избыточное образование гормонов щитовидной железы.: причины, жалобы, диагностика и методы лечения на сайте клиники «Альфа-Центр Здоровья»

Тиреотоксикоз – заболевание, связанное с избыточным образованием гормонов щитовидной железы, проявляется тахикардией, потерей веса, тремором, повышенной потливостью, нарушением внимания, ухудшением памяти.

Тиреотоксикоз (синоним — гипертиреоз) — это состояние, обусловленное повышением концентраций свободных T4 и T3 — гормонов щитовидной железы. Причиной тиреотоксикоза служат самые разные заболевания. 

Самая частая причина тиреотоксикоза — диффузный токсический зоб; на его долю приходится от 60 до 90% случаев (частота зависит от возрастной группы и местности). На втором месте по частоте стоят многоузловой токсический зоб и токсическая аденома щитовидной железы, на долю которых приходится 10—40% случаев тиреотоксикоза. Оба заболевания чаще встречаются у пожилых. От 5 до 20% случаев тиреотоксикоза обусловлены тиреоидитом (подострым гранулематозным и подострым лимфоцитарным). Прочие причины тиреотоксикоза, в том числе передозировка левотироксина (препарата, применяемого при обратном тиреотоксикозу состоянии — гипотиреозе) встречаются гораздо реже.

Жалобы

Клиническая картина и тяжесть тиреотоксикоза зависят от возраста больного, сопутствующих заболеваний и скорости развития болезни. Симптомы могут нарастать постепенно либо волнообразно и по выраженности колебаться от едва заметных до тяжелейших.

Типичные жалобы: повышенная возбудимость, раздражительность, суетливость, бессонница, тремор рук, потливость, сердцебиение. Часто наблюдаются похудание и непереносимость жары, зуд. Больным зачастую бывает трудно подниматься по лестнице и вставать со стула: так проявляется слабость мышц. Усиление работы кишечника может привести к учащению стула, а в некоторых случаях — к нарушениям всасывания и поносу. Может обостриться стенокардия. У женщин встречаются нарушения менструального цикла, у мужчин — снижение полового влечения и импотенция.

Реже отмечаются тошнота, рвота и нарушения глотания. Одышка при физической нагрузке обусловлена повышенным потреблением кислорода и слабостью дыхательных мышц. Изредка ее причиной служит сдавление трахеи большим зобом. 

У большинства больных диффузным токсическим зобом обе доли щитовидной железы увеличены равномерно, плотные и безболезненные. При хроническом лимфоцитарном тиреоидите железа бывает особенно плотной. При многоузловом токсическом зобе железа обычно асимметричная, бугристая, с неоднородной консистенцией. Токсическая аденома — это, как правило, одиночный узел диаметром более 3 см. Болезненность щитовидной железы при пальпации заставляет заподозрить подострый гранулематозный тиреоидит. 

Сердечная симптоматика обусловлена как прямым действием тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему, так и повышением основного обмена и потребления кислорода. Характерны синусовая тахикардия, повышение систолического (верхнего) артериального давления. Помимо синусовой тахикардии — самого частого нарушения ритма сердца при тиреотоксикозе — у 10—25% больных отмечаются другие аритмии, особенно мерцательная. Мерцательная аритмия чаще всего встречается у пожилых и бывает основным проявлением тиреотоксикоза. 

 

Лабораторные и инструментальные исследования

Признаки тиреотоксикоза — повышенные уровни тиреоидных гормонов и пониженный уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Повышены как общие, так и свободные T₄ и T₃; иногда наблюдается повышение уровня только одного из гормонов. Увеличение концентрации тироксинсвязывающего глобулина или его сродства к T₄, что бывает при беременности и заместительной терапии эстрогенами, может повысить общий T₄ до уровня, характерного для тиреотоксикоза. 

Антитиреоидные антитела (к тиреоглобулину и к йодидпероксидазе) обнаруживаются примерно у 70% больных диффузным токсическим зобом. Определение титра антител не является необходимым, но оно помогает поставить диагноз, особенно в отсутствие поражения глаз (офтальмопатии).

 

Лечение

Течение тиреотоксикоза при диффузном токсическом зобе характеризуется сменой обострений и ремиссий, хотя бывают и неуклонно прогрессирующее течение, и одиночные приступы. Лечения, направленного на причину болезни нет, и по-настоящему излечить диффузный токсический зоб невозможно. Поэтому лечение направлено на снижение уровней тиреоидных гормонов в крови — либо за счет подавления их синтеза, либо путем разрушения ткани щитовидной железы. Есть три основных пути достижения этой цели: 1) антитиреоидные средства, 2) радиоактивный йод, 3) хирургическое вмешательство. Антитиреоидные средства, подавляя синтез тиреоидных гормонов, позволяют изменить течение болезни и вызвать ремиссию тиреотоксикоза. Лечение радиоактивным йодом и операция уменьшают количество ткани щитовидной железы. Выбор лечения должен быть индивидуальным; он определяется пожеланиями больного и наличием опытных хирургов.

Антитиреоидные средства. Обычная начальная доза тиамазола (Мерказолила) — 20—40 мг/сутки внутрь в один прием, пропилтиоурацила (Пропицила) — 300—450 мг/сутки внутрь в 2—3 приема. При тяжелом тиреотоксикозе, а также при очень большом зобе могут потребоваться большие дозы. По достижении эутиреоидного состояния (нормализации уровней тиреоидных гормонов), обычно через 12 недель, дозу антитиреоидного средства можно снизить. Поддерживающие дозы составляют 5—10 мг/сутки для тиамазола и 50—200 мг/сутки для пропилтиоурацила. Затем рекомендуются повторные визиты к врачу каждые 3 месяца.

Через год после отмены антитиреоидного средства ремиссия сохраняется у 10—90% больных (в среднем у 50%). Чем дольше длится лечение, тем более вероятна ремиссия. 

Рецидив диффузного токсического зоба обычно происходит в первые несколько месяцев после отмены антитиреоидного средства. В таких случаях лучше прибегнуть к радикальному лечению, но можно назначить и повторный курс антитиреоидного средства. Многолетнее применение антитиреоидных средств считается безопасным у больных, которые не способны сохранить ремиссию после отмены препарата и не соглашаются лечиться радиоактивным йодом или подвергаться операции.

Больные, у которых наступила ремиссия, должны обследоваться на предмет рецидива каждые 3—6 месяцев или при появлении симптомов.

Самый тяжелый побочный эффект антитиреоидных средств — агранулоцитоз (критическое снижение количества нейтрофилов в крови), который обычно (но не всегда) развивается в первые 3 месяца лечения. Пропилтиоурацил и тиамазол вызывают агранулоцитоз с одинаковой частотой — 0,1—0,5%. Риск агранулоцитоза, вызванного тиамазолом, зависит от его дозы; при дозах менее 30 мг/сут этот побочный эффект наблюдается редко. Для пропилтиоурацила зависимость от дозы не отмечена. Каждого больного предупреждают, что при появлении лихорадки или боли в горле нужно прекратить прием антитиреоидного средства и срочно обратиться к врачу. 

Лечение радиоактивным йодом. Радиоактивный йод захватывается щитовидной железой и разрушает ее клетки. Многие врачи предпочитают этот способ лечения, особенно у пожилых. Радиоактивный йод не назначают детям, беременным и кормящим женщинам. 

Нормализация функции щитовидной железы и уровня ТТГ обычно происходит через 1—2 месяца, но может наступить и через год. За редкими исключениями повторную дозу радиоактивного йода назначают не раньше чем через 3—6 месяцев после первой.

Хирургическое лечение. Субтотальную резекцию щитовидной железы проводят: 1) больным с большим зобом, 2) детям, страдающим аллергией к антитиреоидным средствам, 3)  беременным, страдающим аллергией к антитиреоидным средствам (обычно во II триместре), 4) больным, которые предпочитают операцию лечению антитиреоидными средствами и радиоактивным йодом. 

Самые частые осложнения субтотальной резекции щитовидной железы — огрубление голоса из-за повреждения возвратного гортанного нерва и гипопаратиреоз. Если операцию проводит опытный хирург, частота этих осложнений низка (менее 1%). Примерно у 5% больных возникает рецидив тиреотоксикоза, примерно у 60% развивается гипотиреоз. 

Тиреотоксикоз? — Институт онкоэндокринологии: ядерная медицина | радиогеномика

Основные причины тиреотоксикоза?

— автономная продукция гормонов щитовидной железы (как при диффузном или узловом токсическом зобе)

— прием избыточной дозировке гормонов щитовидной железы (Левотироксин)

Как часто и в каком возрасте встречается тиреотоксикоз?

Тиреотоксикоз различного генеза встречается у 2% взрослого населения, во всех возрастных группах (болезнью Грейвса заболевает примерно 1% женщин и в ~8-10 раз реже это заболевание встречается среди мужчин)

Как проявляется и чем опасен тиреотоксикоз?

Проявления тиреотоксикоза зависят от многих факторов:

• От степени повышения уровня гормонов щитовидной железой (Т4св. и Т3св.) в крови (степень снижения в крови уровня ТТГ к тяжести тиреотоксикоза не имеет отношения)
• От возраста манифестации – в пожилом возрасте проявления тиреотоксикоза могут более «стерты»
• От наличия сопутствующих заболеваний, в первую очередь болезней сердца, что может серьезно усугубить симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы
• При длительном отсутствии лечения тиреотоксикоза в сердечной мышце развиваются дистрофические изменения, которые проявляются нарушениями ритма сердца (фибрилляция и мерцание предсердий), в дальнейшем сердечной недостаточностью. Кроме того, стойкие изменения развиваются со стороны центральной нервной системы, костей, печени и других органов.

Как подтвердить наличие тиреотоксикоза?

При гормональном обследовании для тиреотоксикоза характерен сниженный уровень ТТГ (во всех случаях) и повышение уровня свТ4 и свТ3.

Что такое болезнь Грейвса и какова ее причина?

Болезнь Грейвса – это не болезнь щитовидной железы, а болезнь иммунной системы.

Первопричина болезни лежит вне щитовидной железы: стимулирующие антитела к рецептору ТТГ вырабатываются клетками иммунной системы, сама железа является основной мишенью. Другой мишенью часто оказываются клетки орбиты(глаза), в результате чего может развиваться эндокринная офтальмопатия.

Передается ли тиреотоксикоз по наследству?

Напрямую – нет. Но от родителей может наследоваться некая предрасположенность, которая в совокупности с рядом факторов может привезти к развитию болезни Грейвса у детей.

Почему при болезни Грейвса происходят изменения со стороны глаз?

Как говорилось выше, это результат сбоя в иммунной системе, который привел к заболеванию щитовидной железы. Антитела и клетки иммунной системы вызывают воспаление в жировой клетчатке и мышечном аппарате глаза. Почему выбор «атаки» антител — именно ткани орбиты, вопрос остается до конца не изученным.

Нужно понимать, что нормализация уровня гормонов щитовидной железы в крови, может не привести к полной нормализации изменений со стороны глаз.

Как диагностируется тиреотоксикоз?

• Врач оценит функцию щитовидной железы, назначит гормональные анализы крови (ТТГ, свТ4, свТ3)
• Проведет УЗИ щитовидной железы (оценит структурные изменения ткани и объем щитовидной железы)
• В отдельных случаях и при подготовке к радиойодтерапии, проводится сцинтиграфия щитовидной железы, которая основана на способности ЩЖ захватывать йод и другие вещества, в частности технеций, для определения генеза (варианта) тиреоткосикоза.
• Для болезни Грейвса характерен интенсивный захват изотопа всей щитовидной железой, неравномерный захват, с увеличенным процентов в какой то доле, может быть характерен для функциональной автономии щитовидной железы (которая тоже может сопровождаться тиреотоксикозом)
• Для диагностики болезни Грейвса весьма полезно определение уровня антител к рецептору ТТГ
• Для диагностики Эндокринной офтальмопатии может быть назначено УЗИ орбит, МСКТ/МРТ орбит и осмотр офтальмолога.

Какие существуют методы лечения болезни Грейвса?

Методов лечения существует три: консервативная терапия тиреостатиками, хирургическое лечение и терапия радиоактивным йодом.

Что такое тиреостатические препараты?  

Тиреостатические препараты назначают на тот или иной срок почти всем пациентам с тиреотоксикозозм. Их два: тиамазол (ТИРОЗОЛ, мероказолил, метизол) и пропилтиоурацил (ПРОПИЦИЛ) Действуют оба препарата одинаково-они подавляют функцию щитовидной железы. Для этого они проникают внутрь ее клеток и останавливают ферменты, участвующие в синтезе Т4 и Т3.

ВАЖНО, что на нарушение в иммунной системе, которое вызвало выработку стимулирующих антител, эти препараты практически не влияют. Именно с тем, что медикаментозное лечение действует лишь на прекращение тиреотоксикоза, а не на сбой в иммунной системе, связаны рецидивы заболевания. С другой стороны, пока щитовидная железа заблокирована тиреостатическими препаратами, организм человека находится в относительной безопасности.

В чем отличия между тиреостиками? Какой выбрать?

Принципиальное отличие одно: пропилтиоурацил не проникает через плаценту (не вызывает изменений в развитии плода), в связи с  чем традиционно рассматривается во время беременности. Препараты практически не отличаются по частоте побочных эффектов и аллергических реакций (возможна замена одного на другой в процессе лечения, при возникновении каких-либо побочных эффектов).

Как долго ожидать улучшения после начала лечения?

При тиреотоксикозе средней тяжести при условии регулярного приема средних доз тиреостатиков (как правило, в стартовой дозировке 30 мг тирозола в сутки) уровень гормонов нормализуется примерно через 3-4 недели. В начале врач, как правило дополнительно назначит вам препараты из группы бетта-блокаторов (анаприлин, эгилок, бисопролол), которые достаточно быстро ликвидируют неприятный симптом — учащенное сердцебиение (тахикардию).

Как убедиться, что функция щитовидной железы пришла в норму?

Нужно оценить уровень в крови свТ4 и свТ3-их нормализация говорит о ликвидации тиреотоксикоза. Уровень ТТГ может еще долго оставаться сниженным, что на первых этапах лечения не имеет значения.

Какие побочные эффекты могут быть у тиреостатических препаратов?

К побочным эффектам не относится передозировка и сохранение тиреотоксикоза вследствие приема препарата в недостаточной дозе. Самый тяжелый побочный эффект – критическое снижение уровня белых кровяных телец (лейкоцитов) в крови – агранулоцитоз-встречается редко в 0,01% случаев. Такие побочные эффекты как – зуд крапивница, кожная сыпь встречаются значительно чаще.

Почему тиреостатики нельзя принимать постоянно?

Продолжение терапии более 1-1,5 лет не увеличит вероятность наступления излечения от заболевания. Вероятность излечения (стойкой ремиссии) заболевания составляет до 20% случаев. С вероятностью 80% спустя некоторое время гиперфункция щитовидной железы может снова появится.

Вероятность возобновления тиреотоксикоза после курса тиреостатической терапии ВЫСОКА если:

• Длительность тиреотоксикоза уже более 2-х лет
• Уровень свободного Т4(выше 70-80 пмоль/л), свТ3(выше 30 пмоль /л, т.е. очень высокий
• Объем щитовидной железы превышает 40 мл
• Вероятность рецидива выше у мужчин
• Выше у курящих, чем не курящих
• Для молодых лиц (младше 20 лет)

      Что такое схема «блокируй и замещай»?

Иногда назначение тиреостатика приводит к избыточной блокаде щитовидной железы и падению уровня гормонов ниже нормы. При этом могут появиться неприятные симптомы гипотиреоза (недостатка гормонов щитовидной железы). В этой связи врач может рекомендовать добавить другой препарат – левотироксин натрия (ЭУТИРОКС или L-ТИРОКСИН)

Уменьшаются ли проявления офтальмопатии после нормализации функции щитовидной железы?

Изменения со стороны глаз также результат сбоя в иммунной системе, и препараты блокирующие функцию щитовидной железы практически не оказывают прмяого влияния на глаза. Тем не менее для эффективного лечения эндокринной офтальмопатии необходимо подержание нормальной функции щитовидной железы.

Основные показания к радикальному лечению

1. Рецидив тиреотоксикоза после адекватного курса тиреостатической терапии
2. Потенциальная бесперспективность этой терапии
3. Нерациональность этой терапии для данного конкретного пациента или его нежелание придерживаться её

В чем суть терапии радиоактивным йодом?

Это уникальный метод лечения, для которого в медицине нет аналогов. Щитовидная железа обладает способностью захватывать йод. На этом факте и основан принцип терапии радиоактивным йодом. Как и обычный йод, щитовидная железа избирательно захватывает радиоактивный йод (I131).

Пациент выпивает его в виде раствора иодита натрия либо в виде капсулы содержащей раствор, после чего I131 быстро всасывается в кровь, из которой захватывается щитовидной железой. Дальше происходит распад изотопа йода, в результате которого выделяется энергия  (в основном бета-частицы, которые обладают слабой ионизирующей активностью). В ткани щитовидной железы бета-частица проникает всего на 1-1,5мм. В результате такой небольшой ионизирующей активности происходит разрушение клетки щитовидной железы, при этом ни какие окружающие органы и ткани не страдают.

В США и Европе терапия радиоактивным йодом является основным методом лечения болезни Грейвса и других тиреотоксических заболеваний. Чего нельзя сказать о нашей стране, где до последнего времени среди методов радикального лечения болезни Грейвса абсолютно доминирует хирургическое лечение.

Противопоказания для радионуклидной терапии?

• Беременность (уже имеющаяся, а не планируемая)
• Грудное вскармливание (период лактации)

Безопасность ?

В некоторых странах (США, Великобритании) лечение проводится амбулаторно, то есть после получения I131 пациент возвращается домой к привычному образу жизни. В странах с более жесткими нормами радиационной безопасности для лечения радиоактивным йодом необходима госпитализация, 3-4 дня пребывания в палате закрытого режима.

Если вы получали лечение йодом и вам предстоит полет на самолете, то в аэропорту контрольная «рама» может издать пронзительный звук. Она издает похожий звук при наличие металлических предметов в кармане. Предоставьте сотрудникам безопасности аэропорта выписку (или справку) о прохождении лечения.

Метод лечения радиоактивным йодом впервые был предложен в 1942 году и с тех пор активно используется в эндокринологии. С тех пор прошло достаточно времени, сменилось несколько поколений людей, и по имеющимся на сегодняшний день данным метод совершенно безопасен и оптимален для лечения тиреотоксикоза.

Выпадут ли волосы после терапии радиоактивным йодом?

Нет ничего общего с лучевой болезнью, прохождением химиотерапии, речь идет о другом виде радиации! Волосы останутся на прежнем месте.

Как это лечение отразиться на половой сфере?

Прямого влияния на половую систему столь низкой радиоактивности опасаться не стоит.

Можно ли после терапии радиоактивным йодом планировать беременность?

По данным международных стандартов по лечению болезни Грейвса можно планировать через 6 мес. Но нужно некоторое время для полной компенсации достигнутого эффекта (гипотиреоза). Одним из плюсов хирургического лечения является возможность сразу же назначить заместительную терапию, и планировать беременность. На здоровье будущих детей лечение никак не отразиться при нормальной функции щитовидной железы.

Тиреотоксикоз. Изменения психики. Возможности лечения | Антонова К.В.

Учитывая широкую распространенность случаев нарушенной функции щитовидной железы, в частности, тиреотоксикоза, большую частоту встречаемости в практике, интерес к этой патологии сохраняется у врачей различных специальностей.

Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции щитовидной железы, снижают работоспособность и ухудшают качество жизни пациентов. Таких больных в мире насчитывается около 200 млн. [1]. Состояние, характеризующееся как гиперфункция, представлено синдромом тиреотоксикоза.
Тиреотоксикоз (гипертиреоз) – синдром, наличие которого связано с повышенным содержанием тиреоидных гормонов в крови, что встречается при различных заболеваниях или экзогенном избыточном поступлении тиреоидных гормонов. Тиреотоксикоз наблюдается при диффузном токсическом зобе, многоузловом токсическом зобе, тиреотоксической аденоме, подостром тиреоидите (первые 1–2 недели), послеродовом (немом) тиреоидите, аутоиммунном тиреоидите (гипертиреоидная его фаза – «хаситоксикоз»), тиреоидите, развившемся после экспозиции ионизирующей радиации, тиреотропиноме, синдроме нерегулируемой секреции ТТГ, фолликулярном раке щитовидной железы и его метастазах, при эктопированном зобе (струма яичника), избыточном приеме йода (йод–базедова болезнь), трофобластических опухолях, секретирующих хорионический гонадотропин, ятрогенном и «искусственном или условном» тиреотоксикозе.
Наиболее частой причиной тиреотоксикоза является диффузный токсический зоб – на его долю приходится 80% всех случаев тиреотоксикоза [2].
При этом заболеваемость диффузным токсическим зобом составляет от 1 до 2 случаев на 1000 человек. 2,7% женщин и 0,2% мужчин болели или болеют диффузным токсическим зобом.
Наиболее часто диффузный токсический зоб встречается у женщин в возрасте от 30 до 60 лет, однако болеют лица обоего пола (и младенцы, и люди преклонного возраста).
Впервые это заболевание было описано в 1825 году Калебом Парри, в 1835 году – Робертом Грейвсом, в 1840 – Карлом фон Базедовым. Исторически сложилось так, что в англоязычных странах распространено название этой патологии – «болезнь Грейвса», в немецкоязычных странах – «болезнь Базедова». В России традиционно используется термин «диффузный токсический зоб».
Диффузный токсический зоб (ДТЗ) – заболевание, развивающееся у лиц с определенной наследственной предрасположенностью. Патогенез повышенного синтеза тиреоидных гормонов и гиперплазии щитовидной железы при ДТЗ обусловлен аутоиммунными механизмами.
В развитии диффузного токсического зоба основную роль играют генетическая предрасположенность; тип наследования, по современным представлениям, полигенный. В наследовании этого заболевания играют роль гены системы HLA, а также другие гены, расположенные вне локуса гистосовместимости, которые участвуют в наследовании аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.
Инфильтрация лимфоцитов стимулирует пролиферацию тиреоцитов, что приводит к увеличению размеров железы и развитию собственно зоба.
В–лимфоциты принимают участие в образовании аутоантител к различным антигенам щитовидной железы, в том числе образуются тиреоидстимулирующие антитела. Взаимодействие тиреоидстимулирующих антител с рецептором тиреотропного гормона (ТТГ) приводит к увеличению синтеза и выбросу в кровь тиреоидных гормонов, подобно эффектам, которые возникают при комплексировании ТТГ и рецептора к ТТГ. Эти антитела связываются с рецептором ТТГ, приводят его в активное состояние, запуская внутриклеточные системы (каскады цАМФ и фосфоинозитолов), которые стимулируют захват йода, синтез и высвобождение тиреоидных гормонов, а также пролиферацию тиреоцитов. Происходит пролиферация и рост фолликулярных клеток [3].
Некоторые другие факторы могут способствовать инициации ДТЗ. Это стресс, курение (курение повышает риск развития диффузного токсического зоба в 1,9 раз), а также радиация, предшествующая инфекция, вызванная определенными бактериальными агентами, способными индуцировать молекулярную мимикрию.
Безусловно, на основании имеющихся современных данных, ведущая роль в развитии ДТЗ отводится аутоиммунным механизмам вследствие наследственной предрасположенности.
В литературе, посвященной ДТЗ, неоднократно подчеркивалась роль психической травмы, эмоционального стресса в развитии заболевания. Однако в настоящее время это предположение оспаривается. Более того, проведенные в различных странах эпидемиологические исследования не подтверждают того, что эмоциональный стресс может играть этиологическую роль в развитии ДТЗ.
И все же следует иметь в виду, что при стрессе повышается секреция гормонов мозгового вещества надпочечников (адреналин и норадреналин), которые, как известно, увеличивают скорость синтеза и секреции тиреоидных гормонов. С другой стороны, стресс активирует гипоталамо–гипофизарную систему, усиливает секрецию кортизола, ТТГ, что может служить триггером – пусковым моментом в механизме развития ДТЗ. По мнению большинства исследователей, эмоциональный стресс участвует в развитии ДТЗ путем влияния на иммунную систему организма. Установлено, что эмоциональный стресс приводит к атрофии вилочковой железы, снижает образование антител, уменьшает концентрацию интерферона в сыворотке крови, повышает предрасположенность к инфекционным заболеваниям, увеличивает частоту аутоиммунных заболеваний и рака.
Симпатическая нервная система, имеющая адренергические рецепторы на капиллярах, тесно соприкасающихся с мембранами фолликулов щитовидной железы, может принимать участие в изменении биогенных аминов или изменять отдельные белки, являющиеся компонентами мембраны. В организме с нарушенной иммунной системой такие повторные изменения могут вызывать различные аутоиммунные реакции [4]. В отечественной литературе отводится место стрессу, как фактору, способствующему реализации генетической предрасположенности к развитию ДТЗ [3].
Клиническая картина тиреотоксикоза и, в частности, ДТЗ очень характерна.
Так, более 170 лет назад Роберт Грейвс ярко описал в своей статье картину тиреотоксикоза. Он представил описание трех случаев сердцебиения у женщин с увеличением щитовидной железы, связывая эти симптомы друг с другом. В частности, у женщины 20 лет развились симптомы, сходные с таковыми при истерии: после пребывания в нервозном состоянии она заметила, что у нее стал частым пульс, далее появилась слабость, она стала бледной и худой. Эта картина была отмечена в течение года, глазные яблоки увеличились, видны были белки глаз до значительной глубины вокруг всей окружности радужки [5,6].
Больные с ДТЗ предъявляют жалобы на общую слабость, повышенную раздражительность, нервозность и легкую возбудимость, нарушение сна, иногда бессонницу, потливость, плохую переносимость повышенной температуры окружающей среды, тремор, сердцебиение, иногда боли в области сердца колющего или сжимающего характера, повышенный аппетит и несмотря на это – похудание, диарею.
Однако зачастую больные предъявляют неспецифические жалобы: утомляемость, нарушение сна, боль в груди. Иногда встречается атипичная картина, отмечаются симптомы, не характерные для тиреотоксикоза в его классическом описании. Могут отмечаться увеличение массы тела, анорексия, тошнота, рвота, крапивница, головная боль.
Клиническая картина ДТЗ в первую очередь характеризуется наличием симптомов тиреотоксикоза: увеличением размеров щитовидной железы, а также развитием у большого числа больных офтальмопатии.
Щитовидная железа обычно диффузно увеличена, однако степень увеличения щитовидной железы не соответствует тяжести тиреотоксикоза. В большинстве случаев железа диффузно увеличена, при пальпации плотно–эластической консистенции, безболезненная. Увеличение может быть не симметричным. У мужчин при выраженной клинической картине тиреотоксикоза в ряде случаев может не отмечаться значительного увеличения размеров железы, которая пальпируется с трудом, увеличение происходит в основном за счет плотно прилегающих к трахее боковых долей.
Развитие клинической картины тиреотоксикоза связано с влиянием циркулирующих в крови тиреоидных гормонов на различные органы и ткани, которые вызывают нарушения функционирования последних. В частности, происходит разобщение окислительного фосфорилирования, нарушение терморегуляции, увеличивается потребление кислорода тканями организма.
Важным клиническим, а в тяжелых случаях и прогностическим фактором является поражение сердечно–сосудистой системы. Изменения в сердечно–сосудистой системе обусловлены избытком действия тиреоидных гормонов на сердечную мышцу, что вызывает нарушение внутриклеточных процессов и приводит к формированию синдрома миокардиодистрофии. Нарушения со стороны сердечно–сосудистой системы проявляются в виде постоянной синусовой тахикардии, экстрасистолии, пароксизмальной, возможно, постоянной формы фибрилляции предсердий, в повышении систолического и снижении диастолического артериального давления (высокое пульсовое давление), возможно развитие сердечной недостаточности, особенно у пожилых людей. При этом клинические проявления сердечной недостаточности плохо поддаются терапии препаратами наперстянки [2].
Происходящее при тиреотоксикозе нарушение терморегуляции вследствие повышения обмена веществ приводит к повышению температуры тела, больные отмечают постоянное чувство жара, а также из–за повышенного и неэффективного расходования тканями кислорода возникает чувство нехватки свежего воздуха.
Кожа у пациентов теплая на ощупь, влажная, сосуды кожи расширены. Возможно появление крапивницы, гиперпигментации складок, отмечается повышенное потоотделение, ломкость ногтей, выпадение волос.
У пациентов с типичным течением тиреотоксикоза отмечается повышенный аппетит, жажда, боли в животе, неустойчивый стул, умеренное увеличение печени (при обследовании выявляется повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы). За счет ускоренного катаболизма пациенты худеют. При прогрессировании заболевания сокращается мышечная масса, почти во всех случаях заболевания развивается слабость мышц проксимальных отделов (тиреотоксическая миопатия). Это происходит не только за счет увеличения катаболизма белка, но и за счет поражения периферической нервной системы. Глубокие сухожильные рефлексы повышены [2].
Катаболический синдром, кроме того, проявляется потерей белка и снижением плотности костной ткани.
При тиреотоксикозе происходит нарушение функции половых желез, развивается олиго– и аменорея, у мужчин появляется гинекомастия. Либидо и потенция снижаются.
При ДТЗ в большинстве случаев имеются характерные изменения со стороны органа зрения. Глазные щели расширены, что создает впечатление гневного, удивленного или испуганного взгляда. Расширение глазной щели производит впечатление экзофтальма. Развитие вышеуказанных симптомов связано с влиянием симпатической нервной системы, под действием которой происходит усиление тонуса гладких мышечных волокон. Экзофтальм же характерен для офтальмопатии, которая является самостоятельным аутоиммунным заболеванием, в основе развития которого лежит комплексное поражение тканей орбиты.
Большинство клинических эффектов связано с воздействием избыточного количества тиреоидных гормонов на симпатическую нервную систему. В результате этого возникают тахикардия, тремор пальцев вытянутых рук (так называемый симптом Мари), возможен тремор всего тела, языка, потливость, раздражительность, чувство беспокойства и страха, гиперактивность, непоседливость.
Тиреоидные гормоны стимулирует ретикулярную формацию и корковые процессы в центральной нервной системе.
Токсическое действие тиреоидных гормонов на центральную нервную систему вызывает развитие тиреотоксической энцефалопатии, проявлениями которой служат нервная возбудимость, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, частая смена настроений, плаксивость, снижение способности концентрировать внимание, хаотичная непродуктивная деятельность, нарушение сна, иногда депрессия, даже психические реакции. Истинные психозы встречаются редко [2], но в литературе встречаются их описания при тиреотоксикозе. Описаны случаи манифестации тиреотоксикоза как мании [7].
Однако у ряда больных может наблюдаться так называемая «апатетическая» форма тиреотоксикоза, для которой характерно наличие потери веса, фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности, иногда пароксизмальной миопатии при отсутствии офтальмопатии и психомоторного возбуждения. У некоторых больных этой формой тиреотоксикоза наблюдается выраженная психическая заторможенность, апатия, адинамия.
Зачастую первым признаком, обращающим на себя внимание окружающих, в первую очередь близких людей, является изменение поведения больных тиреотоксикозом. Иногда от начала заболевания проходит достаточное время и пациенты обращаются к врачу лишь при нарастании симптомов со стороны сердечно–сосудистой системы, а нервозность относят к обилию стрессов.
Расстройства эмоциональной сферы при тиреотоксикозе выступают на первый план. Они выявляются практически у всех больных. Наблюдается повышенная аффективная лабильность. Лабильность настроения сопровождается постоянной внутренней напряженностью, беспокойством, тревогой. Больные могут совершать непоследовательные и немотивированные поступки. Следует подчеркнуть, что сами больные нередко не замечают изменений собственной личности и фиксируют внимание на изменениях во внешнем мире: все окружающее кажется им непостоянным, суетливым и необычайно изменчивым.
Соматогенное расстройство психики при тиреотоксикозе является важной составной частью клинической картины и зависит от степени тяжести заболевания и эффективности лечения. Очень характерны астеническая симптоматика и аффективые расстройства в виде эмоциональной лабильности. Отмечается повышенная ранимость и обидчивость. Больные слезливы, склонны к немотивированным колебаниям настроения, у них легко возникает реакция раздражения, которая может смениться плачем. Пациенты жалуются на повышенную утомляемость, которая выражается как в физической, так и в психической астении. У таких пациентов часто отмечаются явления гиперестезии в виде непереносимости громких звуков, яркого света, прикосновений.
Во многих случаях отмечается пониженное настроение, иногда достигающее состояния выраженной депресии. Депресии обычно сопровождаются состоянием тревоги, ипохондрическими жалобами. Могут возникать фобии.
Реже отмечаются состояния вялости и апатии, а также состояния эйфории со снижением критики.
Весьма типичны расстройства сна – трудности засыпания, частые пробуждения, тревожные сновидения.
При затяжном течении неэффективно леченного тиреотоксикоза возможны интеллектуально–мнестические расстройства [8].
Хроническое течение тревожных расстройств само может быть ассоциировано с увеличением риска кардиоваскулярных заболеваний.
Есть данные о том, что при тиреотоксикозе существенно выше частота панических расстройств, простых фобий, обсессивно–компульсивных расстройств, депрессивных расстройств и циклотимии, чем в общей популяции [9].
Диагностика патологии, связанной с синдромом тиреотоксикоза, основана на клинике и результатах лабораторных и инструментальных исследований. Определяется заболевание, приводящее к развитию синдрома тиреотоксикоза. В диагностических целях проводится определение уровня ТТГ, свободных Т4 и Т3. Для этиологической диагностики проводится ультразвуковое исследование щитовидной железы, сцинтиграфическое исследование, а также определение уровня антител к рецептору ТТГ (АТ–рТТГ), тонкоигольная биопсия узловых образований, подозрительных на опухоль.
Поскольку, как было отмечено ранее, в основе 80% случаев тиреотоксикоза лежит диффузный токсический зоб, остановимся на его лечении.
Пациенты должны получать полноценное питание с достаточным количеством витаминов и микроэлементов.
Для лечения тиреотоксикоза применяется медикаментозная терапия, терапия радиоактивным йодом, а также хирургическое лечение с предшествующей подготовкой препаратами тиреостатиков. В нашей стране, как и в Европе, наибольшее применение получила консервативная тиреостатическая терапия. В США преобладает лечение радиоактивным йодом [10]. Как правило, тиреостатическую терапию комбинируют с препаратами из группы b–адреноблокаторов. b–адреноблокаторы не только уменьшают негативное воздействие на сердечно–сосудистую систему при тиреотоксикозе: уменьшая ЧСС и снижая АД, они уменьшают периферическую конверсию тироксина в трийодтиронин. При назначении тиреостатических препаратов рекомендуется дополнительно назначать препараты тироксина для достижения эутиреоидного состояния в течение всего периода лечения. Это сочетание называется «блокируй и замещай». Критерием адекватно подобранного лечения является стойкое поддержание нормального уровня свободного Т4 и ТТГ. Лечение продолжается от 12 до 24 месяцев.
Хирургическое лечение проводят при тиреотоксикозе тяжелой степени, значительном увеличении щитовидной железы, неэффективности или непереносимости тиреостатической терапии. С целью исключения возможности рецидива тиреотоксикоза рекомендуется проведение предельно субтотальной резекции щитовидной железы с оставлением тиреоидного остатка не более 2–3 мл.
Высокоэффективным и безопасным методом лечения диффузного токсического зоба и других заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом, является терапия йодом J131 [11]. Следует, однако, отметить, что столь распространенный и обладающий существенными преимуществами (неинвазивность, относительная дешевизна, отсутствие риска, связанного с оперативным вмешательством) метод в нашей стране пока малодоступен.
Терапия заболеваний, протекающих с синдромом тиреотоксикоза, проводится в комплексе. Помимо назначения лечения, направленного на снижение избыточного воздействия тиреоидных гормонов на организм, необходимо оказать пациенту помощь с учетом наличия нарушений психики, столь характерных при данной патологии.
Традиционно применяются седативные препараты для достижения общеуспокаивающего эффекта, а также для нормализации сна. Помимо седативных препаратов, в терапии тревожных расстройств на фоне астении целесообразно применение анксинолитиков.
Для терапии изменений психики предпочтительно использовать современные психофармакологические препараты, поскольку они эффективны и обладают меньшими побочными эффектами.
Транквилизаторы и анксиолитики рекомендованы как психофармакологические средства с минимальным влиянием на функции внутренних органов, массу тела, низкой вероятностью взаимодействия с соматотропными препаратами и адекватные для лечения психических нарушений у соматически больных [12].
В этой связи представляет интерес новый препарат, обладающий анксиолитическим действием – Афобазол. Изучалось его влияние на разные по структуре тревожные расстройства. Установили, что его основным эффектом является анксиолитический, сочетающийся с активирующим. Наибольшей эффективностью Афобазол обладает при «простых» по структуре тревожных расстройствах. У больных с острыми тревожно–фобическими нарушениями, в структуре которых преобладают чувственная тревога с эпизодами генерализации, формированием овладевающих образных представлений, чувственно насыщенных фобий, с выраженными вегетативными расстройствами, сенесталгиями, достигаются высокие результаты лечения [13].
При применении Афобазола происходит уменьшение или устранение тревоги (озабоченность, плохие предчувствия, опасения, раздражительность), напряженности (пугливость, плаксивость, чувство беспокойства, неспособность расслабиться, бессонница, страх), а следовательно, соматических (мышечные, сенсорные, сердечно–сосудистые, дыхательные, желудочно–кишечные симптомы), вегетативных (сухость во рту, потливость, головокружение), когнитивных (трудности при концентрации внимания, ослабленная память) нарушений.
Эти симптомы характерны для расстройств психики при тиреотоксикозе, что делает применение Афобазола перспективным в комплексной терапии данной патологии и может улучшить качество жизни пациентов.

Литература
1. Falk S.A. // Thyroid Disorders, New York, Perganon Presss, 1997
2. М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). М. «Медицина», 2002.
3. В.В. Фадеев. Болезнь Грейвса.// РМЖ, Том 10 № 27, 2002
4. Балаболкин М.И.Эндокринология. М. Универсум паблишинг, 1998 г.,581 с.
5. Graves RJ: Clinical lectures. London Med Surg J 1835; (Pt2): 516
6. Фадеев В.В.. К 170–летию описания Роберта Грейвса // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2006. №2.С. 5–8.
7. Regan W.M.: Thyrotoxicosis manifested as mania. South Med J 1988;81:1460–1461.
8. Коркина М.В., Лакосина Н.Д., Личко А.Е., Сергеев И.И.. Психиатрия. М.: МЕДпресс–информ. 2004. –576 с.
9. G.P.A. Placidi, M. Boldrini, A. Patronelli, E. Fiore, L. Chiovato, G. Perugi, D. Marazziti . Neuripsychobiology. Vol. 38, No. 4, 1998: 222–225.
10. Gross MD, Shapiro B, Sisson JC: Radioiodine therapy of thyrotoxicosis. Rays 1999; 24:334–347
11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. – М.: Медицина, 2000. – 632 с.
12. Дробижев М. Ю. Нозогении (психогенные реакции) при соматических заболеваниях.
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.
13. Г.Г. Незнамов, С.А. Сюняков, Д.В. Чумаков, Л.Э. Маметова
Новый селективный анксиолитик афобазол. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2005; 105: 4: 35—40.

.

Эффективность хирургического лечения амиодарон-индуцированного тиреоидита | Dickfos

Введение

Амиодарон, относящийся к антиаритмическим препаратам III класса, входит в число жизненно важных лекарственных средств для лечения тахиаритмий. Было продемонстрировано, что данный препарат улучшает показатели выживаемости у пациентов с сердечной недостаточностью, а также может быть чрезвычайно полезен в том случае, когда другие антиаритмические препараты неэффективны или противопоказаны; однако следует иметь в виду, что у него имеются многочисленные побочные эффекты [1]. Около 37% молекулярной массы амиодарона составляет йод, таким образом, у принимающих его пациентов потребление йода в 50–100 раз превышает его суточную потребность. Это может спровоцировать повышение продукции гормонов щитовидной железы. Кроме того, амиодарон способен угнетать периферическое дейодирование тироксина (T4) в трийодтиронин (T3) за счет ингибирования 5’-йодтирониндейодиназы [2].

Подобное вмешательство в функцию щитовидной железы может привести к развитию такого сложного и опасного для жизни побочного эффекта, как амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз (АИТ), распространенность которого в Австралии достигает 3–5% [3]. Ведение таких пациентов является сложной задачей из-за отсутствия реакции на лекарственные средства, ухудшения тахиаритмии у больных с плохой сердечной функцией и возможной необходимости продолжать терапию амиодароном с целью контроля аритмии [3]. АИТ способен вызвать серьезную сердечную дисфункцию и привести к сердечной недостаточности. Кардиологам обычно рекомендуется провести оценку функции щитовидной железы и ее морфологии перед назначением амиодарона [1]. Длительность лечения амиодароном до момента появления симптомов АИТ варьирует от 2 до 47 мес [4].

Тиреотоксикоз диагностируется клинически, а также на основании результатов лабораторных исследований функции щитовидной железы. У пациентов наблюдаются следующие симптомы: рецидив и/или ухудшение аритмии с сердечной недостаточностью, нервозностью, тремором, усталостью, мышечной слабостью и потерей веса [5]. Начало, как правило, стремительное. Результаты лабораторного обследования обычно показывают низкий уровень тиреотропного гормона (ТТГ), высокий уровень Т4 и нормальный или слегка повышенный уровень Т3. До сих пор существует мало доказательств аутоиммунного механизма развития данной патологии, так как уровни антитиреоглобулина, антимикросомальных антител, антител к рецептору тиреотропного гормона в сыворотке обычно находятся на недетектируемомуровне.

Другие формы йод-индуцированного тиреотоксикоза лечатся, как правило, консервативно, так как они по своей природе являются самоограничивающимися. Длительный период полувыведения амиодарона (~107 дней) означает, что пациенты по-прежнему подвергаются его терапевтическому воздействию в течение долгого времени после его отмены. Консервативное лечение может быть нецелесообразным вследствие ассоциированной с ним сердечной дисфункции, так как АИТ может усугублять уже имеющиеся аритмии, сердечную недостаточность, стенокардию и кардиомиопатию [1]. Современная практика предполагает отмену амиодарона в тех случаях, когда это возможно, однако из-за длительного периода полувыведения препарата это может и не повлиять на клиническую ситуацию. Помимо этого, ингибирование периферического дейодирования способно вызвать парадоксальное ухудшение состояния пациента после отмены лечения.

Мужчины более предрасположены к заболеванию, чем женщины; соотношение больных мужского и женского пола составляет ~3:1. Наблюдается тенденция к более высокой распространенности заболевания в регионах с йододефицитом. Выделяют три типа АИТ. АИТ I типа возникает у людей с аномальной щитовидной железой вследствие феномена йод-Базедов, когда значительные количества потребляемого йода демаскируют лежащую в основе автономию щитовидной железы. АИТ II типа представляет собой деструктивный тиреоидит, ведущий к освобождению преформированных гормонов из в сущности нормальной щитовидной железы. АИТ III типа представляет собой смешанный вариант. Гистопатологические особенности всех типов включают в себя выраженное разрушение фолликулов, воспаление и фиброз [6].

Лечение этого заболевания является весьма сложной задачей, механизмы – малоизученными, отсутствует проверенный арсенал лекарственных средств, хотя в литературе имеются данные о том, что в 20% случаев наступает спонтанная ремиссия [1]. В Австралии АИТ I типа лечат, назначая одновременно тионамиды (которые блокируют синтез гормонов путем вмешательства в органификацию йода и взаимодействие йодтирозинов) и перхлорат калия (который конкурентно блокирует попадание йодида в щитовидную железу).

АИТ II типа обычно лечат стероидами, так как данная форма представляет собой воспалительное поражение щитовидной железы [7, 8]. Рекомендуется назначение преднизона в дозе 40–60 мг/сут; такое лечение часто приводит к улучшению в течение 1–2 нед.

Прием глюкокортикоидов необходимо продолжать в течение 2–3 мес, а затем медленно уменьшить их применение, чтобы избежать рецидива [7, 8]. Назначение радиойодтерапии нецелесообразно вследствие сниженного поглощения йода, отдаленного по времени эффекта такой терапии и потенциальной опасности дальнейшего высвобождения гормона [9]. Смешанные формы лучше всего лечить сочетанием вышеупомянутых препаратов [10].

Лечение может не сразу стать эффективным, иногда требуется ждать до 4 мес, пока препараты начнут действовать. Ни один из режимов лечения не продемострировал стабильную эффективность. Эти пациенты уже имеют сердечную дисфункцию и не могут переносить гипертиреоз, следовательно, требуют оперативного лечения АИТ [11]. Лекарственные препараты имеют серьезные побочные эффекты. Тионамиды требуют поддержания высокой дозы, а перхлорат калия оказывает нефротоксическое действие, вызывает супрессию костного мозга и требует как минимум 8 нед терапии. Глюкокортикоиды ингибируют монодейодиназу, усугубляя Т4-тиреотоксикоз [12].

В целом трудности, ассоциированные с медикаментозной терапией, включают в себя следующие аспекты:

• амиодарон может быть единственным эффективным препаратом и часто не может быть отменен;
• отмена амиодарона может привести к парадоксальному росту уровня Т3, усугубляя тиреотоксикоз;
• достижение эутиреоидного состояния с помощью лекарств может занять месяцы;
• препарат может никогда не вызвать эффекта;
• препарат обладает известными побочными эффектами.

Плазмаферез и гемодиализ, дающие быстрое облегчение на короткий срок, очень дороги и непрактичны в долгосрочной перспективе.

У незначительного количества пациентов, не отвечающих на медикаментозную терапию, наблюдается неконтролируемый тиреотоксикоз с риском развития тиреотоксического криза, а также последней стадии сердечной недостаточности. Таким больным, как правило, выполняют тотальную тиреоидэктомию [7]. На сегодняшний день имеется минимальное количество исследований, посвященных данной проблеме; отсутствуют какие-либо рекомендации, регламентирующие назначение хирургического лечения. Обычно тотальная тиреоидэктомия является крайней мерой, однако следует рассмотреть возможность ее выполнения в начале лечения, поскольку она обеспечивает быстрое решение проблемы тиреотоксикоза и позволяет вновь назначить амиодарон [3].

Без тиреоидэктомии состояние этих пациентов продолжит ухудшаться; смертность составляет около 30–50%. Но ее уровень снижается до 0–13% при выполнении тиреоидэктомии [13]. Парадокс АИТ заключается в том, что заболевание часто возникает именно у тех пациентов, которые нуждаются в приеме амиодарона по жизненным показаниям (при угрожающих жизни аритмиях), в то же время эти пациенты менее всего способны переносить тиреотоксикоз.

У этих больных наблюдается значительное улучшение их функционального статуса после тиреоидэктомии [3]. Безусловно, медикаментозная терапия более предпочтительна, но только в случае, если она эффективна. Если же мы имеем дело с тяжелым заболеванием и неконтролируемой токсичностью, особенно при значительном повышении уровня Т3, пациенту несомненно показана тиреоидэктомия. Было установлено, что эта процедура является не только спасительной мерой, лишенной осложнений, но и единственным способом продолжать терапию амиодароном [14].

Таким образом, признано, что операция показана в следующих ситуациях:

• когда амиодарон необходим, несмотря на тиреотоксикоз;
• при АИТ I типа или смешанного типа, так как заболевание щитовидной железы может быть похоже на болезнь Грейвса, а, следовательно, поддерживать тиреотоксикоз, которому способствует амиодарон;
• пациентам, ожидающим пересадки сердца;
• в случае неудачи лечения.

На сегодняшний день основную сложность представляет определение стандартных критериев неудачи медикаментозного лечения, чтобы избежать экстренной тиреоидэктомии [15].

Было показано, что хирургическое лечение быстро решает проблему тиреотоксикоза, а пациенты восстанавливаются в течение нескольких дней вместо длительных месяцев лечения без определенного результата [6]. Необходимы дальнейшие исследования с целью разработки рекомендаций, регламентирующих стратегию пробного медикаментозного лечения таких пациентов и его длительность. Целью данного исследования было детальное исследование случаев АИТ для поиска каких-либо индикаторов, которые бы позволили более точно определить момент, когда пациента следует направлять на операцию. Кроме того, описание данной серии случаев было направлено на то, чтобы продемонстрировать эффективность тотальной тиреоидэктомии в лечении АИТ.

Актуальность

Эта серия случаев демонстрирует, насколько эффективна операция в лечении АИТ. Это исследование предоставляет врачам доказательства того, что длительная медикаментозная терапия может быть не самым лучшим способом лечения таких пациентов, в то время как операция способна быстро улучшить состояние больных. Это исследование также показывает, насколько отличаются друг от друга пациенты, а, следовательно, каждый случай требует детального рассмотрения на индивидуальной основе.

Методы

Нами был выполнен ретроспективный анализ результатов гистологических исследований щитовидной железы, а также медицинских карт пациентов, подвергнувшихся тотальной тиреоидэктомии в целях лечения АИТ в The Prince Charles Hospital (TPHC, Австралия) в период с января 1998 г. по ноябрь 2015 г. Проведение исследования было одобрено этическим комитетом по биомедицинским исследованиям при TPHC.

Предоперационные обследования

Помимо основных демографических данных нами были собраны сведения о наличии у пациентов сопутствующих заболеваний, ранее диагностированных заболеваний щитовидной железы и ее функции, показания для назначения амиодарона, информация о дозировке и длительности лечения до момента постановки диагноза. Мы также зафиксировали симптомы тиреотоксикоза, проводимую медикаментозную терапию (включая используемые препараты, дозировки и продолжительность лечения), показания для тиреоидэктомии и результаты оценки кардиологического статуса. Функции сердца и щитовидной железы оценивались в три момента времени: на момент постановки диагноза, перед операцией и после нее.

В частности, среди параметров, оценка которых проводилась во все три момента времени, были следующие: функция щитовидной железы (Т4, Т3, ТТГ, антитела к тиреоглобулину, антитела к тиреоидной пероксидазе (антиТПО), антитела к рецептору тиреотропногогормона), пульс и частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), фракция выброса сердца (ФВ; в соответствии с рекомендациями Нью-Йоркской ассоциации кардиологов), результаты эхокардиографии и данные о симптомах.

Анестезия и хирургическое вмешательство

Все операции проводились под общим наркозом. В каждом случае тиреоидэктомия была максимально полной.

Послеоперационные обследования

Для оценки разрешения АИТ нами проводился послеоперационный мониторинг функций щитовидной железы, а также симптомов.

Результаты

Группа пациентов с АИТ

С января 1998 г. по ноябрь 2015 г. 11 пациентов подверглись тотальной тиреоидэктомии под общим наркозом с целью лечения АИТ. Основные характеристики пациентов представлены в таблицах ниже. Таблица 1 иллюстрирует демографические показатели и особенности применения амиодарона.

Таблица 1. Демографические показатели и особенности применения амиодарона

Таблица 2 содержит информацию о клиническом состоянии больных с АИТ до операции.

Таблица 2. Предоперационная оценка функций щитовидной железы и сердца

Тип АИТ не был четко задокументирован ни для одного из пациентов, выбор лекарственных средств производился на усмотрение лечащего врача. В таблице 3 содержатся данные о медикаментозном лечении, его длительности и возникших побочных эффектах.

Таблица 3. Медикаментозное лечение

Таблица 4 иллюстрирует послеоперационное состояние пациентов, а также содержит данные гистологического исследования.

Таблица 4. Послеоперационное состояние

Диаграммы, представленные на рисунке, обеспечивают графическое представление данных по лечению каждого пациента с АИТ и уровням Т4 в различные моменты времени. Диаграммы указывают, когда препараты были назначены, отменены или были изменены дозировки. Они также отражают тот момент времени, когда пациент был прооперирован, и послеоперационные значения Т4.

Концентрация T4 в крови пациентов с АИТ от постановки диагноза до послеоперационного периода.

Обсуждение

Особенности The Prince Charles Hospital

Исследование выполнялось на базе The Prince Charles Hospital, который является крупным специализированным лечебно-диагностическим учреждением на 630 койко-мест в 10 километрах от города Брисбен (столица штата Квинсленд). The Prince Charles Hospital – это главный кардиологический центр штата Квинсленд, а также всей северной части Нового Южного Уэльса. Он предоставляет специализированную помощь в области сложной интервенционной кардиологии, лечения структурных заболеваний сердца, электрофизиологии сердца. Госпиталь является центром специализированных государственных услуг, включая трансплантацию сердца и легких, лечение у взрослых кистозного фиброза, врожденных болезней сердца, прогрессирующей сердечной недостаточности, проведение чрескожнойклапанной терапии, а также оказание комплексной кардиологической помощи.

Такие особенности центра обеспечивают основу для лучшего ведения пациентов этой группы. Больные, у которых диагностировали АИТ в The Prince Charles Hospital, были из группы пациентов с серьезной сердечно-сосудистой патологией. Это значительно отличается от других больниц, которые не имеют дело с такими пациентами, следовательно, интерпретацию результатов нужно проводить, имея это в виду.

