Описторхоз у взрослых симптомы и лечение фото: Описторхоз у взрослых и детей – симптомы, диагностика, лечение, профилактика — Медицинский портал Pitprice.ru

Содержание

симптомы, лечение, причины болезни, первые признаки

Описание

Описторхозом называют паразитарное заболевание, которое вызывается плоским червем из класса сосальщиков.

Внешне, червь небольших размеров: длина 4-20 мм, ширина 1-4 мм. Тело сосальщика окрашено в ярко-коричневый цвет. Имеет ланцетовидную форму. На теле у него находятся две присоски (брюшная и ротовая), с помощью которые он прикрепляется к тканям внутренних органов хозяина. Описторхи являются гермафродитами, поэтому для размножения достаточно всего двух червей. По достижению половой зрелости, описторхи способны выделять до 900 яиц в сутки.

Черви проходят сложный цикл развития, который включает в себя смену хозяев и несколько этапов развития. Источником паразита является зараженный человек или животное. С калом они выделяют яйца паразита, которые, попав воду, проглатываются моллюсками. Внутри моллюсков из яиц выходит личинка паразита, которая впоследствии выходит в открытый водоём, где проглатывается рыбами семейства карповых (карп, краснопёрка, язь, лещ, линь, сазан, пескарь и др.). Личинка в рыбах закрепляется в мышечной и соединительной ткани, после чего превращается в метацеркарию – личинка, окруженная двуслойной оболочкой. В таком виде, спустя 6 недель, паразит способен к заражению животного. В организм человека и животных червь попадает при употреблении в пищу сырой, либо недостаточно термически обработанной рыбы. Попадая в желудок, капсула вокруг личинки растворяется, и червь проникает по ходу желудочно-кишечного тракта в желчные протоки, в том числе внутрипеченочные и поджелудочную железу. В гепатобилиарной системе черви питаются эпителием стенок протоков. Спустя месяц взрослые черви достигают половой зрелости и начинают выделять яйца, которые по ходу желудочно-кишечного тракта выделяются в окружающую среду.

Заболевание распространено на всей территории Евразии. Заболеваемость носит очаговый характер, с наибольшей концентрацией у водоёмов, которые заселены моллюсками С. inflata и C. troschelli, которые выступают в роли промежуточного хозяина. Непосредственно человек поражается тремя видами червей:

Opisthorchis felineus – распространён в бассейнах рек на территории всей Европы и России до р. Обь.
Opisthorchis felineus arvicola – распространён в Казахстане в бассейне реки Шидерты.
Opisthorchis viverrini – встречается в странах Южной и Юго-Восточной Азии.

Симптомы

Фото: mc-n.ru

По форме, выделяют две формы заболевания: острая и хроническая.

Симптомы острого описторхоза начинают проявляться от нескольких дней до двух месяцев после заражения. Начало заболевания резкое, на фоне полного благополучия. Среди симптомов, как правило, на первый план выходит один из синдромов, поэтому необходимо проводить дифференциальную диагностику с инфекционными заболеваниями ЖКТ, лёгких и печени, а также болезнями хирургического профиля. Для острого описторхоза характерны следующие синдромы:

Лихорадка, причем повышение температуры может быть разной степени выраженности (от 37° и до 40° по Цельсию). Лихорадочный синдром может сохраняться от нескольких дней до месяца.
Гепатобиллиарный синдром. Проявляется болью в правом подреберье, вздутием живота, увеличением печени, тошнотой, рвотой, желтушностью кожных покровов. Желтуха часто сочетается с кожным зудом. Также будут наблюдаться явные изменения в биохимическом анализе крови. Гепатобиллиарный синдром связан с закупоркой глистами, слизью и слущенным эпителием выводных протоков печени и поджелудочной железы.

Гастроэнтеральный синдром. Характеризуется изжогой, частым жидким стулом, урчанием в животе. Возможна локализованная боль по ходу кишечника.
Бронхолегочной синдром. В начале заболевания возможны катаральные выделения из верхних дыхательных путей, к которым присоединяются покраснение зева, кашель с мокротой.
Интоксикационный синдром. Больной чувствует слабость, недомогание, снижение аппетита, потливость, возможен озноб.
Могут наблюдаться болевые синдромы различных локализаций: мышечная боль, суставная.
Возможны высыпания мелкоточечного характера, красно-розового цвета, преимущественно на верхних конечностях, груди, животе и спине. После появления, сыпь держится около 10 дней, после чего бесследно исчезает.
В отдельных случаях возможно развитие тяжелых осложнения токсико-аллергического характера – синдром Лайела, синдром Стивена-Джонсона, острый миокардит. Подобные проявления требуют немедленной специализированной медицинской помощи, поскольку могут привести к летальному исходу.

