендую своим коллегам попробовать LM-Activator ™ и увидеть результаты сами ».
— Профессор Юха Варрела, Университет Турку, Финляндия

LM-Activator ™

LM-Activator ™ — это первое поколение LM-Activator ™, представленное в 2004 году.Он помог сотням тысяч детей во всем мире обрести здоровую улыбку.

LM-Activator ™ доступен в следующих моделях:

  • Короткий: короткие модели имеют более короткое молярное сечение. Для пациентов, у которых вторые моляры еще не прорезались.
  • Длинный: у длинных моделей более длинное молярное сечение. Для пациентов, у которых прорезались вторые моляры.
  • Low: модели Low могут применяться во многих различных случаях.
  • Высокий: Специально разработан для лечения открытых прикусов скелетных и зубочелюстных суставов.Толще в области вторых премоляров и коренных зубов.

Узкая модель LM-Activator ™ 2 сравнима с оригинальной LM-Activator ™. Мы рекомендуем использовать LM-Activator ™ 2 из-за его улучшенных характеристик и функциональности в материалах и дизайне.

Методы отбеливания зубов; Пероксиды карбамида водорода и источники света для активации, обновление. Мини-обзор, статья

Open Dent J. 2014; 8: 264–268.

Департамент академических исследований / Школа стоматологии, Ибероамериканский университет, UNIBE.Санто-Доминго, Доминиканская Республика

* Адресная корреспонденция этому автору в Департаменте академических исследований / Школе стоматологии, Ибероамериканский университет, UNIBE. Санто-Доминго, Доминиканская Республика; Тел / факс: 809-689-4111; Внешний: 1500; Электронная почта: [email protected]

Поступила в редакцию 17 сентября 2014 г .; Пересмотрено 19 октября 2014 г .; Принято 17 ноября 2014 г.

Copyright © Féliz-Matos et al. ; Лицензиат Bentham Open. Это статья с открытым доступом, предоставленная в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http: // creativecommons.org / licenses / by-nc / 3.0 /), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования этой статьи. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Реферат

Пероксиды водорода и карбамида успешно используются в течение многих лет; В прошлом веке техника отбеливания зубов претерпела несколько изменений, и почти за 10 лет до нового тысячелетия методика наконец была признана международными регулирующими органами.

Важно, чтобы стоматологи обращались с пероксидами с необходимыми знаниями, поскольку продемонстрировано, что удовлетворительные конечные результаты этой техники зависят от правильной диагностики пятен, обработки субстратов (эмаль и дентин), а также чувствительности.

Стоматологи знакомятся с несколькими методами отбеливания зубов, продуктами и брендами, и за последние два десятилетия устройства для световой активации пероксидов стали обширным каталогом. Сегодня методика также претерпевает изменения, основанные на эффективности различных источников света для активации пероксида и ее связи с удовлетворительными конечными результатами метода.

Целью этого обзора литературы является объяснение определяющих факторов, которые влияют на удовлетворительные конечные результаты методов, и предоставление общего обзора для принятия решения о лечении, основанного на доказательствах.

Ключевые слова: Карбамид, водород, перекиси, пятна, чувствительность, витальный зуб.

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на большое количество описанных в литературе методик внешнего отбеливания жизнеспособных зубов, все они основаны на прямом использовании перекиси водорода (h3O2) или ее предшественника, перекиси карбамида [1].

Мину и Серфати признают, что отбеливание зубов — это очень сложный процесс, который зависит от нескольких факторов: 1) pH отбеливающего агента, 2) метода нанесения и толщины отбеливающего агента на эмаль, 3) колебаний облучение, 4) продолжительность фотоактивации, 5) размер зуба, 6) избирательное поглощение длины волны облучения, среди прочего. Необходимы дальнейшие исследования, касающиеся новой длины волны лазерного излучения и отбеливающих продуктов, чтобы определить протокол и наиболее благоприятные условия для улучшения процесса отбеливания зубов [1, 2].

На сегодняшний день описаны два метода отбеливания зубов: 1) Амбулаторное (дома), которое требует внутриротового устройства (лотка) для нанесения геля перекиси, этот метод более рентабелен, ценность цвета зубов полученный сохраняется в течение длительного времени; но существенных изменений в этой величине не наблюдается до 7 – дня лечения; и 2) в офисе (профессионалом), который использует фотоактивацию, это позволяет изменять цвет эмали с первого сеанса, хотя есть веские доказательства того, что значение полученного цвета зубов не сохраняется после 6 месяцев [3-5].

Америка подтвердила в ходе исследования, проведенного в Иране, что число пациентов, желающих пройти процедуру отбеливания зубов, увеличилось более чем на 300% за последние 5 лет; однако стоматологи часто сталкиваются с ситуацией, когда пациенты предпочитают офисную технику, включающую фотоактивацию. Есть свидетельства того, что фотоактивация с помощью лазерных светоизлучающих диодов (LED), используемых в офисной технике, оказалась более выгодной, чем амбулаторная техника, по сравнению с галогенными лампами и лазерами, при этом заметив, что в амбулаторной технике изменения в значении цвета зубов не наблюдаются до 7 дней лечения.По словам Сиаса и Абдула, изменение цвета зубов, полученное с помощью техники домашнего отбеливания 10% перекисью карбамида, сохраняется в течение 2 лет после процедуры [4, 5].

Некоторые авторы утверждают, что в целом пациенты хотят, чтобы зубы были жемчужно-белыми, поскольку цвет зубов является одним из наиболее важных факторов, определяющих удовлетворенность пациентов [6]. Белые зубы связывают с социальной компетентностью, интеллектуальными способностями, успешными межличностными отношениями и даже психологической стабильностью [7].

ИСТОРИЯ ВОПРОСА

Отбеливающая эмаль, состоящая из одного или нескольких аномальных пятен, возвращается к своему первоначальному цвету и прозрачности в максимально возможной степени. Для достижения этой цели существует несколько методов и множество отбеливающих химикатов, таких как перекись водорода и перекись карбамида в различных концентрациях, которые могут применяться амбулаторно или в офисе [8, 9].

На западе отбеливание зубов — устаревший метод лечения, характерный только для современного общества. Более 100 лет перекись водорода (насыщенная кислородом вода), а также соляная кислота, вместе или по отдельности, использовались для внутреннего отбеливания (неживые зубы) или внешнего отбеливания (жизнеспособные зубы) [8, 9].

Хейвуд и Хейманн рекомендовали использовать гель 10% перекиси карбамида (эквивалентный 3,6% перекиси водорода), наносимый на тонкую пластиковую индивидуальную ванночку для каждого пациента, и его использование в течение нескольких часов в день дома в течение 1- 2 недели. Это стало началом самой распространенной и экономичной на сегодняшний день техники отбеливания (амбулаторной), имеющей преимущество в использовании отбеливающих веществ в очень низкой концентрации, поэтому многие продукты этой категории доступны на рынке [8, 9].

Сегодня большинство стоматологов используют гели перекиси водорода и карбамида с концентрацией 10-40%, которые активируются химически или различными источниками света, такими как галогенный свет, лазер или плазменная дуга [9], см. (Таблица ).

Таблица 1.

Концентрации, использование и марки пероксидов водорода и карбамида.

Пероксиды Концентрация Марки Использовать
Перекись водорода 10% 1 Дома
35% 1, 2, 3, 4, 7 В офисе
40% 1 В офисе
Перекись карбамида 10% 1, 2, 3, 4, 6 Дома
15% 1, 5 Дома
16% 2, 4 Дома
20% 1 Дома
22% 2, 4 Дома
Руководство по бренду: 1.Ultradent, США 2.FGM, Бразилия 3. DASH, США 4. DMC, Бразилия 5. Флуоресценция, США 6. Найт Уайт, США 7.Phillips / ZOOM, USA

ОСНОВАНИЯ: ЭМАЛЬ И ДЕНТИН

Эмаль зуба, согласно Шварцу и Роббинсу, представляет собой твердую кальцифицированную ткань, которая полностью окружает коронку человеческого зуба. Стекловидное тело с блестящей поверхностью. Цвет эмали варьируется от жемчужно-белого до темно-желтого, как цвет поддерживающего ее дентина.В составе эмали 90% составляют минеральные соли, остальные 10% состоят из воды и органических веществ. Неорганические вещества представляют собой кристаллы эмали, состоящие преимущественно из апатита. Эмаль также состоит из небольшого количества карбоната кальция, натрия, калия и магния, двуокиси углерода, различных количеств фосфора и фтора. Эмаль — это прежде всего субстрат для отбеливания жизненно важных зубов, где используются перекиси [10]. Пероксиды могут вызывать реминерализацию и восстанавливать эмаль с течением времени после временной деминерализации, которая происходит во время процесса отбеливания [11].

Дентин, напротив, представляет собой твердую кальцифицированную ткань зуба, которая имеет такую ​​же внешнюю форму, в коронковой части покрыта эмалью и цементом. Дентин окружает центральную полость, называемую пульпарной камерой, в которой находится пульпа зуба. Он желтовато-белый, менее твердый, чем эмаль, но тверже кости. В его составе 50% минеральных солей, 30% органической матрицы и 20% воды [10].

Schuartz et al., объясняют, что три основных компонента дентина — это основные вещества, канальцы и волокна.Основное вещество — кальцинированный матрикс, а канальцы позвоночных — это позвоночные, в которых находятся фибриллы, являющиеся продолжением одонтобласта. Дентин — это субстрат, который не имеет прямого отношения к перекиси, используемой при отбеливании жизнеспособных зубов, но играет активную роль в феномене чувствительности [10].

ПИГМЕНТАЦИИ / ПЯТНА

Согласно Монкаде, Арангуису и Урзуа, внешние пигментации обычно образуются на поверхности зуба. Притяжение различных материалов к поверхности зуба играет решающую роль в отложении внешних пигментаций.Здесь участвуют электростатические силы и силы Ван-дер-Вааласа, действующие в течение длительных периодов времени, а также гидрофобные эффекты, дипольные силы и водородные связи, действующие в течение коротких периодов времени. Эти взаимодействия позволяют хромогенному агенту заранее достигать поверхности зуба, определяя возникновение пигментации [12].

Такие пигментации можно разделить на:

N1: тип прямого окрашивания зубов с хромогенной связью с поверхностью зуба. Цвет хромогена похож на цвет зубных пятен; такие как пятна от чая, кофе, вина, металлов и бактериальных продуктов [9].

N2: тип прямого окрашивания зубов цветными материалами, которые меняют цвет зуба после соединения поверхности. Пигментированные материалы сначала прикрепляются к поверхности зуба, а затем меняют цвет. Типичный пример — желто-пигментированный налет или кофе на межпроксимальных или шейных участках [9].

N3: тип непрямого окрашивания зубов с бесцветными материалами или прехромогенами, которые связываются с зубами, осуществляя химическую реакцию, в результате которой краситель превращается в хромогены и прехромогены, такие как фторид или хлоргексидин [9].

Большинство внешних пигментаций можно лечить с помощью механических или химических методов восстановления окраски и информирования пациентов об их привычках и механизмах профилактики, чтобы избежать пятен на поверхности [9].

Внутренняя пигментация — это пигментация, поражающая толщину зуба, локализованную в эмали или дентине. Они состоят из глубокой пигментации и трудно поддаются терапевтическому применению, или поэтому представляют собой клиническую проблему для поиска решения. Это, в частности, случай пигментации тетрациклином, различные степени «гипоплазии эмали», «флюороза», «несовершенного дентиногенеза» [12].

Сантана описывает наличие естественного цветового пространства зуба, названного «суб-форма банана», это пространство расположено между светло-красным и светло-желтым, удлиненное и вытянутое параллельно оси света; крайние значения (более светлый и темный зуб) соответствуют значению цвета зубов, которое измеряется в различных системах, ручных или цифровых [13].

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПЕРОКСИДОВ

Согласно Minoux et al ., Все описанные в литературе методы отбеливания жизнеспособных зубов основаны на прямом использовании перекиси водорода (H 2 O 2 ) или его предшественник, пероксид карбамида [1].

Пероксид водорода представляет собой окислитель, способный производить свободные радикалы (H 2 O + O 2 ), которые обладают высокой реакционной способностью; в чисто водном состоянии перекись водорода слабокислая. В результате получается пергидроксил (HO 2 ), который является наиболее мощным свободным радикалом. Чтобы способствовать образованию пергидроксила иона, перекись водорода должна стать щелочной; оптимальный pH для этого составляет от 9,5 до 10 [7, 9].

При ионизации перекиси водорода, забуференной этим pH, обнаруживается большое количество пергидроксильных свободных радикалов H 2 O, что приводит к более сильному отбеливающему эффекту за то же время.Чаще всего концентрация перекиси водорода составляет 35% [7].

Moncada et al., определили пероксид карбамида, как правило, в концентрациях от 3% до 20%. Он разлагается на перекись водорода (10% перекиси карбамида дает 3,6% перекиси водорода) [12]. Эти продукты содержат перекись карбамида на основе карбопола или глицерина. Основание карбопола уменьшает время высвобождения перекиси водорода, но не влияет на эффективность лечения. Препараты пероксида карбамида имеют слабокислый pH.[12]

Имеются данные о том, что пероксиды могут диффундировать через пульпу, это явление происходит в зависимости от времени контакта с субстратом и его концентрации; На это распространение влияют аномалии на поверхности эмали. Большинство исследований подтверждают, что при контроле этих состояний воспаление пульпы, вызванное отбеливанием зубов, обратимо [1, 14].

Успех техники отбеливания зубов напрямую связан со способностью проникновения или диффузии пероксидов в эмаль и дентин [1, 14].

В амбулаторной технике отбеливания жизненно важных зубов используется перекись карбамида от 10 до 22%. Требуются три клинических сеанса, чтобы уменьшить хотя бы одну шкалу значения цвета в таблице оттенков Vita. Перекись карбамида наносится пациентом на зубы дома на период 8 часов, обычно на ночь, и на время не более 3 недель, пока не будет наблюдаться благоприятное изменение цвета. Важно не превышать время, рекомендованное каждым производителем, чтобы избежать точки насыщения, когда перекиси могут стать вредными для зубов [8, 12].

Офисная техника отбеливания витальных зубов с использованием 35-40% перекиси водорода и, как правило, источника света; разрешено четыре сеанса, время воздействия на пациента перекиси от 15 до 20 минут на сеанс для получения благоприятного изменения цвета; не рекомендуется превышать это время [12]. Недавнее исследование in vitro показывает, что чем меньше время воздействия, тем меньше токсичность для пульпы, и конечные результаты окраски очень удовлетворительны [15].

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ

Одним из наиболее спорных побочных эффектов отбеливания зубов является феномен чувствительности [16].В связи с чувствительностью зубов, возникающей во время отбеливания, описаны различные теории:

Теория прямой иннервации: прямые нервные окончания, которые проникают в дентин, а затем в соединение эмаль-дентин, при получении механической стимуляции возникает чувствительность [16] .

Теория одонтобласта как рецептора: одонтобласт сам действует как рецептор, посылая сигнал нервному окончанию, но многие исследования показали, что эти клетки не возбуждаются [16].

Гидродинамическая теория: определяется как любой стимул, который вызывает движение зубной жидкости (зубная лимфа), а движение жидкости внутри канальцев-реципиентов стимулирует иннервацию на соединении дентин-эмаль [9, 12].

Meglani et al. , определяющий гидродинамическую теорию, как дентинные канальцы, которые широко открыты и генерируют движение жидкости внутри них, эта жидкость высушивается центрифугированием и действует на нервные окончания или дентинно-пульпарный комплекс; гидродинамическая теория является наиболее широко распространенной и считается, что она присутствует при применении пероксидов [16].

Некоторые вещества, используемые для лечения чувствительности зубов: нитрат калия, фторид натрия, фосфат кальция, фторидные лаки и адгезивы [16].

Некоторые авторы указали, что чувствительность при ее наличии, во время или после отбеливания является полностью контролируемым побочным эффектом, с которым можно легко справиться с помощью пероксидов, в состав которых входит фтор, или применения нитрата калия; эту ситуацию также можно предотвратить [3, 17].

Одним из важных факторов, на которые следует обратить внимание, является то, что пациент должен знать, что может возникнуть повышенная чувствительность, стоматологический персонал обязан сообщить об этом пациенту и предложить решения для лечения симптомов [18-20].

ИСТОЧНИКИ СВЕТА

Наиболее популярное отбеливание зубов проводится в стоматологическом кабинете и в основном используется с 35% перекисью водорода с использованием тепла или источника света для усиления действия перекиси; как указали Феррарази и др., , наиболее часто используемые в стоматологии источники света или лазерная фотоактивация: CO 2 аргоновый лазер и диодный лазер; аргоновый лазер требует особой осторожности в отношении длины излучаемой волны и тепловых свойств [3].

В случае лазерного светодиода это более выгодно, потому что он излучает синий свет с фотонами высокой энергии, которые эффективно стимулируют молекулу перекиси водорода без побочного теплового эффекта, большим недостатком этого является высокая стоимость [3] .

Существуют и другие типы лазеров, которые называются «низкоуровневыми лазерами или диодными лазерами», их механизм действия действует как твердый арсенатный полупроводник, обычно связанный с алюминием, галлием и индием, а электрическая энергия преобразуется в энергию лазера.Длина волны диодов хорошо поглощается пигментированной тканью, потому что они поглощаются твердыми тканями и не выделяют тепло, также размер лампы регулируемый, и она доступна по низкой цене [3].

Некоторые пероксиды диффундируют быстрее при химической активации [21]. Феррарази и др., пришли к выводу, что светодиодные лампы эффективны, безопасны и недороги для активации перекиси водорода [3], в то время как Кларик в исследовании повышения температуры заявил, что лампа Zoom2 по сравнению с лампой LED-405 дает большие приращения температуры по сравнению с пульпа [21, 22].

Dominguez et al., заявили, что светодиодные лампы эффективны и не вызывают повышения температуры пульпы более чем на 5,5 градусов (Цельсия) [2].

В наши дни производители пероксидов сталкиваются с проблемой пересмотра и изменения показаний и концентраций, основанных на нескольких исследованиях, которые демонстрируют убедительные доказательства того, что источники света больше не представляют собой улучшения для техники отбеливания зубов в офисе [21, 22].

ОБСУЖДЕНИЕ

Amaral, et al., обнаружили, что отбеливание жизненно важных зубов на основе перекиси водорода и карбамида не вызывает морфологических изменений эмали. Однако в другом исследовании было обнаружено минимальное снижение твердости эмали и некоторые гистоморфологические изменения при использовании 35% перекиси водорода в кариесогенной среде [23, 24].

При отбеливании витальных зубов пульпа зуба стимулируется к возможному термическому изменению (чувствительности), это считается обратимым, поэтому не представляет опасности и не вызывает необратимого повреждения этого важного органа [1].

Чувствительность во время отбеливания витальных зубов связана с высокими концентрациями перекиси и временем воздействия на зубные структуры, и эта чувствительность во время отбеливания обычно умеренная, и ее легко контролировать [25-27].

Что касается знаний об эффектах использования источников света, нет никаких доказательств того, что они, когда они используются для активации перекиси водорода, улучшают ее механизм действия и, следовательно, эффект отбеливания зубов, кроме того, не известна какая-либо связь или взаимосвязь пользы в зависимости от типа пятна, концентрации перекиси и толщины эмали [2, 26].

Также важно обратить внимание на то, что подтверждают несколько авторов, что существует прямая связь следующего принципа: чем меньше время воздействия перекиси на зуб, тем меньше токсичность для пульпы, а больше времени и меньше. концентрации, получены более удовлетворительные результаты по окраске [25-29].

Hahn, et al. пришли к выводу, что фотоактивация пероксидов для отбеливания зубов сама по себе не приносит пользы, цвет нестабилен в течение трех месяцев, и повышение температуры, вызываемое пульпой, важно, это согласуется с Torres et al., который описал, что отбеливание жизнеспособного зуба с помощью фотоактивации на основе диодных лазеров низкой интенсивности происходит быстро и интенсивно, но регресс цвета наблюдается до 12 месяцев. Другие исследования не показали статистически значимой разницы в изменении значения цвета зубов при использовании световой активации [26, 30, 31].

Согласно Mon, et al., Несколько исследований пришли к выводу, что удовлетворенность пациента не связана с типом полученного лечения, если результаты удовлетворительны [6].

Современные тенденции в области международных исследований в литературе направлены на изучение механизмов оценки измерения, получения цвета и достижений в фотоактивации на основе известных в настоящее время методов [13, 2].

Некоторые производители отбеливателей недавно рекомендовали избегать использования источников света и увеличили концентрацию перекиси водорода до 40% на основании ранее показанных исследований [32].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Перекиси водорода и карбамида — надежные варианты отбеливания жизнеспособных зубов, сохраняющие здоровье субстратов.Очень важно, чтобы стоматологи обладали необходимыми знаниями об этих субстратах, а также о том, как обращаться с пероксидами.

Световая активация не дает преимуществ, ни для конечных результатов методов отбеливания, ни для ускорения механизма действия пероксидов

Доказано, что чувствительность является временным побочным эффектом, а когда он присутствует, обычно нет худшее, чем умеренное.

Существуют различные вещества для снижения чувствительности во время лечения, и доказано, что большинство из них эффективны.

Время является очень важным фактором при отбеливании зубов, так как диффузия пероксидов через субстраты.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы подтверждают, что содержание данной статьи не имеет конфликта интересов.

ССЫЛКИ

1. Мэрилин М., Рене С. Жизненно важные биологические побочные эффекты отбеливания зубов — обзор. Quinten Publ. 2008. 39: 645–59. [PubMed] [Google Scholar] 2. Домингес А., Гарсия Дж., Костела А., Конес С. Влияние источника света и отбеливающего геля на процесс отбеливания зубов.Health Wellness Reso Cent. 2011; 29: 53–7. [PubMed] [Google Scholar] 3. Ferrarazi M, Huck C, Machado M. Жизненно важный метод отбеливания зубов с помощью сложной световой системы. J Oral Laser Ap-plic. 2003; 3: 167–72. [Google Scholar] 5. Grobler SR, Majeed A, Moola MH, Rossow RJ, van Wyk Kotze T. Спектрофотометрическая оценка эффективности отбеливания зубов 10% Nite White с аморфным фосфатом кальция, нитратом калия и фторидом в течение 6 месяцев. Open Dent J. 2011; 5: 18–23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6.Mon T, Norkhafizah S, Nurhidayati H. Фактор, влияющий на удовлетворенность пациентов внешним видом зубов и методами лечения, которые они хотят улучшить. BMC Oral Health. 2011; 11: 6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Сан Л., Лян С., Са И и др. Поверхностное изменение зубной эмали человека при воздействии кислой и нейтральной 30% -ной перекиси водорода. J Dent. 2011; 39: 686–92. [PubMed] [Google Scholar] 8. Гольштейн Г., редактор. 1-е изд. США Quint Public. 1995. Полное отбеливание зубов. [Google Scholar] 9.Луго В., Кампильо П., Фелиз Л. Эффектос де лос агенты блан-квинтес усадос ан эль бланкеамьенто стоматологический витальный амбулаторный надзор за собре лос техидос блендос и лос техидос дента-ле. Doctor en Odontolog a. Escuela de Odontolg a niversidad Iberoamericana UNIBE Santo Domingo DR. 2003 [Google Scholar] 10. Шварц Р., редактор. 1-е изд. Колумбия Д’винни редакционная Ltda. 1999. Fundamentos en Odontología operatoria. [Google Scholar] 11. Чен Х, Чен З, Линь И, Шао Дж, Инь Л. Влияние отбеливающих средств и кислого напитка на свойства поверхности зубной эмали.Clin Oral Investig. Доступно по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24298810. 2013 [PubMed] [Google Scholar] 12. Moncada C, Gustavo A, Vicente U. Blanqueamiento en Odon-tología. 1 изд. Чили нет данных. 1999 [Google Scholar] 13. Сантана J. Blanqueamiento стоматологическая клиника для изучения методик, установленных и интеллектуальных, для подготовки к научным исследованиям в области цветения, докторской диссертации. Doctora en Odontolog a. Facultad de odontolog a Universidad de Grana-da Espa a. 2010 [Google Scholar] 14. Бхарти Р., Вадхвани К.Спектрофотометрическая оценка проникновения пероксида в камеру пульпы из отбеливающих полосок и геля. Исследование in vitro. J Conserv Dent. 2013; 16: 131–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Soares DG, Basso FG, Hebling J, de Souza Costa CA. Концентрации и протоколы применения отбеливающих гелей с перекисью водорода Влияние на жизнеспособность клеток пульпы и эффективность отбеливания. J Dent. 2014; 42: 185–98. [PubMed] [Google Scholar] 17. Mondelli RF, Azevedo JF, Francisconi AC, Almeida CM, Ishikiriama SK.17 Сравнительная эффективность различных методов отбеливания зубов — наблюдение через два года. J Appl Oral Sci. 2012. 20 (4): 435–43. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Мехта Д., Венката С., Наганатх М., Линга РУ, Исихата Х., Фин-гер В.Дж. Клинические испытания десенсибилизации зубов перед отбеливанием в офисе. Eur J Oral Sci. 2013; 121: 477–81. [PubMed] [Google Scholar] 19. Брюзель Э.М., Паллесен У., Торесен Н.Р., Уоллман С., Даль Дж. Э.. Побочный эффект наружного отбеливания зубов — проспективное многоцентровое практическое исследование.Бр Дент Дж. 2013; 215 (9): E17. [PubMed] [Google Scholar] 20. До Карму Публио Дж., Д’Арсе М.Б., Амброзано Г.М. и др. Эффективность отбеливания зубов с предварительным применением десенсибилизирующего средства. J Исследование Clin Dent. 2013 [PubMed] [Google Scholar] 21. Torres CR, Souza Cs, Borges AB, Huhtala MF, Caneppele TM. Влияние концентрации и активации на диффузию перекиси водорода через ткани зубов in vitro. Sci World J. 2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Кларич Э., Ракич М., Север I, Тарле З.Повышение температуры во время экспериментального отбеливания под действием света. Lasers Med Sci Доступно по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23780710. 19 июня 2013 г. [PubMed] [Google Scholar] 23. До Амарал Флорида, Сасаки RT, да Силва TC, França FM, Флорио FM, Basting RT. Влияние домашнего и офисного отбеливания на концентрацию кальция и фосфора в зубной эмали — исследование in vivo. J Am Dent Assoc. 2012; 143: 580–6. [PubMed] [Google Scholar] 24. Арруда А., Сантос П., Сундфельд Р., Бергер С., Бризо А.Влияние 35% перекиси водорода на морфологию эмали и вмешательство в процесс деминерализации. Исследование in situ. Oper Dent. Доступно по адресу http://www.ncbi.nl. 2012 [PubMed] [Google Scholar] 25. Аль-Харби А., Арду С., Бортолотто Т., Крейчи И. Влияние увеличенного времени применения на эффективность отбеливающего агента на основе перекиси водорода в офисе, исследование in vitro. Eur J Esthet Dent. 2013; 8: 226–36. [PubMed] [Google Scholar] 26. Наттер Б.Дж., Шариф М.О., Смит А.Б., Брантон, Пенсильвания. Клиническое исследование, сравнивающее эффективность отбеливания, активируемого светом, во время операции и отбеливания без активации света.J Dent. 2013; 41 (Дополнение 5 ): e3–7. [PubMed] [Google Scholar] 27. Basting R, Amaral F, France F, Florio F. Клиническое сравнительное исследование эффективности и чувствительности зубов к 10% и 20% перекиси карбамида домашнего использования и 35% и 38% перекиси водорода в офисных отбеливающих материалах, содержащих desensi -тизаторы. Oper Dent. Доступно по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov / pub-med / 22616927. 2012 [PubMed] [Google Scholar] 28. Мачадо Л.С., де Оливейра Ф.Г., Роча Е.П. и др. Клиническое испытание по оценке изменения цвета и чувствительности зубов во время и после отбеливания в офисе.Int J Periodont Restorat Dent. 2013; 33: 209–15. [PubMed] [Google Scholar] 29. Брюзель Э.М., Йонсен Б. и др. Эффективность in vitro и риск побочных эффектов светового отбеливания зубов. Photochem Photobiol Sci. 2009. 8 (3): 377–85. [PubMed] [Google Scholar] 30. Hahn P, Schondelmaier N, Wolkewitz M, Altenburgeu MJ, Polydorou O. Эффективность отбеливания зубов со световой активацией и без нее и ее влияние на температуру пульпы в исследовании in vitro. Odontology. Доступно по адресу http // www.ncbi.nlm.nih.gov / pubmed / 22395767.2012 [PubMed] [Google Scholar] 31. Торрез ЧР, Барселлос, округ Колумбия, Батиста Г.Р., Борхес А.Б., Кассиано К.В., Пуччи ЧР. Оценка эффективности гибридных источников света на основе светодиодов и диодных лазеров для интенсивного отбеливания зубов. Acta Odontol Acand. 2011; 69: 176–81. [PubMed] [Google Scholar]

32. URL: https: //www.ultradent.com/en-us/Dental-Products-Supplies/Tooth-Whitening/In-Office-Whitening/Opalescence-Boost-PF-40- процент / Страницы / default.aspx. 2014.