Демографические характеристики

При изучении случаев АИТ нами был выявлен ряд особенностей, которые уже были ранее описаны в литературе. Во-первых, как видно из табл. 1, АИТ чаще наблюдается среди мужчин. В нашем исследовании соотношение пациентов мужского и женского пола составило 9:2, что сопоставимо с данными других исследований, где это соотношение составило 3:1 [3]. Предполагается, что подобное распределение связано с более высокой распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний и более частым применением амиодарона среди мужчин. Противоположная тенденция наблюдается среди пациентов без АИТ, где преобладают женщины, как хорошо известно для других заболеваний щитовидной железы.

Во-вторых, мы обнаружили, что длительность приема амиодарона до появления симптомов была различной. Ранее это уже было отмечено в исследовании S. Mariotti и соавт. (1999), где длительность приема до появления симптомов варьировала от 2 до 47 мес; аналогичные значения, полученные в рамках нашего исследования, попадают в этот диапазон (табл. 1) [4]. В-третьих, промежуток времени между постановкой диагноза и операцией также сильно различался. Вероятнее всего, это связано с отсутствием регламентирующих документов по ведению таких пациентов. Однако все пациенты оперировались в пределах срока, соответствующего периоду полувыведения амиодарона (~107 дней). Таким образом, даже при возможности всех пациентов прекратить прием амиодарона остаточные его количества могли оставаться в организме больных. Это означает невозможность каких-либо выводов относительно саморазрешения АИТ после элиминации препарата.

Диагностика АИТ

Диагноз АИТ устанавливался у каждого пациента на основании повышенного уровня Т4, пониженного уровня ТТГ, неопределяемого уровня антител и факта применения амиодарона. У двух пациентов были выявлены повышенные уровни антиТПО, тем не менее им также бы поставлен диагноз АИТ командой эндокринологов, вовлеченных в исследование, что потом подтвердилось гистологическим исследованием.

Тип АИТ не был зафиксирован ни в одном из 11 случаев. Это вполне понятно, поскольку дифференцировка различных типов АИТ достаточно сложна. В то же время тип АИТ определяет стратегию лечения, поэтому в данном случае режимы терапии полностью зависели от врача. В ходе сбора данных разные врачи отвечали за диагностику, лечение и направление этих больных. Возможно, этот факт обусловил некие различия в стратегии ведения пациентов.

Лечение АИТ

Медикаментозное лечение АИТ обычно начинали по одной из двух схем: 1) карбимазол с последующим добавлением преднизона (n = 3) или 2) карбимазол совместно с преднизоном (n = 6, но двое из них уже получали преднизон на момент постановки диагноза). Это позволяет предположить, что у 3 пациентов, вероятно, диагностировали АИТ I типа. Дисфункция щитовидной железы была ранее зафиксирована только у одного пациента, а у двух остальных был диагностирован зоб. На основании этих данных пациентам изначально был назначен только карбимазол.

Длительность пробного лечения карбимазолом составила в среднем 22 дня (диапазон 12–48 дней). В случае недостаточного ответа на терапию карбимазолом в схему лечения добавляли преднизон. Вероятно, в данном случае врачи пересматривали диагноз пациентов, склоняясь в сторону смешанного типа АИТ.

Все пациенты, за исключением двух, получали бета-блокаторы, но эти препараты были включены в обычную схему лечения еще до постановки диагноза АИТ. Это вполне ожидаемо, поскольку у данной категории больных часто наблюдается серьезная сердечная дисфункция.

Два пациента также получали пробное лечение дополнительными препаратами; пациенту 8 был назначен холестирамин, пациенту 9 – холестирамин и препарат лития. Холестирамин представляет собой ионообменную смолу, которая препятствует эндогенной абсорбции тиреоидных гормонов, а также блокирует энтерогепатическую циркуляцию [16]. Литий способен ингибировать высвобождение тиреоидного гормона и угнетать йодирование остатков тирозина, но редко используется из-за своей токсичности [17]. Оба этих препарата применялись на поздних стадиях лечения, вероятно, будучи последней попыткой контролировать тиреотоксикоз перед тем, как направить пациента на операцию.

Данное исследование охватило более 17 лет, а рассматриваемые пациенты наблюдались различными врачами. За это время было выполнено много исследований и разработок, проливающих свет на патофизиологию и лечение АИТ. Таким образом, контролируемый режим лечения в этой группе пациентов был маловероятен. В целом были использованы приблизительно одинаковые дозировки препаратов, аналогичные таковым, описанным в других работах [8].

Сроки проведения операции

На рисунке показана эффективность медикаментозной терапии для каждого пациента. Показанные на рисунке точки и собранная информация полностью зависели от регулярности обследования пациентов. Как видно из графиков, используемые лекарства оказывали либо временное, либо незначительное влияние на значения Т4.

Длительность пробного лечения сильно варьировала у разных пациентов. Ранее это уже описывалось в литературе, и была отмечена необходимость разработки руководства по лечению данного заболевания. Однако не было никаких доказательств существования неких пороговых уровней Т4 или длительности медикаментозной терапии, которые бы однозначно говорили о необходимости направления пациента на операцию. Продолжительность медикаментозного лечения варьировала от 1,5 до 14 нед, наиболее высокие предоперационные значения Т4 колебались в пределах 34–170 пмоль/л. На основании этих результатов можно заключить, что лечение каждого пациента лучше проводить на индивидуальной основе, а решение о направлении на операцию не может быть принято только на основании уровня Т4или длительности медикаментозной терапии.

Два пациента были прооперированы в течение 2 нед или ранее (пациенты 4 и 6). Показанием для направления на операцию в обоих случаях было отсутствие ответа на медикаментозную терапию. В литературе рекомендуют более длительное испытание препаратов у гемодинамически стабильных пациентов. Это еще один пример различных подходов врачей к лечению данного заболевания.

При индивидуальном рассмотрении пациентов принципы их ведения становятся более понятными. Сравнение данных медицинских карт двух пациентов с чрезвычайно длительным дооперационным тиреотоксикозом иллюстрирует ту значительную разницу, которая может быть между двумя пациентами.

Например, пациент 9 относительно недавно (2 мес назад) перенес пересадку сердца и проходил тяжелое и длительное восстановление после этой операции, когда у него развился АИТ. Он был прооперирован через 2,5 нед вследствие неспособности компенсировать повышенную напряженность сердечно-сосудистой системы. У этого пациента также наблюдалась энцефалопатия, развившаяся вследствие синдрома множественной органной дисфункции. На момент постановки диагноза ЧСС у этого пациента достигала 125 ударов в минуту, а АД – 200/80 мм рт. ст. Такие значения сохранялись как до, так и после операции. Оценка его сердечной функции, проведенная за 2 дня до хирургического вмешательства методом эхокардиографии, показала нормальные размеры и функции левого желудочка, фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 65%, нормальные размеры и функции правого желудочка, дилатацию обоих предсердий и нормальное состояние клапанов. У пациента не было осложнений после вмешательства, но, к сожалению, он скончался через 4 дня после операции по другим причинам.

В качестве другого примера можно привести пациентку 11 с многочисленными врожденными пороками сердца (были ранее скорректированы), трепетанием предсердий, установленным кардиостимулятором и автоматическим имплантируемым кардиовертером-дефибриллятором (АИКД), которая была прооперирована через 14 нед после постановки диагноза. У нее наблюдалась серьезная сердечная дисфункция, ФВЛЖ – 19%, конечный диастолический диаметр левого желудочка – 6 см (в норме 3,9–5,3 см), сильно расширенный дисфункциональный правый желудочек, систолическое давление в правом желудочке – 48 мм рт. ст. (в норме для пациентов младше 50 лет 21,6–33 мм рт. ст.), а также митральная регургитация 2-й степени и трикуспидальная регургитация 3-й степени [18].

Несмотря на тяжелое состояние сердца пациентки, она была направлена на операцию только через 14 нед, в течение которых у нее сохранялся тиреотоксикоз. Схема терапии у нее менялась только дважды, в том числе за день до операции. Тем не менее в течение этого времени она оставалась гемодинамически стабильной с ЧСС 60 ударов в минуту, АД 99/43 мм рт. ст. до операции и 134/54 мм рт. ст. после операции. У пациентки наблюдались следующие симптомы: периферические отеки, задержка жидкости в организме, тошнота, абдоминальный дискомфорт и вялость. Послеоперационный период проходил хорошо, лишь с незначительными проявлениями гипокальциемии, которая впоследствии исчезла после отторжения трансплантата после пересадки сердца, проведенной два года спустя.

Можно предположить, что пациент 9 был срочно направлен на операцию из-за его уровня Т4. У него действительно были самые высокие значения Т4 – 120 пмоль/л. Однако при рассмотрении значений Т4 у других пациентов мы обнаружили, что очевидной корреляции между временем операции и значениями Т4 нет. Например, второе по величине значение Т4 было зафиксировано у пациентки 11 (76 пмоль/л), однако она была прооперирована лишь через 14 нед. Результаты нашего анализа указывают на то, что наиболее важным критерием для оценки необходимости операции была не степень сердечной дисфункции, сопутствующие заболевания или концентрация Т4, а клиническое состояние пациента.

Еще одним важным фактором, который следует принимать во внимание, является количество методов лечения, доступных пациентам. Это лучше всего проиллюстрировать при сравнении пациентов 1 и 4. Пациент 1 был прооперирован через 8 нед после постановки диагноза, а пациент 4 – через 1,5 нед. У пациента 1 наблюдалась плохая сердечная функция с фракцией выброса лишь 25% на фоне дилатационной кардиомиопатии, установлен АИКД, ишемическая болезнь сердца средней тяжести, заменен аортальный клапан (на механический), ожирение, синдром обструктивного апноэ сна, депрессия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, хроническая болезнь почек (ХБП, IV стадия), гипертензия, гипогонадизм, вторичный гипотиреоз, железодефицит, синдром беспокойных ног, а также мозжечковый эмболический инсульт справа в анамнезе. Пациент 4 перенес трансплантацию сердца за год до развития АИТ, сердечная функция у него была лучше. Однако у него наблюдались другие сопутствующие заболевания, в том числе сахарный диабет 2 типа, подагра, ХБП, ожирение, гастрэктомия и операция по поводу грыжи брюшной полости в анамнезе. Значения ЧСС, АД и Т4 были примерно одинаковы у этих пациентов. Основное различие их заключалось в том, что пациент 4 получал преднизон с момента пересадки сердца. Вполне возможно, что именно эта особенность повлияла на ведение этого больного, так как в этом случае можно лишь увеличить дозировку глюкокортикостероида (но не добавить его) для подавления симптомов, и он также вызывает иммуносупрессию. Вероятно, это и обусловило более раннее направление пациента 4 на операцию, несмотря на то что сердечная функция была хуже у пациента 1.

Таким образом, анализируя влияние клинического статуса, сопутствующих заболеваний, сердечной функции и уровня Т4 на промежуток между постановкой диагноза и операцией, мы установили, что неудовлетворительное клиническое состояние и отсутствие потенциальных методов лечения могут служить критериями для более короткого курса пробной медикаментозной терапии, назначаемой перед направлением пациента на хирургическое лечение. Однако поскольку сроки направления пациента на операцию зависят от субъективного мнения врачей, достаточно трудно четко выделить такой критерий.

Медикаментозное лечение и побочные эффекты

Пациент 4 был единственным участником, испытавшим побочный эффект, который был достоверно ассоциирован с проводимой терапией. Для устранения этого явления было принято решение о снижении дозировки карбимазола. И хотя это не привело к восстановлению уровня Т4, реакция пациента на проводимую терапию все же замедлилась, и он был прооперирован в течение 4 дней. У пациента 6 наблюдалось снижение толерантности к физическим нагрузкам, однако вопрос о том, явилось ли это следствием приема препарата, остается спорным, так как подобный эффект мог развиться вследствие нарушенной сердечной функции.

Исключение составил пациент 8, который после операции был потерян для наблюдения. Видно, что хирургическое вмешательство оказало гораздо более сильный эффект на уровень Т4 по сравнению с медикаментозной терапией. Данные о концентрации Т4 у него собирались с момента постановки диагноза вплоть до двух последних измерений после операции. Дальнейшее отслеживание значений Т4 после операции было ограничено вследствие начала терапии тироксином у всех пациентов. Маловероятно, что последующий мониторинг уровня Т4 дал бы какие-либо преимущества данному исследованию.

Представляется достаточно сложным определить быстроту эффекта от хирургического лечения, так как определение уровня Т4 проводилось через некоторое время после операции. У пациентов 3, 4, 6, 9 и 10 оценка функций щитовидной железы проводилась в течение 2 нед после вмешательства, а у остальных 6 пациентов образцы забирались гораздо позже. В течение этих 2 нед пациенты 3, 6, 9 и 10 продемонстрировали как минимум двукратное снижение уровня Т4. У пациента 6 тестирование проводилось лишь спустя 2 дня после операции, и его значение Т4 почти не отличалось от предоперационного. У пациента 9 через сутки после вмешательства было зафиксировано снижение уровня Т4 на 20%.

У пациента 4 забор образцов также был выполнен через два дня после операции; результаты обследования показали снижение концентрации Т4 с 29 до 22 пмоль/л. Следующее обследование было проведено через 52 дня после операции, когда уровень Т4 оказался равным 9,2 пмоль/л. Поскольку послеоперационное тестирование других пациентов выполнялось значительно позже, неизвестно, снижались ли их значения Т4 аналогичными темпами с последующим выходом на плато, или же снижение было более постепенным. На основании имеющихся результатов можно утверждать, что хирургическое лечение было весьма эффективным в более чем 80% случаев (n = 5/6) уже через 2 нед после операции. Структурированное перспективное исследование с согласованной частотой отбора проб даст возможность определить более точно скорость ответа на хирургическое вмешательство.

Ограничения исследования

Как уже отмечалось ранее, данное исследование имеет ряд ограничений. В первую очередь следует отметить небольшой объем выборки, что не позволяет выполнить адекватную статистическую обработку данных вследствие недостаточной статистической мощности исследования. Однако этот фактор присутствует во всех исследованиях, имеющих дело с редкими заболеваниями. Чтобы его преодолеть, необходимо задействовать большее количество медицинских учреждений, которые могут быть вовлечены в проспективныеисследования, либо организовывать ретроспективный сбор данных ранее проведенных исследований и их анализ.

Еще одним ограничением в оценке эффективности хирургического лечения АИТ является отсутствие четкого расписания проведения тестов, направленных на оценку функции щитовидной железы. Как упоминалось выше, организация проспективного исследования с хорошо структурированной системой регулярных обследований помогла бы преодолеть это ограничение. Помимо этого, разница в подходах, применяемых разными хирургами и анестезиологами, также может вносить свой вклад и в идеале должна находиться под контролем. Однако редкость заболевания делает подобный контроль практически невозможным, тем не менее эти различия должны быть учтены при проведении статистического анализа.

Наше исследование представляет собой ретроспективный анализ историй болезни и результатов обследований, что свидетельствует о потенциальном наличии в нем ошибок. Одна из возможных ошибок связана с интерпретацией записей в медицинских картах и той информации, которая имелась для каждого пациента. Несмотря на то что карты были тщательно проанализированы, чтобы получить максимальное количество данных, не все сведения были доступны для каждого пациента. Недостаток информации обусловил невозможность полного анализа всех случаев, что препятствует документированию однозначных выводов.

Хотя всего один пациент был потерян для последующего наблюдения (которое проводилось в другом удаленном частном медицинском учреждении), это составило 9% от общей выборки пациентов с АИТ. Более масштабное исследование уменьшило бы этот показатель и повысило бы надежность результатов.

Заключение

Хирургическое вмешательство является эффективным способом лечения АИТ и дает пациентам возможность достигнуть эутиреоза посредством заместительной терапии. Мы не выявили корреляции между уровнем Т4, длительностью медикаментозного лечения, ранее зафиксированными сопутствующими заболеваниями/сердечной функцией и срочностью при выполнении тиреоидэктомии. Единственной замеченной нами важной особенностью была тяжесть симптомов, испытываемых пациентом. Пациентам с более тяжелыми симптомами начинали лечение быстрее, чем тем, у кого степень компенсации гипертиреоза была выше, невзирая на имеющиеся у них серьезные сопутствующие заболевания.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов. При проведении данного исследования не использовалось какое-либо дополнительное финансирование.

Программа комплексного лечения тиреотоксикоза

Лечение тиреотоксикоза заключается в подавлении функции щитовидной железы. Данное заболевание проявляется как совокупность симптомов, вызванных одной причиной — отравлением организма тиреоидными гормонами. Чем раньше выявлена болезнь, тем меньше негативного влияния вещества окажут на здоровье. К сожалению, внешние проявления тиреотоксикоза очень похожи на симптомы других системных заболеваний, поэтому точный диагноз поставить достаточно тяжело.

Причины и симптомы

Причинами избыточной выработки гормонов могут стать:

• · переизбыток йода в организме,
• · зоб щитовидной железы,
• · аутоимунные заболевания,
• · опухоли гипофиза,
• · длительный бесконтрольный прием гормональных препаратов.

Тиреотоксикоз проявляется:

• · резким снижением веса,
• · эмоциональной нестабильностью,
• · учащенным сердцебиением,
• · повышенной потливостью,
• · непереносимостью жары,
• · постоянными жаждой и голодом,
• · нарушением пищеварения,
• · снижением полового влечения.

Необходимыми исследованиями, позволяющими подтвердить тиреотоксикоз, являются ультразвуковая диагностика щитовидной железы и анализ крови. Как правило, на УЗИ четко видно увеличение размеров органа, иногда проявляются узлы и опухоли. Результаты анализа показывают повышение уровня ТТГ, Т4, Т3, а также отклонения от нормы показателей других гормонов.

Методы лечения

Лечение тиреотоксикоза должно идти сразу в двух направлениях: устранение причины заболевания и снятие симптомов. Для уменьшения выработки тиреоидных гормонов пациенту обычно назначаются медикаменты, подавляющие деятельность щитовидной железы. Среди них — тиреостатические препараты и радиоактивный йод.

Первое средство блокирует выработку веществ клетками. Лечение тиреотоксикоза с его помощью успешное, но длительное. Требуется постоянный мониторинг уровня гормонов и корректировка дозы препараты в зависимости от него. Кроме этого, у пациентов со средними или тяжелыми формами развития тиреотоксикоза возможны рецидивы через год-два после окончания лечения.

Терапия с помощью радиоактивного йода — достаточно эффективный метод. Его применяют только по отношению к больным старше 35 лет, чтобы снизить риск развития рака щитовидной железы. Иногда после такого лечения тиреотоксикоз превращается в хронический гипотериоз — cнижение уровня гормонов. В таком случае потребуется пожизненый прием гормональных препаратов.

Хиругическое лечение при тиреотоксикозе назначается, если заболевание вызвано опухолью щитовидной железы или новообразованиями гипофиза. Основные показания к оперативному вмешательству:

• · значительное увеличение размеров органа,
• · обнаруженные злокачественные клетки,
• · постоянные рецидивы,
• · тяжелые побочные эффекты медикаментозного лечения.

Во время операции удаляется часть щитовидной железы. После этого пациенту требуется постоянный контроль за концентрации веществ в крови. Как правило, заболевание после хирургического вмешательства не возвращается, но может развиться гипотиреоз.

Симптоматическое лечение тиреотоксикоза направлено на уменьшение последствий отравления. При нем обязательна консультация невролога. Для улучшения работы нервной системы при тиреотоксикозе требуется прием седативных препаратов. Иногда необходима дополнительная терапия бета-адреноблокаторами. Эти препараты уменьшают негативное влияние токсических веществ на нервную и сердечно-сосудистую систему.

Тиреотоксикоз — опасное заболевание, однако комплексное лечение под контролем специалиста позволит вернуться к нормальной жизни.

Тиреотоксикоз и беременность — лечение и диагностика

Повышение функции щитовидной железы (ЩЖ) называется тиреотоксикозом. Данное состояние во время беременности встречается достаточно редко. Однако, правильная диагностика и лечение гипертиреоза у беременных — непростая задача. При его выявлении потребуется наблюдение высококвалифицированного эндокринолога, имеющего опыт ведения данной категории больных. Хотелось бы отметить, что назначение препаратов содержащих йод при повышенной функции ЩЖ категорически противопоказано.

Итак, тиреотоксикоз при беременности может быть обусловлен следующими состояниями:

Транзиторный гестационный гипертиреоз.

Во время I триместра беременности, в связи со стимулирующим влиянием хорионического гонадотропина (ХГЧ) на ЩЖ, возможно развитие транзиторного гестационного гипертиреоза. Это состояние является физиологическим и не требует лечения. Так, у 2% беременных при обследовании выявляется низкий уровень тиреотропного гормона (ТТГ ) и повышенный уровень свободной фракции тироксина (Т4св). Клинически транзиторный гестационный гипертиреоз часто никак себя не проявляет, в редких случаях возможны незначительные проявления тиреотоксикоза. При подобном состоянии ТТГ и Т4св обычно незначительно выходят за границы нормы. Однако, иногда, уровень свободного тироксина может достигать 30-40 пкмоль/л. В этом случае потребуется дифференцировать данное состояние с истинным тиреотоксикозом.

Диффузный токсический зоб (ДТЗ или болезнь Грейвса).

Пациенткам, страдающим данной патологией необходимо тщательно планировать беременность, так как некомпенсированный тиреотоксикоз может серьезно осложнить течение беременности, и представляет опасность, как для здоровья матери, так и плода. Больная должна быть предупреждена обо всех рисках и особенностях лечения ДТЗ при беременности.

В связи с этим, оптимальным, является проведение хирургического лечения или радиойодтерапии еще до зачатия. После выполненной хирургом тиреоидэктомии или предельно субтотальной резекции ЩЖ планирование беременности может быть разрешено уже через 2 месяца. Обязательным условием для этого будет являться полная компенсация послеоперационного гипотиреоза препаратами левотироксина , и достижение целевого уровня ТТГ менее 2,5 мЕд/л. При возникновении беременности доза левотироксина увеличивается на 50 мкг в сутки. Кроме этого к терапии добавляется йодид калия в дозе 200 мкг/сут для предотвращения йодной недостаточности у плода.

При лечении радиоактивным йодом беременность следует отложить на 6-12 мес. Во всем остальном тактика ведения таких пациенток не отличается от послеоперационного гипотиреоза.

Помимо этого, зачатие могут планировать женщины с ДТЗ, достигшие стойкой ремиссии после проведенного длительного курса консервативной терапии. У таких пациенток рецидив заболевания во время беременности маловероятен. Связано это, прежде всего, с угнетением иммунной системы на всех сроках беременности.

К счастью, манифестация болезни Грейвса при беременности возникает достаточно редко, всего в 0,2% случаев. Что, также, обусловлено иммунносупрессией.

Для лечения диффузного токсического зоба во время беременности необходимо назначение тиреостатических препаратов. Препаратом выбора в 1 триместре является Пропицил в дозе не превышающей 200 мг/сут. Во втором и третьем триместрах — Тирозол в дозах не более 15 мг/сут. Контроль свободного тироксина осуществляют через 2-3 нед. Затем, после достижения целевых значений Т4св, доза антитиреоидного препарата постепенно снижается до минимальной поддерживающей (для Тирозола 2,5 мг/сут, для Пропицила 25 мг/сут). Следует заметить, что ведение беременных необходимо осуществлять на минимально низких дозах тиреостатиков, так как они все проходят через гематоплацентарный барьер и могут привести к угнетению функции ЩЖ у плода. К III триместру, в связи с иммунной супрессией, часто наступает временная ремиссия ДТЗ, поэтому тиреостатики отменяют. Контроль гормонального фона при болезни Грейвса необходимо осуществлять каждые 3-4 недели.

После родов, функция иммунной системы восстанавливается, и возникает рецидив заболевания. Это опять потребует назначение препаратов, подавляющих функцию ЩЖ. В период лактации большие дозы тиреостатиков противопоказаны, так как они проникают в грудное молоко. Допустимыми считаются 100 мг/сут для Пропицила и 10мг/сут для Тирозола. Если возникает необходимость назначения более высоких доз, то больной следует прекратить кормление грудью, так как это может привести к угнетению функционирования ЩЖ малыша, а также развитию у него зоба.

При тяжелом течении ДТЗ, отсутствии компенсации тиреотоксикоза допустимыми дозами препаратов, а также в случае непереносимости терапии или отказе женщины от приема таблеток, во 2 триместре беременности возможно проведение хирургического лечения. После операции сразу необходимо назначить полную дозу левотироксина из расчета 2,3 мкг/кг и йодомарин 200. Дальнейшая тактика ведения таких пациенток, как при банальном послеоперационном гипотиреозе.

Лечение радиоактивным йодом во время беременности категорически противопоказано.

Если хирургическое лечение проведено после родов, то заместительная гормональная терапия (ЗГТ) проводится в обычных дозах. После операции возможно возобновление лактации. В этом случае важно не забыть подключить к левотироксину йодид калия на весь лактационный период.

Функциональная автономия узлов щитовидной железы.

Во время беременности категорически противопоказано проведение сцинитграфии ЩЖ. Поэтому, с целью дифференциальной диагностики функциональной автономии узла и ДТЗ проводится исследование уровня АТ к рецепторам ТТГ. В случае выявления во время беременности крупного образования (более 1 см в диаметре) или роста узла, возможно проведение тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) на любом сроке.

Ведение данной патологии во время беременности обычно не требует назначения больших доз тиреостатической терапии. В связи с этим оперативное лечение откладывается на послеродовый или, даже, послелактационный период. Контроль гормонального фона зависит от компенсации тиреотоксикоза и может, на усмотрение лечащего врача, осуществляться 1 раз в 3-8 недель.

Помните, что тиреотоксикоз во время беременности представляет опасность, как для матери, так и для плода. В связи с этим, при возникновении жалоб на сердцебиение, перебои в работе сердца, тремор рук, внутреннюю дрожь в теле, необоснованное чувство тревоги, чувство жара, отсутствие прибавки массы тела или даже похудание, жидкий стул несколько раз в день необходимо выполнить гормональное исследование крови с целью исключения тиреотоксикоза.

Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз. Современный взгляд на проблему | Лебедева

Актуальность

Поражение щитовидной железы, связанное с применением амиодарона (Ам), описано и широко обсуждалось с девяностых годов прошлого столетия [1–3]. В настоящее время проблема не потеряла актуальности. Это связано с широким применением Ам для купирования пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий, суправентрикулярных и желудочковых аритмий. Зачастую используются большие дозы препарата как в виде внутривенных инфузий, так и для пролонгированного перорального приема. В результате пациент получает большие дозы Ам, который оказывает влияние на синтез и метаболизм тиреоидных гормонов. Принято выделять амиодарон-индуцированный гипотиреоз (АИГ) и амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз (АИТ), который разделяют на 1 и 2 типы, а также смешанную форму.