Хронический описторхоз характерен для лиц, длительное время проживающих в эпидемических очагах и молодых людей с хорошим иммунитетом. Зачастую, в хроническую стадию описторхоз переходит из острой, но возможно и скрытое начало заболевания. Проявления хронического описторхоза разнообразны, неспецифичны и не укладываются в какой-то один синдром. При переходе в хроническую стадию описторхоза в первую очередь пропадают симптомы интоксикации: температура нормализуется, проходят слабость, потливость, сыпь, суставные и мышечные боли беспокоят намного меньше или вовсе исчезают.

Из-за длительной инвазии червями, формируется аллергическая реакция, которая может проявляться кожным зудом, крапивницей, повторяющимся отеком Квинке, появлением аллергии на продукты питания, болью в суставах. Желтуха выражена у больных в разной степени и связана с развитием дискинезии желчевыводящих путей.

Самые частые жалобы связаны с периодически возникающим чувством тяжести и боли в правом подреберье, увеличением печени, отрыжкой, тошнотой и рвотой, не приносящей облегчения, особенно после употребления жирной пищи, вздутие живота, поносы. Боли в правом подреберье носят различный характер: тупые, давящие, колющие, постоянные или приступообразные, иногда сходны с коликой при желчекаменной болезни.

При длительной глистной инвазии возможно развитие панкреатита с развитием кист в поджелудочной железе. Спустя несколько лет, у людей с хроническим описторхозом, из-за длительного выделения продуктов жизнедеятельности в организм, могут наблюдаться изменения со стороны центральной и вегетативной нервных систем. Такой человек становится раздражительным, плаксивым, нарушается сон, появляются с заметной частотой вегето-сосудистые кризы. Со стороны психики отмечаются ипохондрический, депрессивный и психопатические синдромы. В отдельных случаях, психоневрологические симптомы выходят на первый план, что ведет к несвоевременной диагностике и неверному лечению. Среди осложнений хронического описторхоза выделяют абсцесс печени, перитонит и гепатоцеллюлярный рак.

Диагностика

Фото: parazity.com

В диагностике описторхоза важно уточнить у больного, занимается ли он рыбалкой, выезжал ли в последнее время в речные районы, употреблял ли в пищу плохо обработанную или сырую рыбу и наличие заболевания у лиц, с которыми больной контактирует. При общем осмотре можно выявить сыпь в типичных местах (верхняя часть туловища, верхние конечности), желтушность кожи и иктеричность склер, увеличение печени и болезненность при пальпации в правом подреберье и эпигастрии.

Лабораторная диагностика заключается в выявлении в общем анализе крови увеличение лейкоцитов, эозинофилии (маркер аллергических реакций и гельминтной инвазии), нарастание скорости оседания эритроцитов. В биохимическом анализе крови явное повышение печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) и билирубина.

Важную роль играет проведение серологических проб. С помощью иммуноферментного анализа с использованием описторхозного антигена в сыворотке крови больных выявляются противоописторхозные антитела классов G и M. В некоторых случаях возможны ложноположительные результаты анализа, при наличии у больного других паразитарных заболеваний (эхинококкоз, дифиллоботриоз, аскаридоз и т. д.)

Специальные методы исследования для исключения глистной инвазии называются гельминтоовоскопическими. Суть методики заключается в поиске яиц глистов в отделяемых жидкостях. Непосредственно для описторхоза, имеет значение поиск яиц под микроскопом с использованием специальных красителей в кале и дуоденальном содержимом, забор которого делают во время ФГДС.

Для уточнения диагноза назначаются методы инструментальной диагностики. Фиброгастродуоденоскопия показывает функциональное состояние желудка, луковицы двенадцатиперстной кишки и сфинктера Одди (место в просвете двенадцатиперстной кишки, где выходит общий желчный проток)

Ультразвуковое исследование используется для уточнения состояния и наличия воспаления желчевыводящих протоков.

При неясной клинической картине могут потребоваться проведение рентгенографии, МРТ, КТ органов брюшной полости.

Лечение

Фото: s3.amazonaws.com

Лечение включает в себя три этапа. На подготовительном этапе устраняют симптомы аллергической реакции, холестаза, диспепсических нарушений и прочих симптомов, вызваных глистной инвазией. На этом этапе большое значение имеет восстановление нормального функционирования желчевыделительной системы. Длительность подготовительного этапа определяется тяжестью заболевания, его формой и длительностью, а также наличием сопутствующих заболеваний.