Наружная резорбция шейки матки — обзор патогенеза и потенциальных предрасполагающих факторов

Безусловно, большинство исследований этиологии ЭКР было сосредоточено на потенциальных предрасполагающих факторах.Помимо ретроспективных исследований, в отчетах о случаях ЭКР также указывается несколько возможных факторов риска. 10,52,61 Тем не менее, несмотря на рост числа факторов риска, выявленных в исследованиях, основная корреляция между этими факторами и возникновением ЭКР остается неопределенной. 61 Ввиду неопределенности его патогенеза, обобщение потенциальных предрасполагающих факторов может предоставить важную справочную информацию для профилактики и ранней диагностики ЭКР.

Обзор предыдущих поперечных исследований

Несмотря на различные взгляды на его патогенез, исследования распределения и потенциальных предрасполагающих факторов ECR пришли к аналогичным выводам.Безусловно, три перекрестных исследования, посвященных распределению и потенциальным предрасполагающим факторам, были проведены в Австралии (1999 г.), Европе (2017 г.) и Азии (2020 г.) соответственно. 10,52,61 Не было зарегистрировано значительных гендерных различий среди пациентов с ECR (рис. 2d, 3e, 4d). 31,62 Однако, что касается MCRR, различные исследования указывают на разные выводы, которые могут быть результатом систематической ошибки из-за небольшого размера выборки. 63 Систематический обзор множественной идиопатической резорбции шейки матки показал, что более молодые женщины, особенно европейцы, более восприимчивы к MCRR, в то время как другое исследование показало, что уровень заболеваемости был выше у мужчин. 52,63 На данный момент большинство случаев ECR носят спорадический характер, и только один отчет указывает на семейную наследственность. 64

Рис. 2

Потенциальные предрасполагающие факторы и распределение ЭКР представлены в поперечном исследовании, проведенном в Австралии. 10 a Доля различных факторов риска, выявленных у пациентов. b Сравнение процентной доли пациентов, у которых выявлены только факторы риска и множественные факторы риска. c Распределение зубов с диагнозом ЭКР. d Распределение по полу пациентов

Рис. 3

Потенциальные предрасполагающие факторы и распределение ЭКР представлены в перекрестном исследовании, проведенном в Европе. 61 a Доля различных факторов риска, выявленных у пациентов. b Сравнение процента пациентов с диагнозом ЭКР и множественной ЭКР. c Сравнение процентной доли пациентов, у которых выявлены только факторы риска и множественные факторы риска. d Распределение зубов с диагнозом ЭКР. e Распределение по полу пациентов

Рис. 4

Потенциальные предрасполагающие факторы и распределение ЭКР представлены в поперечном исследовании, проведенном в Азии. 52 a Доля различных факторов риска, выявленных у пациентов. b Сравнение процента пациентов с диагнозом ЭКР и множественной ЭКР. c Распределение зубов с диагнозом ЭКР. d Распределение пациентов по полу

ECR показало широкое возрастное распределение во всех исследованиях, в то время как большинство пациентов были молодого и среднего возраста от 20 до 50 лет. 10,52,61 Фактически, восприимчивый возраст связан с определенными факторами риска. В случае парафункциональных привычек наибольшая частота появления была выявлена ​​у пациентов в возрасте 35–39 лет. Что касается плохого здоровья полости рта, это в основном наблюдалось у пациентов старше 65 лет. Ортодонтия показала высокую заболеваемость в возрасте от 15 до 19 лет. 10,52,61

Что касается распределения пораженных зубов, ECR показал высокий уровень Частота встречаемости в зубах верхней челюсти, среди которых резцы и клыки верхней челюсти представляли самую высокую восприимчивость (рис.2c, 3d, 4c). 10,52,61 Это может быть связано с более высокой частотой травм зубных рядов верхней челюсти. 65 Кроме того, передние зубы подвергаются большему смещению во время ортодонтического лечения из-за их расположения на вершине зубной дуги, что увеличивает риск постортодонтической резорбции. 10 Помимо зубов верхней челюсти, моляры нижней челюсти также показали высокую восприимчивость к ECR в нескольких ретроспективных исследованиях, что могло быть вызвано удалением соседних зубов. 61 Следовательно, разумно сделать вывод, что восприимчивость к ECR коррелирует с положением зубов.

С точки зрения потенциальных предрасполагающих факторов травма и ортодонтическое лечение были признаны основными факторами риска во всех трех поперечных исследованиях, в то время как пародонтальная хирургия, восстановление и бруксизм также были определены как общие факторы риска (рис. 2a, 3a, 4a). ). 10,52,61 Тем не менее, из-за региональных различий и промежутка времени между исследованиями, оказалось, что существует несколько значительных вариаций в пропорции каждого фактора.

Заметная разница появилась в обнаруживаемой частоте предрасполагающих факторов. Согласно первому поперечному исследованию, которое было проведено в Австралии, 16,4% всех обследованных зубов не имели подтвержденного потенциального предрасполагающего фактора. 10 В двух недавних исследованиях факторы риска были выявлены почти во всех исследованных зубах (рис. 5). 52,61 Более того, благодаря модификациям методов лечения, частота возникновения ЭЦК после отбеливания значительно снизилась за последние два десятилетия. 10,61 Доля различных факторов также варьировалась по регионам. Чтобы быть конкретным, азиаты показали в 10 раз более высокий уровень заболеваемости предшествующим лечением пародонта наряду с явно меньшим процентом неправильного прикуса по сравнению с европейцами (рис. 5). 52,61 Кроме того, последнее поперечное исследование в Азии показало, что 83,87% пациентов были диагностированы как MCRR, в то время как этот процент составлял всего 11,3% у европейских пациентов (рис. 3b, 4b). 52,61 Это привлекло особое внимание, поскольку ранее MCRR считался относительно необычным типом ECR.

Рис. 5

Обзор основных предрасполагающих факторов, выявленных в трех поперечных исследованиях 10,52,61

Помимо расхождения в соотношении составляющих факторов риска, новые исследования также предположили, что значительный процент случаев был связан к множественным факторам риска (рис. 2б, 3в). Если быть точным, 59% случаев были определены как многофакторные в исследовании, проведенном в Европе (2017), тогда как в австралийском исследовании (1999) эта доля составляла 28,9%. 10,61

Только недавно было проведено первое ретроспективное исследование случай-контроль местных и системных предрасполагающих факторов ЭКР. 66 По сравнению с предыдущими поперечными эпидемиологическими исследованиями, исследования 10,52,61 случай-контроль предлагают более высокий уровень доказательности. 67 Примечательным открытием было то, что среди шести основных факторов предрасположенности (бруксизм, травма, нарушения прорезывания, удаление соседнего зуба, ортодонтическое лечение и реставрация), принимаемых во внимание, травма была единственным фактором, который показал значительную разницу между Группа ЭКР и контрольная группа. 66 Однако, ввиду небольшого размера выборки исследования, а также его более высокого возрастного распределения, исследователи не сделали достоверных выводов относительно различий между степенью релевантности постортодонтического ECR. 66

Основные предрасполагающие факторы

Ортодонтия

Ортодонтия — часто определяемый фактор риска не только при ЭКР, но и при других типах внешней резорбции. 68,69 Что касается заболеваемости, недавние исследования показали резкое увеличение с 24.От 1% до 45,7% за последние два десятилетия, что в первую очередь связано с увеличением числа пациентов, обращающихся за ортодонтическим лечением. 61 Тем не менее, последнее эпидемиологическое исследование азиатов показало, что ортодонтия является лишь четвертым наиболее распространенным предрасполагающим фактором, на который приходится всего 15,87% населения. 52 Это может быть связано с расхождением в черепно-лицевых паттернах и вариациями в восприятии эстетики. 70,71

Передние зубы верхней челюсти, особенно клыки верхней челюсти и центральные резцы верхней челюсти, показали высокую восприимчивость к ЭКР во время и после ортодонтического лечения.Обычно считается, что клыки более устойчивы к ортодонтическому перемещению по сравнению с другими зубами. Кроме того, поскольку резцы расположены на вершине зубной дуги, они подвергаются большему перемещению зубов в процессе лечения. Оба фактора могут привести к чрезмерному приложению силы, что приведет к большему повреждению корня. Кроме того, поскольку моляры нижней челюсти часто используются в качестве фиксирующих зубов, у них также наблюдается высокая частота резорбции. Отчеты о клинических случаях показали, что применение эластичных материалов класса II привело к более высокой подверженности резорбции корня. 72,73 Учитывая, что эти резинки прикреплены к клыкам верхней челюсти и первым молярам нижней челюсти, поверхность корня может подвергаться большему воздействию сил, что, таким образом, увеличивает подверженность резорбции. 10

Систематические обзоры указали на положительную корреляцию между степенью резорбции корня и величиной силы, оказываемой на зубы. 74 Кроме того, увеличение времени действия силы также увеличивало резорбцию корня. В качестве профилактической меры считается, что прерывистое движение зубов во время движения, которое способствует регенерации костной ткани, является эффективным в смягчении резорбтивного процесса. 75 Согласно предыдущим исследованиям, большинство ученых пришли к единому мнению о том, что направление движения зуба и режим нагрузки (непрерывные или прерывистые силы) оказывают значительное влияние на процесс резорбции. 74 Наблюдения показывают, что приложение силы 1 Н к шейному отделу корня в течение более 2 месяцев может спровоцировать серьезную резорбцию. 76 Следовательно, поддержание «оптимальной» ортодонтической силы в пределах уровней капиллярного давления во время ортодонтического лечения необходимо для снижения риска ЭКР. 76

Роль ортодонтических сил в воспалительной резорбции корня хорошо изучена. Возможно, что постортодонтическая ЭКР может иметь аналогичный механизм. В качестве стимуляции иммунного микроокружения ортодонтические силы индуцируют синтез IL-1β и IL-6, оба из которых являются ключевыми провоспалительными цитокинами, инициирующими активацию остеокластов. 34 Кроме того, приложение чрезмерной ортодонтической силы может привести к коллапсу капилляров в PDL.Это приводит к нарушению кровоснабжения и тем самым создает микросреду гипоксии. 77 Как следствие, активность цементобластов подавляется, в то время как остеокласты активируются. Когда защитный слой цемента разрушается, воспалительная реакция усиливается из-за воздействия пептидов RGD. 78

Стоит отметить, что, несмотря на схожий патогенез с воспалительной резорбцией, ЭКР не возникает сразу после ортодонтического лечения.В большинстве случаев обычно наблюдается интервал в несколько лет, в течение которого другие предрасполагающие факторы также могут способствовать возникновению ЭКР. 1,72 Это может объяснить причину, по которой ортодонтия редко рассматривается как единственный фактор риска среди пациентов с ЭКР. 61 Кроме того, дальнейший анализ выявил синергию ортодонтии и других факторов риска, вызывающих ЭКР, таких как травма, удаление соседнего зуба и парафункциональные привычки. 61

Травма

Травма долгое время считалась важным фактором риска резорбции корня.Эпидемиологическое исследование европейского населения показало, что почти треть пациентов с ЭКР вспоминают травмы в анамнезе, что уступает только ортодонтии. 61 Кроме того, недавнее исследование, проведенное в Азии, показало, что травма является основной причиной ЭКР. 52 Что касается острой травмы, большинство случаев ЭКР было выявлено в течение 2–5 месяцев после травмы. 79 Тем не менее, в случаях хронической стоматологической травмы промежуток времени между травмой и началом резорбции обычно велик.Кроме того, история стоматологической травмы во многом основана на воспоминаниях пациента. Как следствие, частота посттравматической ЭКР может быть недооценена. 1

Подобно механизму постортодонтической ЭКР, повреждение поверхности корня из-за травм приводит к потере цемента, который открывает дентин для остеокластов. 7 Шейный отдел корня особенно уязвим для травм из-за отсутствия цементоида. 20 С одной стороны, обнажение дентина в CEJ запускает активацию остеокластов. 18 С другой стороны, отсутствие цемента позволяет внутриканальным бактериям и их эндотоксинам легче достигать PDL, что усиливает воспалительный процесс. 80 Кроме того, травма может изменить микроструктуру поверхности корня, тем самым создавая идеальную поверхность для прикрепления остеокластов. 52

Чаще всего травмы зубов возникают у детей младшего возраста, что соответствует возрасту предрасположенности к посттравматической ЭКР. 81 Заболеваемость также увеличивается пропорционально интервалу между возникновением травмы и первичным осмотром. 82 Посттравматическая ЭКР чаще выявляется в передних зубах, среди которых наиболее часто поражаются центральные резцы верхней челюсти. 10 Это согласуется с предположением, что расположение зуба в зубной дуге имеет прямое влияние на его восприимчивость к травмам. 83 Если быть точным, передние зубы более склонны к травмам зубов, а задние зубы более подвержены травмам орофациального отдела. 52

Ретроспективные исследования показывают, что вывих представляет большую угрозу резорбции корня по сравнению с вторжением. 82 Чтобы свести к минимуму повреждение CEJ, необходимо осторожное изменение положения вывихнутого зуба вместе с повторной адаптацией связанных костей и мягких тканей. 84 Кроме того, ортодонтическая репозиция вывихнутого зуба привела к лучшему заживлению маргинальной кости по сравнению с хирургической заменой. 85 Как указано в некоторых случаях, незрелые постоянные зубы могут сохранить жизнеспособность пульпы за счет соответствующего хирургического изменения положения после интрузивного вывиха. 84 На стадии сменного прикуса интрузия молочных зубов может вызвать дефекты развития постоянного преемника, что может стать предрасполагающим фактором ЭКР. Это явление вызывает особую озабоченность, когда прямое повреждение шейной области непрорезавшегося преемника вызвано верхушками корней молочных зубов.

Лечение пародонта

В предыдущих исследованиях часто игнорировалось влияние пародонтального лечения на ECR, которое включает в себя удаление зубного камня и выравнивание корня, а также операцию по удалению слизистой оболочки десен. 1 Однако недавнее исследование показало, что до 27% пациентов, включенных в исследование, утверждали, что ранее проходили пародонтологическое лечение. 52

Несколько исследований показали, что удаление зубного камня и выравнивание корня может привести к изменению поверхности корня. 86,87 Несмотря на снижение обесценения залога за счет улучшения инструментов, частичное повреждение цемента неизбежно. 88 Следовательно, обнажение дентина приводит к активации остеокластов, что инициирует резорбцию корня.Более того, микробная стимуляция наряду с воспалительной реакцией, вызванной пародонтитом, также может способствовать активации остеокластов. 52

Во время выздоровления последующий рост эпителиальных клеток вдоль поверхности корня способствует формированию защитного барьера против остеокластов. 89 Однако есть вероятность, что другие типы тканей пародонта прилипают к поверхности корня раньше, чем эпителий. Это могло произойти во время управляемой регенерации тканей (GTR), цель лечения которой состоит в формировании нового слоя пародонта, покрывающего поверхность корня.В этих условиях мононуклеарные клетки, происходящие из PDL, могут дифференцироваться в остеокласты и в конечном итоге привести к резорбции корня. 90 В нескольких случаях сообщалось о возникновении ECR позади GTR, в некоторых из которых была выявлена ​​комбинация с анкилозом. 90,91,92

Внутрикоронковое отбеливание

Как первый предрасполагающий фактор, обнаруженный клиницистами, 28 внутрикоронковое отбеливание было определено как третий по величине фактор риска в предыдущих эпидемиологических исследованиях.Считалось, что резцы верхней челюсти наиболее уязвимы для отбеливания. 10 Однако в последние годы исследования показали значительное снижение частоты возникновения ЭКР, вызванной отбеливанием. В первую очередь это можно объяснить стандартизацией протоколов отбеливания, а также улучшением отбеливающих агентов. 61 Последнее перекрестное исследование предрасполагающих факторов не выявило случаев, связанных с внутренним отбеливанием. 52

Обычно считается, что физические и химические свойства отбеливающих агентов, а также проницаемость дентина являются тремя основными факторами, способствующими возникновению ECR после отбеливания.В частности, толщина пришеечного дентина, диаметр дентинных канальцев, наличие или отсутствие смазанного слоя и температура отбеливающих агентов совместно определяют степень проницаемости. 22 Кроме того, зазор между цементом и дентином в шейной области позволяет отбеливающим агентам легче достигать PDL. Несколько экспериментов in vivo доказали способность отбеливающих агентов проникать через дентинные канальцы. 93,94,95

Пероксид водорода (H 2 O 2 ), как наиболее часто используемый отбеливатель, может применяться либо в виде водного раствора с различными разбавлениями, либо в виде пасты в сочетании с перборатом натрия.Считается, что из-за своей способности разрушать минерализованные и органические компоненты, H 2 O 2 резко снижает твердость дентина. 96 Кроме того, H 2 O 2 считается нестабильным раствором, особенно при контакте с каталазой, присутствующей в ротовой полости. Таким образом, во время процедуры отбеливания могут высвобождаться различные виды свободных радикалов, некоторые из которых могут растворять минерализованные ткани зубов. Некоторые исследователи утверждают, что резорбция поддерживается токсичностью побочных продуктов перекиси водорода. 97,98 Помимо прямого повреждения корня, отбеливающие агенты также способны активировать дифференцировку остеокластов, когда они диффундируют через дентинные канальцы и вступают в контакт с PDL. 28 Кроме того, формирование кислой среды отбеливающими агентами обеспечивает благоприятную среду для активации остеокластов. 99

Травма зубов в сочетании с внутрикоронковым отбеливанием привела к заметному увеличению заболеваемости ЭКР, что указывает на корреляцию между двумя факторами. 10 Во-первых, травма зуба может привести к повреждению цемента шейки матки. Во-вторых, репаративный цемент, который образуется после травмы, неплотно прикрепляется к дентину. Следовательно, травма способствует распространению отбеливающих веществ и тем самым усиливает воспалительную реакцию.

Что касается прогноза, ЭКР после отбеливания может в конечном итоге привести к анкилозу. Учитывая, что ткань пародонта, вероятно, станет мертвой после отбеливания, отсутствие клеток PDL приводит к врастанию клеток альвеолярной кости, что, в свою очередь, способствует развитию анкилоза. 100

Учитывая потенциальный риск обесцвечивания, следует провести тщательное обследование, прежде чем приступать к внутреннему отбеливанию. Для выявления дефектов в области шейки матки необходимы зондирование и рентгенологические исследования. Коронковая пломбировка корневого канала стеклоиономерным цементом служит реальным способом снижения вероятности пародонтальной или цервикальной утечки. 84,101

В последние годы введение пербората натрия в смеси с водой в качестве заменителя перекиси водорода привело к значительному снижению заболеваемости ECR после отбеливания. 102 35% пероксид карбамида показал сочетание безопасности пербората натрия и эффективности пероксида водорода в клинической практике. 101

Хирургия

Что касается, прежде всего, удаления соседних зубов, частота возникновения послеоперационной ЭКР варьировала от 6,3% до 14% в различных эпидемиологических исследованиях. 10,61 Сопутствующее повреждение CEJ во время операции служит возможным объяснением его механизма. 1 В связи с тем, что удаление чаще встречается на молярах, частота возникновения послеоперационной ЭКР выше в боковых зубах.Ввиду совпадения факторов в недавних исследованиях ученые предложили более детальную классификацию предрасполагающих факторов. Если быть точным, хирургия подразделяется на удаление зубов, трансплантацию зубов, хирургическое обнажение непрорезавшихся зубов, ортогнатическую хирургию и пародонтальную хирургию. 1,61 В результате было бы трудно сравнивать частоту возникновения факторов риска, связанных с хирургическим вмешательством, в различных поперечных исследованиях, поскольку классификации, принятые в этих исследованиях, не полностью согласованы.

Неправильный прикус

Неправильный прикус относится либо к преждевременному контакту, либо к перегрузке окклюзии, и то и другое может привести к постоянному чрезмерному давлению на корень. Следовательно, чрезмерное усилие может вызвать повреждение цемента и тем самым увеличить восприимчивость корня к внешней резорбции. В недавнем исследовании неправильный прикус был выявлен у 17,5% всех обследованных зубов. 61 Однако сложность клинического выявления неправильного прикуса заставила несколько исследований упустить этот фактор риска.

Парафункциональные привычки

Недавнее исследование показало, что парафункциональные привычки были выявлены в 23% всех исследованных зубов, большинство из которых было обнаружено в сочетании с другими факторами. Кроме того, чаще всего встречались пациенты в возрасте 35–39 лет с парафункциональными привычками. 61 Подобно неправильному прикусу, парафункциональные привычки обычно обнаруживаются в ходе опроса или во время устного осмотра, и ими можно легко пренебречь. Следовательно, частота этих двух факторов может быть недооценена.

Нежелательная гигиена полости рта

Плохое здоровье полости рта считалось предрасполагающим фактором с частотой 22,9% в недавнем эпидемиологическом исследовании. 61 Однако следует отметить, что нежелательная гигиена полости рта редко определяется как единственный фактор риска и не была представлена ​​в других ретроспективных исследованиях. Это соответствует гистологическим данным, которые указывают на то, что бактерии преимущественно расположены во внешнем слое полости резорбции. Накопление бактерий из-за периодонтита или зубного налета может действовать как движущая сила в поддержании процесса резорбции за счет увеличения экспрессии воспалительных цитокинов, таких как IL-1β и MMP-1. 103 Другими словами, плохое состояние полости рта может усугубить процесс резорбции при наличии других предрасполагающих факторов. Таким образом, до сих пор неясно, может ли одна только бактериальная инфекция вызвать ECR.

Реставрации

Реставрации были представлены как основной фактор риска в нескольких поперечных исследованиях. Однако из-за отсутствия отчетов о случаях корреляция между восстановлением и ECR плохо изучена. Предыдущие исследования показали, что на интракорональные реставрации приходилось наибольшее количество пациентов, в то время как недавние исследования показали, что протезы коронок также были определены как фактор риска. 10,52 Необходимы дальнейшие исследования для уточнения и определения летальности различных типов реставраций.