АИГ не представляет большой клинической проблемы, так как он легко диагностируется по повышению тиреотропного гормона (ТТГ) и компенсируется назначением препаратов левотироксина натрия. Его развитие существенно не изменяет прогноз и антиаритмическую терапию у данной категории пациентов и не требует отмены Ам.

Другая ситуация складывается при развитии АИТ [4]. Тиреоидные гормоны, концентрация которых в плазме резко повышается, оказывают токсическое и аритмогенное воздействие на миокард, приводя к нарушению ритма [5]. Ситуация усугубляется необходимостью отмены Ам, длительного назначения тиреостатиков или глюкокортикостероидов, эффект которых развивается постепенно. Все это приводит к возобновлению пароксизмов аритмии и усугублению недостаточности кровообращения, зачастую сводя на нет усилия аритмологов, кардиологов и кардиохирургов.

Поэтому оптимизация диагностики и лечения АИТ, а также поиск новых возможностей терапии представляют актуальную задачу.

Влияние амиодарона на синтез и метаболизм тиреоидных гормонов

Амиодарон – антиаритмический препарат III класса, применяется для купирования жизненно угрожающих суправентрикулярных и желудочковых аритмий. В своем составе Ам содержит 37% йода. Если пациент принимает 200–400 мг Ам в день, то он получает 75–150 мг органического или 6–12 мг неорганического йода ежедневно (суточная потребность составляет 150–200 мкг йодида в сутки). Такая огромная нагрузка йодом зачастую приводит к нарушению функции щитовидной железы. В настоящее время не выяснено, принадлежит ли такая роль Ам или его активному метаболиту desethylamiodarone (DEA). Оба соединения накапливаются в тканях организма, имеют очень большой период полувыведения – 40–58 дней и 36–61 день соответственно [6]. Ам накапливается в различных органах – жировой ткани, печени, легких, в меньшей степени в почках, скелетных мышцах, щитовидной железе, сердце, головном мозге. Препарат медленно высвобождается (6 мг органического йода в день), что создает огромную нагрузку йодом в течение длительного времени и специфически влияет на синтез и метаболизм тиреоидных гормонов. Дисфункция щитовидной железы может возникать через несколько месяцев после отмены Ам. В недавнем исследовании [7] авторы отметили, что повышение соотношения DEA/Aм в плазме отмечается при развитии тиреотоксикоза, а снижение соотношения – при гипотиреозе, что подчеркивает превалирующую роль DEA при АИТ и может служить предиктором тиреоидной дисфункции. Отмечено повышение токсичности Ам на фоне табакокурения из-за возрастания активности ферментов, участвующих в метаболизме Ам [8].

Нормально функционирующая щитовидная железа отвечает на поступление в организм большого количества йода развитием феномена Wolf–Chaikoff. Суть процесса заключается в том, что при этом блокируется органификация йодидов и образование тироксина и трийодтиронина на молекуле тиреоглобулина. Механизм торможения органификации йодидов может включать подавление активности ТРО и DOUX2, которые непосредственно вовлечены в превращение йодидов в тирозины. Это приводит к снижению гормонпродуцирующей функции щитовидной железы. При этом несколько снижается уровень Т4 и св.Т3 и повышается ТТГ до 2,7 раза выше нормы. Этот блокирующий эффект продолжается 2–3 нед, а затем сменяется нормальным синтезом гормонов [6]. Щитовидная железа как бы преодолевает этот блок. Эффект преодоления связан, по-видимому, с уменьшением экспрессии натрий-йод-симпортера, в результате концентрация йодидов в железе снижается и блок ликвидируется.

При длительном приеме Ам на первый план выступают специфические эффекты, которые описаны ниже [9, 10]. Ам блокирует дейодиназу 1 типа в печени и других периферических тканях, что приводит к уменьшению образования активного гормона Т3. Превращение Т4 в Т3 блокируется на 50%. При этом концентрация Т4 и реверсивного (обратного, неактивного) Т3 возрастает. Ам ингибирует дейодиназу 2 типа в ткани гипофиза, что также препятствует превращению Т4 в Т3 и приводит к повышению ТТГ. Это создает трудности в оценки функции щитовидной железы. Были предложены [11] критерии эутиреоза для пациентов, принимающих Ам: св.Т4 1,0–2,4 нг/дл, ТТГ 1,0–20,0 мЕ/л. Такие изменения в функции щитовидной железы наблюдаются у 80% пациентов, принимающих препарат, то есть пациенты остаются в эутиреоидном состоянии.

Второй механизм действия заключается в том, что Ам и его метаболит ингибируют связывание Т3 с его рецептором [12]. Третий механизм – Ам снижает экспрессию генов, чувствительных к тиреоидным гормонам. Снижается синтез тяжелых цепей миозина, что характерно для гипотиреоза [13]. Также под его влиянием снижается активность генов рецепторов липопротеидов высокой плотности, что приводит к повышению концентрации липопротеинов низкой плотности. Ам индуцирует апоптоз и оказывает цитотоксический эффект на клетки щитовидной железы.

При длительном назначении Ам дисфункция щитовидной железы развивается у 15–20% пациентов. Это могут быть АИГ и АИТ. При этом могут быть выявлены только изменения в лабораторных тестах или развитие полной клинической картины заболевания. Развитие дисфункции может наступить во время лечения и после его окончания, через 6–12 мес после отмены терапии Ам. Поэтому мониторинг функции щитовидной железы необходимо проводить до лечения, каждые 6 мес во время лечения и через 6–12 мес после отмены препарата. АИТ 1 типа развивался в среднем через 2–6 мес назначения Ам [14], АИТ 2 типа – через 27–32 мес, что требует более длительного наблюдения после отмены препарата. T. Shinohara, N. Takahashi [15] считают, что АИТ развивается после приема длительных курсов и больших доз Ам. Чем раньше развился АИТ, тем тяжелее он протекает и тем более длительного лечения требует. Контроль функции щитовидной железы, по мнению авторов, должен осуществляться в течение 24 мес после отмены препарата. Само собой разумеется, что у пациентов, продолжающих прием Ам, контроль симптомов и гормонов щитовидой железы должен продолжаться постоянно. Было показано, что у половины пациентов, у которых развивались АИТ или АИГ, изначально отмечались субклинические тиреотоксикоз или гипотиреоз [16], которые являются предиктором грядущих нарушений. Если до назначения Ам у пациента выявлялся субклинический тиреотоксикоз в результате диффузного токсического зоба или токсической аденомы щитовидной железы, то рекомендовано провести радиойодтерапию (РЙТ) или оперативное лечение перед началом антиаритмической терапии Ам.

Патогенез и диагностические критерии АИТ

Патогенез АИТ до сих пор до конца не выяснен. Выделяют АИТ 1 и 2 типа [17], а также смешанную форму, сочетающую два различных процесса в клетках щитовидной железы.

АИТ 1 типа связан с эффектом iod-Basedow [18], когда на фоне поступления фармакологических доз йодида в щитовидную железу происходит усиление синтеза тиреоидных гормонов, запуск аутоиммунного процесса, образование антител к рецептору ТТГ и формирование йод-индуцированной болезни Грейвса. АИТ 1 типа характерен для районов йодного дефицита, у лиц с предшествующим субклиническим течением болезни Грейвса, автономно функционирующими узлами в щитовидной железе.

АИТ 2 типа связан с цитотоксическим действием Ам на клетки щитовидной железы, что приводит к их деструкции и развитию тиреотоксикоза “утечки”. Этот вариант наиболее характерен для районов с достаточным йодным обеспечением. Нередко встречаются также сочетанные формы АИТ, наиболее трудные для диагностики.

Развитие АИТ [19], как правило, внезапное, проявляется утяжелением аритмии или развитием нового приступа. Появляются симптомы тиреотоксикоза – тахикардия, дрожь, потливость, снижение веса, нарушение сна, одышка, утяжеление симптомов недостаточности кровообращения. По клинической картине невозможно провести дифференциальную диагностику между типами АИТ.

Лабораторные исследования включают определение ТТГ, антител к рецептору ТТГ, св.Т4 и св.Т3, антител к тиреопероксидазе (ТПО). Для тиреотоксикоза характерна супрессия ТТГ, повышение уровня св.Т4 и св.Т3.

Для клинициста очень важно правильно определить тип АИТ, так как это определяет лечение, которое принципиально различно для 1 и 2 типа. Особенности клинической картины представлены в таблице. Жирным шрифтом выделены позиции, имеющие, на наш взгляд, наибольшее клиническое значение.

Важное диагностическое значение имеет сонография щитовидной железы с допплеровским исследованием кровотока. При АИТ 1 типа обычно определяется увеличение размеров щитовидной железы и усиление кровотока. Для АИТ 2 типа характерны нормальные размеры железы и нормальный или обедненный кровоток [17].

Следующим диагностическим тестом является сканирование щитовидной железы с радиоактивным йодом. Для АИТ 1 типа характерно нормальное или несколько увеличенное (до 10%) поглощение йода щитовидной железой. Для АИТ 2 типа характерно сниженное поглощение йода (менее 1%).

В РФ наиболее часто используется пертехнетат 99mTcO4, который конкурирует с йодом при прохождении через натрий-йод-симпортер на поверхности тиреоцита. При АИТ 1 типа имеют место два конкурирующих процесса – 1) блокада симпортера огромными дозами йода и 2) большая скорость синтеза и метаболизма тиреоидных гормонов под влиянием стимуляции антителами к рецептору ТТГ. Поэтому сканограмма будет отличаться от таковой при диффузном токсическом зобе. При АИТ 1 типа будет определяться нормальное или повышенное накопление радиофармпрепарата в щитовидной железе.

Отличительные особенности АИТ 1 и 2 типа

Для дифференциальной диагностики между 1 и 2 типом АИТ рекомендуется использовать сканирование с МИБИ [20], которое широко применяется в эндокринологии для визуализации аденом паращитовидных желез. 99mTc-sestaMIBI – опухолетропный препарат, который накапливается в активно функционирующих клетках, поэтому при АИТ 1 типа отмечается усиленное его накопление, а при АИТ 2 типа – снижение накопления. При смешанном типе АИТ имеет место промежуточный захват и накопление радиоактивной метки. По мнению N. Patel и соавт. [21], по диагностической ценности метод превосходит цветное допплеровское картирование и сканирование с 99mTcO4. Аналогичного мнения придерживаются J. Wang, R. Zhang [22], которые указали на неоспоримое преимущество метода для дифференциальной диагностики АИТ 1 и 2 типа, а также смешанных форм, которые всегда представляют трудности для диагностики и лечения.

В ранних работах L. Вartalena и соавт. [23] высказана гипотеза, что при деструктивных процессах в щитовидной железе имеет место повышение концентрации в плазме провоспалительного цитокина IL-6, что может быть использовано для дифференциальной диагностики АИТ 1 и 2 типа. Эта гипотеза была поддержана в исследовании K. Nakajima и соавт. [24], когда добавление Ам в высоких концентрациях к культуре тиреоцитов приводило к цитотоксическому эффекту и гиперпродукции IL-6. При АИТ 1 типа концентрация IL-6 была в норме или незначительно повышена. Однако в последующих исследованиях получены противоречивые данные [25, 26], что не позволяет использовать этот биомаркер для дифференциальной диагностики АИТ 1 и 2 типа.

Лечение АИТ

Лечение определяется типом АИТ [19]. В большинстве случаев требуется отмена Ам.

При АИТ 1 типа показано применение тиреостатиков (тиамазол в дозе 30–40 мг в сутки). Щитовидная железа содержит огромное количество йодидов и резистентна к терапии тиреостатиками, поэтому зачастую требуются большие дозы – до 60 мг в сутки. Пропилтиоурацил не используется для лечения АИТ 1 типа, так как в больших дозах обладает гепатотоксическим действием и подавляет кроветворение в костном мозге. Ингибирующий эффект тиреостатиков на синтез тиреоидных гормонов развивается не сразу, однако состояние пациента часто требует немедленной коррекции тиреотоксикоза.

В этих целях применяется йопаноевая кислота (Iopanoic acid), которая известна как средство для холецистографии [27]. Йопаноевая кислота конкурентно ингибирует все три дейодиназы (Д1, Д2 и Д3), за счет чего блокируется превращение Т4 в активный гормон Т3 в периферических тканях. При этом концентрация Т4 практически не изменяется, а Т3 снижается на 70% через 48 ч после назначения. Йопаноевую кислоту принимают перорально в дозе 500 мг 2 раза в день. Препарат особенно эффективен при АИТ 1 типа. При АИТ 2 типа его эффективность ниже, требуется длительное назначение. К сожалению, препарат недоступен в РФ.

Следующим эффективным препаратом для быстрого купирования АИТ 1 типа является перхлорат калия, который блокирует поступление йодидов в тиреоцит [17]. Препарат назначается перорально в дозе 500 мг дважды в день в течение 1–2 нед, однако при его длительном применении зарегистрированы частые побочные эффекты – нефротоксичность и супрессия кроветворения. Препарат также недоступен в РФ.

АИТ 2 типа является самолимитирующимся заболеванием, то есть через несколько месяцев после отмены Ам функция железы восстанавливается. У 17% пациентов развивается гипотиреоз, в том числе транзиторный, что требует динамического наблюдения.

Для лечения АИТ 2 типа, вызванного деструкцией щитовидной железы, назначаются глюкокортикоиды. Преднизолон в дозе 0,5–0,7 мг на 1 кг веса назначается в течение 3 мес с последующей отменой. F. Вogazzi и соавт. [28] показали, что тиреотоксикоз был ликвидирован у 76% пациентов с АИТ 2 типа, леченных преднизолоном, достаточно быстро, в течение 6 нед. Более длительное и упорное течение тиреотоксикоза, по мнению авторов, свидетельствует о смешанном характере процесса. Согласно нашим наблюдениям, достижение эутиреозапри АИТ 2 типа требует большего времени, иногда 5–6 мес. Коррекцию терапии глюкокортикоидами следует проводить под контролем гормонов щитовидной железы.

В сложных случаях при сочетанных формах АИТ требуется назначение и тиреостатиков, и глюкокортикоидов [17]. Обычно лечение начинают с тиреостатиков, добавляя к ним глюкокортикоиды при отсутствии эффекта. Длительность назначения препаратов также дискутируется, рекомендуется отмена лечения через 3 мес при нормализации функции щитовидной железы. При сохранении тиреотоксикоза – продолжение лечения.

Другие авторы рекомендуют сразу же комбинированную терапию тиамазолом 40–60 мг в сутки и преднизолоном 40–50 мг в сутки [28]. Если отмечается быстрый эффект терапии, то, по-видимому, преобладает деструктивный процесс и в дальнейшем можно отменить тиамазол. Если же эффект развивается медленно, значит, преобладает АИТ 1 типа, что требует продолжения лечения тиамазолом и постепенного снижения дозы преднизолона до полной отмены.

Если АИТ имеет торпидное течение, трудно поддается терапии, а состояние пациента на этом фоне резко ухудшается, рекомендуется радикальное лечение тиреотоксикоза – тотальная тиреоидэктомия, которая должна проводиться после достижения эутиреоза. Однако R.M. Кaderly и соавт. [29] считают, что тиреоидэктомия возможна и безопасна у пациентов с тиреотоксикозом, когда применяется общее обезболивание и современное анестезиологическое пособие. В исследование включены 11 пациентов с АИТ, которые получали терапию тиреостатиками, стероидами, бета-блокаторами, перхлоратом калия и плазмаферезом. Эутиреоз достигнут не был, все пациенты были прооперированы в состоянии тиреотоксикоза. После операции быстро восстанавливался эутиреоидный статус, предотвращалось прогрессирование недостаточности кровообращения. Авторы считают, что такой подход безопасен для пациентов с тяжелыми аритмиями, которым невозможна отмена Ам, а быстрое восстановление эутиреоза недостижимо.

Радиойодтерапия при АИТ

Лечение радиоактивным йодом (РЙТ) ранее считалось малоэффективным из-за низкого захвата радиофармпрепарата при АИТ. Обычно РЙТ назначается при АИТ 1 типа, доза радиойода составляет 29–80 mCi. Однако показаны хорошие результаты РЙТ при АИТ 2 типа [30]. Поглощение радиойода может быть усилено применением рекомбинантного ТТГ, однако препарат в РФ не зарегистрирован. Также следует помнить об усилении тиреотоксикоза, что может быть опасно для жизни пациента.

В работе А. Czarnywojtek и соавт. [31] обобщены результаты собственных наблюдений за 297 пациентами с АИТ, которым требовалось возобновление терапии Ам. Лечение АИТ проводилось тиреостатиками и/или глюкокортикоидами. Затем все пациенты получали фиксированную дозу радиойода перорально 740 MBq (20mCi) вне зависимости от типа АИТ, размера щитовидной железы и захвата йода. Через 3–6 нед после РЙТ назначался Ам перорально в дозе 200 мг в сутки или в виде внутривенного болюса 150 мг, так как пациенты нуждались в возобновлении антиаритмической терапии. Эффективность лечения оценивалась через год наблюдения.

Все пациенты были разделены на три группы.

• Группа А – эутиреоидные пациенты с АИТ в анамнезе, которым требовалось продолжение терапии Ам вследствие аритмии. Превентивная РЙТ с последующим назначением Ам привела к гипотиреозу у 53,8% пациентов. Рецидив тиреотоксикоза после возобновления приема Ам наблюдался у 7,7% больных, которые затем прошли повторный курс РЙТ.
• Группа В – пациенты с АИТ, которым Ам был отменен перед РЙТ, а затем возобновлен через 3–6 нед после РЙТ. Все пациенты этой группы были в состоянии тиреотоксикоза. Через год после РЙТ гипотиреоз достигнут у 12,5%, тиреотоксикоз сохранялся у 33,9% пациентов. Проведение РЙТ позволило вернуться к антиаритмической терапии у 56,8% пациентов.
• Группа С – пациенты с АИТ в состоянии тиреотоксикоза, у которых захват йода был очень низкий. Пациенты продолжали прием Ам без перерыва. У них можно было бы ожидать наихудший эффект РЙТ. Через год гипотиреоз зафиксирован у 11,4%, а тиреотоксикоз – у 34,1% пациентов, они прошли повторный курс РЙТ.

Таким образом, наилучший эффект достигнут у первой группы, куда были включены эутиреоидные пациенты. Превентивная РЙТ позволила продолжить лечение Ам, риск рецидива тиреотоксикоза оказался низким.

Наиболее интересные результаты получены в третьей группе с АИТ и очень низким захватом йода. Эти пациенты хорошо ответили на лечение. Частота достижения гипотиреоза и частота повторных курсов РЙТ практически не отличались от второй группы. Авторы отмечают безопасность проведения РЙТ, отсутствие побочных эффектов и хорошую переносимость. Они рекомендуют РЙТ в качестве радикального лечения тиреотоксикоза у пациентов с тяжелой кардиологической патологией и АИТ, которым необходимо продолжение приема Ам по жизненным показаниям. Однако следует отметить ограниченность данных литературы о применении РЙТ при АИТ, что требует накопления клинического опыта и более широкого обсуждения проблемы.

Необходима ли отмена амиодарона при развитии АИТ?

В литературе дискутируется вопрос о возможности продолжать лечение Ам при развитии АИТ 1 и 2 типа [17, 19, 32]. В настоящее время большинство авторов считают, что развитие АИТ 1 типа или смешанной формы АИТ однозначно требует отмены препарата, хотя эффект от отмены может отсутствовать в течение длительного времени из-за его накопления в тканях. Если состояние пациента тяжелое и продолжение антиаритмической терапии жизненно необходимо, следует решить вопрос о тиреоидэктомии или РЙТ в ближайшее время.

При развитии АИТ 2 типа также отмена Ам весьма желательна. Однако, учитывая самолимитирующийся процесс при АИТ 2 типа, ряд авторов не отменяли Ам. Эутиреоз был достигнут на фоне лечения преднизолоном, однако на это потребовалось больше времени.

Таким образом, можно сделать вывод, что, если состояние стабильное и можно отменить Ам, это нужно сделать. Если состояние кровообращения нестабильно и требуется продолжение антиаритмической терапии, Ам отменять не надо. При тяжелом состоянии пациента в ближайшее время должен быть решен вопрос о тиреоидэктомии.

Дискутируется вопрос о возможности возобновления терапии Ам после купирования АИТ 1 и 2 типа. Большинство авторов придерживаются мнения, что после ликвидации АИТ 2 типа прием Ам может быть возобновлен. Однако перенесенный АИТ 1 типа требует радикального лечения (операция или РЙТ) перед возобновлением приема Ам. Установлено [32], что рецидив АИТ 1 типа возникает в 70% случаев, если не проводилась превентивная терапия тиреостатиками или РЙТ. Предикторами возможного рецидива являются короткий период приема Ам перед развитием АИТ впервые и длительное лечение тиреостатиками до достижения эутиреоза.

Так как АИТ зачастую приводит к возникновению угрожающих жизни аритмий, очень важно быстро ликвидировать тиреотоксикоз. Это возможно после проведения струмэктомии. Быстро блокировать гиперпродукцию тиреоидных гормонов может введение пероральныхйодсодержащих препаратов для холецистографии или перхлората калия, которые, однако, не зарегистрированы в РФ. Проявления тиреотоксикоза можно купировать с помощью сеансов плазмафереза [33]. J. Yamamoto и соавт. [34] проводили 10 сеансов плазмафереза у пациента с АИТ, который был рефрактерен к проводимой терапии, после чего достигнут эутиреоз и выполнена струмэктомия. В редких случаях невозможно стабилизировать состояние пациента и достичь эутиреоза. Операция может быть проведена в состоянии тиреотоксикоза при использовании современного анестезиологического пособия и общего обезболивания.

Заключение

Исследования последних лет позволяют оптимизировать ведение пациентов с АИТ. Прежде всего принципиально важно определить тип АИТ, так как от этого зависит тактика лечения. Всем пациентам перед назначением Ам следует исследовать функцию щитовидной железы. Субклинический или манифестный тиреотоксикоз вследствие автономно функционирующих аденом щитовидой железы или диффузного токсического зоба требуют превентивной РЙТ или струмэктомии перед началом лечения Ам. Функция щитовидной железы должна контролироваться до назначения Ам, во время приема препарата и после отмены Ам каждые 6 мес в течение 24 мес. Наиболее информативными исследованиями для определения типа АИТ являются сонография щитовидой железы с допплеровским определением кровотока и сканирование с 99mTc-sestaMIBI.

При АИТ 1 типа эффективны тиреостатики, при АИТ 2 типа – глюкокортикоиды. Смешанные формы требуют комбинированного лечения тиреостатиками и глюкокортикоидами. Показан хороший эффект РЙТ для ликвидации тиреотоксикоза при АИТ 1 и 2 типа, несмотря на низкий захват радиойода. Однако данные литературы весьма ограничены, этот вопрос требует дальнейшего изучения и обсуждения.

При развитии АИТ 1 типа отмена Ам обязательна. Если возникает необходимость продолжить лечение Ам из-за тяжелых аритмий, необходима превентивная терапия тиреостатиками с последующей струмэктомией или РЙТ. При АИТ 2 типа отмена Ам желательна. Учитывая самолимитирующийся характер процесса, Ам может не отменяться, однако выздоровление наступает позже.

При жизненно угрожающих аритмиях при АИТ быстрое восстановление эутиреоза может быть достигнуто сеансами плазмафереза с последующей тиреоидэктомией.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов (двойственности) интересов, связанных с публикацией данной статьи.

1. Мельниченко Г.А., Свириденко Н.Ю., Молашенко Н.В., и др. Индуцированная амиодароном дисфункция щитовидной железы (патогенез, диагностика, лечение). // Терапевтический архив. – 2003. – Т. 75. – №8. – С. 92–96. [Mel’nichenko GA, Sviridenko NY, MolashenkoNV, et al. Amiodarone-induced thyroid dysfunction: pathogenesis, diagnosis, treatment. Ter. arkh. 2003;75(8):92-96. (In Russ.)]

2. Сердюк С.Е., Бакалов С.А., Соболева В.А., и др. Амиодарон-ассоциированная дисфункция щитовидной железы: частота развития, возможности коррекции. // Кардиология. – 2004. – Т. 44. – №10. – С. 32–37. [Serdyuk SE, Bakalov SA, SobolevaVA, et al. Amiodaronе-associated thyroid dysfunction: prevalence and possibilities of correction. Cardiology. 2004;44(10):32-37. (In Russ.)]

3. Wiersinga WM, Trip MD. Amiodarone and thyroid hormone metabolism. Postgrad Med J. 1986;62(732):909-914. doi: 10.1136/pgmj.62.732.909.

4. Jukic T, Punda M, Franceschi M, et al. Amiodarone and the thyroid function. Lijec Vjesn. 2015;137(5-6):181-188.

5. Петунина Н.А., Мартиросян Н.С., Трухина Л.В. Синдром тиреотоксикоза: подходы к диагностике и лечению. // Трудный пациент. – 2012. – Т. 10. – №5. – С. 30–38. [Petunina NA, Martirosyan NS, Truhina LV. Syndrome of thyrotoxicosis: approaches to diagnosis and treatment. Trudnyy patsient. 2012;10(5):30-38. (In Russ.)].

6. Salvatore D, Davies TF, Schlumberger M, et al. Thyroid physiology and diagnostic evolution of patients with thyroid disorders. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, editors. Williams textbook of endocrinology. 11th edition. Elsevier sounders; 2011: 327-336.

7. Yamato M, Wada K, Fujimoto M, et al. Association between N-desethylamiodarone/amiodarone ratio and amiodarone-induced thyroid dysfunction. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73(3):289-296. doi: 10.1007/s00228-017-2195-5.

8. Hen K, Czarnywojtek A, Stangierski A, et al. Effect of amiodarone on the thyroid function and safety of the therapy – what’s new. Przegl Lek. 2012;69(10):1135-1139.

9. Rozycka-Kosmalska M, Michalak R, Kosmalski M, et al. Clinical procedure in amiodarone-induced thyroid dysfunction. Pol Merkur Lekarski. 2016;40(235):46-52.

10. Diederichsen SZ, Darkner S, Chen X, et al. Short-term amiodarone treatment for atrial fibrillation after catheter ablation induces a transient thyroid dysfunction: Results from the placebo-controlled, randomized AMIO-CAT trial. Eur J Intern Med. 2016;33:36-41. doi: 10.1016/j.ejim.2016.04.012.

11. Takeuchi D, Honda K, Shinohara T, et al. Incidence, clinical course, and risk factors of amiodarone-induced thyroid dysfunction in japanese adults with congenital heart disease. Circ J. 2015;79(8):1828-1834. doi: 10.1253/circj.CJ-15-0042.

12. Kahaly GJ, Dillmann WH. Thyroid hormone action in the heart. Endocr Rev. 2005;26(5):704-728. doi: 10.1210/er.2003-0033.