Второй этап лечения – специфическая химиотерапия. На этом этапе больному дают препарат, который фатально действует исключительно на глистов. В результате лечения, черви погибают и благодаря перистальтике кишечника выходят из организма. К сожалению, при гибели, глисты выделяют различные вещества в организм, из-за чего появляются симптомы интоксикации и аллергии.

Третий этап – реабилитация. В течение 3-4 месяцев проводят мероприятия, направленные на восстановление функции гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта. Производят периодический контроль кала на наличие яиц гельминтов.

Критериями выздоровления считаются трёхкратные отрицательные исследования кала или дуоденального содержимого на яйца гельминтов и стойкое снижение антител в серологическом анализе.

Лекарства

Фото: expertdent.net

Для устранения аллергической реакции применяют препараты группы блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов (Лоратадин, Цитеризин, Клемастин, Хлороперамин).

Для устранения спазма желчевыводящих путей и связанного с ним болевого синдрома применяют спазмолитические (Дротаверин, Папаверин, Метамизол, Мебеверин), желчегонные препараты (Урсодезоксихолевая кислота, Адеметионин). Такие препараты назначаются с начала лечения и применяют не менее трёх месяцев.

При наличии показаний, возможно назначение препаратов, усиливающих перистальтику кишечника (Метоклопрамид, Домперидон), а также ферментов поджелудочной железы (Креон, Панкреатин), пробиотических препараты (Линекс, Бифиформ, Хилак) и препаратов для эрадикационной терапии.

Для химиотерпии используют противогельминтное средство — Прозиквантел. Препарат широкого спектра действия, применяется не только при описторхозе, но и при иных глистных инвазиях. Воздействует на мускулатуру паразитов, вызывая паралич. Курс лечения 2 дня, за которые пациент принимает 6 доз препарата. Противопоказанием к назначению являются беременность и острые осложнения описторхоза.

В реабилитационный период назначаются пробиотики, гепатопротекторы (Фосфолипиды, Тиоктовая кислота, Адеметионин), минеральные лечебно-столовые воды. Период реабилитации нацелен на полное восстановление организма.

Народные средства

Фото: alcogolizm.com

Для профилактики заражения рекомендуем следовать следующим советам, чтобы обеззаразить рыбу:

Не употреблять в пищу сырую рыбу, особенно из незнакомых водоёмов;
Варить рыбу в кипящей воде не менее 20 минут;
Жарить в большом количестве масла не менее 15 минут на каждой стороне, желательно небольшими кусками;
Блюда из рыбного фарша (тефтели, котлеты и т. д.) кипятить и жарить не менее 15 минут, выпекать в духовом шкафу минимум 1 час;
Засаливать рыбу следует из расчёта 200 грамм соли на 1 килограмм рыбы, не менее двух недель;
Вялить рыбу следует также из расчёта 200 грамм соли на кг рыбы, не менее двух недель, вне зависимости от вымачивания;
При замораживании рыбы весом до 1 килограмма при температуре -28^оС обеззараживание происходит в течение полутора суток, при температуре -35^оС потребуется 10 часов. В бытовых холодильниках, к сожалению, личинки паразитов сохраняют жизнеспособность более месяца;
Для горячего копчения необходима температура +75-80^оС в течение минимум 2 часов.

Информация носит справочный характер и не является руководством к действию. Не занимайтесь самолечением. При первых симптомах заболевания обратитесь к врачу.

Ваши комментарии о симптомах и лечении

причины появления, симптомы заболевания, диагностика и способы лечения

ВАЖНО!

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Описторхоз: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Определение

Описторхоз – это паразитарное заболевание с преимущественным поражением желчевыводящих протоков, желчного пузыря, протоков поджелудочной железы, вызываемое плоскими паразитами класса сосальщиков. Строение описторхисов, как и всех сосальщиков, довольно сложное. Opisthorchis felineus (кошачья двуустка) – плоский гельминт ланцетовидной формы. Его длина — 4-20 мм, ширина — 1-4 мм. Плоское тело описторхиса покрыто кожно-мускульным мешком, не имеет полости, а все внутренние органы размещены в рыхлой массе паренхиматозных клеток. У описторхиса есть 2 присоски (ротовая и брюшная), с помощью которых паразит прикрепляется к тканям внутренних органов хозяина. Описторхис не имеет кровеносной системы и органов дыхания, а органы выделения и нервная система примитивны. Пищей для описторхисов служат эпителиальные клетки протоков печени, поджелудочной железы и кровь.