Вирусная инфекция

Корреляция между вирусной инфекцией и ECR была описана в серии сообщений о случаях, среди которых вирус герпеса кошек типа 1 (FeHV-1) занимает наибольшую долю. Одонтокластические резорбтивные поражения у кошек (FORL), характеризующиеся резорбцией тканей шейного отдела зубов, являются распространенным заболеванием среди домашних, содержащихся в неволе и диких кошек.Примечательно, что клинические, радиологические и гистопатологические характеристики ECR и FORL, по-видимому, аналогичны. 104 Кроме того, был зарегистрирован ряд случаев, когда пациенты с ЭКР имели прямой контакт с домашними кошками, у некоторых из которых наблюдались положительные титры нейтрализующих антител против FeHV-1. Более того, в некоторых случаях контакт с кошками оказался единственным выявленным предрасполагающим фактором. Однако точное влияние FeHV-1 на резорбцию корня остается неясным. Некоторые исследователи отмечают, что вирус может косвенно стимулировать остеокластогенез через иммунологические клетки. 105 Помимо FeHV-1, у пациентов с ECR также были зарегистрированы вирус ветряной оспы (VZV) и вирус гепатита B (HBV). 106,107

Системное заболевание

До сих пор не было доказательств, указывающих на прямую связь между системными заболеваниями и ECR. Таким образом, наше понимание взаимосвязи между ними в основном основано на описаниях случаев. Недавнее эпидемиологическое исследование показало, что у 2,4% пациентов диагностированы системные заболевания. 61 Нарушение метаболизма костей является наиболее часто встречающимся системным заболеванием, связанным с ECR.Целиакия, которая может вызывать дефицит витамина D3, была обнаружена у пациента с диагнозом MCRR. 108 Гипотиреоз был выявлен в семье, трем членам которой был поставлен диагноз ЭКР. 64 Помимо системных заболеваний, в отчетах также представлены случаи ЭКР, связанные с заболеваниями полости рта, включая периферическую одонтогенную фиброму и очаговый муциноз полости рта. 109,110

Тем не менее, существуют различные точки зрения на корреляцию между системным заболеванием и ECR.Исследование случай-контроль показало, что в контрольной группе было больше системных состояний, чем в группе ECR. Единственное исключение — диабет, который показал значительно более высокую заболеваемость среди пациентов с ЭКР. 66 Это может быть связано с гипоксическим клеточным микроокружением, вызванным диабетом, которое благоприятно для остеокластогенеза. 111 Так как наши знания о синергизме между системным заболеванием и ЭКР в основном получены из спорадических случаев, необходимо дополнительно прояснить лежащий в основе механизм.

Лекарство

Бисфосфонатная (BSP) ECR сообщалось в ряде случаев. 112 Было проведено несколько исследований его механизма, большинство из которых указывает на провоспалительные свойства BSP. Считается, что аминосодержащие BSP способны запускать продукцию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-a, IL-1 и IL6, что может приводить к активации остеокластов. 113,114,115 Еще одним фактором, способствующим инициации резорбции, является длительный период полураспада BSP в скелете, который, по оценкам, составляет ~ 10 лет. 116 Таким образом, важность тщательного стоматологического осмотра до, во время и после терапии BSP имеет важное значение для предотвращения ECR.

Помимо BSP, химиотерапия и связанные с тетрациклином ECR также были показаны в случаях. 12 117 Однако, согласно исследованию случай-контроль, разница между контрольной группой и группой ECR в отношении приема лекарств не была значительной. Ввиду ограниченного числа случаев, связанных с лекарствами, взаимосвязь между лекарствами и ECR требует дальнейших исследований. 66

Обзор их потенциала для клинического развития

Фактор транскрипции NRF2 (ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2) запускает первую линию гомеостатических ответов против множества экологических или эндогенных отклонений в окислительно-восстановительном метаболизме, протеостазе и т. Д. воспаление и т. д. Таким образом, фармакологическая активация NRF2 является многообещающим терапевтическим подходом для лечения нескольких хронических заболеваний, на которые указывают окислительный стресс и воспаление, таких как нейродегенеративные, сердечно-сосудистые и метаболические заболевания.Частным случаем является рак, когда NRF2 дает преимущество в выживании образованным опухолям, и, следовательно, желательно ингибирование NRF2. В обзоре описаны электрофильные и неэлектрофильные активаторы NRF2 с клинической проекцией при различных хронических заболеваниях. Мы также анализируем статус ингибиторов NRF2, которые в настоящее время подтверждают концепцию блокирования активности NRF2 в терапии рака.

1. Введение

Ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2 (NRF2) является продуктом гена NFE2L2 и принадлежит к семейству факторов транскрипции capncollar.По гомологии последовательностей с другими ортологами домены, названные Neh2-7, традиционно были выделены в этом белке (рис. 1 (а)). На С-конце NRF2 содержит основной домен лейциновой молнии (bZip), который участвует в образовании гетеродимеров с другими белками bZip, такими как фиброматоз апоневроза малых мышц (MAF) K, G и F [1, 2]. Эти гетеродимеры регулируют экспрессию около 250 генов человека, которые представляют регуляторную энхансерную последовательность, называемую элементом антиоксидантного ответа (ARE; 5-TGACNNNGC-3), и участвуют во многих гомеостатических функциях, включая регуляцию воспаления, окислительно-восстановительного метаболизма и протеостаза [3–6]. .

С клинической точки зрения крайне важно, чтобы NRF2 мог быть нацелен фармакологически при заболеваниях, вызываемых окислительным стрессом и воспалением, таких как нейродегенеративные, сосудистые и метаболические заболевания, а также рак [7, 8]. В моделях большинства хронических заболеваний усиление гомеостаза с помощью активаторов NRF2 обеспечивает положительный терапевтический эффект. При раке фармакологическая регуляция NRF2, по-видимому, зависит от контекста. Принято считать, что ингибиторы NRF2 не только снижают выживаемость и пролиферативное преимущество раковых клеток, но также повышают чувствительность опухолей к химио- и лучевой терапии [9].В этом обзоре мы описываем фармакологические активаторы NRF2, которые находятся на нескольких стадиях фармакологической разработки для лечения нескольких хронических заболеваний. Наиболее разработанные соединения активируют NRF2, предотвращая его деградацию с помощью KEAP1-зависимых механизмов. Мы также обсуждаем текущее состояние ингибиторов NRF2, которые могут иметь большое значение для лечения рака, хотя в настоящее время они все еще находятся на ранних этапах разработки.

2. Физиологическая регуляция NRF2

NRF2 повсеместно и конститутивно экспрессируется клетками, что обеспечивает их быстрый защитный ответ на окислительный, воспалительный и метаболический стрессы.В нормальных физиологических условиях NRF2 имеет быстрый оборот и имеет период полураспада около 20-30 минут из-за его постоянной деградации под действием убиквитиновой протеасомной системы [10, 11]. Следовательно, в нестрессовых условиях низкие уровни NRF2 обеспечивают базальную экспрессию его генов-мишеней.

Основной контроль стабильности NRF2 осуществляется адаптером E3-лигазы, Kelch-подобным ECH-ассоциированным белком 1 (KEAP1). KEAP1 представляет собой гомодимерный белок, который включает три функциональных домена (рис. 1 (b)): широкий комплекс, tramtrack, bric-a-brac (BTB) домен гомодимеризации, промежуточную область (IVR) и C-концевой домен Келча с двойной глициновый повтор (DGR).Домен Келча связывается с доменом Neh3 NRF2 по двум аминокислотным последовательностям: DLG и ETGE. Эксперименты, основанные на изотермической калориметрии, привели к выводу, что мотив ETGE демонстрирует примерно в сто раз более высокое сродство к KEAP1, чем мотив DLG [12]. KEAP1 представляет NRF2 для убиквитинирования лигазным комплексом E3, образованным белками Cullin3 и RBX1 (CUL3 / RBX1) [13], что приводит к последующей деградации NRF2 протеасомой 26S [2, 14].

KEAP1 содержит 27 остатков цистеина у человека, превращая этот белок в окислительно-восстановительный датчик для эндогенных и экологических окислительных сигналов, а также для электрофильных реакций [15].В окислительно-восстановительных условиях клеточные окислительно-восстановительные буферы, содержащие глутатион (GSH), тиоредоксин и т.д., поддерживают низкие внутриклеточные уровни активных форм кислорода (ROS) и глутатионилированных белков. Однако АФК окисляют тиолы и индуцируют глутатионилирование и алкилирование макромолекул, поэтому обладают способностью модифицировать цистеины KEAP1 [16]. С фармакологической точки зрения электрофильная реакция с некоторыми цистеинами KEAP1 приводит к образованию аддуктов, которые предотвращают убиквитинирование NRF2, что приводит к его стабилизации, ядерной транслокации и индукции транскрипции генов-мишеней NRF2 [7, 8].

Альтернативный механизм протеасомной деградации NRF2 опосредуется киназой гликогенсинтазы 3 (GSK-3) и адаптером лигазы E3 β -TrCP. GSK-3 α и β представляют собой серин / треониновые протеинкиназы, участвующие в нескольких сигнальных путях, таких как рецепторная тирозинкиназа, WNT и Hedgehog, которые влияют на деление, выживание и развитие клеток [17, 18]. GSK-3 α и β поддерживаются в неактивном состоянии при нормальных условиях из-за их ингибирования посредством AKT-опосредованного фосфорилирования их N-концевого псевдосубстратного домена или за счет секвестрации в белковые комплексы.Однако в отсутствие передачи сигналов рецептора активный GSK-3 фосфорилирует NRF2 в домене Neh6 (DSGIS). Этот фосфодомен рекрутирует β -TrCP, который распознает pSGIpS, и комплекс CUL1 / RBX1 для деградации убиквитин-протеасома [19]. β -TrCP также распознает другой мотив в домене Neh6 NRF2 (DSAPGS), который, по-видимому, постоянно фосфорилируется GSK-3-независимым образом [20]. Дополнительные системы деградации способны регулировать NRF2 на посттранскрипционном уровне, такие как инозитол-требующий фермент (IRE1) / E3 убиквитинлигаза синовиолин (HRD1) [21].

NRF2 может регулироваться на уровне транскрипции. Промотор гена NFE2L2 представляет несколько регуляторных последовательностей: (а) один элемент ответа ксенобиотика (XRE; 5-TA / TGCGTGA / C-3) в -712 и две XRE-подобные последовательности в +755 и +850, которые распознаются фактор транскрипции Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) [22]; (б) две ARE-подобные последовательности в -492 (AREL1; TGACTCCGC) и -754 п.н. (AREL2; TGACTGTGGC), которые делают возможной ауторегуляцию NRF2 [23]; (c) один 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат-ответный элемент (TRE) (TGCGTCA) в диапазоне от +267 до +273 pb, который активируется онкогенными KRAS [24], BRAF и MYC [25], следовательно, критически важен. участвует в канцерогенезе; (d) один сайт связывания NF- κ B, который отвечает на воспалительные стимулы [26]; и (e) эпигенетические изменения, такие как метилирование промотора, микроРНК, включая miR-144 [27], miR-28 [28], miR-98-5p [29], и дерегуляция длинной некодирующей РНК [30], которые способствуют изменениям экспрессии гена, кодирующего NRF2.

3. Фармакологические активаторы NRF2

Так называемые «активаторы NRF2» следует более точно назвать «ингибиторами KEAP1», поскольку их молекулярной мишенью на самом деле является KEAP1 [31]. Эти соединения можно классифицировать как электрофилы, ингибиторы межбелкового взаимодействия (ИПП) и многоцелевые препараты (рис. 2).


3.1. Электрофильные соединения

Большинство фармакологических активаторов NRF2 представляют собой электрофильные молекулы, которые ковалентно модифицируют остатки цистеина, присутствующие в богатом тиолом белке KEAP1, путем окисления или алкилирования [32–34].Многие цистеины KEAP1 модифицируются разными электрофилами [35–37]. Цистеины Cys-151, Cys-273 и Cys-288 [38, 39] оказались наиболее восприимчивыми к электрофильной реакции [40, 41]. Другие чувствительные цистеины — это Cys-226, Cys-434 и Cys-613. Этот «цистеиновый код» контролирует активность KEAP1, когда необходим защитный ответ, опосредованный NRF2. Выбранные электрофильные активаторы NRF2, которые находятся на различных стадиях клинической разработки, представлены в таблице 1.

Одним из механизмов ингибирования KEAP1 является секвестрация в комплексах с NRF2, которые не могут быть убиквитинированы.Модификации нескольких цистеинов в KEAP1 генерируют нефункциональное закрытое состояние с обоими мотивами Neh3 (DLG и ETGE) NRF2, взаимодействующими с димером KEAP1, но не приводящими к убиквитинированию. В результате свободный KEAP1 не регенерируется с достаточной скоростью, а вновь синтезированный NRF2 ускользает от KEAP1-опосредованного убиквитинирования и последующей деградации [42].

Другой механизм ингибирования KEAP1 связан с его взаимодействием с комплексом CUL3 / RBX1, необходимым для убиквитинирования NRF2. Cys-151, расположенный в домене BTB, влияет на взаимодействие KEAP1 с CUL3.Кристаллическая структура домена BTB, связанного с пентациклическим тритерпеноидом 2-циано-3,12-диоксо-олеана-1,9 (11) -диен-28-оатом (бардоксолон, CDDO, RTA401), указывает на то, что образование аддукта с Cys- 151, скорее всего, нарушает взаимодействие между KEAP1 и CUL3 [43–45]. В результате KEAP1 закупоривается в конформации, связанной с NRF2, и вновь образованный NRF2 ускользает от убиквитинирования. Синтетические тритерпеноиды были получены из природного соединения олеаноловой кислоты, чтобы обеспечить им сильную акцепторную активность Михаэля.Это достигается в основном за счет добавления еноновой и чиано-группы к кольцу A и другой еноновой группы к кольцу C [46, 47]. Бардоксолон-метил (CDDO-Me или RTA 402) прошел клинические испытания для лечения запущенной хронической болезни почек (ХБП) и сахарного диабета 2 типа [48]. Хотя клинические испытания фазы II продемонстрировали долгосрочное увеличение клубочковой фильтрации, CDDO-Me был остановлен на фазе III из-за проблем с сердечно-сосудистой безопасностью [49]. Новое клиническое испытание фазы II недавно начало набор пациентов с редкими хроническими заболеваниями почек, чтобы лучше определить профили безопасности и эффективности CDDO-Me.В настоящее время CDDO-Me также проходит клинические испытания для лечения синдрома Альпорта и легочной гипертензии. В целях улучшения профиля безопасности дифторметилацетамидное производное бардоксолон-метила второго поколения, называемое RTA-408 (омавелоксон), в настоящее время проходит клинические испытания в фазе II клинических испытаний атаксии Фридрейха, глазного воспаления и боли после глазной хирургии. [50]. Недавно в доклиническом исследовании оценивали RTA-408 в отношении заживления диабетических ран и указали, что активация NRF2 ответственна за наблюдаемое улучшение регенеративной способности [51].

Самым успешным активатором NRF2 на сегодняшний день является диметилфумарат сложного эфира фумаровой кислоты (ДМФ) (BG-12 или Tecfidera, от Biogen), который был одобрен в 2013 г. FDA для лечения ремиттирующего рассеянного склероза (РС) [52–55 ]. Ранее ДМФ был разрешен для лечения псориаза [56]. Было показано, что ДМФ снижает количество периферических Т-клеток, причем клетки CD8 + более чувствительны к ДМФ, чем клетки CD4 + [57, 58]. ДМФ также снижает общее количество В-лимфоцитов, особенно В-клеток памяти, наряду со снижением выработки гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, ИЛ-6 и TNF- α , что приводит к противовоспалительному сдвигу в ответах В-клеток [ 59, 60].ДМФ-индуцированная активация NRF2 в центральной нервной системе была описана на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита на мышах с РС [61]. В этой модели DMF-зависимая активация NRF2 коррелировала с улучшением клинического течения MS, способствовало сохранению аксонов и повышенной активации астроцитов. Эти благоприятные эффекты DMF не наблюдались у мышей с нулевым NRF2, следовательно, это указывает на то, что DMF действовал в основном путем нацеливания на путь NRF2. ДМФ в основном превращается в монометилфумарат (ММФ) кишечными эстеразами, и лишь небольшая часть обнаруживается в крови, конъюгированной с глутатионом [62].Таким образом, пероральный состав производного монометилфумарата (MMF), дироксимелфумарата (2- (2,5-диоксо-1-пирролидинил) этиловый эфир; ALKS-8700; Alkermes), который демонстрирует улучшенную биодоступность и эффективность, в настоящее время находится на стадии разработки. III испытание для МС [63, 64]. Однако биологические эффекты этих эфиров фумаровой кислоты полностью не охарактеризованы, и описаны эффекты, не зависящие от KEAP1 / NRF2. Например, сообщалось, что DMF и MMF активируют никотиновый рецептор, рецептор гидроксикарбоновой кислоты 2, который экспрессируется в иммунных клетках и эпителиальных клетках кишечника, что приводит к NRF2-независимым противовоспалительным ответам [65].

Олтипраз (4-метил-5 (пиразинил-2) -1-2-дитиол-3-тион) является индуктором NRF2, который усиливает биосинтез GSH и ферменты детоксикации фазы II, такие как NQO1. Олтипраз является многообещающим химиопрофилактическим средством [66] в рамках клинических испытаний III фазы для лечения неалкогольной жировой болезни печени.

Урсодиол (урсодезоксихолевая кислота) — одобренный FDA препарат для лечения первичного билиарного цирроза. Хотя его цитопротективные механизмы еще не выяснены, несколько исследовательских групп предположили, что активация NRF2 урсодиолом вызывает детоксикацию и антиоксидантные механизмы, которые играют роль в его терапевтической эффективности [67, 68].

Несколько природных соединений были идентифицированы как электрофильные индукторы NRF2, включая сульфорафан, куркумин, ресвератрол, кверцетин, генистеин и, совсем недавно, андрографолид [69]. Например, сульфорафан (SFN), изотиоцианат, содержащийся в овощах семейства крестоцветных, успешно используется для лечения пациентов с сахарным диабетом II типа [70, 71]. Благодаря способности SFN преодолевать гематоэнцефалический барьер, он защищает от нейродегенеративных нарушений, как показано на мышиных моделях болезни.Что касается острого повреждения головного мозга, SFN, как было показано, оказывает защитное действие при гипоксически-ишемическом повреждении у крыс за счет снижения коэффициента инфарктов и повышения регуляции NRF2 и HO-1 [72, 73]. На моделях нейродегенеративного заболевания SFN доказала защитную способность против нейротоксического пептида A β 1-42 в нейрональных клетках [74]. In vivo , SFN улучшал когнитивные нарушения в острой модели болезни Альцгеймера (БА) у мышей [75]. При болезни Паркинсона (БП) SFN защищает дофаминергические клетки от цитотоксических эффектов 6-гидроксидофамина [76].В модели БП на мышах с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином SFN противодействует астроглиозу и микроглиозу и снижает гибель дофаминергических нейронов [77–79]. Чтобы повысить стабильность SFN, Evgen Pharma разработала препарат циклодекстрина SFX-01, который проходит II фазу клинических испытаний для лечения субарахноидального кровоизлияния. Гибридная молекула SFN и мелатонина (ITh22674) была разработана с двойным механизмом действия «лекарство-пролекарство» для лечения ишемии мозга [80].

Еще одно природное соединение, которое модифицирует Cys-151 в KEAP1, а также обладает активностью по улавливанию ROS, — это куркумин, линейный диарилгептаноид, присутствующий в куркуме ( Curcuma longa ) [81]. Он использовался для лечения ожирения, метаболического синдрома и преддиабета [82–84]. Кроме того, было показано, что куркумин подавляет вредное действие канцерогенов, активируя NRF2 [85, 86].

9-Нитро-октадек-9-еновая кислота (OA-NO 2 ) представляет собой нитро-жирную кислоту с противовоспалительными свойствами.OA-NO 2 реагирует с несколькими остатками цистеина KEAP1, но в основном с Cys-273 и Cys-288, и его активность, по-видимому, не зависит от Cys-151 [36]. CXA-10 (10-нитро-9 (E) -октадек-9-еновая кислота) является изомером OA-NO 2 , эффективность которого доказана на модели ХБП у мышей с высоким содержанием соли дезоксикортикостерона и ацетата после однократной нефрэктомии [87] и проходит несколько клинических испытаний фазы I для лечения этого заболевания [88] и фазы II испытаний для лечения легочной артериальной гипертензии и первичного фокального сегментарного гломерулосклероза.

Список электрофильных соединений, способных взаимодействовать с KEAP1, постоянно растет. Например, некоторые соединения, такие как 15-дезокси- Δ 12,14-простагландин J 2 , взаимодействуют с Cys-273 и Cys-288 гомодимера KEAP1 [40]. Этот простагландин имеет ядро ​​циклопентенона, которое способно ковалентно модифицировать Cys-273 и индуцировать NRF2 в моделях обструкции мочеточника [89], ишемии-реперфузии печени [90] и атеросклероза [91]. Однако его клиническое применение еще далеко не продемонстрировано.В недавнем исследовании метаболит итаконат был описан как активатор NRF2, который алкилирует цистеины 151, 257, 288, 273 и 297 KEAP1. Проницаемое для клеток производное итаконата, 4-октилитаконат, защищает от цитотоксичности липополисахаридов, тем самым обеспечивая противовоспалительный ответ. Кроме того, это соединение является более сильным активатором NRF2, чем ДМФ [92]. Другими примерами являются трет, -бутилгидрохинон [93], диэтилмалеат [94], TFM-735 [95] и оксид азота [96]. Однако большинство этих соединений не эволюционировало дальше экспериментальных исследований, и необходимо пройти долгий путь, чтобы охарактеризовать их фармакодинамические свойства, профиль клинической безопасности и эффективность при неинфекционных заболеваниях.

3.2. Ингибиторы белок-белкового взаимодействия системы KEAP1-NRF2

Ингибиторы белок-белкового взаимодействия (ИПП) препятствуют стыковке NRF2 с пропеллером Келча для KEAP1 и обеспечивают большую селективность по сравнению с электрофильными соединениями, которые могут в конечном итоге образовывать аддукты с окислительно-восстановительными цистеинами кроме тех, что в KEAP1 [97]. На основе рентгеновской кристаллической структуры KEAP1 [98] были разработаны небольшие ингибиторы PPI, препятствующие связыванию мотива ETGE с KEAP1 [99].Мотив ETGE принимает структуру шпильки β , которая стыкуется с пропеллером Kelch KEAP1 посредством специфических гидрофобных и электростатических взаимодействий [98, 99]. Сходная стратегия разработана для предотвращения взаимодействия низкоаффинного мотива DLG, который необходим для правильного убиквитинирования лизина в NRF2 [13].

Первые ингибиторы ИПП KEAP1 были созданы из серии усеченных пептидов NRF2 [100, 101]. Некоторые выбранные пептиды показаны в таблице 2. Было обнаружено, что минимальная связывающая последовательность NRF2, необходимая для стыковки с KEAP1, представляет собой 9-мерную последовательность LDEETGEFL [100–102].Родственный пептид был разработан для увеличения проницаемости клеток путем добавления последовательности Tat вируса иммунодефицита человека и последовательности расщепления кальпаина (-Cal-Tat). Этот пептид продемонстрировал нейрозащитный и когнитивный эффекты на мышиной модели ишемии головного мозга [103]. Более того, гибридные пептиды, основанные как на области взаимодействия между KEAP1 и NRF2 (мотив ETGE), так и на области взаимодействия между KEAP1 и p62 / Sequestosome-1 (SQSTM1), проявляют превосходную связывающую активность по сравнению с любым нативным пептидом по отдельности [104].Из-за неблагоприятных свойств лекарств, таких как низкая биодоступность при пероральном приеме и клеточная проницаемость пептидов, в последнее время исследования были сосредоточены на разработке малых молекул. Однако недавно циклический пептид был использован для улучшения связывания KEAP1 и накопления NRF2 в клетках [105].

домен LDEETGEFL-Nh3 к 901 03 9011 9011 9011
Последовательность Механизм действия Каталожный номер
LDEETGEFL-Nh3 9011 901 LDEETGEFL-Nh3 9011 901
DEETGE-CAL-Tat (NH 2 -RKKRRQRRR-PLFAERLDEETGEFLPNH 2 ) [103]
Ac-DPETGEL-OH [102] 901 OH [102]
FITC- β -LDEETGEFL-OH [102]
Ac-DEETGEF-OH [102]
Ac-DPETG 102]
FITC-LDEETGEFL-NH 2 [100]
FAM-LDEETGEFL-NH 2 [108]
LPEETGEFL
LP ]
Ac-LDEETGEFL-NH 2 [100, 101]
Ac-DPETGEL-NH 2 [104]
Ac-NPETGEL-OH [104]
St-DPETGEL-OH [104]
YGRKKRRQRRRLQLDEETGEFLPIQ [162]
c [GQLDPETGEFL]27 9011 9011 9011 â €

Современные ингибиторы ИПП — это тетрагидроизохинолин [97, 106], тиопиримидин [107], нафталин [108], карбазон [109] и производные мочевины [110].Недавно неэлектрофильные ингибиторы ИПП на основе нафталина были модифицированы для разработки ненафталинового гетероциклического каркаса на основе 1,4-изохинолина, который позволяет избежать канцерогенных и мутагенных свойств нафталинов [111]. Некоторые патенты, касающиеся этих малых молекул, представлены в таблице 3.

1,40117 клоргексилс 16 арил
Соединение Тип Ref. Патент
(SRS) -5
1,2,3,4-Тетрагидроизохинолиновая сердцевина [112] WO2013 / 067036
901 -пиримидон [107] WO2016 / 202253
Cpd 16
1,4-диаминонафталиновая сердцевина [107] WO2016 / 202253 9010 Соединение Диаминонафталиновое ядро ​​ [163] CN105566241A
3- (Пиридин-3-илсульфонил) -5- (трифторметил) -2H-хромен-2-он (PSTC)
[ Сульфон WO2015 / 0
AN-465/144580
Другие структурные классы [165] JP2011 / 0167537
Соединение 7
WO2017060855

Несколько ингибиторов PPI с улучшенной селективностью по сравнению с электрофилами были идентифицированы посредством скрининга библиотек малых молекул.Эти соединения включают SRS-5, бензолсульфонилпиримидон 2, N-фенилбензолсульфонамид и ряд 1,4-дифенил-1,2,3-триазола [106, 112–115]. Недавно был предложен новый протокол для идентификации обратимых модификаторов взаимодействия NRF2 / KEAP1 [116]. Биохимические анализы включали перенос энергии флуоресцентного резонанса с временным разрешением в качестве основного инструмента скрининга, поверхностный плазмонный резонанс для оценки сродства связывающих KEAP1 и 1 H- 15 N гетероядерный одноквантовый когерентный ядерно-магнитный резонансный анализ для дальнейшего анализа режим привязки.Этот протокол поможет в выявлении и улучшении свойств обратимых связующих с KEAP1.