13. Stoykov I, van Beeren HC, Moorman AF, et al. Effect of amiodarone and dronedarone administration in rats on thyroid hormone-dependent gene expression in different cardiac components. Eur J Endocrinol. 2007;156(6):695-702. doi: 10.1530/EJE-07-0017.

14. Tomisti L, Rossi G, Bartalena L, et al. The onset time of amiodarone-induced thyrotoxicosis (AIT) depends on AIT type. Eur J Endocrinol. 2014;171(3):363-368. doi: 10.1530/EJE-14-0267.

15. Shinohara T, Takahashi N. How long should we check thyroid function after amiodarone withdrawal? Circulation J. 2013; 77(12):2875-2876. doi: 10.1253/circj.CJ-13-1242.

16. Benjamens S, Dullaart RPF, Sluiter WJ, et al. The clinical value of regular thyroid function tests during amiodarone treatment. Eur J Endocrinol. 2017;177(1):9-14. doi: 10.1530/eje-17-0018.

17. Jabrocka-Hybel A, Bednarczuk T, Bartalena L, et al. Amiodaron i tarczyca. Endokrynologia Polska. 2015;66(2):176-196. doi: 10.5603/ep.2015.0025.

18. Egloff M, Philippe J. Iodine excess induced thyroid dysfunction. Rev Med Suisse. 2016;12(515):804-809.

19. Barvalia U, Amlani B, Pathak R. Amiodarone-induced thyrotoxic thyroiditis: a diagnostic and therapeutic challenge. Case Rep Med. 2014;2014:231651. doi: 10.1155/2014/231651.

20. Pattison DA, Westcott J, Lichtenstein M, et al. Quantitative assessment of thyroid-to-background ratio improves the interobserver reliability of technetium-99m sestamibi thyroid scintigraphy for investigation of amiodarone-induced thyrotoxicosis. Nucl Med Commun. 2015;36(4):356-362. doi: 10.1097/MNM.0000000000000260.

21. Patel NR, Tamara LA, Lee H. 99mTc sestamibi thyroid scan in amiodarone-induced thyrotoxicosis type I. Clin Nucl Med. 2016;41(7):566-567. doi: 10.1097/RLU.0000000000001243.

22. Wang J, Zhang R. Evaluation of 99mTc-MIBI in thyroid gland imaging for the diagnosis of amiodarone-induced thyrotoxicosis. Br J Radiol. 2017;90(1071):20160836. doi: 10.1259/bjr.20160836.

23. Bartalena L, Brogioni S, Grasso L, et al. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(8):2930-2933. doi: 10.1210/jcem.81.8.8768854.

24. Nakajima K, Yamazaki K, Yamada E, et al. Amiodarone stimulates interleukin-6 production in cultured human thyrocytes, exerting cytotoxic effects on thyroid follicles in suspension culture. Thyroid. 2001;11(2):101-109. doi: 10.1089/105072501300042703.

25. Молашенко Н.В., Свириденко Н.Ю., Платонова Н.М., и др. Особенности тиреотоксикоза и тиреоидной гипертироксинемии при применении кордарона. // Клиническая медицина. – 2004. – Т. 82. – №12. – С. 35–39. [Molashenko NV, Sviridenko NIu, Platonova NM et al. The specific features of thyrotoxicosis and euthyroid hyperthyroxinemia developed due to the use of cordarone. Klin Med (Mosk). 2004;82(12):35-39. (In Russ.)].

26. Lacka K, Fraczek MM. Amiodarone treatment and thyroid disorders. Pol Merkur Lekarski. 2013;35(205):5-9.

27. Tyer NM, Kim TY, Martinez DS. Review of oral cholecystographic agents for the management of hyperthyroidism. Endocr Pract. 2014;20(10):1084-1092. doi: 10.4158/EP14024.RA.

28. Bogazzi F, Tomisti L, Di Bello V, Martino E. Amiodarone-induced thyrotoxicosis. G Ital Cardiol (Rome). 2017;18(3):219-229. doi: 10.1714/2674.27399.

29. Kaderli RM, Fahrner R, Christ ER, et al. Total thyroidectomy for amiodarone-induced thyrotoxicosis in the hyperthyroid state. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(1):45-48. doi: 10.1055/s-0035-1565094.

30. Alptekin G, Tutuncu NB, Anil C, et al. Radioactive iodine in the treatment of type-2 amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Nat Med Assoc. 2008;100(6):716-720. doi: 10.1016/s0027-9684(15)31348-1.

31. 31. Czarnywojtek A, Plazinska MT, Zgorzalewicz-Stachowiak M, et al. Dysfunction of the thyroid gland during amiodarone therapy: a study of 297 cases. Ther Clin Risk Manag. 2016;12:505-513. doi: 10.2147/TCRM.S96606.

32. Maqdasy S, Batisse-Lignier M, Auclair C, et al. Amiodarone-induced thyrotoxicosis recurrence after amiodarone reintroduction. Am J Cardiol. 2016;117(7):1112-1116. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.01.003.

33. Zhu L, Zainudin SB, Kaushik M, et al. Plasma exchange in the treatment of thyroid storm secondary to type II amiodarone-induced thyrotoxicosis. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2016;2016:160039. doi: 10.1530/EDM-16-0039.

34. Yamamoto J, Dostmohamed H, Schacter I, et al. Preoperative therapeutic apheresis for severe medically refractory amiodarone-induced thyrotoxicosis: a case report. J Clin Apher. 2014;29(3): 168-170. doi: 10.1002/jca.21309.

Антитиреоидные агенты, бета-блокаторы, неселективные, бета-блокаторы, бета1-селективные

Blick C, Jialal I. Thyroid, Thyrotoxicosis. 2018, январь [Medline]. [Полный текст].

Doubleday AR, Sippel RS. Гипертиреоз. Gland Surg . 2020 9 февраля (1): 124-35. [Медлайн]. [Полный текст].

Frost L, Vestergaard P, Mosekilde L. Гипертиреоз и риск фибрилляции или трепетания предсердий: популяционное исследование. Arch Intern Med .2004 9-23 августа. 164 (15): 1675-8. [Медлайн].

[Рекомендации] Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Гипертиреоз и другие причины тиреотоксикоза: руководящие принципы лечения Американской ассоциации щитовидной железы и Американской ассоциации клинических эндокринологов. Щитовидная железа . 2011, 21 июня (6): 593-646. [Медлайн].

[Рекомендации] Росс Д.С., Берч Н.Б., Купер Д.С. и др. Рекомендации Американской тироидной ассоциации по диагностике и лечению гипертиреоза и других причин тиреотоксикоза, 2016 г. Щитовидная железа . 2016 26 октября (10): 1343-1421. [Медлайн]. [Полный текст].

Гупта МК. Антитела к рецепторам тиротропина при заболеваниях щитовидной железы: достижения в методах обнаружения и клинических применениях. Clin Chim Acta . 2000 Март 293 (1-2): 1-29. [Медлайн].

Feldt-Rasmussen U, Hoier-Madsen M, Bech K, et al. Антитела к тироидной пероксидазе при заболеваниях щитовидной железы и аутоиммунных заболеваниях, не связанных с щитовидной железой. Аутоиммунитет .1991. 9 (3): 245-54. [Медлайн].

Lumbroso S, Paris F, Sultan C. Активация мутаций Gsalpha: анализ 113 пациентов с признаками синдрома МакКьюна-Олбрайта — европейское совместное исследование. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2004 Май. 89 (5): 2107-13. [Медлайн].

Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Аутоиммунная надпочечниковая недостаточность и аутоиммунные полиэндокринные синдромы: аутоантитела, аутоантигены и их применимость в диагностике и прогнозировании заболеваний. Endocr Ред. . 2002, 23 июня (3): 327-64. [Медлайн].

Plagnol V, Howson JM, Smyth DJ, Walker N, Hafler JP, Wallace C и др. Полногеномный ассоциативный анализ положительности аутоантител в случаях диабета 1 типа. PLoS Genet . 2011 7 (8) августа: e1002216. [Медлайн]. [Полный текст].

Chu X, Pan CM, Zhao SX, Liang J, Gao GQ, Zhang XM и др. Полногеномное ассоциативное исследование выявило два новых локуса риска болезни Грейвса. Нат Генет . 2011, 14 августа. 43 (9): 897-901. [Медлайн].

Simmonds MJ, Brand OJ, Barrett JC, Newby PR, Franklyn JA, Gough SC. Ассоциация Fc рецептора-подобного 5 (FCRL5) с болезнью Грейвса является вторичной по отношению к эффекту FCRL3. Клин Эндокринол (Oxf) . 2010 ноябрь 73 (5): 654-60. [Медлайн]. [Полный текст].

Ньюби П.Р., Пиклз О.Дж., Мазумдар С., Бренд О.Дж., Карр-Смит Д.Д., Пирс С.Х. и др. Наблюдение за потенциальными новыми локусами восприимчивости к болезни Грейвса, выявленными в ходе полногеномного несинонимичного SNP-исследования WTCCC в Великобритании. евро J Hum Genet . 2010 сентября 18 (9): 1021-6. [Медлайн]. [Полный текст].

Накабаяси К., Ширасава С. Последние достижения в области исследований ассоциации аутоиммунного заболевания щитовидной железы и функциональной характеристики фактора транскрипции ZFAT, связанного с AITD. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi . 2010. 33 (2): 66-72. [Медлайн].

Чу Х, Донг И, Шен М., Сун Л., Донг С., Ван И и др. Полиморфизмы в гене ADRB2 и болезнь Грейвса: исследование случай-контроль и метаанализ имеющихся доказательств. BMC Med Genet . 2009 13 марта, 10:26. [Медлайн]. [Полный текст].

Габриэль Э.М., Бергерт Э.Р., Грант С.С., ван Херден Дж.А., Томпсон, Великобритания, Моррис Дж.С. Полиморфизм зародышевой линии кодона 727 рецептора тиреотропного гормона человека связан с токсическим многоузловым зобом. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 1999 сентябрь 84 (9): 3328-35. [Медлайн].

van Dijk MM, Smits IH, Fliers E, Bisschop PH. Концентрация материнских антител к рецепторам тиротропина и риск развития тиротоксикоза плода и новорожденного: систематический обзор. Щитовидная железа . 2018 28 февраля (2): 257-64. [Медлайн].

Mittra ES, Niederkohr RD, Rodriguez C, El-Maghraby T, McDougall IR. Необычные причины тиреотоксикоза. Дж Nucl Med . 2008 Февраль 49 (2): 265-78. [Медлайн].

Дэвис Т.Ф., Ларсен ПР. Тиреотоксикоз. Ларсен PR и др., Ред. Учебник эндокринологии Вильямса . 10-е изд. Филадельфия: Сондерс; 2003. 374-421.

Варадхараджан К., Чоудхури Н.Систематический обзор заболеваемости карциномой щитовидной железы у пациентов, перенесших тиреоидэктомию по поводу тиреотоксикоза. Клин Отоларингол . 2020 9 марта. [Medline].

Ким Х.Дж., Кан Т., Кан MJ, Ан Х.С., Сон С.Ю. Заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с гипертиреозом: общенациональное когортное исследование в Корее. Щитовидная железа . 2020 26 марта. [Medline].

Белый A, Bozso SJ, Moon MC. Тиреотоксикоз вызвал кардиомиопатию, требующую экстракорпоральной мембранной оксигенации. J Crit Care . 2018 3 февраля. 45: 140-3. [Медлайн].

Dahl P, Danzi S, Klein I. Тиреотоксическая болезнь сердца. Curr Heart Fail Rep . 2008 Сентябрь 5 (3): 170-6. [Медлайн].

Жижнеуская С., Аддисон С., Цатлидис В., Уивер Ю.Ю., Разви С. Естественная история субклинического гипертиреоза при болезни Грейвса: правило третей. Щитовидная железа . 2016 июня 26 (6): 765-9. [Медлайн].

Heeringa J, Hoogendoorn EH, van der Deure WM, et al.Нормальная функция щитовидной железы и риск фибрилляции предсердий: Роттердамское исследование. Arch Intern Med . 2008, 10 ноября. 168 (20): 2219-24. [Медлайн].

Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA и др. Сывороточный ТТГ, Т (4) и антитела к щитовидной железе у населения США (1988–1994): Национальное обследование здоровья и питания (NHANES III). Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2002 Февраль 87 (2): 489-99. [Медлайн]. [Полный текст].

Портерфилд-младший, Томпсон, Великобритания, Фарли Д.Р., Грант С.С., Ричардс М.Л. Доказательная тактика ведения токсического многоузлового зоба (болезнь Пламмера). Мир J Surg . 2008 июл.32 (7): 1278-84. [Медлайн].

[Рекомендации] Де Гроот Л., Абалович М., Александр Е.К., Амино Н., Барбур Л., Кобин Р.Х. и др. Управление дисфункцией щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде: руководство по клинической практике эндокринного общества. Дж. Клин Эндокринол Метаб .2012 августа 97 (8): 2543-65. [Медлайн].

Предупреждения по безопасности FDA MedWatch для медицинских изделий для людей. Пропилтиоурацил (ПТУ). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Доступ: 3 июня 2009 г. Доступно по адресу http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm164162.htm.

Сталберг П., Свенссон А., Хессман О. и др. Хирургическое лечение болезни Грейвса: научно обоснованный подход. Мир J Surg . 2008 июл.32 (7): 1269-77. [Медлайн].

Ван Дж., Цинь Л. Радиойодтерапия в сравнении с антитиреоидными препаратами при болезни Грейвса: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Br J Radiol . 2016, 27 июня. [Medline].

Sisson JC, Freitas J, McDougall IR, Dauer LT, Hurley JR, Brierley JD, et al. Радиационная безопасность при лечении пациентов с заболеваниями щитовидной железы радиоактивным йодом ³¹i: практические рекомендации Американской ассоциации тиреоидов. Щитовидная железа . 2011 21 апреля (4): 335-46. [Медлайн].

Шиндо М. Хирургия гипертиреоза. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec . 2008. 70 (5): 298-304. [Медлайн].

Worni M, Schudel HH, Seifert E, Inglin R, Hagemann M, Vorburger SA и др. Рандомизированное контролируемое исследование однократной дозы стероида перед тиреоидэктомией по поводу доброкачественного заболевания для улучшения послеоперационной тошноты, боли и улучшения голосовой функции. Энн Сург . 2008 декабрь248 (6): 1060-6. [Медлайн].

Zhang Y, Dong Z, Li J, Yang J, Yang W, Wang C. Сравнение эндоскопической и традиционной открытой тиреоидэктомии при болезни Грейвса: метаанализ. Int J Surg . 2017 22 февраля. 40: 52-9. [Медлайн].

[Рекомендации] Александр Е.К., Пирс Е.Н., Брент Г.А. и др. Рекомендации Американской ассоциации щитовидной железы по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде, 2017 г. Щитовидная железа .2017 марта, 27 (3): 315-89. [Медлайн]. [Полный текст].

Сообщение FDA по безопасности лекарств: новое предупреждение в штучной упаковке о тяжелом поражении печени пропилтиоурацилом. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, 21 апреля 2010 г. Доступно по адресу http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm209023.htm. Доступ: 6 марта 2012 г.

Яламанчи С., Купер Д.С. Заболевания щитовидной железы при беременности. Curr Opin Obstet Gynecol .2015 19 октября [Medline].

Burches-Feliciano MJ, Argente-Pla M, Garcia-Malpartida K, Rubio-Almanza M, Merino-Torres JF. Гипертиреоз, вызванный местным йодом. Эндокринол Нутр . 2015 12 августа [Medline].

Брандт Ф. Отдаленные последствия перенесенного гипертиреоза. Исследование одиночек и близнецов на основе регистров. Дэн Мед Дж. . 2015 июн. 62 (6): [Medline].

Шринивасан С., Мисра М.Гипертиреоз у детей. Педиатр Ред. . 2015 июн. 36 (6): 239-48. [Медлайн].

Лечение тиреотоксикоза: варианты фармакологии — Заболевание щитовидной железы: оценка и ведение

1.4.1. Включенные исследования

Пятнадцать исследований были включены в обзор; ^{3 , 27 , 29 , 32 , 35 , 37 , 52 , 52 , , 63 , 65 , 68 , 77 , 79 , 91 они приведены ниже.Доказательства этих исследований обобщены в сводке клинических данных ниже (). Один Кокрановский обзор в этой области был идентифицирован как 2 , исследования, включенные в этот обзор, были проверены на соответствие протоколу и включены по мере необходимости.}

Таблица 2

Резюме исследований, включенных в обзор доказательств.

Таблица 3

Обзор клинических данных: сравнение метимазола / карбимазола с пропилтиоурацилом.

Было обнаружено четыре исследования, в которых сравнивали метимазол или карбимазол с пропилтиоурацилом у людей с болезнью Грейвса. ^{35 , 37 , 63 , 68}

Было обнаружено четыре исследования, в которых сравнивалась эффективность различных длительностей лечения (длительного и краткосрочного) с антитиреоидными препаратами (карбимазол) для лечения Грейвса. болезнь. В двух из этих исследований сравнивали курс лечения в течение 12–18 месяцев с курсом лечения, превышающим 18 месяцев. ^{29 , 58} В оставшихся двух исследованиях сравнивали лечение в течение 6– <12 месяцев с курсом лечения в течение 12–18 месяцев. ^{3 , 91}

В семи исследованиях сравнивали блокировку и замену схемы лечения титрованной схемой лечения. ^{27 , 32 , 52 , 59 , 65 , 77 , 79}

схема выбора также пример выбора 9024 C :, изучите таблицы доказательств в Приложении D:, лесные участки в Приложении E: и таблицы GRADE в Приложении F :.

Лечение тиреотоксикоза: варианты фармакологии — Заболевание щитовидной железы: оценка и ведение

1.4.1. Включенные исследования

Пятнадцать исследований были включены в обзор; ^{3 , 27 , 29 , 32 , 35 , 37 , 52 , 52 , , 63 , 65 , 68 , 77 , 79 , 91 они приведены ниже.Доказательства этих исследований обобщены в сводке клинических данных ниже (). Один Кокрановский обзор в этой области был идентифицирован как 2 , исследования, включенные в этот обзор, были проверены на соответствие протоколу и включены по мере необходимости.}

Таблица 2

Резюме исследований, включенных в обзор доказательств.

Таблица 3

Обзор клинических данных: сравнение метимазола / карбимазола с пропилтиоурацилом.

Было обнаружено четыре исследования, в которых сравнивали метимазол или карбимазол с пропилтиоурацилом у людей с болезнью Грейвса. ^{35 , 37 , 63 , 68}

Было обнаружено четыре исследования, в которых сравнивалась эффективность различных длительностей лечения (длительного и краткосрочного) с антитиреоидными препаратами (карбимазол) для лечения Грейвса. болезнь. В двух из этих исследований сравнивали курс лечения в течение 12–18 месяцев с курсом лечения, превышающим 18 месяцев. ^{29 , 58} В оставшихся двух исследованиях сравнивали лечение в течение 6– <12 месяцев с курсом лечения в течение 12–18 месяцев. ^{3 , 91}

В семи исследованиях сравнивали блокировку и замену схемы лечения титрованной схемой лечения. ^{27 , 32 , 52 , 59 , 65 , 77 , 79}

схема выбора также пример выбора 9024 C :, изучите таблицы доказательств в Приложении D:, лесные участки в Приложении E: и таблицы GRADE в Приложении F :.

Нетионамидные препараты для лечения гипертиреоза: от настоящего к будущему

Гипертиреоз — распространенное эндокринное заболевание. Хотя тионамидные антитиреоидные препараты являются краеугольным камнем лечения гипертиреоза, некоторые пациенты не могут переносить этот класс препаратов из-за его серьезных побочных эффектов, включая агранулоцитоз, гепатотоксичность и васкулит. Таким образом, нетионамидные антитиреоидные препараты (NTAD) по-прежнему играют важную роль в борьбе с гипертиреозом в клинической практике.Кроме того, в некоторых ситуациях, таких как тиреоидный шторм или предоперационная подготовка, требуется быстрое снижение уровня гормона щитовидной железы путем комбинированного лечения несколькими классами антитиреоидных препаратов. NTAD включают йодсодержащие соединения, карбонат лития, перхлорат, глюкокортикоид и холестирамин. В этом описательном обзоре мы суммируем механизмы действия, показания, дозировки и побочные эффекты используемых в настоящее время NTAD для лечения гипертиреоза. Кроме того, мы также описываем состояние дел в будущих разрабатываемых лекарствах, включая ритуксимаб, низкомолекулярные лиганды (SML) и моноклональные антитела с эффектом антагониста рецепторов тиреотропного гормона (TSHR).

1. Введение

Болезнь Грейвса (БГ) является наиболее частой причиной гипертиреоза в клинической практике [1]. Хотя тионамидные препараты являются основой лечения гипертиреоза и обладают высокой эффективностью, некоторые пациенты испытывают серьезные побочные эффекты, такие как агранулоцитоз или гепатит, которые являются противопоказаниями для дальнейшего использования тионамида [2]. Таким образом, эти пациенты обычно нуждаются в нетионамидных антитиреоидных препаратах (NTAD) для контроля в ожидании определенного лечения.Кроме того, в некоторых ситуациях, требующих быстрого восстановления эутиреоза, таких как тиреоидный шторм и подготовка к экстренной операции, обычно требуется комбинированное лечение тионамидом и NTAD [1, 3].

В этом описательном обзоре мы приводим данные о механизмах действия, показаниях, дозировках и побочных эффектах NTAD, которые используются в настоящее время, включая йодсодержащие соединения, карбонат лития, перхлорат, глюкокортикоиды и холестирамин. Кроме того, мы представляем обновленный обзор исследований, в которых изучались препараты, влияющие на патогенез БГ, включая ритуксимаб и лечение, нацеленное на рецептор тиреотропного гормона (ТТГ), а также будущие перспективы новых методов лечения БГ, которые не упоминались вместе в предыдущих обзорах.

2. Современные методы лечения

В этом разделе мы описываем доступные в настоящее время NTAD, включая их механизмы действия, показания и побочные эффекты. Для быстрой справки мы также суммировали показания и данные дозирования в Таблице 1 и изобразили механизмы действия на Рисунке 1.

Тиреоидный шторм и предоперационная подготовка к экстренной процедуре (1) Йодсодержащие соединения (пероральный путь) Йодид 200–2000 мг / сут [3] Йодсодержащее соединение (у пациентов с проблемами желудочно-кишечного тракта) SSKI 0.4 мл сублингвально каждые 8 ​​часов [85] SSKI 5–10 капель ректально каждые 6–8 часов [16] (2) Глюкокортикоиды (тиреоидный шторм) Гидрокортизон 300 мг внутривенно, затем 100 мг каждые 8 ​​часов [1] Дексаметазон 2 мг внутривенно каждые 6 часов [12] (до операции) Каждые внутрь или внутривенно 100 мг гидрокортизона h [3] Дексаметазон 2 мг перорально или внутривенно каждые 6 часов [3] Лечение болезни Грейвса -1 соединение (легкая форма болезни Грейвса) KI 50 мг / сут [17] (2) Холестирамин (адъювантный препарат с тионамидным антитиреоидным препаратом) Холестирамин 4 г перорально каждые 6–12 часов [61, 63] (3) Карбонат лития Литий 300-450 мг перорально каждые 8 ​​часов [4, 23, 31] Возраст старше 60 лет: литий от 500 до 750 мг / день Возраст старше 80 лет: литий не должен превышать 450 мг / день тиреотоксикоз, индуцированный амиодароном 1 типа (в качестве адъюванта лекарственного средства) (1) Перхлорат калия Перхлорат калия 1 г / день (или меньше), разделенный на 2–4 раза в день [32, 47] (2) Карбонат лития Литий 300–450 мг перорально каждые 8 ​​ч [23, 31, 33] Возраст старше 60 лет: литий 500–750 мг / день Возраст старше 80 лет: литий не должен более 450 мг / сут

SSKI: насыщенный раствор 5% йодида калия.

2.1. Йодсодержащие соединения

Йод использовался для лечения гипертиреоза до открытия тионамидных антитиреоидных препаратов. Йодсодержащие соединения, используемые при лечении гипертиреоза, представляют собой йодид калия (KI) в форме таблеток KI, насыщенный раствор йодида калия (SSKI) и раствор Люголя. SSKI получают путем добавления кристаллов KI в воду до достижения точки насыщения KI. Раствор Люголя представляет собой водный раствор элементарного йода и KI [4].Концентрация йодида в каждом препарате может отличаться от производителя.

2.1.1. Механизмы действия

Основным действием йодида на функцию щитовидной железы является подавление высвобождения тироидных гормонов из щитовидной железы и временное снижение синтеза гормонов щитовидной железы (острый эффект Вольфа-Чайкова) [4].

Предыдущие исследования показали предполагаемый механизм ингибирования йодидом высвобождения гормона щитовидной железы из щитовидной железы. Исследование in vitro показало, что избыток йодида снижает секрецию гормонов щитовидной железы за счет повышения устойчивости тиреоглобулина к протеолитической деградации [5].Вартофски и др. продемонстрировали начало, пик и продолжительность приема йодида при гипертиреозе. Они вводили 120 мг йодида (5 капель раствора Люголя три раза в день) восьми пациентам с гипертиреозом и обнаружили, что секреция Т4 снизилась уже через 12 часов после приема, достигла эффекта плато в течение 3,5-6 дней и вызвала резкое ухудшение повышение концентрации Т4 в сыворотке до уровня тиреотоксикоза в течение 4–5 дней после отмены йодида [6].

Йодид вызывает временное снижение синтеза гормонов щитовидной железы.Этот механизм известен как эффект Вольфа-Чайкова. Это механизм ауторегуляции щитовидной железы, позволяющий справляться с избыточным потреблением йода и предотвращать чрезмерное образование гормонов щитовидной железы. В 1948 г. Вольф и Чайкофф показали, что прием большого количества йодида останавливает организацию клеток щитовидной железы у крыс [7]. Тем не менее, механизм, лежащий в основе острого эффекта Вольфа-Чайкоффа, все еще не ясен. Одним из предложенных механизмов является эффект трийодной реакции, которая производит трийодид-анион, связывая окисленный йод и, наконец, уменьшая органификацию [8].Другими возможными механизмами являются ингибирующее действие высокой концентрации йодида на функцию тироидной пероксидазы (ТПО) и образование органических йодосоединений, называемых йодогексадеканалом, в щитовидной железе [9]. Поскольку йодогексадеканал оказывает множественное ингибирующее действие на аденилатциклазу, НАДФН-оксидазу и ТПО, предполагается, что он является медиатором эффекта Вольфа-Чайкоффа [10].