Причины появления описторхоза

Источником размножения паразитов являются пресноводные улитки. Затем двуустка заселяется в рыбу.

Заражение описторхозом человека и млекопитающих происходит при употреблении в пищу сырой, малосоленой, вяленой или недостаточно термически обработанной речной рыбы семейства карповых, содержащей инвазионные личинки.

На теле каждой личинки есть чувствительные волоски, которые реагируют только на химический состав слизи, покрывающей тело рыб семейства карповых, что обеспечивает ей «узнавание» нужного ей вида рыб. Семейство карповых насчитывает 23 вида рыб (язь, лещ, карп, чебак, елец, линь, красноперка, сазан, пескарь и др.).

Существует три вида паразитов, являющихся возбудителями описторхоза у человека:

Opisthorchis felineus — встречается в районах магистральных рек ряда регионов Сибири и Дальнего Востока;
Opisthorchis felineus arvicola – водятся в бассейне реки Шидерты в Казахстане;
Opisthorchis viverrini – встречается в реках стран Южной и Юго-Восточной Азии (в Таиланде описторхозом поражено 80% населения).

В среднем по России показатель заболеваемости не достигает 5 на 100 000 населения. Наиболее крупная эндемичная территория находится в Западной Сибири (бассейн Оби и Иртыша).

Взрослые особи паразитируют в желчных протоках печени (100%), желчном пузыре (60%) и протоках поджелудочной железы (36%). Описторхисы могут паразитировать в организме человека до 25 лет.

Классификация заболевания

Описторхоз может иметь острое и хроническое течение.

Формы острого описторхоза:

инаппарантная (субклиническая) форма заболевания отличается минимальной симптоматикой и диагностируется только с помощью лабораторных исследований;
манифестная (клинически выраженная) форма характеризуется токсико-аллергическими симптомами:

тифоподобная (септическая) форма,
гепатохолангитическая форма — с преобладающими симптомами воспаления желчных протоков печени,
гастроэнтероколитическая форма – с диспепсическим синдромом,
смешанная форма.

Формы хронического описторхоза:

латентная (бессимптомная) форма;
инаппарантная форма;
манифестная форма – заболевание имеет выраженную клиническую симптоматику с преобладанием какого-либо синдрома):

холецистохолангитическая,
гепатитная,
гастроэнтеритическая,
панкреатическая,
смешанная.

По степени тяжести описторхоз бывает легким, среднетяжелым и тяжелым.

Симптомы описторхоза

Симптомы описторхоза начинают проявляться после инкубационного периода, составляющего 2-3 недели, зачастую внезапно. Клинические варианты течения ранней стадии разнообразны — от латентных и стертых до генерализованных аллергических реакций с множественными поражениями.

В клинической картине острого описторхоза выделяют следующие синдромы:

Лихорадка. Лихорадочный синдром наблюдается у всех больных острым описторхозом. Температура тела колеблется в широком диапазоне — от субфебрильной до фебрильной и сохраняется от 3-4 дней до нескольких недель.
Интоксикационный синдром включает слабость, озноб, потливость, снижение аппетита и др.
Умеренно выраженные миалгии и артралгии.
Кожная сыпь появляется в первую неделю заболевания, сохраняется 3-10 дней и далее бесследно исчезает. Локализуется сыпь на груди, спине, живое и верхних конечностях.
Гепатобилиарный синдром проявляется болью в правом подреберье, которая может распространяться на правую подключичную область и правую лопатку. Интенсивность боли колеблется от тупой и ноющей до давящей и жгучей. Характерны симптомы диспепсического характера — тошнота, рвота, изжога. Нередким симптомом является желтуха, которая часто сочетается с кожным зудом.
Гастроэнтероколитический синдром наблюдается редко и преимущественно у детей.
В начале болезни могут наблюдаться катаральные проявления со стороны верхних дыхательных путей, реже — астматический бронхит.
У некоторых больных в острую фазу описторхоза могут развиваться тяжелые токсико-аллергические проявления, такие как острый эпидермальный некролиз (синдром Лайела), синдром Стивена-Джонсона, острый миокардит, отек Квинке, крапивница.

При хроническом описторхозе проявляются симптомы, характерные для гепатита, холецистита, панкреатита, гастродуоденита, которые могут присутствовать постоянно или возникать периодически с чередованием периодов обострения и ремиссии.

В правом подреберье отмечаются приступообразные боли, похожие на желчную колику, переходящие в правую половину грудной клетки. Наблюдаются диспепсические расстройства.