3.3. Другой механизм активации NRF2

Фосфорилирование NRF2 с помощью GSK-3 приводит к его убиквитинированию лигазой E3 β -TrCP и последующей протеасомной деградации. Аберрантная активность GSK-3 связана с несколькими патологиями, такими как AD, сердечно-сосудистые заболевания или рак, среди прочих [117–120]. Поэтому в настоящее время проводится несколько клинических испытаний ингибиторов GSK-3 для лечения нескольких патологий [121].Например, ингибитор GSK-3 Тидеглусиб, тиадиазолидиноновое соединение, изучался во второй фазе испытаний на БА в исследовании ARGO [122]. Другой ингибитор — энзастаурин, который предназначен для лечения солидных и гематологических опухолей. Хотя энзастаурин обеспечил многообещающие результаты на доклиническом уровне, лечение в исследованиях фазы II и III оказалось безуспешным [123, 124]. Было показано, что GSK-3-зависимое фосфорилирование NRF2 ингибируется нордигидрогваяретиновой кислотой [125]. Это соединение и его производное терамепрокол проходят фазы I и II клинических испытаний для лечения нескольких типов рака, таких как глиомы и лейкемии (таблица 4) [126].

01
девяносто один тысяча сто двадцать три нордигидрогвайаретовая кислоты (NDGA )
миазелоидный лейкоз 9827 Острый лейкоз ALL 9 ) 9279 927-9117 Enhanced Gs 927-8 Фаза III NC2727 7 901 Сосредоточившись на E3 ubiquitin ligase β -TrCP, можно было бы разработать небольшие молекулы, способные нарушить стыковку NRF2 с β -TrCP, тем самым открывая новый путь в отношении KEAP1-независимых активаторов NRF2 [127].Новой убиквитинлигазой E3, связанной с KEAP1-независимой деградацией NRF2, является HRD1 [21]. HRD1-зависимая деградация NRF2 была описана в контексте цирроза печени. HRD1 представляет собой транскрипционную мишень для X-бокс-связывающего белка 1 (XBP1), который активируется при активации инозитол-требующего фермента 1 (IRE1) во время стресса эндоплазматического ретикулума (ER), связанного с цирротическими состояниями. Ингибиторы HRD1 и IRE1 восстанавливают ответ NRF2 при циррозе печени [21].

Некоторые белки содержат мотив (E / S) TGE, который напоминает высокоаффинный мотив ETGE NRF2.Мотив придает этим белкам способность конкурировать с NRF2 за связывание KEAP1, что приводит к неканоническому механизму стабилизации NRF2 [128]. Белки, содержащие мотив (E / S) TGE, представляют собой дипептидилпептидазу 3, партнер и локализатор BRCA2 и SQSTM1 / p62. SQSTM1 / p62, белок, который транспортирует определенные грузы в аутофагосому, включая KEAP1, поддерживает стабилизацию NRF2 и транслокацию в ядро ​​[129–131]. Соединения, которые повышают уровни SQSTM1 / p62, такие как рапамицин [132] и трегалоза [133], поэтому изучаются в нескольких фазах II и III испытаний в связи с сахарным диабетом, системной красной волчанкой и аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек.

Другой способ подавить транскрипционную активность NRF2 — препятствовать его взаимодействию с критическими компонентами ядра. Домен BTB и гомолог 1 CNC (BACh2) представляет собой репрессор транскрипции, который принадлежит к семейству capncollar, b-Zip. BACh2 конкурирует в ядре с NRF2 с образованием гетеродимеров с небольшими белками MAF и, следовательно, блокирует экспрессию генов ARE [134]. Недавнее исследование охарактеризовало соединение HPP-4382 как ингибитор репрессивной активности BACh2 in vitro [135].

Все эти альтернативные механизмы стабилизации и активации NRF2 предполагают, что комбинаторный фармацевтический подход будет лучшим способом активировать цитопротекторные ответы, опосредованные NRF2.

4. Фармакологические ингибиторы NRF2

Влияние NRF2 на рак все еще остается спорным. Несколько исследований показали, что мыши с нокаутом NRF2 более восприимчивы к химически индуцированному канцерогенезу, указывая на то, что NRF2 является потенциальным супрессором опухоли, который ограничивает канцерогенез [136, 137].С другой стороны, NRF2 сверхэкспрессируется во многих типах опухолей, и это было связано с плохим прогнозом заболевания, потому что он дает преимущество в выживании и росте раковых клеток наряду с устойчивостью к химио- и лучевой терапии [138–140]. В целом эти результаты предполагают защитную роль NRF2 на первых этапах рака, но на поздних стадиях сверхэкспрессия NRF2 помогает раковым клеткам адаптироваться к онкогенным требованиям. Раковые клетки «зависимы» от NRF2 и сопротивляются лечению химиотерапией или лучевой терапией [141, 142].Следовательно, разумно предположить, что ингибиторы NRF2 должны повышать чувствительность опухолевых клеток к противоопухолевой терапии. Во всех случаях механизм ингибирования либо неизвестен, либо неспецифичен, и, следовательно, ингибиторы NRF2 еще далеки от того, чтобы переноситься с места на место у постели больного.

4.1. Агонисты ядерных рецепторов

Лиганды глюкокортикоидного рецептора, такие как дексаметазон [143] и клобетазол пропионат [144], ингибируют NRF2, блокируя его транскрипционную активность или предотвращая его ядерную транслокацию.All-, транс-, ретиноевая кислота и бексаротен, агонисты рецептора ретиноевой кислоты α и рецептора ретиноида X α , ингибируют транскрипционную активность NRF2 [145, 146]. Ретиноидный рецептор Х- α , по-видимому, связывается с доменом Neh7 NRF2, предотвращая связывание с энхансером ARE [146]. Фармакологическая ценность этого механизма ингибирования NRF2 ограничена множественными эффектами, которые ожидаются через регуляцию этих ядерных рецепторов.

4.2. Природные соединения

Сообщалось о том, что несколько соединений природного происхождения ингибируют NRF2. Квассиноид брусатол, экстрагированный из Brucea javanica , ингибирует транскрипционную сигнатуру NRF2 и сенсибилизирует опухоли и линии раковых клеток к некоторым химиотерапевтическим средствам [147]. Однако его механизм действия неспецифичен, поскольку он блокирует трансляцию белка, следовательно, влияет также и на другие короткоживущие белки [148–150].

Сообщалось, что флавоноиды лютеолин [151] и вогонин [152] ингибируют NRF2 и повышают чувствительность клеток к противоопухолевым препаратам, увеличивая нестабильность его транскрипта.Однако более поздние исследования также показали, что эти соединения могут вызывать активацию NRF2 [153]. Следовательно, их ценность как ингибитора NRF2 весьма противоречива.

Другие природные соединения, такие как микотоксин охратоксин A [154] и алкалоид кофе тригонеллин [155], предотвращают ядерную транслокацию NRF2. В лейкозных клетках малабарикон-A, прооксидант растительного происхождения, эффективно ингибирует транскрипционную активность NRF2, что отражается снижением уровней белка HO-1 и приводит к накоплению ROS и последующему апоптозу клеток [156].Было обнаружено, что аскорбиновая кислота, известный поглотитель АФК, сенсибилизирует раковые клетки, устойчивые к иматинибу, снижая уровни комплекса NRF2 / ARE, тем самым снижая экспрессию каталитической субъединицы глутамат-цистеинлигазы и снижая уровни GSH [157]. В целом, основная проблема этих соединений заключается в том, что их селективность в отношении ингибирования NRF2 не была окончательно продемонстрирована.

4.3. Другие подходы.Поэтому был использован высокопроизводительный скрининг, который помогает идентифицировать ингибиторы NRF2, но все еще не обеспечивает селективности [158]. Первое в своем классе соединение, названное ML385, было обнаружено после скрининга химической библиотеки из 400 000 молекул. ML385 блокирует транскрипционную активность NRF2 и сенсибилизирует KEAP1-дефицитные клетки к карбоплатину и другим химиотерапевтическим средствам. ML385 взаимодействует с ДНК-связывающим доменом NRF2 и, скорее всего, предотвращает связывание NRF2 с ARE. Однако, учитывая сходство между ARE и другими энхансерами, такими как AP1, необходимы дополнительные исследования, чтобы четко установить, является ли ML385 селективным в отношении NRF2 или он также ингибирует другие факторы транскрипции bZip, участвующие в химиорезистентности.

Галофугинон, синтетическое производное жаропонижающего, которое используется в ветеринарии, блокирует химиорезистентность и радиорезистентность раковых клеток параллельно со снижением уровня белка NRF2 [159]. Было обнаружено, что галофугинон вызывает аминокислотное голодание, что приводит к общему подавлению синтеза белка.

Другое соединение, AEM1, снижает экспрессию NRF2-контролируемых генов и сенсибилизирует KEAP1-дефицитные клетки опухоли легкого A549 к различным химиотерапевтическим агентам [160].Хотя кажется, что противоопухолевый эффект AEM1 ограничен клеточными линиями, несущими мутации, которые делают NRF2 конститутивно активным, селективность ингибирования NRF2 еще не продемонстрирована.

В клетках HeLa, трансфицированных репортером люциферазы, управляемым ARE, пиразолилгидроксамовая кислота, называемая 4f, ингибирует NRF2, снижает пролиферацию клеток миелоидных клеточных линий и увеличивает апоптоз клеток острого миелоидного лейкоза [161]. Скорее всего, 4f изменял соотношение BCL2 / BAX и индуцировал митохондриально-зависимый апоптоз.

5. Выводы

Система NRF2 / KEAP1 представляет собой очень многообещающую фармакологическую мишень для контроля общих патологических механизмов многих хронических заболеваний, характеризующихся окислительным стрессом низкой степени и воспалением. Было идентифицировано множество активаторов NRF2, в основном электрофильных по природе, и некоторые из них находятся в стадии клинической разработки. Плейотропные эффекты NRF2 на физиологию клетки вместе с потенциальными нецелевыми эффектами, проявляемыми некоторыми активаторами NRF2, объясняют, почему разработка лекарств продвигается медленно.Область ингибиторов NRF2, которые могут иметь огромное влияние на терапию рака, менее развита. Дальнейшая работа должна быть направлена ​​на поиск соединений с хорошим фармакокинетическим / фармакодинамическим профилем для конкретных заболеваний.

Сокращения
Соединение Механизм действия Болезнь Клиническое испытание ClinicalTrials.gov идентификатор
расстройства аутистического спектра Фаза II NCT02586935
Миотонические дистрофии 1 Фаза II NCT02858908
болезнь Альцгеймера Фаза II NCT01350362
Ингибирование GSK-3 Рак простаты Фаза II NCT00678015
Фаза I NCT00313534
Опухоли головного мозга и центральной нервной системы
Терампрокол (производное NDGA)
Ингибирование GSK-3 Глиома высокой степени злокачественности Фаза I NCT02575794
Фаза I NCT00664677
Рефрактерные солидные опухоли
Лимфома		 Фаза I NCT00664586
NCT03263026
Солидная опухоль
Злокачественная лимфома		 Фаза I NCT01432951
LS-102
9011 9011 9011 9011 9011 9027 9027 в наличии
Рапамицин
Активация p62 / SQSTM1 Сахарный диабет 1-го типа Фаза III NCT01060605
Системная красная волчанка
Синдром красной волчанки Фаза II / III NCT00

9

HPP-4382
Ингибирование BACh2 —— —
BTB103 домен 9027 гомолог ВТБ brac, tramtrack, широкий комплекс APR 9011 9011 9011 9011 Паркинсон
AD: Болезнь Альцгеймера
AHR: Арилуглеводородный рецептор
BACh2:
β -TrCP: Убиквитин-протеинлигаза E3, содержащая бета-трансдуциновый повтор DRG: Двойной глициновый повтор
GSH: Глутатион
GSK-3: Киназа гликоген-синтазы
Kinase как ECH-ассоциированный белок 1
MMF: Монометилфумарат
МС: Рассеянный склероз
NFE2L2 : Ген, кодирующий NRF2
NRF2: Ядерный фактор эритроид 2, связанный с фактором 2
Взаимодействие белок-белок
RBX1: RING-box белок 1
ROS: Активные формы кислорода
SFN: Сульфорафан Sulforaphane
XRE: Ксенобиотический ответный элемент.
Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантами SAF2016-76520-R Министерства экономики и конкурентоспособности Испании, B2017 / BMD-3827 Автономного сообщества Мадрида и P_37_732 / 2016 REDBRAIN Европейского фонда регионального развития; Операционная программа конкурентоспособности на 2014-2020 годы. NRA и RFG являются получателями контрактов FPU и FPI соответственно Министерства экономики и конкурентоспособности Испании.

Дополнительные материалы

Обзор стратегий, направленных на фармакологическое регулирование NRF2. KEAP1-зависимые и KEAP1-независимые стратегии активации NRF2 включены в красные прямоугольники. Текущие стратегии ингибирования NRF2 указаны в серых прямоугольниках. ИПП: ингибитор белок-белкового взаимодействия; DPI: ингибитор взаимодействия ДНК-белок. (Дополнительные материалы)

Обзор, применение, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозировка и отзывы

Poso, H., Wichmann, K., Janne, J. и Luukkainen, T. Gossypol, мощный ингибитор метаболизма сперматозоидов человека. Ланцет 4-19-1980; 1 (8173): 885-886. Просмотреть аннотацию.

Прасад, М. Р. и Дицфалуси, Э. Новые противозачаточные средства для мужчин. Какие перспективы? Инт Дж. Андрол 1983; 6 (4): 305-309. Просмотреть аннотацию.

Прусофф В., Лин Т. С., Пивазян А., Сан А. С. и Биркс Э. Эмпирические и рациональные подходы к разработке ингибиторов вируса иммунодефицита человека — ВИЧ-1. Pharmacol.Ther 1993; 60 (2): 315-329. Просмотреть аннотацию.

Цянь, С.З. и Ван, З.Г. Госсипол: потенциальный противозачаточный агент для мужчин. Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol. 1984; 24: 329-360. Просмотреть аннотацию.

Qian, S.Z. Взаимосвязь госсипола и гипокалиемии. Междунар. Дж. Андрол, 1985; 8 (4): 313-324. Просмотреть аннотацию.

Qian, S.Z., Jing, G.W., Wu, X.Y., Xu, Y., Li, Y.Q. и Zhou, Z.H., гипокалиемия, связанная с госсиполом. Клинико-фармакологические исследования. Chin Med. J. (англ.) 1980; 93 (7): 477-482. Просмотреть аннотацию.

Рабе Т., Грюнвальд К. и Руннебаум Б. [Будущие перспективы контрацепции]. Arch.Gynecol.Obstet. 1995; 257 (1-4): 541-547. Просмотреть аннотацию.

Рэндел, Р. Д., Чейз, К. С., младший, и Вайз, С. Дж. Влияние госсипола и продуктов из семян хлопка на размножение млекопитающих. J.Anim Sci. 1992; 70 (5): 1628-1638. Просмотреть аннотацию.

Рао, А. Г. Стехиометрический анализ взаимодействий бычьего сывороточного альбумина и госсипола: исследование тушения флуоресценции. Индийский J.Biochem.Biophys. 1992; 29 (2): 179-182.Просмотреть аннотацию.

Рэй С., Верма П. и Кумар А. Разработка агентов, регулирующих мужскую фертильность. Med.Res.Rev. 1991; 11 (5): 437-472. Просмотреть аннотацию.

Рейденберг М.М. Ингибирование 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы в окружающей среде. Токсикология 4-3-2000; 144 (1-3): 107-111. Просмотреть аннотацию.

Reidenberg, MM, Gu, ZP, Lorenzo, B., Coutinho, E., Athayde, C., Frick, J., Alvarez, F., Brache, V., and Emuveyan, EE. нормальные мужчины в разных географических точках.Clin.Chem. 1993; 39 (1): 72-75. Просмотреть аннотацию.

Рекха, Г. К. и Сладек, Н. Е. Ингибирование альдегиддегидрогеназы класса 3 человека и сенсибилизация опухолевых клеток, которые экспрессируют значительные количества этого фермента, к оксазафосфоринам, природным соединением госсиполом. Adv.Exp.Med.Biol. 1997; 414: 133-146. Просмотреть аннотацию.

Ридли, А. Дж. И Бласко, Л. Влияние тестостерона и госсипола на подвижность сперматозоидов человека. Fertil.Steril. 1981; 36 (5): 638-642. Просмотреть аннотацию.

Ройер, Р.E. и Vander Jagt, D. L. Gossypol связывается с высокоаффинным сайтом связывания на человеческом сывороточном альбумине. FEBS Lett. 6-27-1983; 157 (1): 28-30. Просмотреть аннотацию.

Ройер, Р. Э., Дек, Л. М., Кампос, Н. М., Хансакер, Л. А., и Вандер Ягт, Д. Л. Биологически активные производные госсипола: синтез и противомалярийная активность периацилированных госсиловых нитрилов. J.Med.Chem. 1986; 29 (9): 1799-1801. Просмотреть аннотацию.

Ройер, Р. Э., Кибириге, М., Тафоя, К. Р., Дек, Л. М., и Вандер Ягт, Д.L. Связывание производных госсипола с сывороточным альбумином человека. J.Pharm.Sci. 1988; 77 (3): 237-240. Просмотреть аннотацию.

Ройер, Р. Э., Миллс, Р. Г., Дек, Л. М., Мертц, Г. Дж., И Вандер Ягт, Д. Л. Ингибирование репликации вируса иммунодефицита человека типа I производными госсипола. Pharmacol.Res. 1991; 24 (4): 407-412. Просмотреть аннотацию.

Садыков А.С., Исмаилов А.И., Захидов С.Т., Барам Н.И. Влияние госсипола на сперматогенез и фертильность человека и млекопитающих. Онтогенез 1985; 16 (4): 346-357.Просмотреть аннотацию.

Сагач В. Ф., Киндибалюк А. М., Коваленко Т. Н. Функциональная гиперемия скелетных мышц: роль эндотелия. J Cardiovasc.Pharmacol. 1992; 20 Приложение 12: S170-S175. Просмотреть аннотацию.

Шериф Д. С., Гварша К., Элгенган К. Б. и Эль Фахри М. Влияние госсипола на активность Na + -K + АТФазы эритроцитов in vitro. Clin.Chem. 1987; 33 (2 Пет 1): 309. Просмотреть аннотацию.

Шидаифат, Ф., Канатан, Х., Кулп, С. К., Сугимото, Ю., Чжан, Ю., Brueggemeier, R. W., Somers, W. J., Chang, W. Y., Wang, H. C., and Lin, Y. C. Gossypol останавливает рост доброкачественных гиперпластических клеток предстательной железы человека в фазе G0 / G1 клеточного цикла. Anticancer Res. 1997; 17 (2A): 1003-1009. Просмотреть аннотацию.

Сильвестр, Л., Варин, К., и Бушар, П. [Мужская контрацепция в 1987 году]. Преподобный Прат. 9-21-1987; 37 (38): 2302-2311. Просмотреть аннотацию.

Сонг, Д., Лоренцо, Б., и Рейденберг, М. М. Ингибирование 11-бета-гидроксистероидной дегидрогеназы госсиполом и биофлавоноидами.J.Lab Clin.Med. 1992; 120 (5): 792-797. Просмотреть аннотацию.

Стейн, Р. К., Джозеф, А. Э., Матлин, С. А., Каннингем, Д. К., Форд, Х. Т. и Кумбс, Р. С. Предварительное клиническое исследование госсипола при запущенном раке человека. Cancer Chemother.Pharmacol. 1992; 30 (6): 480-482. Просмотреть аннотацию.

Сарвас Ф. Андрология сегодня. Ther Hung. 1990; 38 (2): 47-56. Просмотреть аннотацию.

Taitzoglou, I.A., Tsantarliotou, M., Kouretas, D., and Kokolis, N.A. Ингибирование активности активатора плазминогена в экстракте акросом человека и овцы, индуцированное госсиполом.Андрология 1999; 31 (6): 355-359. Просмотреть аннотацию.

Тан, М. Ю. [Наблюдение под электронным микроскопом эффекта госсипола на атипическую гиперплазию эндометрия]. Чжунго И, Сюэ, Кэ, Сюэ, Юань Сюэ Бао. 1988; 10 (2): 124-126. Просмотреть аннотацию.

Teng, C. S. Экспрессия белка c-fos в апоптотических сперматоцитах крыс, индуцированная госсиполом. Контрацепция 1998; 57 (4): 281-286. Просмотреть аннотацию.

Teng, C. S. Обратимые изменения содержания клеточного и микротрубочкового тубулина в сперматогенных клетках после лечения госсиполом.Контрацепция 1997; 55 (1): 41-46. Просмотреть аннотацию.

Thomas, M., von, Hagen, V, Moustafa, Y., Montmasson, M. P., and Monet, J. D. Влияние госсипола на фазы клеточного цикла в клетках рака молочной железы человека T-47D. Anticancer Res. 1991; 11 (4): 1469-1475. Просмотреть аннотацию.

Trevino, CL, Felix, R., Castellano, LE, Gutierrez, C., Rodriguez, D., Pacheco, J., Lopez-Gonzalez, I., Gomora, JC, Tsutsumi, V., Hernandez-Cruz, A., Fiordelisio, T., Scaling, AL, and Darszon, A. Экспрессия и дифференциальное распределение клеток низкопороговых каналов Ca (2+) в мужских половых клетках и сперматозоидах млекопитающих.FEBS Lett. 4-9-2004; 563 (1-3): 87-92. Просмотреть аннотацию.

Трипати, А.К., Десаи, П.В., Прадхан, А., Хан, С.И., Эйвери, М.А., Уокер, Л.А., и Теквани, Б.Л. Малатдегидрогеназа альфа-протеобактериального типа может дополнять функцию ЛДГ в Plasmodium falciparum. Клонирование и биохимическая характеристика фермента. Eur.J Biochem. 2004; 271 (17): 3488-3502. Просмотреть аннотацию.

Цо, В. В. и Ли, С. С. Хлопковое масло в качестве вагинального контрацептива. Арх. Андрол 1982; 8 (1): 11-14. Просмотреть аннотацию.

Цуй, Ю. К., Кризи, М. Р., и Халтен, М. А. Влияние мужского противозачаточного агента Госсипола на лимфоциты человека in vitro: традиционный разрыв хромосом, микроядра, обмен сестринских хроматид и клеточная кинетика. J.Med.Genet. 1983; 20 (2): 81-85. Просмотреть аннотацию.

Вайнио П., Турен Т., Вичман К., Лууккайнен Т. и Киннунен П. К. Гидролиз фосфолипидных монослоев сперматозоидами человека. Подавление мужским противозачаточным госсиполом. Biochim.Biophys. Acta 4-11-1985; 814 (2): 405-408.Просмотреть аннотацию.

Ван Познак, К., Зайдман, А.Д., Рейденберг, М.М., Моассер, М.М., Скларин, Н., Ван Зи, К., Борген, П., Голлуб, М., Бакотти, Д., Яо, Т.Дж., Блох, Р., Лигерос, М., Соненберг, М., Нортон, Л., и Худис, С. Оральный госсипол в лечении пациентов с рефрактерным метастатическим раком молочной железы: клиническое испытание фазы I / II. Лечение рака молочной железы. 2001; 66 (3): 239-248. Просмотреть аннотацию.

Вандер Ягт, Д. Л., Дек, Л. М. и Ройер, Р. Е. Госсипол: прототип ингибиторов, нацеленных на динуклеотидные складки.Curr.Med.Chem. 2000; 7 (4): 479-498. Просмотреть аннотацию.

Vlietinck, A.J., De Bruyne, T., Apers, S., and Pieters, L.A. Ведущие соединения растительного происхождения для химиотерапии инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Planta Med. 1998; 64 (2): 97-109. Просмотреть аннотацию.

Vongsorasak, L. и Svasti, J. Gossypol предотвращает активацию очищенного профермента кислой протеиназы семенной плазмы человека. Biochim.Biophys. Acta 9-4-1986; 883 (2): 271-276. Просмотреть аннотацию.

Вонгсорасак, Л.и Svasti, J. Ингибирование разжижения и деградации белка в человеческой сперме с помощью госсипола. Междунар. Дж. Андрол 1985; 8 (6): 472-483. Просмотреть аннотацию.

Вяс, Р. К. и Калла, Н. Р. Влияние оптических изомеров госсипола на сперматозоиды млекопитающих: исследование in vitro. Acta Eur.Fertil. 1990; 21 (2): 95-98. Просмотреть аннотацию.

Уэйтс, Г. М. Регулирование мужской фертильности: проблемы на 2000 год. Br.Med Bull. 1993; 49 (1): 210-221. Просмотреть аннотацию.

Уэйтс, Г. М. Вклад азиатских ученых в глобальные исследования в области андрологии.Азиатский Дж. Андрол 1999; 1 (1-2): 7-12. Просмотреть аннотацию.

Уэйтс, Г. М., Ван, К., и Гриффин, П. Д. Госсипол: причины его неприятия в качестве безопасного обратимого противозачаточного препарата для мужчин. Междунар. Дж. Андрол 1998; 21 (1): 8-12. Просмотреть аннотацию.

Уоллер, Д. П., Фонг, Х. Х., Корделл, Г. А. и Соехарто, Д. Д. Эффекты госсипола и его примесей на фертильность самцов хомяков. Контрацепция 1981; 23 (6): 653-660. Просмотреть аннотацию.

Ван, К. и Йунг, Р. Т. Госсипол и гипокалиемия.Контрацепция 1985; 32 (3): 237-252. Просмотреть аннотацию.

Wang, H. X. и Ng, T. B. Исследование лектинов, полисахаропептидов, полисахаридов, алкалоидов, кумарина и ингибиторов трипсина на ингибирующую активность против обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека и гликогидролаз. Planta Med 2001; 67 (7): 669-672. Просмотреть аннотацию.

Ван, В. К., Цзян, Ю., Чжао, X. Дж., Ван, Ю. X., Чен, З. X. и Лю, X. Х. [Изменения сывороточных концентраций тестостерона, ЛГ и ФСГ у мужчин, принимающих госсипол].Яо Сюэ. Сюэ Бао. 1985; 20 (9): 696-698. Просмотреть аннотацию.