«Избавление» от острого эффекта Вольфа-Чайкова защищает пациентов от гипотиреоидного состояния, даже если их высокий йодидный статус является постоянным.Если высокий йодидный статус является постоянным, транспортировка йода в клетки щитовидной железы снижается из-за уменьшения мРНК симпортера йодида натрия (NIS), белка NIS [11] и поглощения NIS. После снижения уровня йода внутри щитовидной железы ниже ингибирующего уровня йодирование и синтез щитовидной железы возобновляются. Это называется «уходом» от острого эффекта Вольфа-Чайкова.

2.1.2. Показания

(1) Лечение тиреоидной бури и предоперационная подготовка к неотложной помощи .Можно использовать высокие дозы йода в сочетании с другими лекарствами для лечения тиреоидного шторма, поскольку йодид может быстро ингибировать выброс гормонов щитовидной железы и синтез гормонов щитовидной железы. Рекомендуемая доза перорального неорганического йодида для лечения тиреоидного шторма составляет 200–2000 мг в день (таблица 1) [3]. Руководство Американской тироидной ассоциации (ATA) [1] рекомендует вводить йод по крайней мере через 1 час после терапии тионамидом, чтобы избежать дальнейшей организации йодида [3]. Однако Японская тиреоидная ассоциация и Японское эндокринное общество предлагают назначать неорганический йодид одновременно с антитиреоидными препаратами, поскольку они не обнаружили обострения тиреотоксикоза у пациентов с БГ после лечения метимазолом (MMI) и KI в амбулаторной популяции Японии [12]. .При лечении тиреоидного шторма многие пациенты сначала реагируют на лечение йодом, но это лечение теряет свой эффект через 1-2 недели [13, 14]. Поэтому йод обычно назначают всего на 7–14 дней [3].

Принципы подготовки к экстренной операции аналогичны лечению тиреоидного шторма. К ним относятся быстрое снижение уровня гормонов щитовидной железы и контроль симптомов гипертиреоза с помощью комбинированного режима приема лекарств. Следовательно, йодсодержащие соединения в той же дозе, что и лечение тиреоидного шторма, следует использовать в предоперационном ведении и прекращать сразу после операции [3].Кроме того, руководство ATA предполагает, что большинство пациентов с БГ должны получать KI, SSKI или раствор Люголя перед тиреоидэктомией из-за его положительных эффектов, включая снижение кровотока в щитовидной железе, васкуляризации и интраоперационной кровопотери во время тиреоидэктомии [1]. Однако недавний обширный обзор литературы показал, что доказательства использования предоперационного йода Люголя для тиреоидэктомии у пациентов с БГ были неубедительными из-за слабости доказательств [15].

Некоторые пациенты с гипертиреозом не могут принимать йод перорально из-за проблем с желудочно-кишечным трактом.Alfadhli и Gianoukakis [16] предложили правильное лечение тяжелого тиреотоксикоза с желудочно-кишечными проблемами (Таблица 1).

(2) Возможное лечение болезни Грейвса . Хотя тионамид является основной терапией при БГ, некоторые исследователи предположили потенциальную роль монотерапии йодом у не принимавших лекарства пациентов с легкой степенью БГ и пациентов с побочными эффектами, связанными с тионамидом. В обсервационном исследовании пациентов, не принимавших лекарственные препараты, 20 пациентов с легкой степенью GD, получавших монотерапию KI (в основном KI 50 мг / сут), были сопоставлены с 20 пациентами GD, получавшими MMI, с помощью анализа предрасположенности.Это исследование продемонстрировало, что монотерапия йодом может нормализовать функцию щитовидной железы у 85% (17 из 20) пациентов через 1 год после лечения. Десять процентов пациентов (2 из 20) первоначально ответили на KI, но у них был рецидив гипертиреоза через 12–14 недель после лечения. Скорость восстановления свободных Т3, свободных Т4 и антител к рецепторам тиреотропина (TRAb) была сходной между группами KI и MMI [17].

В наблюдательном исследовании БГ с побочными эффектами, связанными с тионамидом, 44 пациента первоначально получали KI 13–100 мг в день, и дозы были скорректированы в зависимости от биохимических реакций.Шестьдесят шесть процентов (29 из 44) пациентов достигли нормальной функции щитовидной железы в среднем через 35 дней (диапазон 8–329), а у 38,6% пациентов (17 из 44) была ремиссия в среднем через 7,4 года (диапазон 1,9). –23) после КИ терапии. Через 32–609 дней лечения 25% пациентов (11 из 44) избавились от йодной реакции [18]. Кроме того, проспективные исследования с использованием комбинированного лечения йодом и тионамидом показали, что эта комбинация может привести к эутиреоидности пациентов быстрее, чем при использовании одного тионамида, но такая комбинированная схема не улучшила частоту ремиссии БГ [19, 20].

Предыдущее ретроспективное исследование показало пользу KI в качестве дополнительной терапии лечения радиоактивным йодом (RAI). KI (около 250 мг / день) вводили через неделю после терапии RAI и помогали сократить продолжительность гипертиреоза. Однако у пациентов, принимавших КИ, чаще развивался преходящий гипотиреоз [21].

2.1.3. Побочные эффекты

Йод имеет несколько легких побочных эффектов, таких как сыпь, лекарственная лихорадка, сиалоаденит, конъюнктивит, мукозит, васкулит и лейкемоидный эозинофильный гранулоцитоз [22].

2.2. Карбонат лития

Существует два препарата карбоната лития, а именно: с немедленным высвобождением и с замедленным высвобождением. Препараты с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением достигают максимальной концентрации в плазме примерно через 1-2 часа и 4-5 часов после введения, соответственно. Период полувыведения лития составляет около 18–36 часов, и он в основном выводится почками. Считается, что клиренс лития уменьшается с возрастом и почечной недостаточностью [23].

2.2.1. Механизмы действия

Литий концентрируется щитовидной железой в 3-4 раза выше, чем в плазме, вероятно, за счет активного транспорта [4]. Первичный механизм лития — ингибирование высвобождения гормона щитовидной железы [24] путем ингибирования действия ТТГ на цАМФ [4, 25, 26]. Литий также может подавлять синтез гормонов щитовидной железы [4]. У пациентов с гипертиреозом уровень тироксина в сыворотке крови в основном снижался примерно до 25–32% от исходного уровня через 1 неделю после лечения литием [27–29] и до примерно 35% от исходного уровня через 2 недели после лечения [30].Однако реакция на лечение литием может быть разной. Ng et al. обнаружили, что 8 из 13 пациентов с тиреотоксикозом ответили на лечение литием (ответ, определяемый как уменьшение свободного T4> 50% с клиническим улучшением) уже через 2 недели после лечения, в то время как 4 пациента ответили в течение 3-5 недель после лечения (средняя доза лития 750 мг / сут, диапазон 500–1500 мг / сут) [28].

Было высказано предположение, что щитовидная железа может избежать ингибирующего действия лития. Тем не менее, данных об этом немного, потому что в большинстве исследований литий использовался только в течение короткого периода времени.В 1974 г. литий использовался в качестве монотерапии в течение 6 месяцев у 11 пациентов с БГ, у которых возник рецидив от традиционной терапии, и ни один из этих пациентов не избежал эффекта лития [30], в то время как Ng et al. обнаружили, что только 1 из 13 пациентов избежал эффекта лития после 12 недель лечения [28].

2.2.2. Показания

(1) Альтернативная терапия гипертиреоза . Литий не является основным средством лечения гипертиреоза из-за его побочных эффектов и узкого терапевтического диапазона.Однако его можно использовать для временного контроля гипертиреоза у пациентов, которые не могут использовать тионамидные препараты. Литий также может быть назначен в качестве альтернативной терапии при лечении тиреоидного шторма [3]. Доза лития составляет 300–450 мг перорально каждые 8 ​​часов [4, 22]. Пожилым пациентам требуется более низкая доза лития для поддержания терапевтического уровня, поскольку у них снижается общая вода в организме и скорость клубочковой фильтрации. Рекомендуемая доза для пожилых пациентов представлена ​​в таблице 1 [23, 31].

(2) Адъювантное лечение тиреотоксикоза, индуцированного амиодароном 1 типа . Литий не является препаратом первой линии для лечения тиреотоксикоза (AIT), индуцированного амиодароном 1 типа [32], но в нескольких исследованиях литий использовался в качестве адъювантной терапии. В проспективном исследовании 21 пациента с АИТ пациенты были неслучайно разделены на 3 группы лечения, включая (1) группу отмены амиодарона (), (2) группу пропилтиоурацила (ПТУ) () и (3) комбинированное лечение ПТУ (300 мг / сут). г) и литиевой (900–1350 мг / сут) группы ().У пациентов, получавших ПТУ, функция щитовидной железы нормализовалась через 11,6 ± 0,5 недели, тогда как у пациентов, получавших комбинированное лечение ПТУ и литием, функция щитовидной железы нормализовалась через 4,3 ± 0,5 недели [33]. Одно исследование продемонстрировало, что введение низких доз лития пациентам с АИТ, которые не ответили на высокие дозы антитиреоидных препаратов в сочетании со стероидами, может нормализовать функцию щитовидной железы [34].

Литий был предложен в качестве дополнения к радиоактивному йоду (RAI) для лечения гипертиреоза, поскольку литий ингибирует высвобождение йода из щитовидной железы [35] и увеличивает удерживание радиоактивного йода, не влияя на поглощение тироидным радиоактивным йодом [36, 37]. .Кесслер и др. провели метаанализ, включающий 2 ретроспективных когортных исследования, 3 рандомизированных контролируемых испытания и нерандомизированное интервенционное исследование. Ретроспективные когортные исследования показали значительное улучшение показателя излечения гипертиреоза через 1 год после лечения RAI у пациентов, получавших терапию RAI с дополнительным литием, по сравнению с пациентами, получавшими только терапию RAI. Интервенционные исследования показали улучшение показателя излечения, но не статистически значимое. Различные результаты могут быть вызваны относительно низкой дозой RAI и более короткой продолжительностью отмены антитиреоидных препаратов перед RAI в одном исследовании [38].Дополнительный литий сокращал время до излечения и притуплял выброс гормонов щитовидной железы после RAI как в наблюдательных, так и в интервенционных исследованиях [38]. В большинстве исследований использовался литий в дозе 900 мг / день, разделенный на 3 приема [38], а польза лития была показана при концентрациях лития 0,3 мг-экв / л или выше [39, 40]. Подходящее время начала литиевой терапии перед RAI и продолжительность лечения литием неубедительны. Литий следует назначать перед терапией RAI, поскольку литию требуется несколько дней для достижения пикового уровня в сыворотке крови.Кесслер и др. также предположили, что продолжительность приема лития 10–14 дней или, возможно, меньше достаточна для дополнительного лечения к терапии RAI [38]. Однако до сих пор нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать адъювантную терапию литием для лечения RAI в клинической практике [1].

2.2.3. Мониторинг лития

Уровень лития в сыворотке следует контролировать через 1 неделю после начала лечения, а также после корректировки дозы и еженедельно до достижения терапевтического уровня. Концентрат лития в сыворотке должен поддерживаться в пределах 1 мэкв / л [4, 22].Предыдущее исследование показало, что секреция гормонов щитовидной железы быстро снижалась после того, как концентрация лития в сыворотке достигла 0,5 мэкв / л [34]. Кровь для анализа следует брать через 12 часов после последней дозы [41].

2.2.4. Побочный эффект

Симптомы хронической интоксикации можно разделить на легкую, среднюю и тяжелую токсичность. Симптомы легкой токсичности (уровень лития 1,5–2 мэкв / л) включают тошноту, рвоту, диарею, тремор рук и сонливость, тогда как симптомы умеренной токсичности (уровень 2–2.5 мэкв / л) включают миоклонические подергивания, нистагм, дизартрию, атаксию и спутанность сознания. К серьезным токсическим симптомам (уровень> 2,5 мэкв / л) относятся почечная недостаточность, нарушение сознания, судороги, кома и смерть. Оссаждающими факторами хронической токсичности лития могут быть увеличение дозы режима лития, снижение почечной функции или прием некоторых лекарств, таких как тиазиды, нестероидные противовоспалительные препараты и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Эти препараты увеличивают реабсорбцию лития почками, вызывая повышение концентрации лития в сыворотке крови.Однако токсические симптомы могут возникать даже при терапевтическом приеме лития [42].

2.3. Перхлорат

Перхлорат представляет собой диссоциированный анион перхлоратных солей. После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Перхлорат достигает максимальной концентрации в плазме через 3 часа, а период полувыведения составляет примерно 6-8 часов. Выводится почками в неизмененном виде [43, 44].

2.3.1. Механизмы действия

Перхлорат подавляет захват йода в щитовидной железе путем конкурентного связывания с NIS, а также обладает способностью выводить йод из щитовидной железы, уменьшая содержание йода в щитовидной железе, тем самым снижая синтез гормонов щитовидной железы [45].Пероральный прием перхлората калия приводил к быстрому высвобождению накопленного внутрищитовидного йодида у пациентов с БГ, получавших тионамид [46].

2.3.2. Показание

(1) Адъювантное лечение тиротоксикоза, индуцированного амиодароном 1 типа (AIT типа 1) . Тионамидный антитиреоидный препарат в высоких дозах является препаратом выбора при АИТ 1 типа. Однако ингибирующее действие тионамида на синтез гормонов щитовидной железы может быть уменьшено у пациентов с АИТ типа 1 из-за высокого содержания йода в клетках щитовидной железы.Таким образом, перхлорат является важным комбинированным препаратом, поскольку он снижает поглощение йода щитовидной железой. Рекомендуемая доза перхлората калия составляет 1 грамм в день или меньше, разделенная на 2–4 приема в день в течение 2–6 недель. Перхлорат калия может быть назначен вместе с тионамидом с момента первого диагноза АИТ типа 1 или в качестве адъювантного препарата после неспособности контролировать гипертиреоз с помощью тионамидного препарата [32, 47, 48]. Анкетный опрос показал, что европейские тиреоидологи предпочитают использовать тионамид и перхлорат в комбинации при первом диагнозе АИТ типа 1 больше, чем североамериканские тиреоидологи.Авторы обсуждали, что эти различия могут быть объяснены сложностью получения перхлората в Соединенных Штатах и ​​/ или опасениями по поводу его потенциальных побочных эффектов [48].

2.3.3. Побочные эффекты

Побочные эффекты перхлората включают раздражение желудочно-кишечного тракта, сыпь, лекарственную лихорадку, лимфаденопатию, нефротический синдром и агранулоцитоз. Кроме того, в литературе сообщалось о некоторых случаях фатальной апластической анемии, вызванной перхлоратом, при лечении гипертиреоза между 1961 и 1966 годами.Эти пациенты получали перхлорат в дозах от 400 до 1000 мг в день. Однако о случаях летального исхода апластической анемии у пациентов, получавших перхлорат по поводу тиреотоксикоза, вызванного амиодароном, не сообщалось [43].

2.4. Глюкокортикоиды

Предыдущие исследования в основном использовали пероральную форму дексаметазона, чтобы продемонстрировать влияние глюкокортикоидов на тест функции щитовидной железы. Однако и гидрокортизон, и дексаметазон обычно используются в качестве вспомогательного средства при лечении гипертиреоза.

2.4.1. Механизмы действия

Основным механизмом глюкокортикоидов в борьбе с тиреотоксикозом является их ингибирующее действие на превращение периферических Т4 в Т3. Предыдущие исследования показали, что введение 2 мг дексаметазона перорально каждые 6 часов в течение 4 доз пациентам с нелеченым БГ снизило сывороточный Т3 примерно на 37-50%, а Т3 начал снижаться через 24 часа после первой дозы дексаметазона, впоследствии снижаясь. стойко не менее 5 дней [49, 50].После введения дексаметазона обратный Т3 в сыворотке начал увеличиваться в течение 8 часов и увеличился примерно на 83%. Это увеличение было вызвано увеличением продукции обратного Т3 без изменения скорости клиренса [50]. Эти данные свидетельствуют о том, что дексаметазон может повышать активность дейодиназы 3 типа [51]. Кроме того, некоторые исследователи предполагают, что дексаметазон может снижать секрецию гормонов щитовидной железы у пациентов с БГ. Доказательствами, подтверждающими этот механизм, являются снижение уровня Т4 и тиреоглобулина после введения дексаметазона [49], а также стойкое снижение уровня Т3 после возвращения обратного Т3 к исходному уровню [50].

2.4.2. Показания

(1) Лечение тиреоидной бури или предоперационная подготовка к экстренной процедуре . Глюкокортикоиды используются в комбинированной терапии для лечения тиреоидного шторма из-за их ингибирующего действия на периферическое превращение Т4 в Т3 и на секрецию щитовидной железы. Кроме того, существует некоторая озабоченность по поводу относительной недостаточности надпочечников при гипертиреозе [52, 53] и связанной с ней болезни Аддисона [54]. Гидрокортизон обычно вводят внутривенно в дозе 300 мг, а затем по 100 мг каждые 8 ​​часов [1], а дексаметазон 8 мг / день можно альтернативно использовать при лечении тиреоидного шторма [12].Дозу глюкокортикоидов следует уменьшить, если признаки тиреоидного шторма улучшатся [1].

В предоперационной экстренной подготовке пациентов с гипертиреозом как гидрокортизон, так и дексаметазон могут использоваться в качестве адъювантных препаратов. Рекомендуемые дозы — гидрокортизон 100 мг перорально или внутривенно каждые 8 ​​часов или дексаметазон 2 мг перорально или внутривенно каждые 6 часов. Дозу глюкокортикоидов следует уменьшить в первые 72 часа после операции [3].

2.4.3. Побочные эффекты

Глюкокортикоиды обычно назначают в высоких дозах и на короткое время при лечении гипертиреоза. Следовательно, побочные эффекты могут включать повышение уровня глюкозы в крови, повышение артериального давления и подавление иммунологического ответа [55].

2,5. Холестирамин

Холестирамин, ионообменная смола, представляет собой секвестрант желчных кислот. Он снижает энтерогепатическую циркуляцию гормона щитовидной железы и может использоваться для контроля гипертиреоза.

2.5.1. Механизмы действия

И Т3, и Т4 концентрируются в печени и секретируются с желчью в конъюгированной форме и небольшое количество в неконъюгированной форме. Свободные гормоны высвобождаются путем деконъюгации бактериальных ферментов в толстой кишке и реабсорбируются в кровоток, завершая энтерогепатическую циркуляцию гормона щитовидной железы [3, 56, 57]. Предыдущие исследования показали, что холестирамин снижает всасывание левотироксина из кишечника [58, 59]. Исследование in vitro продемонстрировало, что 50 мг холестираминовой смолы способны связывать не менее 3000 мк г тироксина, а транспортировка тироксина через стенку кишечника крыс заметно ингибируется небольшими количествами холестирамина [58].

2.5.2. Показания

(1) Альтернативная терапия гипертиреоза . Холестирамин может быть назначен в качестве альтернативного препарата, когда терапия первой линии не может быть использована для лечения тиреоидного шторма [3]. Также в некоторых отчетах сообщалось об использовании холестирамина для лечения гипертиреоза, вызванного контрастированием, у пациентов с многоузловым зобом [60].

(2) Адъювантная терапия болезни Грейвса . Предыдущие исследования показали, что комбинированная терапия холестирамином и тионамидными антитиреоидными препаратами (MMI или PTU) может привести к эутиреоидному состоянию у недавно диагностированных пациентов с БГ быстрее, чем только тионамидные антитиреоидные препараты [61–63].Обычная доза холестирамина составляет 4 грамма перорально два-четыре раза в день. Однако низкие дозы холестирамина (1-2 грамма перорально два раза в день) также продемонстрировали хорошую эффективность [62]. Предыдущие исследования показали, что процент снижения свободного Т4 в конце второй и четвертой недели при сочетании тионамида и холестирамина составлял 50–60% и 65–78%, соответственно, и составлял 26–43% и 53–65%. соответственно, в группе монотерапии ММИ [61, 62]. Нет данных о долгосрочном эффекте холестирамина при лечении БГ, потому что в большинстве исследований холестирамин использовался только в течение короткого периода времени (около 4 недель).Комбинация холестирамина и тионамидных антитиреоидных препаратов может принести пользу пациентам с тяжелыми симптомами тиреотоксикоза, требующими быстрого снижения уровня гормона щитовидной железы.

2.5.3. Побочные эффекты

Общие побочные эффекты холестирамина — вздутие живота, метеоризм и запор. Однако большинство пациентов в предыдущих исследованиях хорошо переносили холестирамин. Поскольку холестирамин может связываться с другими препаратами, принимаемыми одновременно, обычно рекомендуется принимать другие препараты по крайней мере за 1 час до или через 4–6 часов после холестирамина [64].

3. Будущие методы лечения

В последние несколько лет механизмы, лежащие в основе GD, были выяснены более подробно [65, 66], и были широко исследованы новые лекарства, нацеленные на патогенез GD. Эти новые препараты действуют в основном на функцию В-клеток и TSHR. Однако данные об этих новых лекарствах для людей все еще ограничены.

3.1. Ритуксимаб

B-клетки выполняют множество функций, способствующих аутоиммунному заболеванию щитовидной железы, включая (1) быть предшественником плазматических клеток, которые продуцируют TRAb, ключевую особенность GD, (2) продуцируют воспалительные цитокины и (3) функционируют как антигенпредставляющие клетки [67].

Ритуксимаб представляет собой химерное мышино-человеческое моноклональное антитело, нацеленное на CD20, который представляет собой трансмембранный белок, экспрессируемый на пре-, незрелых, зрелых В-клетках и В-клетках памяти. Ритуксимаб вызывает полное истощение периферических В-клеток в течение как минимум 4–6 месяцев за счет индукции апоптоза В-клеток, антителозависимой клеточной цитотоксичности и опосредованного комплементом лизиса [68]. Хотя большинство исследователей сосредоточили свое внимание на роли ритуксимаба в лечении орбитопатии Грейвса [67], в некоторых исследованиях изучалось влияние ритуксимаба на функцию щитовидной железы.

3.1.1. Влияние ритуксимаба на уровень гормонов щитовидной железы и аутоантитела к щитовидной железе

Влияние ритуксимаба на уровень гормонов щитовидной железы при БГ неубедительно и основано на нескольких небольших клинических исследованиях фазы 2 [69, 70]. Только Heemstra et al. сообщили о преимуществах ритуксимаба в борьбе с гипертиреозом [70]. В этом проспективном исследовании 13 пациентов с рецидивом БГ получали 2 дозы ритуксимаба по 1000 мг с 2-недельными интервалами, а 9 пациентов ответили на лечение снижением свободного Т4 и повышением ТТГ и оставались эутиреоидными в среднем в течение 18 месяцев (диапазон 14-20 мес. ).Уровни TRAb у 9 респондеров значительно снизились через 26 недель после лечения ритуксимабом. Однако не было обнаружено корреляции между снижением уровня TRAb и долей лимфоцитов CD20.

Эль-Фасси и др. [69] провели небольшое исследование 20 пациентов с недавно диагностированным БГ, и все пациенты были переведены на эутиреоидный синдром с ИММ. Пациенты были неслучайно распределены в группы ритуксимаба и неритуксимаб в равной степени. Результат показал, что у пациентов в группе ритуксимаба с низким уровнем TRAb была более высокая частота ремиссии GD по сравнению с группой без ритуксимаба при среднем сроке наблюдения 705 дней (4 против 0 пациентов, соответственно.). Однако никакой разницы в скорости снижения уровней TRAb между группами не наблюдалось. Таким образом, авторы пришли к выводу, что ритуксимаб может вызывать стойкую ремиссию БГ у пациентов с низким уровнем TRAb.

3.1.2. Сообщаемые побочные эффекты терапии ритуксимабом при болезни Грейвса

Во всех исследованиях ритуксимаба сообщалось о некоторых побочных эффектах с разной степенью распространенности и тяжести. Перед инфузией ритуксимаба все пациенты получали ацетаминофен, антигистаминные препараты или глюкокортикоиды.Побочные эффекты включали легкие побочные эффекты, связанные с инфузией, такие как гипотония, тошнота, лихорадка, озноб и тахикардия, а также зуд в носу и горле. Среди других побочных эффектов были временная боль в суставах, симметричный полиартрит, сывороточная болезнь и язвенный колит [69, 70].

3.2. Лечение, направленное на рецептор тиреотропного гормона

При GD TSHR непрерывно стимулируется TRAb, вызывая повышенную скорость синтеза и секреции тироидных гормонов.TSHR представляет собой рецептор, связанный с G-белком, состоящий из трех доменов, включая большой аминоконцевой эктодомен, трансмембранный домен и внутриклеточный карбоксиконцевой домен [71]. В течение последних нескольких лет исследователи изучали методы лечения, направленные на TSHR. Двумя классами этих терапевтических средств являются моноклональные антитела (MAb) к TSHR, которые нацелены на эктодомен TSHR (ортостерический сайт), и низкомолекулярные лиганды (SML), которые нацелены на трансмембранный домен TSHR (аллостерический сайт) [72].Ортостерический сайт определяется как классический сайт связывания на рецепторе, а аллостерический сайт определяется как сайт связывания, который топографически отличается от классического ортостерического сайта. Поскольку SML можно производить легче и дешевле по сравнению с MAb, многие исследователи разрабатывают терапевтические SML.

3.2.1. Связывание низкомолекулярных лигандов с TSHR

SML могут связываться с карманом в трансмембранном домене TSHR, следовательно, подавляя передачу сигналов, которая регулирует конформационные изменения TSHR.SML не влияют на сайт связывания TRAb в эктодомене TSHR. SML, которые могут быть разработаны для лечения GD, представляют собой антагонисты SML TSHR и обратные агонисты SML TSHR.

NCGC00242595 (NIDDK-CEB-52) является антагонистом SML TSHR. В исследованиях in vitro и [73] это ингибировало как активацию TSHR, так и повышающую регуляцию экспрессии TPO TSH и стимулировало TRAb. NCG00242364 (ANTAG 3) был первым антагонистом SML, продемонстрировавшим антагонистический эффект TSHR in vivo на мышиной модели [74].

TSHR представляют собой рецепторы, которые проявляют значительную базальную или конститутивную сигнальную активность. Обратные агонисты — это лиганды, которые ингибируют активацию рецептора агонистами и дополнительно ингибируют базальную передачу сигналов [75]. На сегодняшний день было зарегистрировано три SML с активностью обратного агониста, включая NCGC00161856, Org 274179-0 и NCGC00229600 [76]. Все эти обратные агонисты SML были исследованы in vitro и показали, что они могут ингибировать базальную и стимулированную ТТГ передачу сигналов в модельной клеточной системе [77, 78].Кроме того, NCGC00229600 ингибировал активацию передачи сигналов TSHR, стимулированную TRAb из 30 сывороток пациентов с GD в модельной клеточной системе и первичной культуре тироцитов человека [79]. Org 274179-0 обладает наивысшей эффективностью по сравнению с другими антагонистами SML или обратными агонистами. Однако у него есть нежелательная особенность, заключающаяся в том, что он является частичным агонистом рецептора ЛГ [78].