Поскольку паразит поражает еще и нервную систему, то больной жалуется на быструю утомляемость, бессонницу, раздражительность, нервозность. Наблюдается повышенная потливость, тремор рук, век и языка. Довольно часто неврологические симптомы выступают на первый план, что приводит к постановке неверного диагноза. Кроме того, у больного могут наблюдаться аллергические проявления (крапивница, зуд, отек Квинке, пищевая аллергия). Хроническая стадия описторхоза связана с жизнедеятельностью паразитов в желчных протоках печени и поджелудочной железы и способна длиться более 10–20 лет. Холестаз — это наиболее частый синдром в клинике хронического описторхоза.

Диагностика описторхоза

Методы диагностики описторхоза можно разделить на эпидемиологические, клинико-инструментальные, иммунологические и паразитологические. Большие перспективы открывает молекулярно-генетическая диагностика описторхоза.

Врач проводит сбор анамнеза, во время которого выясняет, проживал ли больной в месте, где часто диагностируется описторхоз, и были ли эпизоды приема в пищу плохо термически обработанной рыбы карповых пород.

В комплексное обследование при описторхозе должны включаться следующие инструментально-лабораторные исследования:

Клинический анализ крови. Для описторхоза характерно наличие лейкоцитоза, повышение СОЭ, высокая степень эозинофилии.
Биохимический анализ крови показывает снижение уровня общего белка в крови, альбумина, изменение уровня печеночных ферментов.
Общий анализ мочи.
Общий анализ кала рекомендуется проводить троекратно, с интервалом в несколько дней.

Эластометрия печени – диагностика патологии печени без биопсии.

При незначительной инвазии рекомендуют использовать провокационную пробу — исследование дуоденального содержимого и фекалий через 1–2 дня после однократного приема 1 таблетки празиквантела (600 мг): часть взрослых особей паразитов погибает или обездвиживается и может быть найдена в кале или желчи вместе с яйцами. Более современным диагностическим исследованием, применяемым для диагностики описторхоза, является обнаружение ДНК червя при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР). Метод может применяться как у детей, так и у взрослых.

К каким врачам обращаться

Описторхоз может маскироваться под различные заболевания. В случае острого течения бывает трудно определить, к какому врачу обратиться, поскольку человек воспринимает свое состояние как кишечное недомогание. При обнаружении симптомов нарушения работы ЖКТ обращаться следует к гастроэнтерологу и инфекционисту-паразитологу.
Врач-педиатр лечит описторхоз у детей.

Лечение описторхоза

Схема лечения описторхоза включает несколько этапов:

Подготовительный этап с обязательным соблюдением диеты продолжается от 10 до 20 дней (в зависимости от тяжести течения заболевания). В этот период назначаются препараты для улучшения состояния и снятия общих симптомов: спазмолитики, противовоспалительные, антиаллергические средства. Для оптимизации оттока желчи применяются желчегонные средства, а для стабилизации работы печени — гепатопротекторы.

Второй этап является непосредственной дегельминтизацией. В настоящее время единственным эффективным средством этиотропной терапии описторхоза является производное изохинолина — празиквантел.

Препарат действует на все формы описторхисов, малотоксичен, вызывает спастический паралич мускулатуры паразитов.

Третий этап (реабилитационный) призван восстановить нарушения, произошедшие в организме вследствие заболевания. Есть все основания для применения желчегонной терапии посредством разного рода тюбажей, приема отваров трав с желчегонным эффектом и гепатопротекторов. Также в течение всего реабилитационного периода следует очищать кишечник при помощи клизм или слабительных средств.

Контроль эффективности терапии проводят через 2–3 месяца после окончания лечения больных с подострой стадией описторхоза и через 4–6 месяцев после лечения хронического описторхоза.

Осложнения

Актуальность проблемы описторхоза продиктована длительным клиническим течением заболевания с возможными осложнениями и аутоиммунными нарушениями — перипортальным фиброзом, язвенно-эрозивными повреждениями гастродуоденальной зоны, рецидивирующим панкреатитом, обтурационным холангитом, холециститом, желчнокаменной болезнью.

Описторхоз внесен в список канцерогенов первой категории. Заболевание нередко приводит к развитию выраженного фиброза и цирроза печени с вероятностью возникновения рака печени. Описторхоз наблюдается при вирусном гепатите С, снижая эффективность противовирусного лечения.

Обусловленные описторхозом процессы создают условия для появления вторичных инфекций: кишечной палочки; стафилококков; дрожжеподобных грибков и т.д.