Wang, X., Wang, J., Wong, SC, Chow, LS, Nicholls, JM, Wong, YC, Liu, Y., Kwong, DL, Sham, JS, and Tsa, SW Цитотоксическое действие госсипола на клетки карциномы толстой кишки. Life Sci. 10-20-2000; 67 (22): 2663-2671. Просмотреть аннотацию.

Ван, Ю. и Рао, П. Н. Влияние госсипола на синтез ДНК и развитие клеточного цикла клеток млекопитающих in vitro. Cancer Res. 1984; 44 (1): 35-38. Просмотреть аннотацию.

Ван, Ю.Ф., Тан М. Ю., Хань М. Л. и Чжу Ю. Н. [Ультраструктурные изменения гладкомышечных клеток при лейомиоме и миометрии матки человека после лечения госсиполом]. Чжунго И, Сюэ, Кэ, Сюэ, Юань Сюэ Бао. 1987; 9 (4): 298-301. Просмотреть аннотацию.

Вичманн, К., Капяхо, К., Синервирта, Р., и Янне, Дж. Влияние госсипола на подвижность и метаболизм сперматозоидов человека. J.Reprod.Fertil. 1983; 69 (1): 259-264. Просмотреть аннотацию.

Wichmann, K., Krusius, T., Sinervirta, R., Puranen, J., и Janne, J. Исследования взаимосвязи структура-активность госсипола, простых эфиров госсипола и трех нафтальдегидов в ингибировании метаболизма сперматозоидов. Контрацепция 1986; 33 (5): 519-528. Просмотреть аннотацию.

Wichmann, K., Vaheri, A., and Luukkainen, T. Ингибирование инфекции вируса простого герпеса 2 типа в эпителиальных клетках человека с помощью госсипола, сильнодействующего спермицидного и противозачаточного средства. Am.J. Obstet.Gynecol. 3-1-1982; 142 (5): 593-594. Просмотреть аннотацию.

Вулли, Р. Дж. Контрацепция — взгляд в будущее, Часть II: Мифепристон и госсипол.J.Am.Board Fam.Pract. 1991; 4 (2): 103-113. Просмотреть аннотацию.

Ву, Д. Ф. и Рейденберг, М. М. Стереоселективное взаимодействие между госсиполом и плазмой крыс. Контрацепция 1990; 41 (4): 377-388. Просмотреть аннотацию.

Wu, D.F., Reidenberg, M.M., и Drayer, D.E. Определение энантиомеров госсипола в плазме после введения рацемата с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с предколоночной химической дериватизацией. J.Chromatogr. 12-9-1988; 433: 141-148. Просмотреть аннотацию.

Лю, С., Kulp, SK, Sugimoto, Y., Jiang, J., Chang, HL, Dowd, MK, Wan, P., and Lin, YC. (-) — энантиомер госсипола обладает более высокой противораковой активностью, чем рацемический госсипол в груди человека. рак. Anticancer Res. 2002; 22 (1A): 33-38. Просмотреть аннотацию.

Лю Ю. Имплантация эндометрия и внематочная беременность. Sci China C. Life Sci 2004; 47 (4): 293-302. Просмотреть аннотацию.

Лопес, Л. М., Граймс, Д. А., и Шульц, К. Ф. Негормональные средства контрацепции у мужчин: систематический обзор.Акушерство, гинекология, обследование. 2005; 60 (11): 746-752. Просмотреть аннотацию.

Лууккайнен, Т. [Польза для здоровья от контрацепции]. Duodecim 1992; 108 (23-24): 2083-2087. Просмотреть аннотацию.

Massfelder, T., Stewart, A.F, Endlich, K., Soifer, N., Judes, C., and Helwig, J. J. Обнаружение белков, связанных с паратироидным гормоном, и взаимодействие с NO и циклическим AMP в реноваскулярной системе. Kidney Int 1996; 50 (5): 1591-1603. Просмотреть аннотацию.

Мид, В. Развитие противозачаточных средств в США отстает.Pharm. 1990; NS30 (5): 22-23. Просмотреть аннотацию.

Мэн, Г. Д., Чжу, Дж. К., Чен, З. В., Вонг, Л. Т., Чжан, Г. Ю., Ху, Ю. З., Дин, Дж. Х., Ван, X. Х., Цянь, С. З., Ван, К., и. Наблюдение за мужчинами в период выздоровления сразу после прекращения лечения госсиполом. Контрацепция 1988; 37 (2): 119-128. Просмотреть аннотацию.

Мэн, Г. Д., Чжу, Дж. К., Чен, З. В., Вонг, Л. Т., Чжан, Г. Ю., Ху, Ю. З., Дин, Дж. Х., Ван, X. Х., Цянь, С. З., Ван, К., и. Восстановление производства спермы после прекращения лечения госсиполом: двухцентровое исследование в Китае.Междунар. Дж. Андрол 1988; 11 (1): 1-11. Просмотреть аннотацию.

Мо, П. П., Ли, П. К., Дарби, М. В., Брюггемайер, Р. В., и Лин, Ю. К. Характеристики ковалентного связывания госсипола с микросомальными белками. Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol. 1992; 76 (3): 305-322. Просмотреть аннотацию.

Mohammad, RM, Wang, S., Banerjee, S., Wu, X., Chen, J., and Sarkar, FH Непептидный низкомолекулярный ингибитор Bcl-2 и Bcl-XL, (-) — Gossypol, усиливает биологический эффект генистеина против линии клеток рака поджелудочной железы человека BxPC-3.Поджелудочная железа 2005; 31 (4): 317-324. Просмотреть аннотацию.

Montero, M., Garcia-Sancho, J. и Alvarez, J. Сравнительные эффекты ингибиторов цитохрома P-450 на проникновение Ca2 + и Mn2 +, вызванное агонистами или опустошением запасов Ca2 + нейтрофилов человека. Biochim.Biophys. Acta 6-6-1993; 1177 (2): 127-133. Просмотреть аннотацию.

Моррис И. Д., Хиггинс К. и Матлин С. А. Ингибирование тестикулярного ЛДГ-Х у лабораторных животных и человека госсиполом и его изомерами. J.Reprod.Fertil. 1986; 77 (2): 607-612.Просмотреть аннотацию.

Mushtaq, M., Kulp, S., Chang, W. и Lin, Y.C. Госсипол подавляет продукцию тестостерона, стимулированную хорионическим гонадотропином человека, культивируемыми интерстициальными клетками семенников собак. Res.Commun.Mol.Pathol.Pharmacol. 1996; 91 (3): 259-272. Просмотреть аннотацию.

Оливер, К.Л., Бауэр, Дж. А., Уолтер, КГ, Убелл, М.Л., Нараян, А., О’Коннелл, К.М., Фишер, С.Г., Ван, С., Ву, X., Джи, М., Кэри, Т.Э. и Брэдфорд, CR. Эффекты миметика Bh4, (-) — госсипола, in vitro на клетки плоскоклеточного рака головы и шеи.Clin.Cancer Res. 11-15-2004; 10 (22): 7757-7763. Просмотреть аннотацию.

Оливер, С.Л., Миранда, М.Б., Шангари, С., Лэнд, С., Ван, С., и Джонсон, Делавэр (-) — Госсипол действует непосредственно на митохондрии, преодолевая Bcl-2- и Bcl-X ( L) -опосредованная устойчивость к апоптозу. Молекулярный рак Ther 2005; 4 (1): 23-31. Просмотреть аннотацию.

Parodi, P. W. Компоненты жира коровьего молока как потенциальные антиканцерогенные средства. J Nutr 1997; 127 (6): 1055-1060. Просмотреть аннотацию.

Патак, В. Н., Чатурведи, Р.К., Шарма, С., Джайн, М., и Джоши, К. С. Нестероидные противозачаточные средства. Pharmazie 1993; 48 (5): 323-339. Просмотреть аннотацию.

Пей-Ген, X. и Най-Гонг, W. Может ли этнофармакология внести свой вклад в разработку лекарств от фертильности? J Ethnopharmacol. 1991; 32 (1-3): 167-177. Просмотреть аннотацию.

Penningroth, S. M. Фармакологические основы терапии: госсипол, оральный мужской контрацептив? J.Med.Soc.N.J. 1984; 81 (8): 663-665. Просмотреть аннотацию.

Placzek, R., Krassnigg, F.и Schill, W. B. Влияние ингибиторов ace, антагонистов кальмодулина, блокаторов рецепторов ацетилхолина и агентов, блокирующих альфа-рецепторы, на подвижность сперматозоидов человека. Арх. Андрол 1988; 21 (1): 1-10. Просмотреть аннотацию.

Порат О. Влияние госсипола на подвижность сперматозоидов млекопитающих. Мол.репрод.дев. 1990; 25 (4): 400-408. Просмотреть аннотацию.

Ковачич П. Механизм лекарственного и токсического действия госсипола: внимание к реактивным формам кислорода и переносу электронов. Curr.Med.Chem. 2003; 10 (24): 2711-2718.Просмотреть аннотацию.

Krassnigg, F., Niederhauser, H., Placzek, R., Frick, J., and Schill, W.B. Исследования функциональной роли ангиотензинпревращающего фермента (ACE) в семенной плазме человека. Adv.Exp.Med Biol. 1986; 198 Pt A: 477-485. Просмотреть аннотацию.

Кулькарни, А. П. и Саджан, М. П. Новый механизм образования конъюгата глутатиона липоксигеназой: исследование с этакриновой кислотой. Toxicol.Appl.Pharmacol. 1997; 143 (1): 179-188. Просмотреть аннотацию.

Ле Блан, М., Руссо, Дж., Куделка, А. П., и Смит, Дж. А. Исследование in vitro ингибирующей активности госсипола, экстракта семян хлопка, в клеточных линиях карциномы человека. Pharmacol.Res. 2002; 46 (6): 551-555. Просмотреть аннотацию.

Лей, Х. П. Приоритеты будущих исследований госсипола в области регулирования фертильности. Proc.Chin Acad.Med.Sci.Peking.Union Med.Coll. 1987; 2 (2): 90-92. Просмотреть аннотацию.

Левинский, Х., Сингер, Р., Сагив, М., Лерер, Н. и Аллалуф, Д. Ингибирование активности сиалилтрансферазы госсиполуксусной кислотой в семенной плазме человека.Андрология 1991; 23 (2): 159-161. Просмотреть аннотацию.

Liang, J. C. и Ye, W. S. Кластогенность мужского противозачаточного средства, госсипола, в культурах клеток млекопитающих с метаболической активацией смеси S9 и без нее. Environ.Res. 1985; 36 (1): 138-143. Просмотреть аннотацию.

Ligueros, M., Jeoung, D., Tang, B., Hochhauser, D., Reidenberg, MM, and Sonenberg, M. Ингибирование митоза госсиполом, циклин D1 и белок Rb в клетках рака молочной железы человека и циклин-D1 трансфицированные клетки фибросаркомы человека.Бр. Дж. Рак 1997; 76 (1): 21-28. Просмотреть аннотацию.

Lin, TS, Schinazi, R., Griffith, BP, August, EM, Eriksson, BF, Zheng, DK, Huang, LA, и Prusoff, WH Селективное ингибирование репликации вируса иммунодефицита человека типа 1 с помощью (-), но не (+) энантиомер госсипола. Antimicrob.Agents Chemother. 1989; 33 (12): 2149-2151. Просмотреть аннотацию.

Лю, Г. З. и Лайл, К. К. Клиническое испытание госсипола как противозачаточного средства для мужчин. Часть II. Исследование гипокалиемии. Fertil.Стерил. 1987; 48 (3): 462-465. Просмотреть аннотацию.

Лю, Г. З. Клиническое исследование госсипола как мужского противозачаточного средства. Репродукция. 1981; 5 (3): 189-193. Просмотреть аннотацию.

Лю, Г. З., Чиу-Хинтон, К., Цао, Дж. А., Чжу, С. X. и Ли, Б. Й. Влияние калиевой соли или блокатора калия на гипокалиемию, связанную с госсиполом. Контрацепция 1988; 37 (2): 111-117. Просмотреть аннотацию.

Лю Г. З., Лайл К. С. и Цао Дж. Клинические испытания госсипола как противозачаточного средства для мужчин. Часть I. Исследование эффективности.Fertil.Steril. 1987; 48 (3): 459-461. Просмотреть аннотацию.

Лю Г. З., Лайл К. К. и Цао Дж. Испытывают госсипол как мужскую пилюлю. Am.J. Obstet.Gynecol. 1987; 157 (4 Pt 2): 1079-1081. Просмотреть аннотацию.

Канвар, У., Батла, А., Саньял, С., Миноча, Р., Маджумдар, С., и Ранга, А. Ингибирование госсиполом захвата Са ++ и Са ++ — АТФазы в пузырьках плазматической мембраны сперматозоидов, эякулированных человеком. Контрацепция 1989; 39 (4): 431-445. Просмотреть аннотацию.

Келлер, П. А., Берч, К., Лич, С.П., Тиссен, Д. и Гриффит, Р. Новые методы, основанные на фармакофорах, выявляют госсипол как ингибитор обратной транскриптазы. J.Mol.Graph.Model. 2003; 21 (5): 365-373. Просмотреть аннотацию.

Хомасуридзе А.Г., Маршания З.С. [Мужская контрацепция]. Акуш, Гинекол, 1991; (1): 64-65. Просмотреть аннотацию.

Kim, IC, Waller, DP, Marcelle, GB, Cordell, GA, Fong, HH, Pirkle, WH, Pilla, L., and Matlin, SA Сравнительные спермицидные эффекты in vitro (+/-) — госсипола, ( +) — госсипол, (-) — госсипол и госсиполон.Контрацепция 1984; 30 (3): 253-259. Просмотреть аннотацию.

Кьергаард, Н. [Мужская контрацепция]. Ugeskr.Laeger 9-8-1986; 148 (37): 2335-2338. Просмотреть аннотацию.

Konac, E., Ekmekci, A., Yurtcu, E., and Ergun, M. A. Исследование in vitro цитотоксического действия госсипола на клеточную линию эпидермоидной карциномы гортани человека (HEp-2). Exp.Oncol. 2005; 27 (1): 81-83. Просмотреть аннотацию.

Коно, Х., Лин, Ю. К., Ямагути, М., Зуспан, Ф. П., Фурухаши, Н., Такаяма, К., и Ядзима, А. Влияние прогестерона и госсипола на активность моноаминоксидазы в эксплантате плаценты человека.Тохоку Дж. Эксп. Мед. 1991; 163 (1): 39-45. Просмотреть аннотацию.

Гуй-Юань, З., Мэн-Чун, Дж., Цзинь-Лай, К. и Вэнь-Цин, Ю. Влияние длительного лечения неочищенным маслом семян хлопка на функцию гипофиза и яичек у мужчин. Инт Дж. Андрол 1989; 12 (6): 404-410. Просмотреть аннотацию.

Хан, Х. Л. Лечение госсиполом при менопаузальном функциональном кровотечении, миоме матки и эндометриозе — предварительное сообщение. Чжунго И, Сюэ, Кэ, Сюэ, Юань Сюэ Бао. 1980; 2 (3): 167-170. Просмотреть аннотацию.

Хан, М. Л. [Клинические наблюдения за лечением госсиполом эндометриоза и миомы матки и расположение фармакологического действия]. Чжун. Си. Йи. Цзе. Хэ. Дза Чжи. 1982; 2 (3): 159-161. Просмотреть аннотацию.

Хан, М. Л., Ван, Ю. Ф., Тан, М. Ю., Ге, К. С., Чжоу, Л. Ф., Чжу, П. Д. и Сунь, Ю. Т. Госсипол в лечении эндометриоза и миомы матки. Contrib.Gynecol.Obstet. 1987; 16: 268-270. Просмотреть аннотацию.

Хаспел, Х. К., Корин, Р. Э., и Соненберг, М.Влияние госсипола на функцию мембран эритроцитов: специфическое ингибирование обмена неорганических анионов и взаимодействия с полосой 3. J.Pharmacol.Exp.Ther. 1985; 234 (3): 575-583. Просмотреть аннотацию.

Хоффер, А. П., Агарвал, А., Мельцер, П., Херлихи, П., Накви, Р. Х., Линдберг, М. К., и Матлин, С. А. Исследования ультраструктуры, фертильности и спермицидности с изомерами и производными госсипола на самцах хомячков. Биол. Репродукт. 1987; 37 (4): 909-924. Просмотреть аннотацию.

Hong, C. Y. [Применение метода трансмембранной миграции в исследовании подвижности сперматозоидов человека: обзор].Чжунхуа Йи.Сюэ.За Чжи. (Тайбэй) 1991; 48 (3): 163-170. Просмотреть аннотацию.

Hong, C. Y., Huang, J. J. и Wu, P. Ингибирующее действие госсипола на подвижность сперматозоидов человека: зависимость от времени, температуры и концентрации. Hum.Toxicol. 1989; 8 (1): 49-51. Просмотреть аннотацию.

Хорстманн М., Мерсебургер А.С., Стенцл А. и Кучик М. [Системная терапия злокачественных опухолей надпочечников]. Уролог А 2006; 45 (5): 605-608. Просмотреть аннотацию.

Hoshiai, H., Uehara, S., Mori, R., Nagaike, F., Tsuiki, A., и Suzuki, M. Gossypol в качестве орального контрацептива для мужчин: отчет о судебном разбирательстве. Тохоку Дж. Эксп. Мед. 1982; 138 (3): 275-280. Просмотреть аннотацию.

Hou, DX, Uto, T., Tong, X., Takeshita, T., Tanigawa, S., Imamura, I., Ose, T., and Fujii, M. Участие митохондриального пути, независимого от активных форм кислорода при апоптозе, вызванном госсиполом. Arch.Biochem.Biophys. 8-15-2004; 428 (2): 179-187. Просмотреть аннотацию.

Ховер, К. Г. и Кулкарни, А. П. Простой и эффективный метод удаления гемоглобина из цитозоля тканей млекопитающих с помощью сульфата цинка и его применение для изучения липоксигеназы.Prostaglandins Leukot.Essent.Fatty Acids 2000; 62 (2): 97-105. Просмотреть аннотацию.

Hu, Y. F., Chang, C. J., Brueggemeier, R. W. и Lin, Y. C. Госсипол ингибирует базальный и эстроген-стимулированный синтез ДНК в клетках карциномы молочной железы человека. Life Sci. 1993; 53 (25): L433-L438. Просмотреть аннотацию.

Хуанг, Х. Ф. и Ван, М. [Влияние госсипола ацетата, даназола, прогестерона и GnRH-A на рецепторы эстрогена и прогестерона клеток эндометрия человека]. Чжунго Чжун. Си.И.Цзе.Хэ.За Чжи.1994; 14 (6): 352-3, 325. Просмотреть аннотацию.

Иглесиас, Кортит Л. [Новые достижения в области контрацепции и стерилизации]. Med Clin. (Barc.) 11-2-1985; 85 (14): 588-595. Просмотреть аннотацию.

Икеда, М. Кинетика ингибирования НАД-связанных ферментов госсиполуксусной кислотой. Андрология 1990; 22 (5): 409-416. Просмотреть аннотацию.

Ян, CR, Линь, MC, Чжоу, KJ, и Хуанг, JK Новые эффекты госсипола, химического противозачаточного средства у человека: мобилизация внутреннего Ca (2+) и активация внешнего входа Ca (2+) в интактных клетках .Biochim.Biophys. Acta 4-17-2000; 1496 (2-3): 270-276. Просмотреть аннотацию.

Ярошевский, Дж. У., Каплан, О. и Коэн, Дж. С. Действие госсипола и родамина 123 на клетки рака груди человека MCF-7 дикого типа и с множественной лекарственной устойчивостью: исследования ядерно-магнитного резонанса 31P и токсичности. Cancer Res. 11-1-1990; 50 (21): 6936-6943. Просмотреть аннотацию.

Джарвис В. Д., Тернер А. Дж., Повирк Л. Ф., Трейлор Р. С. и Грант С. Индукция апоптотической фрагментации ДНК и гибели клеток в клетках промиелоцитарного лейкоза человека HL-60 фармакологическими ингибиторами протеинкиназы С.Cancer Res. 4-1-1994; 54 (7): 1707-1714. Просмотреть аннотацию.

Jiang, J., Ghosh, PK, Kulp, SK, Sugimoto, Y., Liu, S., Czekajewski, J., Chang, HL, and Lin, YC Влияние госсипола на потребление O2 и производство CO2 в простате человека раковые клетки. Anticancer Res. 2002; 22 (3): 1491-1496. Просмотреть аннотацию.

Jin, Y., Chen, H.C, Wo, W.H., Yang, M.Z., и Xue, S.P. Влияние госсипола на трансмембранные потоки Na +, K + в эритроцитах человека. Proc.Chin Acad.Med.Sci.Peking.Union Med.Coll. 1989; 4 (2): 91-95. Просмотреть аннотацию.

Йонсен, О., Мас, Диас Дж., И Элиассон, Р. Госсипол; мощный ингибитор акросомальной протеиназы сперматозоидов человека. Междунар. Дж. Андрол, 1982; 5 (6): 636-640. Просмотреть аннотацию.

Джозеф А. Е., Матлин С. А. и Нокс П. Цитотоксичность энантиомеров госсипола. Бр. Дж. Рак 1986; 54 (3): 511-513. Просмотреть аннотацию.

Джозеф П., Сринивасан С. Н. и Кулькарни А. П. Очистка и частичная характеристика липоксигеназы с двойной каталитической активностью из плаценты человека.Biochem.J 7-1-1993; 293 (Pt 1): 83-91. Просмотреть аннотацию.

Калла, Н. Р. и Васудев, М. Исследования мужского антифертильного агента — госсиполуксусной кислоты. II. Влияние госсиполуксусной кислоты на подвижность и АТФазную активность сперматозоидов человека. Андрология 1981; 13 (2): 95-98. Просмотреть аннотацию.

Калла, Н.Р. Госсыпол. Acta Eur.Fertil. 1990; 21 (1): 5-6. Просмотреть аннотацию.

Калла, Н. Р., Гадру, Н., и Фу, Т. В. Исследования мужского антифертильного агента госсиполуксусной кислоты. VII.Влияние факторов, стимулирующих моторику, на восстановление моторики сперматозоидов человека после лечения госсиполом in vitro. Андрология 1986; 18 (4): 393-397. Просмотреть аннотацию.

Граймс, Д. А., Лопес, Л. М., Галло, М. Ф., Халперн, В., Нанда, К., и Шульц, К. Ф. Стероидные гормоны для контрацепции у мужчин. Кокрановская база данных Syst Rev 2007; (2): CD004316. Просмотреть аннотацию.

Граймс Д., Галло М., Григорьева В., Нанда К. и Шульц К. Стероидные гормоны для контрацепции у мужчин. Кокрановская база данных Syst Rev 2004; (3): CD004316.Просмотреть аннотацию.

Гу, З. П., Мао, Б. Ю., Ван, Ю. X., Чжан, Р. А., Тан, Ю. З., Чен, З. Х., Цао, Л., Ю, Г. Д. и Сегал, С. Дж. Низкодозированный госсипол для мужской контрацепции. Азиат Дж. Андрол 2000; 2 (4): 283-287. Просмотреть аннотацию.

Гу, З. П., Ван, Ю. Х., Санг, Г. В., Ван, В. К., Чен, З. Х., Чжао, Х. Дж., Шао, К. X. и Цзян, Ю. Взаимосвязь между профилями гормонов и восстановлением сперматогенеза у мужчин, получавших госсипол. Междунар. Дж. Андрол, 1990; 13 (4): 253-257. Просмотреть аннотацию.

Franco-Cereceda, A. и Rudehill, A. Индуцированная капсаицином вазодилатация коронарных артерий человека in vitro опосредуется пептидом, связанным с геном кальцитонина, а не веществом P или нейрокинином A. Acta Physiol Scand. 1989; 136 (4): 575-580. Просмотреть аннотацию.

Фрик Дж. И Аулитцки В. Мужская контрацепция. Hum.Reprod. 1988; 3 (2): 147-151. Просмотреть аннотацию.

Фрик Дж., Аулитцки В. и Калла Н. Р. Клиническое исследование микродоз госсипола: влияние на подвижность сперматозоидов и функцию почек.Контрацепция 1988; 37 (2): 153-162. Просмотреть аннотацию.

Fu, Y. F., Zhang, S. L., Lu, Z. M. и Wang, W. Влияние госсипола на активность почечной (Na + + K +) — АТФазы и функции мембраны эритроцитов. Контрацепция 1988; 37 (2): 179-184. Просмотреть аннотацию.

Fu, Y. F., Zhang, S. L., Lu, Z. M. и Wang, W. Влияние госсипола на активность Na, K-АТФазы в почках кролика и функции мембраны эритроцитов человека. Prog.Clin.Biol.Res. 1988; 268B: 385-392. Просмотреть аннотацию.

Гао, Х., Ян, З. С. и Цзинь, С. X. [Основные наблюдения ацидоза дистальных почечных канальцев в 177 случаях, вызванного интоксикацией госсиполом]. Чжунхуа Нэй Кэ.За Чжи. 1985; 24 (7): 419-21, 447. Просмотреть аннотацию.

Glander, H.J. [Госсипол и другие негормональные вещества для подавления мужской фертильности]. Zentralbl.Gynakol. 1988; 110 (12): 772-777. Просмотреть аннотацию.

Голдсмит, К. и Хогарти, М. Д. Нацеливание на пути запрограммированной гибели клеток с помощью экспериментальных терапевтических средств: возможности при нейробластоме высокого риска.Cancer Lett. 10-18-2005; 228 (1-2): 133-141. Просмотреть аннотацию.

Gombe, S. Обзор текущего состояния исследований мужских контрацептивов. East Afr.Med J 1983; 60 (4): 203-211. Просмотреть аннотацию.

Gottlieb, C. и Aanesen, A. [мужские противозачаточные инъекции могут быть доступны в течение 5 лет]. Lakartidningen 9-22-1999; 96 (38): 4039-4044. Просмотреть аннотацию.

Грейданус Д. Э. и Лоншамп Д. Контрацепция у подростков. Подготовка к 90-м годам. Med Clin.North Am. 1990; 74 (5): 1205-1224.Просмотреть аннотацию.