Большинство этих SML TSHR все еще имеют низкую активность, что может быть клинически неприменимым при лечении GD. Следовательно, необходима разработка более мощных и более специфичных SML TSHR с антагонистической активностью [60].

3.2.2. Моноклональные антитела к тиротропиновому рецептору

TRAb классифицируются по их действию как стимулирующие, блокирующие и нейтральные (или расщепляющие) антитела [80]. Человеческие MAb к TSHR были получены из периферических лимфоцитов пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы. В будущем исследователи разрабатывают блокирующие и обратные агонисты МА для лечения иммунного и неиммунного гипертиреоза.

До сих пор только два человеческих MAb демонстрировали антагонистические эффекты TSHR.K1-70 представляет собой MAb с активностью антагониста TSHR, а 5C9 представляет собой MAb с активностью обратного агониста TSHR. В предыдущих исследованиях и K1-70, и 5C9 могли ингибировать стимуляцию TSH и TRAb из сыворотки пациентов с GD [81, 82], но только 5C9 мог ингибировать базальную активность TSHR [ 81 ] . K1-70 был изучен на крысах с естественно высоким ТТГ и свободным Т4 и мог снижать уровни общего и свободного Т4 [83]. Кроме того, безопасность, фармакокинетика и фармакодинамика K1-70 изучаются на пациентах с GD в рамках клинического исследования фазы 1.MAb с активностью антагонистов TSHR могут быть полезны при других причинах гипертиреоза, таких как TSH-секретирующие опухоли гипофиза [84], в то время как SML и MAb, обратные агонисты TSHR, могут клинически приносить пользу пациентам с наследственным неиммунным гипертиреозом из-за их способности ингибировать конститутивную передачу сигналов TSHR. [71, 84]. Неиммунный гипертиреоз вызывается мутацией TSHR в зародышевой линии, что приводит к конститутивной активации внутриклеточного сигнального каскада [22].

4. Заключение

NTAD могут использоваться для контроля симптомов гипертиреоза в некоторых случаях, когда тионамид не может быть использован, или в комбинации со схемами приема лекарств.Механизмы действия, показания и побочные эффекты NTAD различны. Понимание этих различий может помочь врачу выбрать подходящие лекарства для пациентов. Новые лекарства от БГ, такие как ритуксимаб, SML и MAb с эффектом антагониста TSHR, все еще исследуются.

Аббревиатуры

905 905 905 905 MA MMI: Small

AIT:	Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз
GD:	болезнь Грейвса
KI:
KI:	Калий йодистая 905 905 905 9025	Метимазол
NIS:	Симпортер йодида натрия
NTAD:	Нетионамидные антитиреоидные препараты
PTU:
SSKI:	Насыщенный раствор йодида калия
TRAb:	Антитела к рецепторам тиреотропина
TSHR:	Рецепторы тиреотропного гормона.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Вклад авторов

Наттакарн Сувансаксри и Лукана Причасук внесли равный вклад в эту работу.

Благодарности

Авторы выражают особую благодарность г-ну Саравуиту Апрарату за его помощь с иллюстрацией на Рисунке 1.

Оценка и ведение пациентов с тиреотоксикозом

Кирстен Кэмпбелл

Мэтью Дуг

Предпосылки

Тиреотоксикоз распространен в австралийском сообществе и часто встречается в общей практике.Болезнь Грейвса, токсический многоузловой зоб, токсическая аденома и тиреоидит составляют большинство проявлений тиреотоксикоза.

Цель / с

В этой статье описаны клиническая картина и оценка больной тиреотоксикозом. Лечение болезни Грейвса, наиболее частая причина тиреотоксикоза, обсуждается в дальнейшие детали.

Обсуждение

Классическими клиническими проявлениями тиреотоксикоза являются: часто легко распознаются врачами общей практики.Тем не мение, Симптомы тиреотоксикоза разнообразны, с атипичные представления, часто встречающиеся у пожилых людей. Следующий биохимическое подтверждение тиреотоксикоза, радионуклид сканирование щитовидной железы — самое полезное исследование в диагностике основная причина. Выбор лечения отличается в зависимости от причины тиреотоксикоза и пожеланий индивидуальный пациент. Предпочтительное лечение болезни Грейвса обычно представляет собой антитиреоидную лекарственную терапию, почти всегда карбимазол.Первичное лечение токсического многоузлового зоба или токсического аденома обычно лечится радиоактивным йодом. Конкретный лечение тиреоидита обычно не требуется, однако может потребоваться лечение, направленное на устранение симптомов. При тиреоидите рекомендуется направление к эндокринологу. маловероятно или было исключено.

Тиреотоксикоз распространен среди населения Австралии и, следовательно, является частым клиническим сценарием, с которым сталкиваются терапевты.Распространенность тиреотоксикоза (субклинического или явного) среди лиц, не имевших в анамнезе заболеваний щитовидной железы в Австралии, составляет примерно 0,5%, и эта цифра увеличивается с возрастом. ^1,2

Причины тиреотоксикоза

Таблица 1 описывает различные причины тиреотоксикоза. Наиболее частой причиной является болезнь Грейвса, за которой следует токсический многоузловой зоб, распространенность которого увеличивается с возрастом и дефицитом йода. ^3,4 Другие важные причины включают токсическую аденому и тиреоидит.Воздействие чрезмерного количества йода (например, йодсодержащие контрастные вещества для компьютерной томографии [КТ], амиодарон) при наличии основного заболевания щитовидной железы, особенно многоузлового зоба, может вызвать тиреотоксикоз, индуцированный йодом. Тиреоидит — это заболевание, которое подходит для лечения в условиях общей практики. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет гипотиреоидной фазы, которая может возникать при этом состоянии. Для лечения тиреотоксикоза рекомендуется направление к эндокринологу, если тиреоидит маловероятен или исключен.

Таблица 1. Обзор причин тиреотоксикоза ^{3,4,6,28,29,30}

Этиология	Патогенез	Клиническая картина и течение заболевания	Радионуклидное сканирование щитовидной железы	Лабораторные результаты	Лечение
Обычное
ТТГ рецептора Ab увеличивает выработку гормонов щитовидной железы и вызывает гиперплазию щитовидной железы	Соотношение женщины: мужчины 5–10: 1 Начало болезни 40–60 лет Диффузный, обычно симметричный зоб Офтальмопатия Грейвса Связана с другими аутоиммунными заболеваниями	Нормальный или повышенный диффузный характер поглощения *	ТТГ рецепторные Ab положительные ТПО Ab часто положительные	Антитиреоидные препараты первой линии для презентаций впервые.Альтернативой является RAI и реже тиреоидэктомия. Факторы пациента и руководство по предпочтениям терапия
Токсический многоузловой зоб и токсическая аденома	Автономность узелков	Женский> мужской Начало обычно: 50+ лет (ДМНГ) 30–50 лет (TA) Узловой зоб, часто сохраняющийся годами (TMNG) Медленно растущий одиночный узелок щитовидной железы, обычно> 3 см (TA)	Нормальное или повышенное мультифокальное (TMNG) или фокальное (TA) поглощение с подавлением поглощения окружающей щитовидной железой *	ТПО Ab низкий титр или отсутствует	Ремиссия без окончательного лечения бывает редко.RAI — первая линия. Операция по поводу компрессионных симптомов, большого зоба, сопутствующего рака щитовидной железы или гиперпаратиреоза. Иногда требуется длительный прием карбимазола в низких дозах
Безболезненный послеродовой тиреоидит	Аутоиммунный: разрушение фолликулов щитовидной железы с высвобождением накопленного гормона щитовидной железы	Обычно через 1–6 месяцев после родов Диффузный, малый зоб Тиреотоксикоз в течение 1–2 месяцев часто сменяется гипотиреозом в течение 4–6 месяцев; гипотиреоз может быть постоянным (20%) Часто встречается у женщин с диабетом 1 типа	Поглощение практически отсутствует	ТПО Ab высокий титр в большинстве нормальных СОЭ	Бета-блокатор для устранения симптомов Тироксин, если гипотиреоидная фаза длительная, симптоматическая, при грудном вскармливании или попытках дальнейшей беременности
Экзогенный гормон щитовидной железы	Избыточное потребление гормона щитовидной железы Ятрогенное, преднамеренное или искусственное	Зоб обычно отсутствует	Поглощение практически отсутствует	TPO Ab низкий титр или отсутствует Низкий уровень Tg	Прекращение / снижение уровня гормона щитовидной железы в зависимости от ситуации
Реже
Безболезненный спорадический тиреоидит	Аутоиммунный: разрушение фолликулов щитовидной железы с высвобождением накопленного гормона щитовидной железы	Соотношение женщин: мужчин 2: 1 Спорадические, пик случаев заболевания приходится на 30-40 лет Диффузный, малый зоб Тиреотоксикоз в течение 1-2 месяцев часто сменяется гипотиреозом в течение 4-6 месяцев; гипотиреоз может быть постоянным (20%)	Поглощение практически отсутствует	ТПО Ab высокий титр в большинстве нормальных СОЭ	Бета-блокатор для облегчения симптомов Тироксин, если гипотиреоидная фаза длительная или симптоматическая
Болезненный подострый тиреоидит	Возможно, вызвано вирусной инфекцией.Разрушение фолликулов щитовидной железы с высвобождением накопленного гормона щитовидной железы	Соотношение женщин: мужчин 5: 1 Пик дебюта 20–60 лет Часто следует за инфекцией верхних дыхательных путей Болезненный зоб Тиреотоксикоз в течение 1-2 месяцев часто сменяется гипотиреозом в течение 4-6 месяцев; гипотиреоз может быть постоянным (5%)	Поглощение практически отсутствует	ТПО Ab низкий титр или отсутствует СОЭ почти всегда> 50 мм / час Нормальный или повышенный уровень лейкоцитов	Бета-блокатор для снятия симптомов Нестероидные противовоспалительные препараты при боли в щитовидной железе Для более сильной боли могут потребоваться глюкокортикоиды Тироксин, если гипотиреоидная фаза длительная или симптоматическая
Амиодарон-индуцированный тиреоидит	Тип 1 — избыток йода Тип 2 — деструктивный тиреоидит	Тип 1 — присутствует основное заболевание щитовидной железы. Чаще встречается в областях с дефицитом йода, диффузным или узловым зобом Тип 2 — нет основного заболевания щитовидной железы, нормальная железа или небольшой зоб Может проявиться в течение года после прекращения приема амиодарона	Обычно низкий уровень поглощения и недискриминационный Поглощение, иногда наблюдаемое при тиреоидите 1 типа	Ат к рецептору ТТГ может присутствовать при тиреоидите 1 типа, если имеется основная болезнь Грейвса	Тип 1 — антитиреоидные препараты Тип 2 — кортикостероиды Может потребоваться тиреоидэктомия Иногда бывает трудно отличить тиреоидит 1 и 2 типа
СОЭ = скорость оседания эритроцитов; RAI = терапия радиоактивным йодом; ТА = токсическая аденома; TMNG = токсический многоузловой зоб; ТПО Ab = антитело к тироидной пероксидазе; Tg = тиреоглобулин; Ab рецептора TSH = антитело рецептора тиреотропного гормона; WBC = количество лейкоцитов.* Поглощение может быть низким при тиреотоксикозе, индуцированном йодом

Клинические особенности

Наиболее частыми симптомами тиреотоксикоза являются нервозность, непереносимость тепла, учащенное сердцебиение, утомляемость и потеря веса (примечание: прибавка в весе наблюдается у 10% людей). ³ Общие результаты обследования включают возбуждение, синусовую тахикардию, тонкий тремор и гиперрефлексию. ³ Существует некоторая корреляция между клинической тяжестью и степенью избытка тироидных гормонов, но она существенно различается у разных людей. ⁴ У пожилых пациентов часто наблюдаются неспецифические симптомы. Однако до 20% пожилых пациентов с гипертиреозом имеют фибрилляцию предсердий. ⁵

Болезнь Грейвса

Болезнь Грейвса — это аутоиммунное заболевание, характеризующееся наличием антител к рецепторам тиреотропного гормона (ТТГ). Это может произойти в любом возрасте, но пик наступает в возрасте от 40 до 60 лет. ⁶ Вероятность поражения женщин в 5–10 раз выше, чем у мужчин. ⁶ Было обнаружено, что он объединяется в семьи и генетические ассоциации, но ни один единственный ген не является необходимым или достаточным, чтобы вызвать болезнь Грейвса. ^6,7 Курение, психологический стресс и послеродовой период связаны с развитием болезни Грейвса. ^6,7 Другие аутоиммунные заболевания, такие как целиакия, чаще встречаются у пациентов с болезнью Грейвса, и этот риск сохраняется после лечения. ⁸

Пациенты с болезнью Грейвса страдают тиреотоксикозом, связанным с диффузным зобом. Клинические признаки, которые отличают болезнь Грейвса от других причин тиреотоксикоза, включают наличие офтальмопатии Грейвса (заболевание щитовидной железы) и наличие необычных проявлений болезни Грейвса, таких как дермопатия щитовидной железы (претибиальная микседема, 1-2%) и акропахия щитовидной железы (удары пальцами) , <1%). ³ Клинические признаки офтальмопатии Грейвса встречаются примерно у 50% пациентов с болезнью Грейвса, и еще у 20% имеются признаки офтальмопатии при визуализации. ⁹ Отставание или втягивание век и периорбитальный отек являются наиболее частыми признаками, а проптоз — обычным явлением. ⁹

Оценка тиреотоксикоза

Функциональные пробы щитовидной железы

ТТГ в сыворотке крови является чрезвычайно чувствительным индикатором состояния щитовидной железы у пациентов с интактной гипоталамо-гипофизарной осью и должен использоваться в качестве начального скринингового теста на тиреотоксикоз. ⁴ Низкий уровень ТТГ должен подтолкнуть к проверке концентрации свободных гормонов щитовидной железы (Рисунок 1) . Когда ТТГ в норме, пациент редко бывает тиреотоксичным. ⁴

При явном тиреотоксикозе ТТГ подавлен (<0,01 мМЕ / л), а свободный тироксин (Т4) и свободный трийодтиронин (Т3) повышены. Трийодтирониновый (Т3) тиреотоксикоз описывает подавление ТТГ с повышенным уровнем свободного Т3, но нормальным свободным Т4. Субклинический гипертиреоз определяется низким или подавленным ТТГ в присутствии нормальных концентраций свободного тироидного гормона (как свободного Т3, так и свободного Т4).«Субклинический» - это несколько вводящий в заблуждение термин, поскольку типичные клинические признаки тиреотоксикоза могут проявляться при субклиническом гипертиреозе. ⁴

Рисунок 1. Оценка подозрения на тиреотоксикоз

Аутоантитела щитовидной железы

Измерение антител к рецепторам ТТГ полезно для установления диагноза болезни Грейвса, особенно когда невозможно провести радионуклидное сканирование щитовидной железы (например, при беременности, кормлении грудью), когда проявления нетипичны (например, эутиреоидная офтальмопатия Грейвса), или при тиреотоксикозе, вызванном амиодароном. ¹⁰ Антитела рецептора тиреотропного гормона могут оказывать стимулирующее действие (стимулирующее антитело) или ингибирующее действие (блокирующее антитело) на рецептор ТТГ. Большинство анализов не могут различить стимулирующие и блокирующие антитела, но функциональный статус пациента известен из тестов функции щитовидной железы. До 10% пациентов с болезнью Грейвса имеют неопределяемые антитела к рецепторам ТТГ, вероятно, из-за неадекватной чувствительности анализа (Таблица 2) . ¹⁰

Аутоантитела к тироидной пероксидазе и тиреоглобулину менее специфичны, но могут быть полезны при тиреоидите.

Таблица 2. Распространенность антитиреоидных антител ^1,10,32

Аутоантитела к тиропероксидазе

Аутоантитела к тироглобулину

Антитела к рецептору ТТГ

Общее население

8–27% (11% без истории болезни щитовидной железы в австралийской когорте *)

5–20% (5% без истории болезни щитовидной железы в австралийской когорте *)

1–2% (значимость этих положительных значений еще предстоит определить)

болезнь Грейвса

50–80%

50–70%

90–99% †

Хронический аутоиммунный тиреоидит

90–100%

80–90%

10–20%

* The Busselton Thyroid Study 1 † Анализы антител к рецепторам ТТГ второго поколения с использованием пробирок, покрытых человеческими рецепторами ТТГ, имеют чувствительность 90–99% и специфичность 95–100% для болезни Грейвса 10

Обработка изображений

Если этиология тиреотоксикоза не очевидна из клинических проявлений и лабораторных исследований, следует выполнить радионуклидное сканирование щитовидной железы.Когда представлений достаточно для диагностики болезни Грейвса — симметрично увеличенного зоба, недавно начавшейся офтальмопатии и умеренного или тяжелого тиреотоксикоза — клинический диагноз может быть поставлен без дальнейшего исследования. ⁴ Пертехнетат технеция (Tc-99m) является основным диагностическим радионуклидом, используемым для сканирования щитовидной железы в Австралии, и имеет эффективную дозу 2,4 миллизиверта (мЗв), что сравнимо с годовой дозой естественного фонового излучения и аналогично КТ (например, напор 2 мЗв, грудной 7 мЗв). ¹¹ Он противопоказан при беременности, и кормящим женщинам следует прекратить грудное вскармливание на 24–48 часов после сканирования.

Ультразвук обычно не помогает определить причину тиреотоксикоза.

Лечение болезни Грейвса

Существует три варианта лечения болезни Грейвса (таблица 3) :

• антитиреоидные препараты
• радиоактивный йод (I ¹³¹ )
• тиреоидэктомия.

Характеристики отдельного пациента влияют на относительную потенциальную пользу и вред этих методов лечения. Антитиреоидные препараты являются начальной терапией выбора для большинства пациентов с болезнью Грейвса, проходящих лечение в Австралии. Окончательная терапия радиоактивным йодом показана пациентам с рецидивом после курса антитиреоидной терапии.

Симптоматическое лечение

Бета-адреноблокаторы могут использоваться для контроля симптомов до начала действия антитиреоидных препаратов.Различные бета-адреноблокаторы одинаково эффективны для улучшения адренергических симптомов тиреотоксикоза (например, сердцебиения, тахикардии, тремора, беспокойства и непереносимости тепла). ³ Недигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов может использоваться для контроля частоты сердечных сокращений, когда бета-блокаторы не переносятся или противопоказаны (например, астма). ⁴

Антитиреоидные препараты

Тионамидные антитиреоидные препараты карбимазол и пропилтиоурацил снижают синтез гормонов щитовидной железы, ингибируя пероксидазу щитовидной железы. ¹² Карбимазол является тионамидом первой линии почти для всех пациентов, поскольку он приводит к более быстрому повышению уровня гормонов щитовидной железы, имеет меньшую гепатотоксичность и может назначаться один раз в день из-за более длительного периода полувыведения. ^4,12 Пропилтиоурацил является предпочтительным антитиреоидным препаратом в первом триместре беременности, при лечении тиреоидного шторма (также ингибирует превращение Т4 в Т3) и у пациентов с незначительными реакциями на карбимазол, когда радиоактивный йод или хирургическое вмешательство невозможно. соответствующий. ⁴

Агранулоцитоз (количество нейтрофилов <0,5x109 / л) - редкое, но опасное для жизни осложнение обоих антитиреоидных препаратов с частотой 0,2–0,5% (Таблица 4) . ^4,12 Хотя чаще всего это происходит в течение первых 3 месяцев лечения, это может произойти в любое время. ^12,13 Пациенты должны быть обучены прекращать антитиреоидную терапию и получать количество нейтрофилов, если у них развиваются язвы во рту, лихорадка, боль в горле или другие симптомы, указывающие на инфекцию.Рутинные анализы крови имеют ограниченную клиническую ценность и нерентабельны. ⁴ Из-за перекрестной реактивности двух антитиреоидных препаратов агранулоцитоз с одним лекарством является абсолютным противопоказанием к испытанию другого. ^4,12

Тяжелое гепатоцеллюлярное повреждение возникает при применении пропилтиоурацила у 0,1% пациентов, получавших препарат, и примерно у 10% этих пациентов развивается печеночная недостаточность, приводящая либо к трансплантации печени, либо к смерти. ¹⁴

Рекомендуемая начальная доза карбимазола составляет 10–30 мг / сут в 2–3 приема, в зависимости от тяжести тиреотоксикоза, хотя при тяжелом течении болезни могут применяться более высокие дозы. ¹⁵ Через четыре недели после начала терапии следует провести клинический обзор с повторными тестами функции щитовидной железы, чтобы избежать гипотиреоза. Антитиреоидная лекарственная терапия снижается до поддерживающей дозы (обычно карбимазол 2,5–10 мг) и прекращается через 12–18 месяцев терапии. ^15,16

Уровень длительной ремиссии при приеме антитиреоидных препаратов в Австралии составляет менее 50%. ^15,17 Мужской пол, возраст <40 лет, большой зоб, заметное повышение Т4 и Т3 и, возможно, высокий титр антител к рецепторам ТТГ, являются факторами, связанными с более низкой скоростью ремиссии. ^18,19 Примерно у 5–20% пациентов в стадии ремиссии в конечном итоге развивается гипотиреоз из-за аутоиммунного тиреоидита или наличия антител, блокирующих рецепторы ТТГ. ²⁰

Иногда концентрации свободного Т3 остаются повышенными, несмотря на нормальные или даже низкие концентрации свободного Т4 (преобладающий Т3 болезнь Грейвса), и в этой ситуации свободный Т3 является полезным ориентиром для дозирования. ¹² Концентрация ТТГ в сыворотке может оставаться пониженной в течение нескольких месяцев после установления нормального уровня свободных гормонов щитовидной железы, поэтому ТТГ не является хорошим биомаркером для определения лекарственной терапии на ранних стадиях. ¹²

Таблица 4. Побочные эффекты антитиреоидных препаратов ^3,4,12

Обычное (1–10%)	Очки практики
Желудочно-кишечные эффекты (тошнота, рвота, дискомфорт в желудке) (CBZ, PTU) *	В зависимости от дозы, сначала используйте раздельные дозы CBZ
Сыпь (крапивница или макулярная) (CBZ, PTU)	Исключить васкулит Незначительные реакции могут исчезнуть с помощью антигистаминных препаратов при продолжении антитиреоидной терапии
Артралгия или лихорадка (CBZ, PTU)	Прекратите прием препарата, поскольку это может указывать на более серьезные иммунологические побочные эффекты При лихорадке исключить агранулоцитоз
Преходящая нейтропения легкой степени	Монитор для предотвращения развития агранулоцитоза
Нечасто / редко, но тяжелая	Информация для пациента
Агранулоцитоз (0.2–0,5%) (CBZ, PTU) Гепатоцеллюлярное повреждение печени (ПТП) Холестатический гепатит (CBZ) Аплазия кожи и атрезия хоан или пищевода (CBZ) Полиартрит (CBZ, PTU) ANCA-положительный васкулит (PTU> CBZ)	Пациенты должны быть проинформированы, чтобы они сообщали своему врачу, если у них разовьется: лихорадка, язвы во рту, боль в горле или другие симптомы, указывающие на инфекцию (отменить прием препарата и срочно явиться для определения количества нейтрофилов) сильная усталость, тошнота, боль в животе, желтуха, темная моча или бледный стул (отменить прием препарата и срочно явиться на обследование) сыпь артралгия
Исходные анализы крови
Общий анализ крови Функциональные пробы печени
* CBZ = карбимазол; PTU = пропилтиоурацил

Радиоактивный йод

После перорального приема радиоактивный йод транспортируется в фолликулярные клетки щитовидной железы, что приводит к некрозу клеток в течение нескольких недель или месяцев. ²¹ Показатель излечения (эутиреоид или гипотиреоз) после введения дозы радиоактивного йода 15 мКи при болезни Грейвса составляет 67–81% через 12 месяцев, причем в большинстве случаев наблюдается гипотиреоз, который со временем увеличивается22,23. большой зоб и более тяжелый тиреотоксикоз с большей вероятностью потребуют второй дозы радиоактивного йода, обычно вводимой через 6–12 месяцев после первоначального лечения. ^3,24

Терапия радиоактивным йодом обычно хорошо переносится.Однако лучевой тиреоидит встречается примерно у 10% пациентов с преходящим обострением тиреотоксикоза и болезненным воспалением щитовидной железы у некоторых. ^21,25 Антитиреоидные препараты обычно используются перед введением радиоактивного йода для быстрого достижения эутиреоза и ослабления обострения тиреотоксикоза в случае возникновения тиреоидита. ¹² После терапии радиоактивным йодом женщинам следует избегать беременности в течение 6 месяцев, чтобы обеспечить стабильный эутиреоз; мужчинам следует дать 4 месяца для оборота спермы. ⁴ В течение нескольких дней после лечения радиоактивным йодом пациентам рекомендуется соблюдать меры радиационной безопасности, чтобы предотвратить ненужное облучение других. Это включает в себя избегание тесного контакта с детьми. Терапия радиоактивным йодом не рекомендуется при умеренной или тяжелой активной офтальмопатии Грейвса, поскольку она может усугубить заболевание глаз. ⁴

Хирургия

Тиреоидэктомия позволяет быстро контролировать тиреотоксикоз и имеет минимальный риск рецидива при выполнении тотальной тиреоидэктомии. ²⁶ Антитиреоидные препараты следует начинать до операции, чтобы снизить риск тиреоидного шторма. ⁴ У опытных хирургов риск стойкого гипопаратиреоза составляет <2%, а стойкое рецидивирующее повреждение гортанного нерва - <1%. ⁴

Офтальмопатия Грейвса

Лечение офтальмопатии Грейвса включает местные меры, кортикостероиды, орбитальное облучение и хирургическое вмешательство. ⁴ Курение и радиоактивный йод являются факторами риска развития или прогрессирования офтальмопатии Грейвса. ^9,27 Профилактика преднизолоном эффективна у пациентов с легкой активной офтальмопатией, получающих радиоактивный йод. ²⁷

Беременность

Карбимазол во время беременности был связан с врожденными дефектами, включая кожную аплазию и «карбимазольную эмбриопатию», характеризующуюся атрезией хоан или атрезией пищевода. ¹⁴ Таким образом, во время беременности рекомендуется использовать пропилтиоурацил в первом триместре, а затем заменить его на карбимазол во втором триместре. ⁴ Антитиреоидные препараты можно отменить примерно у 30% женщин к третьему триместру. ³ Антитела к рецепторам тиреотропного гормона измеряются во время беременности, поскольку это может предсказать риск неонатальной болезни Грейвса. ⁴ Женщины с болезнью Грейвса в анамнезе имеют повышенный риск рецидива или тиреоидита в послеродовом периоде. ¹²

Ключевые точки

• Концентрация ТТГ должна использоваться для скрининга тиреотоксикоза.
• Важно определить основную причину тиреотоксикоза, чтобы направлять лечение:
• Радионуклидное сканирование щитовидной железы имеет наивысшую диагностическую ценность
• Антитела к рецепторам ТТГ полезны, особенно в определенных клинических сценариях
• Другие аутоантитела к щитовидной железе менее эффективны, за исключением случаев тиреоидита
• УЗИ щитовидной железы редко бывает полезным в этом контексте.
• Антитиреоидные препараты, радиоактивный йод и хирургическое вмешательство — это методы лечения, доступные для лечения болезни Грейвса.Выбор терапии должен быть адаптирован к индивидуальным особенностям пациента.