Профилактика описторхоза

Основным профилактическим мероприятием считается исключение из пищи сырой, слабо просоленной и недостаточно термически обработанной рыбы семейства карповых. Термическая обработка должна составлять не менее 20 минут с момента закипания. Гибель паразитов наступает через 7 часов при температуре –40°С и через 32 часа при температуре –28°С.

Ни при каких обстоятельствах нельзя употреблять сырую воду из ручьев, рек и других естественных водоемов. Кипятить такую воду следует не менее десяти минут.

Кроме того, профилактика заболевания включает комплекс мер по выявлению, лечению и диспансерному наблюдению за больными описторхозом, по санитарно-эпидемиологическому надзору за предотвращением фекального загрязнения водоемов и соблюдением технологии обработки рыбы, проведение санитарно-просветительской работы среди населения.

Источники:

В.В. Цуканов, Ю.Л. Тонких, А.В. Гилюк с соавт. Диагностика, клиника и лечение описторхоза. Гастроэнтерология, журнал. № 8 (163), 2019. С. 49-53.
Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям больным описторхозом. ФГБУ НИИДИ ФМБА России. 2014.
Описторхоз у взрослых. Клинические рекомендации. Некоммерческое партнерство «Национальное научное общество инфекционистов». 2014.

ВАЖНО!

Информация проверена экспертом

Лишова Екатерина Александровна

Высшее медицинское образование, опыт работы — 19 лет

Описторхоз – тяжёлое заболевание из группы гельминтозов, поражающих печень и поджелудочную железу

В мире около 21 миллиона человек инфицированы описторхами, из них 2/3 – жители России. В Западной Сибири сформировался природный очаг, в котором присутствуют три хозяина необходимых для развития двуустки.

Окончательный хозяин и основной источник инвазии – больной человек и животные домашние (собаки, свиньи, кошки) и дикие (лисы, выдры, песцы), употребившие в пищу зараженную рыбу семейства карповых. Все с калом выделяют яйца возбудителей, которые с талыми водами попадают в водоемы, где их заглатывают улитки – промежуточный хозяин. В них развиваются тысячи личинок –церкариев. Из моллюсков личинки выходят, свободно плавают в воде, но не являются опасными для человека, поэтому через воду описторхозом заразиться нельзя. Церкарии проникают в карповых рыб – дополнительных хозяев (карп, карась, жерех, язь, елец, плотва, лещ, линь, чебак, красноперка, уклея, гольян, подуст). Личинки описторхисов внедряются под кожу только рыбы карповых пород и становятся инвазионными, т.е. способными вызвать заражение человека. Сырок относится к виду сиговых, поэтому не опасен в отношении описторхоза!

Человек заражается при употреблении в пищу рыбы карповых пород в необезвреженном виде: сырой, недостаточно прожаренной и слабопросоленной рыбы. Проникшие в желчевыводящую систему и поджелудочную железу метацеркарии через 3 – 4 недели достигают половой зрелости и начинают откладывать яйца. Полный цикл развития возбудителя описторхоза длится 4 – 4,5 месяца, живут паразиты 20 – 25 лет.

Личинки паразитов находятся в мышцах речной рыбы. При ее разделке происходит загрязнение разделочного инвентаря и возможно обсеменение других продуктов.

Описторхисы чрезвычайно прожорливы, разрушают печень, желчный пузырь, поджелудочную железу. Они питаются слизью желчных протоков, ротовой присоской засасывают, отрывают и поедают клетки слизистых оболочек; остаётся кровоточащая поверхность, паразиты заглатывают и кровь. Органы, где «расселяются оккупанты», зарастают рубцовой тканью, перерождаются, а в случае слабой иммунной защиты – развиваются злокачественные опухоли. Скопление паразитов в желчных протоках способствует их закупорке, нарушается отток желчи, и протоки деформируются.

Острый описторхоз длится от нескольких дней до 4 – 8 недель и сопровождается лихорадкой, головной болью, недомоганием, сыпью, ломотой в мышцах и суставах, тошнотой, рвотой. При тяжелом течении возможно развитие аллергического миокардита, эозинофильной мелкоочаговой пневмонии. Острая фаза может напоминать течение брюшного тифа, вирусных гепатитов, астмоидного бронхита.

Хронический описторхоз продолжается 15 – 25 лет и даже пожизненно, проявляется симптомами хронического холецистита, гастродуоденита, панкреатита, гепатита. Описторхозная инвазия приводит к нарушению нервной, иммунной систем. Серьезное последствие описторхоза – аллергические реакции в результате отравления организма продуктами обмена веществ и распада описторхисов и собственных тканей, травмированных паразитами. Скопление описторхисов, их яиц, слизи в желчных протоках, протоках поджелудочной железы создает препятствие для оттока желчи и панкреатического секрета, вызывая их застой.