Датта, К. и Кулькарни, А. П. Совместное окисление полностью транс-ретинола ацетата плацентарной липоксигеназой человека и липоксигеназой сои. Reprod.Toxicol. 1996; 10 (2): 105-112. Просмотреть аннотацию.

Датта, К. и Кулькарни, А. П. Окислительный метаболизм афлатоксина B1 липоксигеназой, очищенной из плаценты человеческого терминала и внутриутробных концептуальных тканей. Тератология 1994; 50 (4): 311-317. Просмотреть аннотацию.

Датта К., Шерблом П. М. и Кулькарни А. П. Соокислительный метаболизм 4-аминобифенила липоксигеназой из соевых бобов и плаценты человека.Утилизация наркотиков. 1997; 25 (2): 196-205. Просмотреть аннотацию.

Дек, Л. М., Чамбли, Б. Б., Ройер, Р. Э., Хансакер, Л. А., и Вандер Ягт, Д. Л. Ингибирование альдозоредуктазы госсиполом и родственными ему соединениями. Adv.Exp.Med.Biol. 1999; 463: 487-492. Просмотреть аннотацию.

Дек, Л. М., Вандер Ягт, Д. Л. и Ройер, Р. Е. Госсипол и его производные: новый класс ингибиторов альдозоредуктазы. J.Med.Chem. 1991; 34 (11): 3301-3305. Просмотреть аннотацию.

Демулин А. [Мужская контрацепция].Rev Med Liege 4-1-1984; 39 (7): 266-272. Просмотреть аннотацию.

Дицфалусы Э. Контрацепция в восьмидесятые: тема с вариациями. Lakartidningen 1-16-1980; 77 (3): 98-105. Просмотреть аннотацию.

Доду К., Андерсон Р. Дж., Смолл Д. А. и Подземные воды П. В. Исследования госсипола: прошлые и современные разработки. Эксперт.Опин.исследование.Лекарства 2005; 14 (11): 1419-1434. Просмотреть аннотацию.

Дольотти, Л., Беррути, А., Пиа, А., Паккотти, П., Али, А. и Анджели, А. Цитотоксическая химиотерапия адренокортикальной карциномы.Минерва Эндокринол. 1995; 20 (1): 105-109. Просмотреть аннотацию.

Драйер Д. Э. и Рейденберг М. М. Госсипол и Na +, K + АТФаза из эритроцитов человека. Контрацепция 1988; 38 (5): 579-583. Просмотреть аннотацию.

Дриф, Дж. О. Влияние наркотиков на сперму. Наркотики 1987; 33 (6): 610-622. Просмотреть аннотацию.

Duo, X., Cai, W.J., Zhu, B.H., Dong, C.J., Zheng, Z.C. и Gao, Z.Q. Клиническая безопасность длительного приема госсипола в 32 случаях. Контрацепция 1988; 37 (2): 129-135.Просмотреть аннотацию.

Элиассон Р. и Вирджи Н. Влияние госсиполуксусной кислоты на активность ЛДГ-С4 из сперматозоидов человека и кролика. Междунар. Дж. Андрол, 1983; 6 (1): 109-112. Просмотреть аннотацию.

Эргун М. А., Конак Э., Эрбас Д. и Экмекчи А. Апоптоз и высвобождение оксида азота, вызванные талидомидом, госсиполом и дексаметазоном в культивируемых клетках хронического миелогенного лейкоза человека K-562. Cell Biol.Int. 2004; 28 (3): 237-242. Просмотреть аннотацию.

Фан, Л. П., Рен, К. К., и Хоу, Т.X. [Неотложная помощь и уход при гипокалиемическом параличе вследствие отравления госсиполом]. Чжунхуа Ху Ли За Чжи. 9-5-1995; 30 (9): 522-525. Просмотреть аннотацию.

Заключительный отчет по оценке безопасности гидрогенизированного хлопкового масла, хлопкового (госсипиевого) масла, хлопковой кислоты, глицерида хлопковых семян и гидрогенизированного глицерида хлопковых семян. Int J Toxicol. 2001; 20 Дополнение 2: 21-29. Просмотреть аннотацию.

Флэк, М. Р., Пайл, Р. Г., Маллен, Н. М., Лоренцо, Б., Ву, Ю. В., Кназек, Р. А., Нисула, Б. К., и Рейденберг, М. М. Оральный госсипол в лечении метастатического рака надпочечников. J.Clin.Endocrinol.Metab 1993; 76 (4): 1019-1024. Просмотреть аннотацию.

Forstermann, U. Свойства и механизмы производства и действия релаксирующего фактора эндотелия. J Cardiovasc.Pharmacol. 1986; 8 Приложение 10: S45-S51. Просмотреть аннотацию.

Forstermann, U., Alheid, U., Frolich, J. C., and Mulsch, A. Механизмы действия ингибиторов липоксигеназы и цитохром P-450-моно-оксигеназы в блокировании эндотелий-зависимой вазодилатации.Br.J Pharmacol. 1988; 93 (3): 569-578. Просмотреть аннотацию.

Forstermann, U., Mugge, A., Bode, S.M, and Frolich, J. C. Ответ коронарных артерий человека на агрегацию тромбоцитов: важность релаксирующего фактора эндотелия и простаноидов. Circ.Res. 1988; 63 (2): 306-312. Просмотреть аннотацию.

Forstermann, U., Warmuth, G., Dudel, C., and Alheid, U. Формирование и функциональное значение релаксирующего фактора эндотелия (EDRF) и простагландинов в микроциркуляции. Z.Kardiol.1989; 78 Приложение 6: 85-91. Просмотреть аннотацию.

Dando, C., Schroeder, ER, Hunsaker, LA, Deck, LM, Royer, RE, Zhou, X., Parmley, SF, и Vander Jagt, DL. Кинетические свойства и чувствительность к ингибиторам лактатдегидрогеназ (LDh2 и LDh3) из Toxoplasma gondii: сравнение с pLDH из Plasmodium falciparum. Мол.Биочем.Паразитол. 2001; 118 (1): 23-32. Просмотреть аннотацию.

Дао, В. Т., Дауд, М. К., Гаспар, К., Мартин, М. Т., Хемез, Дж., Лапревот, О., Майер, М., и Michelot, R.J. Новые тиопроизводные госсипола и госсиполона в качестве пролекарств цитотоксических агентов. Bioorg.Med.Chem. 5-1-2003; 11 (9): 2001-2006. Просмотреть аннотацию.

Дао, В. Т., Дауд, М. К., Мартин, М. Т., Гаспар, К., Майер, М., и Мишело, Р. Дж. Цитотоксичность энантиомеров госсипола оснований Шиффа и оптическая стабильность госсиполона. Eur.J Med Chem. 2004; 39 (7): 619-624. Просмотреть аннотацию.

Дао, В. Т., Гаспар, К., Майер, М., Вернер, Г. Х., Нгуен, С. Н., и Мишело, Р.J. Синтез и цитотоксичность соединений, родственных госсиполу. Eur.J.Med.Chem. 2000; 35 (9): 805-813. Просмотреть аннотацию.

Эйткен, Дж. Будущие разработки в области контрацепции. Практикующий 1988; 232 (1441): 46-52. Просмотреть аннотацию.

Айткен, Р. Дж. Новые методы контрацепции: госсипол, вакцины и аналоги гонадолиберина. Proc.Annu.Symp.Eugen.Soc. 1983; 19: 1-18. Просмотреть аннотацию.

Айткен Р. Дж., Лю Дж., Бест Ф. С. и Ричардсон Д. В. Анализ прямого воздействия госсипола на сперматозоиды человека.Междунар. Дж. Андрол, 1983; 6 (2): 157-167. Просмотреть аннотацию.

Badawy, S. Z., Souid, A. K., Cuenca, V., Montalto, N., and Shue, F. Gossypol ингибирует пролиферацию клеток эндометриомы в культуре. Азиатский Дж. Андрол 2007; 9 (3): 388-393. Просмотреть аннотацию.

Balci, A., Sahin, F. I., and Ekmekci, A. Gossypol, индуцированный апоптоз в клеточной линии промиелоцитарного лейкоза человека HL 60. Tohoku J.Exp.Med. 1999; 189 (1): 51-57. Просмотреть аннотацию.

Баумграсс, Р., Вейвад, М., Эрдманн, Ф., Лю, Дж. О., Вундерлих, Д., Grabley, S., and Fischer, G. Обратимое ингибирование кальциневрина полифенольным альдегидом госсиполом. J.Biol.Chem. 12-21-2001; 276 (51): 47914-47921. Просмотреть аннотацию.

Бекаттини, Б., Китада, С., Леоне, М., Моносов, Э., Чандлер, С., Чжай, Д., Киппс, Т.Дж., Рид, Дж. К., и Пеллеккья, М. Рациональное проектирование и реальное время , внутриклеточное обнаружение проапоптотической активности нового соединения, нацеленного на Bcl-X (L). Chem.Biol. 2004; 11 (3): 389-395. Просмотреть аннотацию.

Бендитт, Дж. М. Текущие исследования в области контрацепции.Сем.План.Перспектива. 1980; 12 (3): 149-155. Просмотреть аннотацию.

Benz, CC, Keniry, MA, Ford, JM, Townsend, AJ, Cox, FW, Palayoor, S., Matlin, SA, Hait, WN и Cowan, KH Биохимические корреляты противоопухолевых и антимитохондриальных свойств энантиомеров госсипола . Mol.Pharmacol. 1990; 37 (6): 840-847. Просмотреть аннотацию.

Benz, C., Hollander, C., Keniry, M., James, T. L., and Mitchell, M. Изоферменты лактодегидрогеназы, магнитно-резонансная спектроскопия 31P и токсичность антимитохондриальных опухолей in vitro с госсиполом и родамином-123.J.Clin.Invest 1987; 79 (2): 517-523. Просмотреть аннотацию.

Benz, C., Keniry, M. и Goldberg, H. Селективная токсичность госсипола против эпителиальных опухолей и ее обнаружение с помощью магнитно-резонансной спектроскопии. Контрацепция 1988; 37 (3): 221-228. Просмотреть аннотацию.

Би, X. Ф., Йе, Й. X., Ян, Х. Ф., и Чжан, З. Р. [Предварительное исследование госсипола как фактора, вызывающего гипокалиемию (авторский перевод)]. Чжунго И, Сюэ, Кэ, Сюэ, Юань Сюэ Бао. 1981; 3 (3): 175-178. Просмотреть аннотацию.

Би, X. F., Zheng, Y.Дж., Ян, Х. Ф. и Чжан, З. Р. Влияние госсипола на АТФазную активность почек. Sci.Sin. 1981; 24 (4): 573-580. Просмотреть аннотацию.

Блэкстафф, Л., Шелли, М. Д. и Фиш, Р. Г. Цитотоксичность энантиомеров госсипола и его хинонового метаболита госсиполона в клеточных линиях меланомы. Melanoma Res. 1997; 7 (5): 364-372. Просмотреть аннотацию.

Бургос, К., Герез де Бургос, Н. М., Роваи, Л. Е., и Бланко, А. Ингибирование госсиполом оксидоредуктаз из тканей человека in vitro. Biochem.Pharmacol. 3-1-1986; 35 (5): 801-804. Просмотреть аннотацию.

Бушунов, П., Рейденберг, М.М., Васенко, Дж., Винфилд, Дж., Лоренцо, Б., Лемке, С., Химплер, Б., Корона, Р., и Койл, Т. Лечение рецидивирующего взрослые злокачественные глиомы. J.Neurooncol. 1999; 43 (1): 79-86. Просмотреть аннотацию.

Кэмерон С. М., Валлер Д. П. и Заневельд Л. Дж. Вагинальная спермицидная активность госсипола в Macaca arctoides. Fertil.Steril. 1982; 37 (2): 273-274. Просмотреть аннотацию.

Цао, Дж. И Лю, Г.З. [Обратимость азооспермии после отмены госсипола]. Чжунго И, Сюэ, Кэ, Сюэ, Юань Сюэ Бао. 1983; 5 (4): 227-230. Просмотреть аннотацию.

Цао, Дж., Фей, Р., Чжао, Ю., Чен, Х., Цзинь, В. и Чен, С. [Влияние низких доз госсипола на основной ядерный белок мужской спермы]. Чжунго И, Сюэ, Кэ, Сюэ, Юань Сюэ Бао. 2000; 22 (3): 220-222. Просмотреть аннотацию.

Chang, J. S., Hsu, Y. L., Kuo, P. L., Chiang, L. C., and Lin, C. C. Повышенная регуляция апоптоза, опосредованного лигандом Fas / Fas, с помощью госсипола в иммортализованной клеточной линии альвеолярного рака легкого человека.Clin.Exp.Pharmacol.Physiol 2004; 31 (10): 716-722. Просмотреть аннотацию.

Чанг М.С., Гу З. и Саксена С.К. Влияние госсипола на фертильность самцов крыс, хомяков и кроликов. Контрацепция 1980; 21 (5): 461-469. Просмотреть аннотацию.

Чен, X. М., Ли, Х. Ю. и Сюэ, С. П. [Влияние госсипола на изофермент-X лактатдегидрогеназы в сперматозоидах человека]. Чжунго И, Сюэ, Кэ, Сюэ, Юань Сюэ Бао. 1983; 5 (4): 223-226. Просмотреть аннотацию.

Ченг, Дж. С., Лю, К. П., Ло, Ю. К., Чжоу, К.J., Lin, M. C., Su, W., Law, Y. P., Chou, K. J., Wang, J. L., Chen, W. C. и Jan, C. R. Gossypol, компонент хлопкового семени, индуцировал повышение цитозольных уровней Ca 2+ в клетках печени Chang. Токсикон 2002; 40 (7): 851-856. Просмотреть аннотацию.

Cheng, J. S., Lo, Y. K., Yeh, J. H., Cheng, H. H., Liu, C. P., Chen, W. C. и Jan, C. R. Влияние госсипола на регуляцию внутриклеточного Ca 2+ в клетках гепатомы человека. Чин Дж. Physiol 9-30-2003; 46 (3): 117-122. Просмотреть аннотацию.

Ченг, К. Ф., Wu, W. Y., Tang, M. Y., и Chu, P. T. Изменения эндометрия после введения госсипола при меноррагии. Am.J. Obstet.Gynecol. 12-15-1980; 138 (8): 1227-1229. Просмотреть аннотацию.

Chongthammakun, S., Ekavipat, C., Sanitwongse, B., and Pavasuthipaisit, K. Влияние госсипола на подвижность сперматозоидов человека и обезьян in vitro. Контрацепция 1986; 34 (3): 323-331. Просмотреть аннотацию.

Кларк, К. А. Медицина в Китае. Цейлон Мед Журнал 1979; 24 (3-4): 51-54. Просмотреть аннотацию.

Коутиньо, Э.М. и Мело, Дж. Ф. Клинический опыт применения госсипола у некитайских мужчин: последующее наблюдение. Контрацепция 1988; 37 (2): 137-151. Просмотреть аннотацию.

Коутиньо, Э. М. Вклад Латинской Америки в развитие противозачаточных средств. Fertil.Steril. 1993; 60 (2): 227-230. Просмотреть аннотацию.

Коутиньо, Э. М., Мело, Дж. Ф., Барбоза, И. и Сигал, С. Дж. Антисперматогенное действие госсипола у мужчин. Fertil.Steril. 1984; 42 (3): 424-430. Просмотреть аннотацию.

Коварт, К. Л., Лондон, С. Н., Вернон, М.W., and Pedigo, N.G. Влияние циклического аденозинмонофосфата, форсколина и теофиллина на параметры подвижности человеческой спермы, обработанной госсиполом. Fertil.Steril. 1994; 61 (5): 929-934. Просмотреть аннотацию.

Adekunle, A.O., Arowojolu, A.O., Adejuwon, C.A., Okpara, N.C. и Ladipo, O.A. Уровень цинка в семенной плазме у лиц, принимающих госсипол. Afr.J.Med.Med.Sci. 1999; 28 (1-2): 1-4. Просмотреть аннотацию.

Adlakha, R.C., Ashorn, C.L., Chan, D., and Zwelling, L.A. Модуляция госсипола, индуцированного 4 ‘- (9-акридиниламино) метансульфон-м-анизидидом, опосредованного топоизомеразой II расщепления ДНК.Cancer Res. 4-15-1989; 49 (8): 2052-2058. Просмотреть аннотацию.

Ву, Д. Ф., Ю, Ю. В. и Чжэн, Д. К. [Определение (+) — и (-) — госсипола в плазме крови человека с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с предколоночной химической дериватизацией]. Яо Сюэ. Сюэ Бао. 1988; 23 (12): 927-932. Просмотреть аннотацию.

Wu, D. F., Yu, Y. W., Tang, Z. M. и Wang, M. Z. Фармакокинетика (+/-) -, (+) — и (-) — госсипола у людей и собак. Clin.Pharmacol.Ther. 1986; 39 (6): 613-618. Просмотреть аннотацию.

Ву, Ф., Zhang, Z., Ye, W. и Qian, X. [Сравнительное исследование влияния госсипола и Т7 на активность АТФазы сперматозоидов человека]. Чжунго И, Сюэ, Кэ, Сюэ, Юань Сюэ Бао. 1998; 20 (4): 267-270. Просмотреть аннотацию.

Ву, Т., Ша, Ю., Хан, Ф., Дуан, Дж., И Ченг, Дж. [Влияние госсиполуксусной кислоты на приток Са2 + сперматозоидов человека и действие сокращения семявыносящего протока крысы]. Чжунго И, Сюэ, Кэ, Сюэ, Юань Сюэ Бао. 1996; 18 (5): 375-379. Просмотреть аннотацию.

Ву, Ю. В., Чик, К. Л., и Кназек, Р. А.Исследование in vitro и in vivo противоопухолевого действия госсипола на адренокортикальную карциному SW-13 человека. Cancer Res. 7-15-1989; 49 (14): 3754-3758. Просмотреть аннотацию.

Сюй, Л. Ф., Ван, М., и Чжао, К. Л. [Клинические эффекты и экспериментальное исследование госсипола при эндометриозе]. Чжун. Си. Йи. Цзе. Хэ. Дза Чжи. 1989; 9 (8): 462-4, 451. Просмотреть аннотацию.

Сюэ, С. [Луч рассвета исследования госсипола как безопасного, эффективного и обратимого мужского противозачаточного средства — оценка исследований с использованием низких доз госсипола в сочетании со стероидным гормоном для мужской контрацепции].Чжунго И, Сюэ, Кэ, Сюэ, Юань Сюэ Бао. 2000; 22 (3): 211-213. Просмотреть аннотацию.

Ян Б., Цао Л., Сюй Ю., Сан, З. X. и Гу, З. П. [Эффекты госсипола на лютеиновые клетки крыс, децидуальные клетки человека и цитотрофобласты]. Яо Сюэ. Сюэ Бао. 1997; 32 (8): 573-577. Просмотреть аннотацию.

Е., X. К. [Клиническое и экспериментальное исследование госсипола в лечении дисфункциональной меноррагии, эндометриоза и фибромиомы матки]. Чжун. Си. Йи. Цзе. Хэ. Дза Чжи. 1988; 8 (4): 216-7, 197. Просмотреть аннотацию.

Ю. Ю., Т. У. Ультраструктурное исследование яичка у 22 человек на основе действия госсипола. Чжунхуа Бин, Ли Сюэ, Цза Чжи. 1987; 16 (1): 60-61. Просмотреть аннотацию.

Yu, Y. W. Изучение механизма действия, метаболизма и токсичности госсипола путем изучения его (+) — и (-) — стереоизомеров. J.Ethnopharmacol. 1987; 20 (1): 65-78. Просмотреть аннотацию.

Юртку Э., Эргун М. А. и Меневсе А. Апоптотический эффект госсипола на лимфоциты человека. Cell Biol.Int. 2003; 27 (9): 791-794.Просмотреть аннотацию.

Завос П. М. и Зармакупис-Завос П. Н. Ингибирующее действие госсипола на характеристики подвижности сперматозоидов человека: возможные способы обратимости этих эффектов. Тохоку Дж. Эксп. Мед. 1996; 179 (3): 167-175. Просмотреть аннотацию.

Чжа, С. В., Чжа, Дж., И Хуанг, Ю. Ф. [Мужские противозачаточные препараты и апоптоз клеток]. Чжунхуа Нан.Ке.Сюэ. 2008; 14 (1): 75-78. Просмотреть аннотацию.

Zhang, G. Y., Xiao, B., Chen, Z. W., Zhu, J. C., and Meng, G. D. Динамическое исследование сывороточных уровней гонадотропина и тестостерона у мужчин, принимающих госсипол.Долгосрочное катамнестическое исследование 60 случаев. Междунар. Дж. Андрол, 1985; 8 (3): 177-185. Просмотреть аннотацию.

Чжан, Дж. Б., Ян, Ю. З., Юань, Дж., И Сюэ, С. П. [Наблюдения за способностью к оплодотворению in vitro и трансформацией ядер сперматозоидов человека до и после введения госсиполуксусной кислоты]. Ши Янь Шэн У Сюэ Бао. 1985; 18 (1): 59-65. Просмотреть аннотацию.

Чжан Дж. Ф., Чжан Дж. Б. и Юань Дж. [Экспериментальные исследования цитотоксического действия госсипола на мышах, крысах и линиях опухолевых клеток человека и его возможный механизм].Чжунго И, Сюэ, Кэ, Сюэ, Юань Сюэ Бао. 1986; 8 (6): 486-489. Просмотреть аннотацию.

Чжан, Л.С. [Влияние госсипола на сывороточные уровни гонадотропина и тестостерона: долгосрочное последующее исследование]. Чжунхуа Йи.Сюэ.За Чжи. 1985; 65 (8): 464-467. Просмотреть аннотацию.

Zhang, M., Liu, H., Guo, R., Ling, Y., Wu, X., Li, B., Roller, PP, Wang, S., and Yang, D. Молекулярный механизм госсипола -индуцированное ингибирование роста клеток и гибель клеток карциномы толстой кишки человека HT-29. Biochem.Pharmacol. 7-1-2003; 66 (1): 93-103.Просмотреть аннотацию.

Чжан, С.Ф., Чжан, Дж. Б. и Юань, Дж. [Синергические эффекты госсипола ацетата и сульфадиазина на активность ЛДГ-х и жизнеспособность спермы человека]. Чжунго И, Сюэ, Кэ, Сюэ, Юань Сюэ Бао. 1985; 7 (3): 229-231. Просмотреть аннотацию.

Чжан Ю. В., Хан М. Л. и Ван Ю. Ф. [Концентрации цитозольных рецепторов эстрогена и прогестерона у пациентов с эндометриозом и их изменения после терапии госсиполом]. Чжунхуа Фу Чан Кэ.За Чжи. 1994; 29 (4): 220-3, 253. Просмотреть аннотацию.

Zhang, Y., Kulp, SK, Sugimoto, Y., Brueggemeier, RW, and Lin, YC. (-) — энантиомер госсипола подавляет пролиферацию стромальных клеток, полученных из жировой ткани груди человека, увеличивая продукцию трансформирующего фактора роста бета1. . Int.J.Oncol. 1998; 13 (6): 1291-1297. Просмотреть аннотацию.

Чжун, К. К., Луи, К. Л., Тан, Ю. Дж., Ван, Ю., Ши, Ф. Дж., И Цянь, С. З. Исследование функции спермы у мужчин спустя долгое время после прекращения лечения госсиполом. Контрацепция 1990; 41 (6): 617-622.Просмотреть аннотацию.

Чжу П. Д. [Электронно-микроскопические наблюдения за действием госсипола на эндометрий человека]. Чжунхуа Фу Чан Кэ.За Чжи. 1984; 19 (4): 246-9, 258. Просмотреть аннотацию.

Zu, P. D., Sun, Y. T., Cheng, J., Tian, ​​L., Dang, M. Y., и Han, M. L. Наблюдения за воздействием госсипола на эндометрий человека с помощью электронного микроскопа. Am.J. Obstet.Gynecol. 8-1-1984; 149 (7): 780-787. Просмотреть аннотацию.

Baggstrom MQ, Qi Y, Koczywas M, Argiris A, et al. Исследование фазы II AT-101 (госсипола) при чувствительном к химиотерапии рецидивирующем мелкоклеточном раке легкого на обширной стадии.J Thorac Oncol. 2011 Октябрь; 6 (10): 1757-60. Просмотреть аннотацию.

Coutinho EM, Athayde C, Atta G и др. Уровни госсипола в крови и ингибирование сперматогенеза у мужчин, принимающих госсипол в качестве противозачаточного средства. Многоцентровое международное исследование по определению дозы. Контрацепция 2000; 61: 61-7. Просмотреть аннотацию.

Coutinho EM. Госсипол: противозачаточное средство для мужчин. Контрацепция 2002; 65: 259-63. Просмотреть аннотацию.

Cowart CL, London SN, Vernon MW, Pedigo NG. Влияние циклического аденозинмонофосфата, форсколина и теофиллина на параметры подвижности человеческой спермы, обработанной госсиполом.Fertil Steril 1994; 61: 929-34.

Койл Т., Леванте С., Шетлер М., Винфилд Дж. Цитотоксичность госсипола in vitro и in vivo в отношении линий опухолевых клеток центральной нервной системы. J. Neurooncol 1994; 19: 25-35. Просмотреть аннотацию.

de Peyster A, Wang YY. Исследования генетической токсичности госсипола. Mutat Res 1993; 297: 293-312. Просмотреть аннотацию.

Gilbert NE, O’Reilly JE, Chang CJ, et al. Антипролиферативная активность госсипола и госсиполона в отношении клеток рака груди человека. Life Sci 1995; 57: 61-7.Просмотреть аннотацию.

Guo J, Reidenberg MM. Ингибирование 11бета-гидроксистероид дегидрогеназы биофлавоноидами и их взаимодействие с фуросемидом и госсиполом. J Lab Clin Med 1998; 132: 32-8. Просмотреть аннотацию.

Herve JC, Pluciennik F, Bastide B и др. Противозачаточный госсипол блокирует межклеточную коммуникацию в клетках человека и крысы. Eur J Pharmacol 1996; 313: 243-55. Просмотреть аннотацию.