Пример из практики

Линда, 32 года, обратилась с жалобой на сердцебиение, тремор, непереносимость тепла, жидкую дефекацию и бессонницу в течение 2 месяцев. Она похудела на 20 кг, но объяснила это диетой и посещением «тренировочного лагеря». При осмотре пульс 120 / мин, нормальный, артериальное давление 130/80 мм рт. Она была возбуждена, у нее был тонкий тремор, теплые влажные ладони, гиперрефлексия.Признаков офтальмопатии не было. У нее был диффузный зоб от малого до среднего размера (рис. 2) , присутствовал шум. Остальная часть обследования прошла нормально.

Результаты теста функции щитовидной железы Линды показали:
ТТГ: <0,01 мМЕ / л (нормальный диапазон 0,5–4,0 мМЕ / л)
T4: 58 пмоль / л (нормальный диапазон 10-25 пмоль / л)
T3: 23 пмоль / л (нормальный диапазон 3,1–5,4 пмоль / л).

Другие анализы крови показали щелочную фосфатазу 135 Ед / л (30–120 Ед / л) и нормальный полный анализ крови (FBC).Сканирование щитовидной железы показало диффузное увеличение поглощения на 6,1% (Рисунок 3) . У Линды была диагностирована болезнь Грейвса, и она начала принимать карбимазол в дозе 10 мг два раза в день и пропранолол в дозе 20 мг три раза в день.

При 4-недельном обзоре функциональные тесты ее щитовидной железы показали:
ТТГ: <0,01 мМЕ / л
Т4: 28 пмоль / л
Т3: 11 пмоль / л.
Доза карбимазола была снижена до 10 мг утром.

На седьмой неделе лечения Линды у нее поднялась температура, появились язвы во рту и появились симптомы гастроэнтерита.Общий анализ крови выявил агранулоцитоз (нейтрофилы 0,21 x 109 / л). Она была госпитализирована и получила внутривенные антибиотики широкого спектра действия и гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (G-CSF). После восстановления нейтрофилов ей была сделана тиреоидэктомия. Операция прошла без осложнений, ей выписали тироксин.

Рисунок 2.

Рисунок 3.

Конфликт интересов: не заявлен.

Список литературы

1. O’Leary PC, Feddema PH, Michelangeli VP, et al.Исследования гормонов щитовидной железы и антител на основе обследования состояния здоровья населения: исследование щитовидной железы Басселтона. Clin Endo (Oxf) 2006; 64: 97–104.
2. Гопинатх Б., Ван Дж. Дж., Кифли А. и др. Пятилетняя частота и прогрессирование дисфункции щитовидной железы у пожилых людей. Int Med J 2010; 40: 642–9.
3. Cooper DS. Гипертиреоз. Ланцет 2003; 362: 459–68.
4. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS и др. Гипертиреоз и другие причины тиреотоксикоза: руководящие принципы лечения Американской ассоциации щитовидной железы и Американской ассоциации клинических эндокринологов.Щитовидная железа 2011; 21: 1–54.
5. Boelaert K, Torlinska B, Holder RL, Franklyn JA. Пожилые люди с гипертиреозом проявляют небольшое количество симптомов и признаков: большое поперечное исследование. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2715–26.
6. Weetman AP. Болезнь Грейвса. N Engl J Med 2000; 343: 1236–48.
7. Weetman AP. Заболевания, связанные с аутоиммунитетом щитовидной железы: объяснения расширяющегося спектра. Clin Endo (Oxf) 2011; 74: 411–8.
8. Boelaert K, Newby PR, Simmonds MJ, et al.Распространенность и относительный риск других аутоиммунных заболеваний у субъектов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы. Am J Med 2010; 123: 183e1–9.
9. Bahn RS. Офтальмопатия Грейвса. N Engl J Med 2010; 362: 726–38.
10. Мэтьюз, округ Колумбия, Сайед А.А. Роль антител к рецепторам ТТГ в лечении болезни Грейвса. Eur J Intern Med 2011; 22: 213–6.
11. Меттлер Ф.А., Худа В., Йошизуми Т.Т., Махеш М. Эффективные дозы в радиологии и диагностической ядерной медицине: каталог. Радиология 2008; 248: 254–63.
12. Cooper DS. Антитиреоидные препараты. N Engl J Med 2005; 352: 905–17.
13. Mutharasan P, Oatis W., Kwaan H, Molitch M. Задержанный агранулоцитоз, вызванный антитиреоидными препаратами. Endocr Pract 2012; Epub в преддверии печати 2012 31 января.
14. Cooper DS, Rivkees SA. Рассматривая пропилтиоурацил в перспективе. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1881–2.
15. Топлисс DJ, Eastman CJ. Диагностика и лечение гипертиреоза и гипотиреоза. Med J Aust 2004; 180: 186–93.
16. Abraham P, Avenell A, McGeoch SC, Clark LF, Bevan JS. Режим приема антитиреоидных препаратов для лечения гипертиреоза Грейвса. Кокрановская база данных Syst Rev 2010; Выпуск 1.
17. Michelangeli V, Poon C, Taft J, Newnham H, Topliss D, Colman P. Прогностическое значение измерения антител к рецепторам тиреотропина на ранних стадиях лечения болезни Грейвса антитиреоидными препаратами. Щитовидная железа 1998; 8: 119–24.
18. Orgiazzi J, Madec A. Снижение риска рецидива после прекращения медикаментозной терапии болезни Грейвса.Thyroid 2002; 12: 849–53.
19. Allahabadia A, Daykin J, Holder RL, Sheppard MC, Gough SC, Franklyn JA. Возраст и пол позволяют прогнозировать исход лечения гипертиреоза Грейвса. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1038–42.
20. Tamai H, Kasagi K, Takaichi Y, et al. Развитие спонтанного гипотиреоза у пациентов с болезнью Грейвса, получавших антитиреоидные препараты: клинические, иммунологические и гистологические данные у 26 пациентов. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69: 49–53.
21. Росс Д.С. Радиойодтерапия при гипертиреозе. N Engl J Med 2011; 364: 542–50.
22. Сантос РБ, Ромальдини Дж. Х., Уорд ЛС. Рандомизированное контролируемое исследование для оценки эффективности 2 схем фиксированных доз йода (131I) для лечения болезни Грейвса. Clin Nucl Med 2012; 37: 241–4.
23. Bertelsen J, Herskind AM, Sprogøe Jakobsen U, Hegedüs L. Является ли стандартная 555 МБк 131I — терапия гипертиреоза абляционной? Тироидология 1992; 4: 103–6.
24. Boelaert K, Syed AA, Manji N, Sheppard MC, Gough SC, Franklyn JA.Прогнозирование излечения и риска гипотиреоза у пациентов, получающих 131I по поводу гипертиреоза. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 70: 129–39.
25. Burch HB, Soloman BL, Cooper DS, Ferguson P, Walpert N, Howard R. Влияние предварительной обработки антитиреоидными препаратами на острые изменения уровней гормонов щитовидной железы после абляции 131I по поводу болезни Грейвса. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3016–21.
26. Palit TK, Miller CC 3rd, Mittenburg DM. Эффективность тиреоидэктомии при болезни Грейвса: метаанализ.J Surg Res 2000; 90: 161–6.
27. Acharya SH, Avenell A, Philip S, Burr J, Bevan JS, Abraham P. Радиойодтерапия (RAI) для болезни Грейвса (GD) и влияние на офтальмопатию: системный обзор. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69: 943–50.
28. Пирс Е.Н., Фарвелл А.П., Браверман Л.Е. Тиреоидит. N Engl J Med 2003; 348: 546–55.
29. Богацци Ф., Барталена Л., Мартино Э. Подход к пациенту с тиреотоксикозом, вызванным амиодароном. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2529–35.
30. Стагнаро-Грин А, Абалович М, Александр Е и др. Рекомендации Американской тироидной ассоциации по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде. Щитовидная железа 2011; 21: 1–45.
31. Amino N, Tada H, Hidaka Y, Izumi Y. Послеродовой аутоиммунный тироидный синдром. Endocr J 2000; 47: 645–55.
32. Salvatore D, Davies TF, Schlumberger MJ, Hay ID, Larsen PR. Физиология щитовидной железы и диагностическая оценка пациентов с заболеваниями щитовидной железы.В: Мелмед С., Полонский К.С., Ларсен П.Р., Кроненберд Х.М., редакторы. Учебник эндокринологии Вильямса. 12-е изд. Филадельфия: Elsevier Saunders, 2011: 327–61.
33. Гупта С.К., МакГрат С., Роджерс К. Фиксированная доза (555 МБк; 15 мКи) радиоактивного йода для лечения гипертиреоза: исход и его предикторы. Intern Med J 2010; 40: 854–7.
34. Петерс Х., Фишер С., Богнер С., Райнерс С., Шлейзнер Х. Лечение гипертиреоза Грейвса с помощью радиоактивного йода: результаты проспективного рандомизированного исследования.Thyroid 1997; 7: 247–51.
35. Барталена Л., Балдески Л., Дикинсон А. Дж. И др. Согласованное заявление Европейской группы по орбитопатии Грейвса (EUGOGO) по лечению орбитопатии Грейвса. Щитовидная железа 2008; 18: 333–46.

Переписка [email protected]

Открытие или сохранение файлов

Файлы на веб-сайте можно открывать, загружать и сохранять на свой компьютер или устройство.

Чтобы открыть, щелкните ссылку, ваш компьютер или устройство попытается открыть файл с помощью совместимого программного обеспечения.

Чтобы сохранить файл, щелкните ссылку правой кнопкой мыши или щелкните ссылку и выберите «Сохранить как …». Следуйте подсказкам, чтобы выбрать место.

Типы файлов

PDF Большинство документов на веб-сайте RACGP имеют формат Portable Document Format (PDF). Эти файлы будут иметь «PDF» в скобках вместе с размером файла для загрузки. Чтобы открыть файл PDF, вам потребуется совместимое программное обеспечение, такое как Adobe Reader. Если у вас его нет, вы можете бесплатно загрузить Adobe Reader.

DOC Некоторые документы на этом сайте представлены в формате Microsoft Word. Они будут иметь «DOC» в скобках вместе с размером файла для загрузки. Для просмотра этих документов вам понадобится программа, которая может читать формат Microsoft Word. Если у вас ничего нет, вы можете бесплатно скачать MS Word Viewer.

MP3 Большинство веб-браузеров воспроизводят аудио в формате MP3 в браузере

Антитиреоидное лекарственное лечение тиреотоксикоза у молодых людей — Просмотр полного текста

Тиреотоксикоз — необычное заболевание в детском и подростковом возрасте с частотой встречаемости в Великобритании около 1 на 100 000 (0-15 лет).Большинство пациентов с тиреотоксикозом страдают болезнью Грейвса, которая развивается из-за стимуляции рецепторов тиреотропина (ТТГ) аутоантителами. Пациенты с тиреоидитом Хашимото также могут быть тиреотоксичными на ранней стадии заболевания, и иногда тиреотоксикоз развивается из-за активирующих мутаций рецептора ТТГ. Многие педиатры общего профиля имеют опыт ведения пациентов с тиреотоксикозом, но до настоящего времени не было выпущено национальных руководств по уходу за пациентами.

Не существует идеальной терапии тиреотоксикоза у детей и подростков.Три метода лечения тиреотоксикоза — антитиреоидные препараты (ATD), хирургическое вмешательство и радиоактивный йод — все имеют существенные недостатки. Особые соображения при управлении молодыми людьми включают:

1. Низкие показатели ремиссии после курса АТД.
2. Опасения по поводу заболеваемости, связанной с тиреоидэктомией.
3. Недостаточные данные относительно долгосрочной безопасности радиоактивного йода.

Дети и подростки с аутоиммунным тиреотоксикозом в Великобритании обычно лечатся с момента постановки диагноза в течение 1–4 лет.После этого лечение прекращается, и пациенты, у которых наблюдается рецидив, возвращаются к ATD или им предлагается более радикальное лечение с помощью хирургического вмешательства или радиоактивного йода. Пожизненная замена гормона щитовидной железы потребуется, если щитовидная железа удаляется хирургическим путем или аблаируется радиоактивным йодом.

Избыток гормона щитовидной железы может оказать серьезное пагубное влияние на когнитивные функции, а также на здоровье сердечно-сосудистой системы и скелета. Поэтому крайне желательно поддержание клинически и биохимически эутиреоидного состояния.Есть два возможных подхода к лечению пациентов с ATD.

• «Блокируй и заменяй» (комбинированная) терапия — при которой выработка гормонов щитовидной железы предотвращается с помощью ATD, а затем добавляется тироксин в замещающей дозе.
• «Титрование дозы» (адаптивная) терапия — доза АТД регулируется таким образом, чтобы выработка гормонов нормализовалась.

Обе стратегии используются взрослыми эндокринологами, но неясно, какой из этих подходов наиболее подходит для молодых людей.

Возможные преимущества схемы «заблокировал и заменили»:

• Повышенная стабильность с меньшим количеством эпизодов гипер- или гипотиреоза.
• Уменьшение количества венепункций и обращений в больницу.
• Повышение уровня ремиссии после увеличения дозы антитероидных препаратов.

Потенциальные преимущества метода титрования дозы включают:

• Меньше побочных эффектов при более низкой дозе антитиреоидного препарата
• Улучшение соблюдения режима приема одного, а не двух лекарств.Мета-анализ, проведенный в основном на взрослых пациентах, пришел к выводу, что «титрование дозы» было наиболее подходящим способом лечения тиреотоксикоза из-за меньшего количества побочных эффектов, связанных с ATD, хотя группа авторов впоследствии подчеркнула значительные ограничения этого исследования.

Это проспективное многоцентровое исследование, целью которого является установить, какой режим — блокирование и замещение или титрование дозы — является наиболее подходящей лекарственной терапией тиреотоксикоза в детском и подростковом возрасте.

• Дата первичного завершения изменена с января 2019 года на ноябрь 2014 года
• Дата завершения исследования изменена с января 2019 г. на ноябрь 2015 г.

Тиреотоксикоз — исследование и лечение

РЕФЕРАТ

Болезнь Грейвса (БГ) и токсический узловой зоб (TN) являются причиной большинства случаев тиреотоксикоза, ассоциированного с гипертиреозом. Гипертиреоз подтверждается измерением подавленной концентрации тиреотропина в сыворотке (ТТГ) и повышенного уровня свободных гормонов щитовидной железы.Три терапевтических варианта — это антитиреоидные препараты, радиоактивный йод и хирургическое вмешательство. Тионамиды достигают длительной ремиссии в 35% случаев. Многие центры вводят фиксированные дозы йода-131; большие дозы приводят к улучшению показателей излечения за счет гипотиреоза. Хирургическое вмешательство обычно рекомендуется пациентам с большим зобом, компрессионными симптомами или значительной офтальмопатией.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

Ключевые моменты

• Болезнь Грейвса и токсический узловой зоб являются причиной большинства случаев тиреотоксикоза, ассоциированного с гипертиреозом

• Основными вариантами лечения являются антитиреоидные препараты, радиоактивный йод и хирургическое вмешательство

• In карбимазол и пропилтиоурацил достигают длительной ремиссии примерно в 35% случаев (титрование или схема блокирования и замены)

• Пациентам, которым назначают карбимазол или пропилтиоурацил, следует сообщить о риске агранулоцитоза

• гипертироидизм прогрессирования до субклинического гипертиреоза более вероятно, если ТТГ <0.01 мЕд / л

Введение

Тиреотоксикоз описывает нарушения избытка гормона щитовидной железы с повышенным синтезом гормона щитовидной железы или без него (гипертиреоз).

В Великобритании распространенность гипертиреоза составляет ~ 2% у женщин и 0,2% у мужчин. ¹ Заболеваемость наиболее высока среди кавказцев и в районах с дефицитом йода и растет с возрастом. ²

Этиология

Болезнь Грейвса (БГ) и токсический узловой (TN) зоб являются причиной большинства случаев тиреотоксикоза, связанного с гипертиреозом.БГ составляет ~ 80% случаев в районах с высоким содержанием йода, тогда как болезнь ТН составляет 50% случаев в районах с низким содержанием йода ³ (Таблица 1).

Таблица 1.

Причины тиреотоксикоза

Презентация

Степень тяжести симптома демонстрирует умеренную корреляцию с биохимической тяжестью ⁴ , и часто преобладают сердечно-сосудистые особенности (Таблица 2). Возраст, мужской пол и основные сердечно-сосудистые заболевания являются факторами риска фибрилляции предсердий (ФП), ⁵ независимый предиктор смертности.У пожилых пациентов чаще наблюдается потеря веса и сердечно-сосудистая декомпенсация. ⁶ Таблица 2. гипофиз. Нормальный уровень ТТГ в сыворотке почти всегда исключает тиреотоксикоз, за ​​исключением редких случаев аденом гипофиза, секретирующих ТТГ, или синдромов резистентности к гормонам щитовидной железы.Концентрация свободного тироксина (Т4) обычно повышается при явном гипертиреозе. Если ТТГ подавлен, а свободный Т4 в норме, следует измерить концентрацию свободного трийодтиронина (Т3) в сыворотке для оценки токсикоза Т3, который может представлять собой самую раннюю стадию гипертиреоза.

Диагностика БГ может быть очевидна по клиническим признакам, особенно если очевидны экстратироидные проявления. БГ может быть подтвержден путем измерения антител к рецепторам ТТГ. ⁷ Однако антитела к ТТГ-рецепторам могут снижаться, и их невозможно обнаружить, если их измерить после начала приема антитиреоидных препаратов.

Если причина тиреотоксикоза неясна, изотопное сканирование щитовидной железы (с технецием-99m) позволит отличить очаговое поглощение от одного или нескольких «горячих» узелков при болезни TN, если только не было недавнего воздействия йода (например, радиоконтраст). GD характеризуется диффузным повышенным захватом в обеих долях щитовидной железы. Поглощение очень низкое или отсутствует при тиреоидите, искусственном приеме гормона щитовидной железы или тиреотоксикозе, вызванном йодом.

Лечение

Бета-блокирующие агенты полезны для контроля симптомов, особенно у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Часто назначают пропранолол, но препараты более длительного действия, например атенолол, могут улучшить соблюдение режима лечения. Оральные блокаторы кальциевых каналов, например верапамил и дилтиазем, также могут использоваться для снижения частоты пульса у пациентов, которые не переносят бета-адреноблокаторы.

Основными вариантами лечения являются антитиреоидные препараты (тионамиды), радиоактивный йод и хирургическое вмешательство.

При лечении следует учитывать размер зоба, сроки будущей беременности, наличие значимых сопутствующих заболеваний и предпочтения пациентов.Рандомизированное исследование продемонстрировало одинаковое качество жизни для всех подходов, хотя радиоактивный йод был наиболее рентабельным. ⁸

Антитиреоидные препараты (тионамиды)

Карбимазол и пропилтиоурацил (PTU) являются препаратами выбора для лечения БГ. Метимазол — активный метаболит карбимазола. Их механизм действия подавляет организацию йодида и связывание йодтиронинов, блокируя синтез гормонов щитовидной железы. PTU также ингибирует периферическое монодейодирование Т4 в Т3.Период полувыведения метимазола из сыворотки крови составляет 6-8 часов, тогда как период полувыведения PTU составляет 1-2 часа. Карбимазол вводят один раз в день, тогда как ПТУ принимают два-три раза в день. Сообщается, что соблюдение более частого режима приема ПТУ ниже, чем при приеме метимазола один раз в сутки. Эти факторы и профиль побочных эффектов PTU привели к тому, что карбимазол стал предпочтительным антитиреоидным препаратом для большинства пациентов.

Режим титрования монотерапии

Первоначально карбимазол вводят в дозе 10–40 мг в день.FT4 измеряется каждые 4–6 недель, титруя дозу до тех пор, пока не будет достигнута поддерживающая концентрация 5–10 мг. После этого интервал тестирования может быть увеличен до нескольких месяцев. Лечение продолжается 12–18 месяцев. ⁹ Эквивалентные начальные дозы PTU составляют 100–300 мг в день, а поддерживающая доза — 50–100 мг в день.

Блокировать и заменить режим

Это альтернатива титрованию монотерапии. Когда только карбимазол (доза 30-40 мг в день) восстановил эутиреоз, начинают замещение тироксина (100-125 мкг в день).Это может помочь избежать ятрогенного гипотиреоза и снизить частоту биохимических анализов. Продолжительность лечения может составлять 6 месяцев, но может продолжаться дольше, особенно в контексте серьезного заболевания щитовидной железы. Некоторые врачи также используют этот подход, когда функция щитовидной железы демонстрирует заметные колебания во время лечения.

При использовании любого протокола длительная ремиссия достигается примерно в 35% случаев.

Побочные эффекты

Агранулоцитоз

Агранулоцитоз (количество гранулоцитов <5,000 / мм ³ ) является наиболее серьезным побочным эффектом, возникающим примерно в 1-3 раза на 1,000.Это идиосинкразия, но чаще всего наблюдается на ранних этапах лечения и при более высоких дозах (> 40 мг карбимазола). ПТУ в любой дозе с большей вероятностью вызывает агранулоцитоз по сравнению с низкими дозами карбимазола. ¹⁰ Всем субъектам, которым прописаны тионамиды, следует посоветовать и предоставить письменную информацию о прекращении терапии тионамидом и проведении срочной оценки количества лейкоцитов, если у них разовьется лихорадка или боль в горле. Регулярный мониторинг количества лейкоцитов не рекомендуется.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность карбимазола может быть холестатической или гепатоцеллюлярной. PTU может вызвать молниеносный некроз печени, который может быть фатальным, что в некоторых случаях требует трансплантации печени. ¹¹

Терапия радиоактивным йодом

Йод-131 может использоваться в качестве терапии первой линии при тиреотоксикозе, вызванном БГ. Это лечение выбора при болезни TN и во многих случаях рецидивов GD. Он противопоказан при беременности (так как может привести к удалению щитовидной железы плода) и при грудном вскармливании (из-за концентрации в грудном молоке).Людям со стабильным заболеванием щитовидной железы назначают радиойод, часто назначают курс глюкокортикоидной терапии, чтобы снизить вероятность клинического ухудшения.

Введение радиоактивного йода

Не оказалось возможным точно титровать дозы радиоактивного йода (путем оценки размера щитовидной железы или измерения поглощения изотопов), чтобы гарантировать излечение, избегая при этом гипотиреоза. Многие центры вводят фиксированные дозы йода-131 (370–740 МБк). Другие предпочитают более высокие дозы, что приводит к большему контролю тиреотоксикоза за счет гипотиреоза.Сообщалось о долгосрочном увеличении смертности от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний после радиойодтерапии, не приводящей к гипотиреозу. ¹²

Тионамиды следует отменить в течение как минимум 4 дней до и после радиоактивного йода. ¹³ Пациентам с легкой степенью тиреотоксикоза может не потребоваться предварительное лечение карбимазолом; другие могут быть преобразованы в эутиреоид, чтобы снизить небольшой риск тиреоидного шторма, связанного с радиационным тиреоидитом. Необычные побочные эффекты включают отек щитовидной железы и боль в горле.Функцию щитовидной железы следует повторно оценить через 4–6 недель после терапии йодом-131, а затем с аналогичными интервалами в течение 6 месяцев или до тех пор, пока пациент не станет гипотиреозом и не станет стабильным при заместительной терапии тиреоидным гормоном. Исследования не показали увеличения риска рака после тиреотоксикоза после радиойодтерапии. ¹⁴ Возможное, но небольшое увеличение риска рака щитовидной железы, скорее всего, отражает основное заболевание щитовидной железы, а не эффект йода-131. Похоже, что пациенты с болезнью TN имеют более высокую частоту злокачественных новообразований щитовидной железы и экстратироидных заболеваний после терапии йодом-131 по сравнению с пациентами с GD, но это может быть связано с смешивающим влиянием курения и возраста.

Радиойод могут вводить только лица, имеющие лицензию и средства ядерной медицины. Пациентов предупреждают об ограничении тесного физического контакта с другими на срок до четырех недель, особенно при использовании более высоких доз. Потребность в физической помощи или сопутствующие заболевания, такие как когнитивные нарушения или недержание мочи, делают длительный прием тионамидов (5–10 мг в день) более подходящим для некоторых пожилых ослабленных пациентов.

Хирургическое вмешательство

Хирургическое вмешательство обычно рекомендуется пациентам с большим зобом, компрессионными симптомами или значительной офтальмопатией или которым требуется быстрое лечение до беременности.

Пациентам перед операцией необходимо провести эутиреоидное лечение, чтобы снизить риск «тиреоидного шторма». Йод Люголя можно вводить за 10 дней до операции по поводу БГ, при которой предпочтительной операцией является тотальная тиреоидэктомия.

Осложнения, такие как рецидивирующее повреждение гортанного нерва, гипопаратиреоз и кровотечение, требующее повторной операции, возникают редко (<1%), когда операция проводится хирургом-щитовидным хирургом большого объема. ¹⁵

Тиреотоксикоз во время беременности и в послеродовом периоде

Беременных женщин с подтвержденным тиреотоксикозом следует лечить тионамидом с использованием самой низкой эффективной дозы, которая поддерживает уровень свободного Т4 в сыворотке крови в пределах нормы.PTU был предпочтительнее, потому что меньше проникает через плаценту и в грудное молоко. Карбимазол редко вызывает тератогенность. ¹⁶ Дефекты включают аплазию кожи и атрезию хоан. Сообщалось также о повышении частоты врожденных дефектов после воздействия ПТУ на ранних сроках беременности. ¹⁷ Однако они, как правило, менее серьезны. Обеспокоенность по поводу гепатотоксичности, связанной с PTU, привела к рекомендациям использовать PTU для пациентов в первом триместре беременности. БГ обычно рецидивирует в послеродовом периоде, что требует увеличения дозы тионамида.

Тиреоидэктомию не следует применять в первом и третьем триместрах беременности из-за тератогенных эффектов, связанных с анестетиками, и повышенного риска потери плода (первый триместр) и преждевременных родов (третий триместр).

No related posts.