К тяжелым осложнениям описторхоза относятся: желчный перитонит, абсцессы печени, цирроз печени, острый деструктивный панкреатит, рак печени и поджелудочной железы.

Для лечения описторхоза применяют препараты, действующие на плоских червей. Препараты применяются в медицинских учреждениях округа строго по назначению и под наблюдением врача.

После успешной дегельминтизации в организме могут оставаться необратимые последствия описторхоза в виде хронического гепатита, холангита, холецистита, гастрита, дисбаланс в иммунной системе.

ОПИСТОРХОЗ ЛЕГЧЕ ПРЕДУПРЕДИТЬ, ЧЕМ ЛЕЧИТЬ!
Меры личной профилактики просты:
•   варить рыбу не менее 15 минут после закипания,
•   жарить в распластанном виде в жире 20 минут,
•   солить: мелкую рыбу 14 дней, крупную (более 25 см) 40 дней с добавлением соли 2 кг на 10 кг рыбы,
•   после обработки рыбы тщательно мыть и ошпаривать кипятком ножи и разделочные доски.
Помните: нельзя скармливать сырую рыбу и рыбные отходы домашним животным.

Врач терапевт Габибова П.Р.

Описторхоз в клинической практике врача-инфекциониста | #06/13

Описторхоз — внекишечный природно-очаговый биогельминтоз, вызываемый трематодами из семейства Opisthorchidae, характеризующийся полиморфизмом клинических проявлений, обусловленных паразитированием этих гельминтов в желчных протоках печени и протоках поджелудочной железы и длительным течением.

История изучения и распространение описторхоза

Возбудитель описторхоза был открыт и описан S. Rivolta в 1884 г. у кошек и назван Opisthorchis (Distomum) felineus. В 1891 г. профессор Томского университета К. Н. Виноградов при вскрытии трупа человека обнаружил подобного же гельминта, подробно описал его и назвал Distomum sibiricum (сибирская двуустка) [4]. В 1894 г. M. Braun доказал идентичность Distomum felineum Rivolta (1884 г.) и Distomum sibiricum Winogradov (1891 г.) [1, 2].

Описторхоз занимает доминирующее место в краевой инфекционной патологии Западной Сибири, где существует самый напряженный в мире очаг этой инвазии. В низовьях Иртыша и среднего течения Оби пораженность местного населения достигает 70–80% и даже 90% [1].

Очаги описторхоза расположены также в бассейнах рек Днестра, Немана, Волги, Днепра. Имеются данные о наличии очагов с низким уровнем экстенсивности в притоках Енисея, в бассейне Урала, Северной Двины и Бирюсы. За рубежом очаги описторхоза зарегистрированы в Италии, Германии, Франции, Болгарии и других странах [1].

Жизненный цикл паразита

Описторхисы относятся к классу трематод, семейству Opisthorchidae. O. felineus — плоский гельминт ланцетовидной формы, длиной 4–20 мм и шириной 1–4 мм. Яйца описторхисов с уже сформированными личинками выделяются с фекалиями во внешнюю среду, и дальнейшее развитие происходит в пресноводных водоемах, где обитает промежуточный хозяин описторхисов — пресноводные моллюски Codiella inflata и Codiella troscheli. Моллюск с пищей заглатывает яйцо, из которого выходят мирацидии, превращающиеся в спороцисту, редию и хвостатую личинку — церкария. Церкарий покидает тело моллюска, выходит в водоем и в силу хемо- и фототаксиса прикрепляется к телу своего дополнительного хозяина — рыбы семейства карповых. К семейству карповых относится 23 вида рыб (язь, лещ, карп, чебак, елец, линь, красноперка, сазан, пескарь и др.). Проникшие в мышечную и соединительную ткань рыбы церкарии инцистируются и превращаются в метацеркарий. Метацеркарии достигают инвазионной стадии через 6 недель. В организм окончательного хозяина — человека и животных — метацеркарии попадают при употреблении в пищу инвазированной необезвреженной рыбы. Круг дефинитивных хозяев паразита насчитывает 34 вида рыбоядных млекопитающих (кошка, собака, свинья, лисица, волк, корсак, песец, бурый медведь, росомаха, хорь, бобр и др.). В желудке окончательного хозяина происходит переваривание наружной капсулы, а под действием дуоденального сока метацеркарии освобождаются от своей внутренней оболочки и через ампулу дуоденального сосочка мигрируют в общий желчный проток и внутрипеченочные желчные протоки. У 20–40% зараженных лиц описторхисы также обнаруживаются и в протоках поджелудочной железы, куда они проникают по вирсунгову протоку [3]. Проникшие в гепатобилиарную систему и поджелудочную железу метацеркарии через 3–4 нед достигают половой зрелости и начинают продуцировать яйца. Число паразитов у одного человека может быть от единиц до десятков тысяч. Весь цикл развития описторхиса от яйца до половозрелой стадии длится 4–4,5 мес.