Канвар У., Каур Р., Чадха С., Саньял С. Ингибирование поглощения глюкозы эякулированными сперматозоидами человека, вызванное госсиполом, может быть опосредовано перекисным окислением липидов.Контрацепция 1990; 42: 573-87. Просмотреть аннотацию.

Лян XS, Роджерс А.Дж., Уэббер К.Л. и др. Разработка производных госсипола с повышенной противоопухолевой активностью. Инвестируйте новые лекарства 1995; 13: 181-6. Просмотреть аннотацию.

Миллер LG. Травяные лекарственные препараты: избранные клинические соображения с упором на известные или потенциальные взаимодействия лекарственных средств с травами. Arch Intern Med 1998; 158: 2200-11. Просмотреть аннотацию.

Миллер LG. Травяные лекарственные средства: избранные клинические соображения с упором на известные или потенциальные взаимодействия лекарственных средств с травами.Arch Int Med 1998; 158: 2200-11 .. Просмотреть аннотацию.

Польский Б., Сегал С.Дж., Барон П.А. и др. Инактивация вируса иммунодефицита человека in vitro госсиполом. Контрацепция 1989; 39: 579-87. Просмотреть аннотацию.

Рацула К., Хауккамаа М., Вичманн К., Лууккайнен Т. Вагинальная контрацепция с госсиполом: клиническое исследование. Контрацепция 1983; 27: 571-6. Просмотреть аннотацию.

Рид Н, Карасева Н.А., Орлов С.В. и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование фазы 2 проапоптотического агента AT-101 плюс доцетаксел при немелкоклеточном раке легкого второй линии.J Thorac Oncol. 2011 Апрель; 6 (4): 781-5. Просмотреть аннотацию.

Shelley MD, Hartley L, Fish RG, et al. Стереоспецифические цитотоксические эффекты энантиомеров госсипола и госсиполона в линиях опухолевых клеток. Cancer Lett 1999; 135: 171-80. Просмотреть аннотацию.

Ши Ю.Л., Бай Ю.П., Ван В.П. Ион-каналы в мембране сперматозоидов человека и механизмы контрацепции мужских противозачаточных соединений, полученных из традиционной китайской медицины. Acta Pharmacol Sin 2003; 24: 22-30 .. Просмотреть аннотацию.

Shidaifat F, Canatan H, Kulp SK и др.Ингибирование роста клеток рака простаты человека госсиполом связано со стимуляцией трансформирующего фактора роста бета. Cancer Lett 1996; 107: 37-44. Просмотреть аннотацию.

Сонпавде Г., Матвеев В., Берк Дж. М. и др. Рандомизированное исследование фазы II доцетаксела плюс преднизон в комбинации с плацебо или AT-101, низкомолекулярным пероральным антагонистом семейства Bcl-2, в качестве терапии первой линии при метастатическом устойчивом к кастрации раке простаты. Энн Онкол. 2012 июл; 23 (7): 1803-8. Epub 2011 23 ноября. Посмотреть аннотацию.

Stein MN, Hussain M, Stadler WM, et al. Исследование фазы II AT-101 для преодоления Bcl-2 — опосредованной устойчивости к терапии андрогенной депривации у пациентов с недавно диагностированным метастатическим раком простаты, чувствительным к кастрации. Clin Genitourin Cancer. 2016 Февраль; 14 (1): 22-7. Epub 2015 21 сентября. Просмотреть аннотацию.

Swiecicki PL, Bellile E, Sacco AG и др. Испытание фазы II миметика AT-101, миметика домена 3 гомолога BCL-2, в комбинации с доцетакселом для лечения рецидивирующего, местнораспространенного или метастатического рака головы и шеи.Инвестируйте в новые лекарства. 2016 август; 34 (4): 481-9. Epub 2016 26 мая. Просмотреть аннотацию.

Тейлор Г.Т., Гриффин М.Г., Барджетт М. Поиск мужских контрацептивов: влияние госсипола на сексуальную мотивацию и сперматозоиды из придатка яичка. J Med 1991; 22: 29-44. Просмотреть аннотацию.

Teng CS. Обратимые изменения содержания клеточного и микротубулярного тубулина в сперматогенных клетках после лечения госсиполом. Контрацепция 1997; 55: 183-8. Просмотреть аннотацию.

Ву Д. Обзор клинической фармакологии и терапевтического потенциала госсипола как мужского противозачаточного средства и при гинекологических заболеваниях.Наркотики 1989; 38: 333-41. Просмотреть аннотацию.

JCI — Добро пожаловать

Предпосылки Пиридоксин-зависимая эпилепсия (PDE-ALDH7A1) — это врожденная ошибка катаболизма лизина, которая проявляется рефрактерной эпилепсией у новорожденных. Биаллельные варианты ALDH7A1 приводят к дефициту α-аминоадипической полуальдегиддегидрогеназы / антиквитина, что приводит к накоплению пиперидин-6-карбоксилата (P6C) и вторичному дефициту важного кофактора пиридоксаль-5′-фосфата (PLP, активный витамин B6) через его комплексообразование с P6C.Добавка витамина B6 излечивает эпилепсию у пациентов, но умственная отсталость все еще может развиться. Ранняя диагностика и лечение, предпочтительно на основе скрининга новорожденных, могут оптимизировать долгосрочный клинический результат. Однако в настоящее время нет подходящих биомаркеров для скрининга новорожденных PDE-ALDH7A1. Методы Мы объединили инновационные аналитические методы нецелевой метаболомики и инфракрасной ионной спектроскопии для обнаружения и идентификации биомаркеров в плазме, которые позволили бы диагностировать PDE-ALDH7A1 при скрининге новорожденных.Результаты. Мы идентифицировали 2S, 6S- / 2S, 6R-оксопропилпиперидин-2-карбоновую кислоту (2-OPP) в качестве биомаркера PDE-ALDH7A1 и подтвердили, что 6-оксопиперидин-2-карбоновая кислота (6-oxoPIP) является биомаркером. Показана пригодность 2-OPP в качестве потенциального скринингового биомаркера PDE-ALDH7A1 для новорожденных в высушенных пятнах крови. Кроме того, мы обнаружили, что 2-OPP накапливается в ткани мозга пациентов и мышей с нокаутом Aldh7a1 и индуцирует поведение, подобное эпилепсии, в модельной системе рыбок данио. Заключение. Это исследование открыло путь к скринингу новорожденных на PDE-ALDH7A1.Мы предполагаем, что 2-OPP может способствовать продолжающейся нейротоксичности, в том числе у пациентов, получавших PDE-ALDH7A1. Поскольку образование 2-ОПП увеличивается при кетозе, мы подчеркиваем важность предотвращения катаболизма у пациентов с PDE-ALDH7A1. Общество по финансированию врожденных ошибок метаболизма Нидерландов и Бельгии (ESN), United for Metabolic Diseases (UMD), Stofwisselkracht, Radboud Университет, Канадские институты исследований в области здравоохранения, Нидерландский исследовательский совет (NWO) и Европейский исследовательский совет (ERC).

Удо Ф.H. Engelke, Rianne E. van Outersterp, Jona Merx, Fred A.M.G. van Geenen, Arno van Rooij, Giel Berden, Marleen C.D.G. Huigen, Leo A.J. Клюйтманс, Тесса М.А. Петерс, Хилал Х. Аль-Шекаили, Блэр Р. Ливитт, Эрик де Вризе, Санне Брукман, Эрвин ван Вейк, Лаура А. Ценг, Пурва Кулкарни, Флорис П.Дж.Т. Рутес, Жасмин Мецинович, Эдуард А. Стрейс, Лаура А. Янсен, Сидни М. Госпе-младший, Саадет Мерсимек-Эндрюс, Кейт Хайланд, Мишель А.А.П. Виллемсен, Левинус А. Бок, Клара Д.М. ван Карнебик, Рон А. Веверс, Томас Дж.Болтье, Йос Оменс, Джонатан Мартенс, Карлиен Л.М. Коэн

Последние достижения в понимании Listeria …

Введение

Listeria monocytogenes ( Lm ) повсеместно встречается в окружающей среде и потенциально является энтеропатогеном. Lm является возбудителем листериоза болезней пищевого происхождения и, таким образом, вызывает серьезную озабоченность в пищевой промышленности. Lm переключается между сапрофитизмом и вирулентностью в зависимости от окружающей среды. Lm может реплицироваться внутри клетки в различных типах клеток, может преодолевать несколько барьеров хозяина и долгое время использовался в качестве модели инфекции. Способность Lm инфицировать множество тканей подчеркивает зависимую от клеточного типа роль различных бактериальных белков и белков-хозяев.

Lm может инфицировать самые разные типы клеток во время своего распространения в хозяине, вторгаясь как в фагоцитарные, так и нефагоцитарные клетки в различные ткани 1 .После интернализации в клетку-хозяина бактерия покидает свою мембраносвязанную вакуоль и реплицируется в цитозоле. Затем бактерия разрушает цитоскелет хозяина, вызывая характерные актиновые «кометные хвосты», управляющие как внутриклеточными, так и межклеточными движениями. Наиболее важным фактором вирулентности (помимо белка, индуцирующего сборку актина [ActA] 2 , ответственного за подвижность, основанную на актине, и двух инвазионных белков, интерналина A [InlA] и интерналина B [InlB]), безусловно, является листериолизин O (LLO) 3 .Этот порообразующий токсин, по-видимому, является многогранным фактором, участвующим в нескольких этапах инфекции, до проникновения бактерий в клетки, на уровне выхода из вакуоли и в цитозоле.

Здесь мы рассматриваем недавние достижения в понимании инфекции Lm с особым акцентом на важность учета субклеточного и физиологического контекста окружающей среды. Мы выделяем некоторые недавно обнаруженные сигналы, используемые Lm для определения проникновения в хозяина как сигнала для регулирования вирулентности.Более того, мы обсуждаем новые аспекты подрыва Lm актинового цитоскелета. Мы также предоставляем последние обновления о том, как Lm преодолевает физиологические барьеры, особенно тонкий кишечник и плаценту. Недавняя работа также раскрыла взаимодействие между Lm и микробиотой кишечника хозяина, подчеркнув важность рассмотрения не только стандартных лабораторных штаммов Lm , но и других штаммов как источника открытия новых факторов вирулентности.

Подрыв процессов клетки-хозяина

Обнаружение среды клетки-хозяина: роль глутатиона и L-глутамина

Известно, что после проникновения в клетку-хозяина Lm модифицирует свою программу транскрипции 4–7 .Положительный регуляторный фактор транскрипционного фактора A (PrfA) является главным активатором транскрипции генов, необходимых для патогенеза Lm , включая саму prfA 8,9 . Экспрессия prfA регулируется множеством сигналов, позволяя Lm адаптироваться к разным условиям. Известно, что трансляция PrfA зависит от температуры, с более высокими уровнями трансляции при 37 ° C по сравнению с 30 ° C 10 . Недавно было обнаружено, что нехватка аминокислот с разветвленной цепью, с которой может столкнуться Lm во время инфекции, приводит к усилению регуляции транскрипции prfA 11,12 .Более того, глутатион, в изобилии присутствующий в цитозоле хозяина, был обнаружен как аллостерический активатор активности белка PrfA 13,14 . В дополнение к активации PrfA было обнаружено, что глутатион ковалентно присоединяется к консервативному цистеину на LLO 15 . Это S-глутатионилирование отменяет гемолитическую активность LLO, но точный механизм, с помощью которого эта обратимая посттрансляционная модификация влияет на инфекцию, неизвестен.

L-глутамин, широко распространенный в плазме крови хозяина и цитозоле клетки хозяина, недавно был описан как еще один важный цитозольный сигнал для активации генов вирулентности в Lm 16 .В настоящее время неизвестно, влияет ли L-глутамин, как и глутатион, на активность PrfA на посттрансляционном уровне.

Для дальнейшего изучения сигналов, воспринимаемых Lm для регуляции вирулентности, был проведен скрининг для идентификации генов Lm , необходимых для экспрессии поверхностного белка ActA 17 . Интересно, что большинство генов, важных для экспрессии ActA, участвуют в окислительно-восстановительном гомеостазе бактерий. Поскольку клетка-хозяин может вызывать окислительный стресс как средство антибактериальной активности, окислительно-восстановительные изменения могут служить еще одним сигналом для регуляции генов вирулентности в Lm .

Открытие новых экологических сигналов, воспринимаемых Lm , будет по-прежнему иметь важное значение для изучения инфекционного процесса. Действительно, более ранние исследования показали внутриклеточную активацию некоторых факторов вирулентности, например InlK или LntA, но точные подсказки не выяснены 18,19 . Интересно, что другие факторы вирулентности, такие как InlJ или LLS, не экспрессируются в культивируемых клетках, но имеют повышенную регуляцию in vivo либо в печени и крови 20 , либо в кишечнике 21 , опять же по неопределенным сигналам окружающей среды.Таким образом, необходима дальнейшая работа, чтобы определить, какие в настоящее время не охарактеризованные сигналы могут восприниматься Lm для усиления и активации генов вирулентности, которые плохо экспрессируются in vitro .

Подрыв цитоскелета хозяина

Давно известно, что полимеризация актина стимулирует вход Lm клетки-хозяина 22 , а также внутриклеточную и межклеточную подвижность 23 . Как только Lm достигает цитозоля хозяина, ActA транскрипционно активируется и локализуется на поверхности бактериальной клетки, где он рекрутирует и активирует регулятор актина хозяина, комплекс актин-родственного белка 2/3 (Arp2 / 3) 24 .Возникающее в результате облако актина, окружающее бактерии, позволяет ему уклоняться от обнаружения аппаратом аутофагии хозяина 25–27 . Поляризация ActA на одном из полюсов бактериальной клетки приводит к поляризованной полимеризации актина. Образующиеся актиновые «кометные хвосты» продвигают бактерии в цитозоль клетки-хозяина и способствуют распространению от клетки к клетке. Хотя этот процесс хорошо охарактеризован, недавние результаты позволили по-новому взглянуть на состав комплекса Arp2 / 3 хозяина, на то, как актиновый цитоскелет участвует во внутриклеточной и межклеточной подвижности и как эти процессы зависят от стадии инфекции и субклеточного контекста. .

Использование комплекса Arp2 / 3 во время заражения. Комплекс Arp2 / 3 состоит из семи субъединиц: белков Arp2 и Arp3 и пяти белков комплекса Arp (ARPC1–5) 28–32 . При активации факторами, способствующими зародышеобразованию, он связывается с ранее существовавшим актиновым филаментом и катализирует образование de novo Y-разветвленного актинового филамента. Интересно, что Lm ActA имитирует факторы, способствующие нуклеации хозяина, чтобы рекрутировать и активировать Arp2 / 3 вблизи бактериальной поверхности 32 .

Мы недавно обнаружили дифференциальные требования к субъединицам комплекса Arp2 / 3 для различных аспектов инфекции Lm , которые требуют актина, то есть проникновения и подвижности на основе актина 33 . Поразительно, но ARPC1B, но не ARPC1A, по-видимому, является критическим для эффективной инвазии клеток Lm . Напротив, ARPC1A, но не ARPC1B, необходим для формирования актинового хвоста кометы. Вместе эти результаты предполагают, что разные изоформы ARPC1 по-разному используются Lm .И ARPC4, и ARPC5, по-видимому, незаменимы для клеточной инвазии. Напротив, ARPC5 не критичен для образования актинового хвоста. Т.о., вместо того, чтобы существовать как единый канонический комплекс, разные комплексы Arp2 / 3 могут быть образованы разными субъединицами, и эта модульность может быть использована Lm для разных стадий заражения 33 . Механизм, с помощью которого Lm может активировать разные комплексы Arp2 / 3, и влияние дифференциальной активации Arp2 / 3 на актиновый цитоскелет все еще неизвестны.

В настоящее время неясно, существуют ли разные комплексы Arp2 / 3 и играют ли они роль in vivo . Тем не менее, о существовании различных комплексов Arp2 / 3 также недавно сообщалось в случае фокальных спаек 34 и управляемого актином внутриклеточного движения вируса коровьей оспы 35 . Недавнее открытие больных, но живых человеческих детей с мутациями сдвига рамки считывания в ARPC1B, преобладающей изоформе ARPC1, экспрессируемой в клетках крови 36 , предполагает критические, но различные роли различных компонентов комплекса Arp2 / 3 in vivo .

Движение внутри клеток: механизмы внутриклеточного движения Lm . Известно, что полимеризация актина продвигает внутриклеточные Lm, , но точный механизм генерации силы остается неясным. Существуют две преобладающие модели зависимого от полимеризации актина внутриклеточного движения Lm . В модели «броуновского храповика» растущие тангенциальные актиновые филаменты выступают вперед и обеспечивают движущую силу 37 . Альтернативная модель «макроуровня эластичного движения» подразумевает крупномасштабную деформацию актиновой сети как продвижение бактерий вперед 37 .Неясно, управляется ли внутриклеточное движение Lm индивидуальным удлинением актиновых филаментов или эластичностью актиновой сети.

Недавняя криоэлектронная томография хвостов Lm- ассоциированных актиновых комет как внутри клетки 38 , так и внутри бесклеточных экстрактов 39 пролила некоторый свет на этот процесс. Сеть актиновых хвостов комет состоит как из разветвленных, так и, что удивительно, из нескольких связанных волокон 39 . Новые открытия дополнительных пучков F-актина по всему хвосту кометы перпендикулярно направлению движения 38 в дополнение к тангенциально ориентированным филаментам к бактериальной поверхности предполагают, что эластичное движение является основной движущей силой движения Lm .

Эти исследования напоминают дискуссии о ламеллиподиальной актиновой сети в мигрирующих клетках. Каноническое представление об Arp2 / 3-обеспечиваемых разветвленных актиновых сетях ламеллиподий 28-31 было поставлено под сомнение сообщением, в котором задействовано очень мало разветвленного актина, но вместо этого много перекрывающихся параллельных актиновых пучков 40 . Предположение, что актиновые филаменты в основном неразветвленные в ламеллиподиях, было спорным 41-43 . В конечном итоге был достигнут консенсус: ламеллиподии снова считаются содержащими Arp2 / 3-опосредованные ветви актина, но их гораздо меньше, чем ожидалось 44 .Мембранные полимеризаторы актина, как полагают, механически и временно связывают выступы актина с плазматической мембраной переднего края мигрирующих клеток 37 . Эта модель временной полимеризации F-актина подобна модели движения актина Lm 37 . В целом, эти недавние исследования подчеркивают плодотворное сотрудничество исследований полимеризации F-актина при миграции клеток и движения Lm .

Помимо актиновых кометных хвостов, Lm также индуцирует актиновые бактериальные выпячивания на плазматической мембране клетки-хозяина, что способствует распространению от клетки к клетке.Актиновая сеть в опосредованных Lm выступах состоит из параллельных актиновых филаментов 38 — более параллельных и менее разветвленных, чем можно было бы ожидать для полимеризации, управляемой Arp2 / 3. Белок 42 цикла деления клеток GTPase семейства Rho (Cdc42) является консервативным вышестоящим регулятором факторов, способствующих нуклеации хозяина, и Arp2 / 3 45,46 , но не играет роли в формировании хвоста актиновой кометы Lm 47 . В поляризованной культуре эпителиальной ткани, Lm, актиновые выступы должны противодействовать кортикальному напряжению. Lm частично снимает это напряжение, секретируя белок InlC, который ингибирует Tuba, активатор Cdc42 48,49 . Хотя эти результаты предполагают, что активность Cdc42 ограничивает распространение Lm от клетки к клетке, последующее сообщение другой группы предполагает, что образование выступов мембраны требует активного Cdc42 и регулятора актина, формирующего 50 , которые индуцируют связанный F-актин. Причина противоречивых требований активности Cdc42 для межклеточного распространения Lm неясна, хотя авторы предполагают, что это несоответствие может быть из-за различий в используемых типах клеток (поляризованный эпителиальный Caco-2 по сравнению с неполяризованным HeLa. ячеек).Дальнейшие исследования необходимы для выяснения различных требований к активности Cdc42 в межклеточном распространении Lm и того, как выбор модельной культуры ткани влияет на эти требования.

Недавно были открыты новые факторы клеток-хозяев, которые задействованы в хвосте кометы Lm . В дополнение к известным мишеням ActA для Arp2 / 3 и активированного / стимулируемого вазодилататорами фосфопротеина (Ena / VASP) 51–54 , недавно было показано, что ActA рекрутирует ламеллиподин. Ламеллиподин является партнером по связыванию Ena / VASP и регулятором актина в ламеллиподиях 55 , который способствует распространению Lm от клетки к клетке 56 .Интересно, что ламеллиподин рекрутируется на Lm актиновых кометных хвостов независимо от Ena / VASP, подчеркивая, что ламеллиподин может связываться с F-актином. Хотя ламеллиподин способствует распространению от клетки к клетке, любопытно, что нокдаун ламеллиподина увеличивает скорость продвигаемого актином Lm 56 . Остается выяснить, как ламеллиподин способствует межклеточному распространению Lm и, по-видимому, снижает скорость кометного хвоста Lm . Другая группа обнаружила, что ламеллиподин может связываться непосредственно с F-актином независимо от Ena / VASP in vitro и в культивируемых мигрирующих клетках, возможно, способствуя формированию ламеллиподий 55 .Вместе эти результаты подчеркивают нарушение формирования ламеллиподиальных клеток хозяина Lm , чтобы вызвать распространение от клетки к клетке.

Сократимость актомиозина и Lm . Немышечный миозин II (миозин) — это моторный белок на основе актина, который собирается в биполярные филаменты для создания сократительных сил. Интересно, что миозин, как известно, ингибирует инфекцию Lm 48 . Как упоминалось выше, подавление активности Cdc42 в поляризованных эпителиальных клетках способствует распространению от клетки к клетке, предположительно посредством релаксации кортикального напряжения 48,49 .Однако прямая количественная оценка релаксации кортикального напряжения с помощью Lm отсутствует, и было бы интересно измерить напряжение, как это обычно выполняется в исследованиях биологии развития 57,58 . Кроме того, было показано, что фармакологическое ингибирование миозина способствует адгезии и инвазии клеток-хозяев Lm 59 . Фосфорилирование тяжелой цепи миозина по консервативному остатку тирозина было обнаружено в ответ на инфекцию Lm 60 .Хотя фосфорилирование этого тирозина было ранее предсказано в тяжелой цепи мышечного миозина 61 , его влияние на сократимость миозина неизвестно. Активность миозина, по-видимому, защищает целостность плазматической мембраны от повреждений, вызванных LLO, и это приводит к увеличению выживаемости хозяина in vivo в ​​модели инфекции рыбок данио 62 , хотя лежащий в основе механизм остается неясным.

Более того, формин и регулятор актомиозина Rho-associated kinase (ROCK) индуцируют интернализацию Lm в ​​эндотелиальные клетки 63 .В то время как в других типах клеток (таких как эпителиальные и фибробласты) ROCK ингибирует проникновение Lm , ROCK, по-видимому, способствует адгезии бактерий к клеточной поверхности эндотелия 63 . Будет интересно посмотреть, участвуют ли др. Регуляторы актомиозиновых кортикальных натяжных клеток-клеточных адгезий (напр. 64) в инфекции Lm .

Подрыв эндоплазматического ретикулума хозяина

Известно, что Lm изменяет эндоплазматический ретикулум хозяина (ER). В самом деле, Lm индуцирует стресс ER и ответ развернутого белка 65 .Комплекс оболочки COPII, необходимый для доставки ER-to-Golgi 66 , недавно было обнаружено, что он ограничивает Lm межклеточное распространение в поляризованной культуре эпителиальной ткани 67 . Кроме того, мы обнаружили, что инфекция Lm индуцирует экспрессию небольшого убиквитин-подобного модификатора интерферон-стимулированного гена 15 (ISG15) в нефагоцитарных клетках, запуская ISGylation ряда белков ER и Гольджи и увеличивая секрецию цитокинов 68 . Кроме того, исследования выявили новую роль Gp96 (гликопротеин 96 кДа), шаперона резидентного белка ER. Lm инфекция, как уже было известно, запускает рекрутирование Gp96 из ER на плазматическую мембрану, подвергаясь воздействию клеточной поверхности и совместно локализуясь с поверхностными бактериями 69,70 . Недавно было показано, что Gp96 рекрутируется в сайты LLO-индуцированного блеббинга вместе с myosin 62 , но лежащие в основе механизмы неясны. Будет интересно посмотреть, существуют ли другие стратегии, используемые Lm для нарушения трафика между компонентами эндомембраны, особенно в контексте разных типов клеток.

Поведение in vivo Listeria

Преодоление физиологических барьеров

Патогенез Lm зависит от способности бактерии преодолевать несколько физиологических барьеров, включая кишечный эпителий и плаценту, и выживать в нескольких типах клеток 71 .

Прохождение через кишечный эпителиальный барьер — это первый порт входа Lm в ​​хозяина. Взаимодействие поверхностного белка InlA Lm с E-кадгерином (E-cad), эпителиальным кадгерином адгезивного соединения хозяина, является ключевым этапом в кишечной инвазии Lm .Хотя E-Cad локализован на базолатеральной мембране эпителиальных клеток позвоночных и, таким образом, обычно недоступен для Lm в ​​просвете кишечника, E-Cad доступен при выдавливании клеток на концах ворсинок кишечника 72 и в секретирующем слизь бокале. Ячейки 73 . Взаимодействие между InlA и человеческим E-Cad является видоспецифичным 74 . Таким образом, нокаутная линия трансгенных мышей, несущая точечную мутацию в E-Cad, которая допускает взаимодействие InlA-E-Cad, используется для инфекций полости рта с Lm 75,76 , хотя многие исследования все еще проводятся с не -трансгенные мыши 21 .Взаимодействие InlA-E-Cad запускает быстрый трансцитоз Lm через бокаловидные клетки в собственную базальную пластинку 73 . Недавняя работа показала, что фосфоинозитид-3-киназа (PI3-K) конститутивно активна в кишечнике, что объясняет, почему поверхностный белок InlB Lm , который, как известно, активирует PI3-K, не требуется для преодоления кишечного барьера 77 . Интересно, что было показано, что Lm в ​​основном внеклеточный в кишечнике перорально инфицированных мышей и что внутриклеточный пул является незначительной, но важной фракцией во время инфекции 78 .Было обнаружено, что большая часть Lm в ​​кишечнике связана с моноцитами, но в этих клетках наблюдается очень слабый внутриклеточный рост.

Lm — один из немногих патогенов, способных преодолевать плацентарный барьер. Для этого требуются как InlA, так и InlB 75,80 . InlA-опосредованная инвазия Lm в ​​плаценту требует InlB-зависимой активации PI3-K 77 . Кроме того, новый Inl, InlP, был обнаружен как усилитель инвазии плаценты как в эксплантатах плаценты человека, так и в in vivo инфекции морских свинок и мышей 81 , хотя механизмы, посредством которых действует InlP, еще предстоит выяснить.

Взаимодействие с микробиотой кишечника хозяина

Возникающей областью исследований является взаимодействие между микробиотой кишечника хозяина и энтеропатогенами. Предварительная колонизация лактобактериями защищает мышей от оральной инфекции Lm 82 . Введение Lactobacillus влияет на экспрессию генов-хозяев и генов, кодирующих белок Lm и малых РНК 82 . Кроме того, микробиота кишечника хозяина препятствует ответу микроРНК хозяина (miRNA) на Lm оральной инфекции 83 .Недавно мы обнаружили, что эпидемические штаммы Lm экспрессируют бактериоцин в кишечнике перорально инфицированных мышей, изменяя микробиоту кишечника хозяина в пользу инфекции Lm 21 . Было бы интересно исследовать, есть ли у Lm другие средства, с помощью которых можно модулировать микробиоту кишечника хозяина. Эти результаты начинают раскрывать взаимодействие между хозяином, микробиотой хозяина и энтеропатогеном Lm.

Эпоха постгеномики: рассматривать не только лабораторные штаммы

Рост быстрого геномного секвенирования открыл новые возможности для изучения взаимодействий Lm – хозяин.Множество геномных данных и разработка новых биоинформатических инструментов значительно облегчили изучение и сравнение множества штаммов Lm и других близкородственных видов Listeria 84,85 . Развитие протеогеномики и интеграция секвенирования и масс-спектрометрии открыли новые антисмысловые РНК 86 и новые мини-белки 87 из Lm . Неудивительно, что разные штаммы Lm обладают различиями на геномном, транскриптомном и патогенном уровне 85,88 .Например, цитированный выше новый бактериоцин Lm , нацеленный на микробиоту кишечника хозяина 21 , присутствует в эпидемических штаммах Lm , но отсутствует в стандартных штаммах референс-лаборатории. Определенные эпидемические штаммы оказались более вирулентными при исследованиях на животных и способны инфицировать центральную нервную систему и преодолевать плацентарный барьер в случаях листериоза у людей 89 . Напротив, многие из референс-лабораторных штаммов являются плохо нейроинвазивными 90 , что позволяет предположить, что анализ клинических изолятов может быть более плодотворным для исследования болезней человека.

Недавние геномные сравнительные исследования нескольких штаммов, как лабораторных, так и клинических 84,85,90,91 , включая недавно секвенированные 306 черновых геномов изолятов Lm 92 , выявили этот анализ биоразнообразия Listeria и Сохранение генома весьма информативно для понимания вирулентности. Идентификация участков генома, представленных в более вирулентных штаммах, а также различий на транскриптомном уровне, являются многообещающими способами раскрытия новых бактериальных факторов, участвующих в инфекции и клинической гипервирулентности.Недавняя разработка Listeriomics, онлайн-инструмента для простого сравнения секвенированных видов Listeria , должна сыграть важную роль в этом постгеномическом подходе 93 .

Выводы и перспективы

Недавние открытия расширили наше понимание Listeria взаимодействий с хостом. Новые сигналы для активации факторов вирулентности, а также открытие генов, экспрессируемых исключительно in vivo , подчеркивают необходимость учета окружающей среды и тканей во время инфицирования Lm .В ближайшем будущем высокопроизводительное секвенирование и биоинформатика нескольких видов Listeria позволит лучше понять механизмы, с помощью которых Lm разрушает хозяина во время заражения in vivo .

Сокращения

ActA, белок, индуцирующий сборку актина; Arp2 / 3, родственный актину белок 2/3; ARPC (1–5), комплексные белки Arp 1–5; Cdc42, белок 42 цикла клеточного деления; E-Cad, эпителиально-кадгерин; Ena / VASP, активированный / стимулируемый вазодилататорами фосфопротеин; ER, эндоплазматический ретикулум; Gp96, гликопротеин 96 кДа; Инл, интерналин; ISG15, ген 15, стимулированный интерфероном; ЛЛО, листериолизин О; Lm , Listeria monocytogenes ; PI3-K, фосфоинозитид-3-киназа; PrfA — положительный регуляторный фактор А; ROCK, Rho-ассоциированная киназа.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Информация о гранте

Дэрил Дж. В. Дэвид получает поддержку в рамках долгосрочной стипендии EMBO (ALTF 140-2014) и Европейской комиссии / действий Марии Кюри (EMBOCOFUND2012, GA-2012-600394).

Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Благодарности

Мы хотим поблагодарить доктора Оливье Дюссюрже и доктора Натали Ролион за критическое и плодотворное обсуждение рукописи.Приносим извинения коллегам, чьи работы не удалось процитировать из-за нехватки места.

Рекомендуется F1000

Ссылки

  • 1. Коссарт П: Освещение ландшафта взаимодействия хозяина-патогена с бактерией Listeria monocytogenes . Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (49): 19484–91. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 2. Пиллич Х., Пури М., Чакраборти Т.: ActA из Listeria monocytogenes и его многочисленные активности как важный фактор вирулентности листериалов. Curr Top Microbiol Immunol. 2017; 399 : 113–32. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
  • 3. Хамон М.А., Рибет Д., Ставру Ф., и др. : Listeriolysin O: швейцарский армейский нож Listeria . Trends Microbiol. 2012; 20 (8): 360–8. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
  • 4. Толедо-Арана А., Дюссургет О., Никитас Г., и др. : Транскрипционный ландшафт Listeria от сапрофитизма до вирулентности. Природа. 2009; 459 (7249): 950–6. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
  • 5. Camejo A, Buchrieser C, Couvé E, et al. : In vivo транскрипционный профиль Listeria monocytogenes и мутагенез позволяют идентифицировать новые факторы вирулентности, вовлеченные в инфекцию. PLoS Pathog. 2009; 5 (5): e1000449. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 6. Mraheil MA, Billion A, Mohamed W, et al.: внутриклеточный транскриптом мРНК Listeria monocytogenes во время роста в макрофагах. Nucleic Acids Res. 2011; 39 (10): 4235–48. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
  • 7. Lebreton A, Cossart P: РНК- и белок-опосредованный контроль экспрессии гена вирулентности Listeria monocytogenes . RNA Biol. 2017; 14 (5): 460–70. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 8.Leimeister-Wächter M, Haffner C, Domann E, et al. : Идентификация гена, который положительно регулирует экспрессию листериолизина, основного фактора вирулентности Listeria monocytogenes. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1990; 87 (21): 8336–40. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 9. Менгауд Дж., Драмси С., Гуин Э., и др. : Плейотропный контроль Listeria monocytogenes факторов вирулентности с помощью ауторегулируемого гена. Mol Microbiol. 1991; 5 (9): 2273–83. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
  • 10. Johansson J, Mandin P, Renzoni A, et al. : термодатчик РНК контролирует экспрессию генов вирулентности в Listeria monocytogenes . Ячейка. 2002; 110 (5): 551–61. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
  • 11. Лобель Л., Сигал Н., Боровок И., и др. : интегративный геномный анализ идентифицирует изолейцин и CodY как регуляторы вирулентности Listeria monocytogenes . PLoS Genet. 2012; 8 (9): e1002887. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 12. Лобель Л., Сигал Н., Боровок И., и др. : метаболический регулятор CodY связывает метаболизм Listeria monocytogenes с вирулентностью, напрямую активируя регуляторный ген вирулентности prfA . Mol Microbiol. 2015; 95 (4): 624–44. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 13.Reniere ML, Whiteley AT, Hamilton KL, et al. : Глутатион активирует экспрессию гена вирулентности внутриклеточного патогена. Природа. 2015; 517 (7533): 170–3. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 14. Hall M, Grundström C, Begum A, et al. : Структурная основа опосредованной глутатионом активации белка, регулирующего вирулентность PrfA, в листерии Listeria . Proc Natl Acad Sci U S A. 2016; 113 (51): 14733–8. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 15. Портман Дж. Л., Хуанг К., Рениер М. Л., и др. : Активность порообразующего фактора вирулентности листериолизина O обратимо ингибируется естественным S-глутатионилированием. Infect Immun. 2017; 85 (4): pii: e00959–16. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 16. Хабер А., Фридман С., Лобель Л., и др.: L-глутамин индуцирует экспрессию Listeria monocytogenes генов вирулентности. PLoS Pathog. 2017; 13 (1): e1006161. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 17. Реньере М.Л., Уайтли А.Т., Портной Д.А.: Селекция In vivo идентифицирует Listeria monocytogenes генов, необходимых для восприятия внутриклеточной среды и активации экспрессии фактора вирулентности. PLoS Pathog. 2016; 12 (7): e1005741.PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 18. Dortet L, Mostowy S, Samba-Louaka A, et al. : Рекрутирование основного белка свода с помощью InlK: стратегия Listeria monocytogenes , направленная на предотвращение аутофагии. PLoS Pathog. 2011; 7 (8): e1002168. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 19. Lebreton A, Lakisic G, Job V, et al. : бактериальный белок нацелен на комплекс хроматина BAHD1, чтобы стимулировать интерфероновый ответ типа III. Наука. 2011; 331 (6022): 1319–21. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
  • 20. Сабет С., Толедо-Арана А., Персонник Н., и др. : Listeria monocytogenes Фактор вирулентности InlJ специфически экспрессируется in vivo и ведет себя как адгезин. Infect Immun. 2008; 76 (4): 1368–78. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 21. Quereda JJ, Dussurget O, Nahori MA, et al.: Бактериоцин из эпидемических штаммов Listeria изменяет микробиоту кишечника хозяина, способствуя развитию инфекции. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2016; 113 (20): 5706–11. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
  • 22. Писарро-Серда Дж, Кюбахер А., Коссарт П.: Вхождение Listeria monocytogenes в ​​эпителиальные клетки млекопитающих: обновленное представление. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2 (11): pii: a010009. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 23.Коссарт П: Подвижность бактерий на основе актина. Curr Opin Cell Biol. 1995; 7 (1): 94–101. Publisher Full Text
  • 24. Welch MD, Iwamatsu A, Mitchison TJ: Полимеризация актина индуцируется белковым комплексом Arp2 / 3 на поверхности Listeria monocytogenes . Природа. 1997; 385 (6613): 265–9. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
  • 25. Birmingham CL, Canadien V, Gouin E, et al. : Listeria monocytogenes избегает уничтожения за счет аутофагии во время колонизации клеток-хозяев. Аутофагия. 2007; 3 (5): 442–51. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
  • 26. Лам Дж., Джемма М., Муиз А. М., и др. : факторы хозяина и бактерии, которые регулируют рекрутирование LC3 на Listeria monocytogenes на ранних стадиях макрофагальной инфекции. Аутофагия. 2013; 9 (7): 985–95. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 27. Mitchell G, Ge L, Huang Q, et al.: Предотвращение аутофагии, опосредованной PlcA или ActA, необходимо для роста макрофагов Listeria monocytogenes . Infect Immun. 2015; 83 (5): 2175–84. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 28. Поллард Т.Д., Купер Дж. А.: Актин, центральный игрок в форме и движении клеток. Наука. 2009; 326 (5957): 1208–12. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 29.Goley ED, Welch MD: Комплекс ARP2 / 3: нуклеатор актина достигает зрелости. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006; 7 (10): 713–26. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
  • 30. Rotty JD, Wu C, Bear JE: Новое понимание регуляции и клеточных функций комплекса ARP2 / 3. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013; 14 (1): 7–12. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
  • 31. Swaney KF, Li R: Функция и регуляция комплекса Arp2 / 3 во время миграции клеток в различных средах. Curr Opin Cell Biol. 2016; 42 : 63–72. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 32. Гуин Э., Уэлч, доктор медицины, Коссарт П.: Актиновая подвижность внутриклеточных патогенов. Curr Opin Microbiol. 2005; 8 (1): 35–45. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
  • 33. Kühbacher A, Emmenlauer M, Rämo P, et al. : полногеномный скрининг миРНК выявляет дополнительные сигнальные пути, вовлеченные в инфекцию Listeria , и выявляет различные механизмы нуклеации актина во время инвазии клеток Listeria и формирования хвоста актиновой кометы. мБио. 2015; 6 (3): e00598–15. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 34. Хорев Д.С., Московиц О., Гейгер Б., и др. : Регуляция образования очаговой адгезии гибридным комплексом винкулин-Arp2 / 3. Nat Commun. 2014; 5 : 3758. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
  • 35. Abella JV, Galloni C, Pernier J, et al. : разнообразие изоформ в комплексе Arp2 / 3 определяет динамику актиновых филаментов. Nat Cell Biol. 2016; 18 (1): 76–86. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
  • 36. Kahr WH, Pluthero FG, Elkadri A, et al. : Потеря компонента комплекса Arp2 / 3 ARPC1B вызывает аномалии тромбоцитов и предрасполагает к воспалительным заболеваниям. Nat Commun. 2017; 8 : 14816. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 37. Purich DL: Actoclampin (+) — двигатели, отслеживающие концы: как поиск роли профилина в актиновой подвижности дважды привело к открытию того, как клетки ползают. Biophys Chem. 2016; 209 : 41–55. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
  • 38. Jasnin M, Asano S, Gouin E, et al. : Трехмерная архитектура актиновых филаментов в хвостах кометы Listeria monocytogenes . Proc Natl Acad Sci U S. A. 2013; 110 (51): 20521–6. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
  • 39. Яснин М., Кревенна А.Х.: Количественный анализ ориентации ветвей нити в хвостах комет Listeria Actin. Biophys J. 2016; 110 (4): 817–26. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 40. Urban E, Jacob S, Nemethova M, et al. : Электронная томография выявляет неразветвленные сети актиновых филаментов в ламеллиподиях. Nat Cell Biol. 2010; 12 (5): 429–35. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
  • 41. Хиггс Х.Н.: Обсуждение морфологии актиновых филаментов в ламеллиподиях. Trends Cell Biol. 2011; 21 (1): 2–4; ответ автора 4–5. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
  • 42. Ян Ц., Свиткина Т.: Визуализация разветвленных актиновых филаментов в ламеллиподиях с помощью электронной томографии. Nat Cell Biol. 2011; 13 (9): 1012–3; ответ автора 1013–4. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 43. Ydenberg CA, Smith BA, Breitsprecher D, et al. : Прекращение огня на переднем крае: новые взгляды на ветвление актиновых филаментов, разветвление и сшивание. Цитоскелет (Хобокен). 2011; 68 (11): 596–602. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 44. Малое СП, Винклер С., Винзенц М., и др. : Ответ: Визуализация разветвленных актиновых нитей в ламеллиподиях с помощью электронной томографии. Nat Cell Biol. 2011; 13 : 1013–4. Publisher Full Text
  • 45. Campellone KG, Welch MD: Гонка вооружений нуклеаторов: клеточный контроль сборки актина. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010; 11 (4): 237–51. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
  • 46. Welch MD, Way M: Arp2 / 3-опосредованная подвижность на основе актина: хвост злоупотребления патогенами. Клеточный микроб-хозяин. 2013; 14 (3): 242–55. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 47. Suzuki T, Mimuro H, Miki H, et al. : ГТФаза Cdc42 семейства Rho необходима для основанной на актине подвижности Shigella в ​​клетках млекопитающих. J Exp Med. 2000; 191 (11): 1905–20. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 48. Раджабиан Т., Гавичерла Б., Хейсиг М., и др. : бактериальный фактор вирулентности InlC нарушает апикальные межклеточные соединения и способствует межклеточному распространению Listeria . Nat Cell Biol. 2009; 11 (10): 1212–8. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 49. Rigano LA, Dowd GC, Wang Y, et al.: Listeria monocytogenes противодействует человеческой GTPase Cdc42, способствуя распространению бактерий. Cell Microbiol. 2014; 16 (7): 1068–79. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 50. Fattouh R, Kwon H, Czuczman MA, et al. : Прозрачные формины способствуют образованию выпячиваний и распространению от клетки к клетке Listeria monocytogenes . J Infect Dis. 2015; 211 (7): 1185–95. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 51.Чакраборти Т., Эбель Ф., Доманн Э., и др. : фактор очаговой адгезии, напрямую связывающий внутриклеточно подвижные Listeria monocytogenes и Listeria ivanovii с актиновым цитоскелетом клеток млекопитающих. EMBO J. 1995; 14 (7): 1314–21. PubMed Аннотация | Бесплатный полный текст
  • 52. Krause M, Dent EW, Bear JE, et al. : Белки Ena / VASP: регуляторы актинового цитоскелета и миграции клеток. Annu Rev Cell Dev Biol. 2003; 19 : 541–64.PubMed Аннотация | Publisher Full Text
  • 53. Трише Л., Сайкс С., Пластино Дж. Расслабление актинового цитоскелета для адгезии и движения с помощью Ena / VASP. J. Cell Biol. 2008; 181 (1): 19–25. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 54. Винкельман Дж. Д., Билансия К. Г., Пайфер М., и др. : Ena / VASP Enabled представляет собой высоко процессивную актиновую полимеразу, предназначенную для самосборки параллельно связанных сетей F-актина с Fascin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111 (11): 4121–6. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 55. Хансен С.Д., Маллинз Р.Д.: Ламеллиподин способствует сборке актина путем кластеризации белков Ena / VASP и связывания их с актиновыми филаментами. eLife. 2015; 4 : e06585. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 56. Ван Дж., Кинг Дж. Э., Голдрик М., и др. : Ламеллиподин важен для распространения от клетки к клетке и подвижности на основе актина в Listeria monocytogenes . Infect Immun. 2015; 83 (9): 3740–8. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 57. Хантер М.В., Ли Д.М., Харрис Т.Дж., и др. : Эндоцитоз поляризованного E-кадгерина управляет ремоделированием актомиозина во время заживления ран эмбриона. J. Cell Biol. 2015; 210 (5): 801–16. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 58. Лау К., Тао Х., Лю Х., и др.: Анизотропный стресс ориентирует ремоделирование эктодермы зачатка конечностей млекопитающих. Nat Cell Biol. 2015; 17 (5): 569–79. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
  • 59. Кирхнер М., Хиггинс Д.Е.: Ингибирование активности ROCK допускает InlF-опосредованную инвазию и увеличивает вирулентность Listeria monocytogenes . Mol Microbiol. 2008; 68 (3): 749–67. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 60.Алмейда М.Т., Мескита Ф.С., Круз Р., и др. : Src-зависимое фосфорилирование тирозина тяжелой цепи IIA немышечного миозина ограничивает клеточную инфекцию Listeria monocytogenes . J Biol Chem. 2015; 290 (13): 8383–95. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 61. Харни Д.Ф., Батлер Р.К., Эдвардс Р.Дж.: Фосфорилирование тирозина тяжелой цепи миозина во время дифференцировки скелетных мышц: комплексный биоинформатический подход.Модель Theor Biol Med. 2005; 2 : 12. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 62. Мескита Ф.С., Брито С., Мазон Мойя М.Дж., и др. : шаперон эндоплазматического ретикулума Gp96 контролирует динамику актомиозина и защищает от порообразующих токсинов. EMBO Rep. 2017; 18 (2): 303–18. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 63. Ренгараджан М., Хайер А., Териот Дж. А. Эндотелиальные клетки используют формин-зависимый фагоцитозоподобный процесс для интернализации бактерии Listeria monocytogenes . PLoS Pathog. 2016; 12 (5): e1005603. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 64. Oda Y, Otani T, Ikenouchi J, et al. : Трицеллюлин регулирует межклеточное напряжение эпителиальных клеток в трехклеточных контактах через Cdc42. J Cell Sci. 2014; 127 (Pt 19): 4201–12. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
  • 65. Pillich H, Loose M, Zimmer KP, et al. : Активация ответа развернутого белка Listeria monocytogenes . Cell Microbiol. 2012; 14 (6): 949–64. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
  • 66. Миллер Е.А., Шекман Р.: COPII — гибкая система образования пузырьков. Curr Opin Cell Biol. 2013; 25 (4): 420–7. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 67. Gianfelice A, Le PH, Rigano LA, et al. : Белки COPII эндоплазматического ретикулума хозяина контролируют распространение бактериального патогена от клетки к клетке. Listeria monocytogenes . Cell Microbiol. 2015; 17 (8): 876–92. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 68. Радошевич Л., Импенс Ф., Рибет Д., и др. : ISG15 противодействует инфекции Listeria monocytogenes . eLife. 2015; 4 : e06848. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 69. Cabanes D, Sousa S, Cebriá A, et al. : Gp96 является рецептором нового фактора вирулентности Listeria monocytogenes , Vip, поверхностного белка. EMBO J. 2005; 24 (15): 2827–38. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 70. Martins M, Custódio R, Camejo A, et al. : Listeria monocytogenes запускает экспрессию белка Gp96 на клеточной поверхности и взаимодействует с его N-концом, поддерживая клеточную инфекцию. J Biol Chem. 2012; 287 (51): 43083–93. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
  • 71. Рибет Д., Коссарт П.: Как бактериальные патогены колонизируют своих хозяев и проникают в более глубокие ткани. Microbes Infect. 2015; 17 (3): 173–83. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
  • 72. Pentecost M, Otto G, Theriot JA, et al. : Listeria monocytogenes проникает в эпителиальные соединения в местах экструзии клеток. PLoS Pathog. 2006; 2 (1): e3. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 73. Никитас Дж., Дешам С., Диссон О., и др. : трансцитоз Listeria monocytogenes через кишечный барьер при специфическом воздействии на доступный для бокаловидных клеток Е-кадгерин. J Exp Med. 2011; 208 (11): 2263–77. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 74. Лекит М., Вандормаэль-Пурнин С., Лефорт Дж., и др. : Трансгенная модель листериоза: роль интерналина в преодолении кишечного барьера. Наука. 2001; 292 (2522): 1722–5. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
  • 75. Disson O, Grayo S, Huillet E, et al.: Конъюгированное действие двух видоспецифических белков инвазии при фетоплацентарном листериозе. Природа. 2008; 455 (7216): 1114–8. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
  • 76. Цай YH, Диссон O, Bierne H, et al. : Муринизация интерналина расширяет его рецепторный репертуар, изменяя Listeria monocytogenes клеточный тропизм и ответы хозяина. PLoS Pathog. 2013; 9 (5): e1003381. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 77.Gessain G, Tsai YH, Travier L, et al. : Активация PI3-киназы критична для проницаемости барьера хозяина для Listeria monocytogenes . J Exp Med. 2015; 212 (2): 165–83. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 78. Jones GS, Bussell KM, Myers-Morales T, et al. : Внутриклеточный Listeria monocytogenes составляет минимальную, но жизненно важную часть кишечной нагрузки после инфекции пищевого происхождения. Infect Immun. 2015; 83 (8): 3146–56. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 79. Джонс Г.С., Д’Орацио С.Е.: Моноциты являются преобладающим типом клеток, ассоциированным с Listeria monocytogenes в ​​кишечнике, но они не служат нишей внутриклеточного роста. J Immunol. 2017; 198 (7): 2796–804. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 80.Бакарджиев А.И., Стейси Б.А., Фишер С.Дж., и др. : Листериоз у беременной морской свинки: модель вертикальной передачи. Infect Immun. 2004; 72 (1): 489–97. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 81. Faralla C, Rizzuto GA, Lowe DE, et al. : InlP, новый фактор вирулентности с сильным плацентарным тропизмом. Infect Immun. 2016; 84 (12): 3584–96. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 82.Archambaud C, Nahori MA, Soubigou G, et al. : Влияние лактобацилл на листериоз, приобретенный перорально. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2012; 109 (41): 16684–9. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 83. Archambaud C, Sismeiro O, Toedling J, et al. : кишечная микробиота препятствует ответу микроРНК при оральной инфекции Listeria . мБио. 2013; 4 (6): e00707–13. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 84.Kuenne C, Billion A, Mraheil MA, et al. : Переоценка пангенома Listeria monocytogenes выявляет горячие точки динамической интеграции и мобильные генетические элементы как основные компоненты дополнительного генома. BMC Genomics. 2013; 14 : 47. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 85. Bécavin C, Bouchier C, Lechat P, et al. : Сравнение широко используемых штаммов Listeria monocytogenes EGD, 10403S и EGD-e подчеркивает геномные вариации, лежащие в основе различий в патогенности. мБио. 2014; 5 (2): e00969–14. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
  • 86. Беренс С., Виддер С., Маннала Г.К., и др. : сверхглубокое секвенирование транскриптома мРНК Listeria monocytogenes выявило новые антисмысловые РНК. PLoS One. 2014; 9 (2): e83979. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 87. Impens F, Rolhion N, Radoshevich L, et al.: N-терминомика идентифицирует Prli42 как мембранный минипротеин, консервативный у Firmicutes и критический для активации стрессосом у Listeria monocytogenes . Nat Microbiol. 2017; 2 : 17005. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
  • 88. Cemma M, Lam GY, Stöckli M, et al. : штамм-специфические взаимодействия Listeria monocytogenes с системой аутофагии в клетках-хозяевах. PLoS One. 2015; 10 (5): e0125856.PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 89. Maury MM, Tsai YH, Charlier C, et al. : обнаружение Listeria monocytogenes гипервирулентности за счет использования ее биоразнообразия. Nat Genet. 2016; 48 (3): 308–13. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
  • 90. Шарлье С., Перродо Э, Леклерк А., и др. : Клинические особенности и прогностические факторы листериоза: национальное проспективное когортное исследование MONALISA. Lancet Infect Dis. 2017; 17 (5): 510–9. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
  • 91.

    No related posts.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    © Pitprice.ru 2014—2019. Все права защищены.