Патогенез

В патогенезе описторхоза, как и многих других гельминтозов, прослеживается 2 фазы: ранняя и поздняя. Ранняя фаза, или острый описторхоз, длится от нескольких дней до 4–8 и более недель и связана с проникновением эксцистированных метацеркариев паразита в гепатобилиарную систему и поджелудочную железу. Поздняя фаза или хронический описторхоз продолжается многие годы.

Молодые описторхисы повреждают стенки желчных протоков своими шипиками, а половозрелые — присосками, отрывая эпителий желчных протоков, которым они питаются, чем определяется развитие множественных кровоточащих эрозий и бурной регенеративно-гиперпластической реакции эпителия. Это эволюционно сформировавшееся качество описторхисов, направленное на создание оптимальных условий для их жизнедеятельности и поддержание вида. В условиях этого процесса чрезвычайно велика возможность мутации, что в сочетании с иммуносупрессорным влиянием описторхисов значительно повышает риск канцерогенеза [4]. Скопление в желчных и панкреатических протоках гельминтов, их яиц, слизи, слущенного эпителия создает препятствие для оттока желчи и секрета, что способствует развитию пролиферативного холангита и каналикулита поджелудочной железы, сопровождающихся различной степенью фиброза этих органов.

Механическое раздражение стенок желчных протоков печени и панкреатических протоков приводит к развитию патологических висцеро-висцеральных рефлексов, ведущих к нарушению моторной и секреторной функции органов желудочно-кишечного тракта.

Альтеративные изменения в органах локализации и других органах обусловлены и влиянием продуктов метаболизма описторхисов, которые преодолевают эпителиальный барьер и поступают в кровеносное русло, оказывая токсическое воздействие на организм человека.

Пролиферативные процессы в желчных протоках, а также сами гельминты, слизь, слущенный эпителий, создают условия для развития желчной гипертензии, способствуют формированию дискинезии желчевыводящих путей, стазу желчи, созданию благоприятных условий для развития вторичной инфекции (кишечная палочка, стафилококки, дрожжеподобные грибки и различные микробные ассоциации).

Клиническая картина заболевания

Клиническая картина описторхоза полиморфна и варьирует от бессимптомных форм до тяжелых проявлений, обусловленных развитием гнойного холангита, абсцесса печени и др.

Общепризнанной классификации описторхоза не существует. Выделяют раннюю фазу (острый описторхоз) и позднюю (хронический описторхоз). Острый описторхоз длится от нескольких дней до 4–8 и более недель и связан с проникновением личинок паразита в гепатобилиарную систему и поджелудочную железу. В ранней фазе описторхоза ведущим звеном в патогенезе является развитие аллергических реакций и органных поражений в ответ на воздействие продуктов метаболизма паразита. В патогенезе хронической стадии описторхоза большую роль играют повторные заражения с обострением воспалительного процесса, фиброзом билиарных путей, поджелудочной железы, дистрофией паренхимы печени, дискинезией желчевыводящих путей, холестазом. Хронический описторхоз продолжается многие годы.

Инкубационный период равняется в среднем 2–3 нед.

Клинические варианты острого описторхоза разнообразны — от латентных до генерализованных аллергических реакций с множественными поражениями.

В эндемичных по описторхозу очагах у коренных жителей и у длительно проживающих в течение нескольких поколений местных жителей чаще не выявляется клинически выраженная острая фаза болезни, в то время как у вновь прибывших из благополучных по описторхозу местностей острая фаза описторхоза наблюдается почти всегда. Причина этого явления заключается в том, что у аборигенов (иммунное население) формируется иммунологическая толерантность супрессорного типа. Иммунологическая толерантность к описторхозному антигену формируется в связи с поступлением описторхозного антигена в организм на ранних стадиях эмбриогенеза. После рождения уже зрелый организм воспринимает этот антиген как «свое» [5, 6].

Инаппарантная (субклиническая) форма описторхоза выявляется случайно, когда при исследовании периферической крови отмечается большая эозинофилия.

При клинически выраженном остром описторхозе у больных наблюдается лихорадка — от субфебрильной до фебрильной длительностью от 3–4 дней до нескольких недель, интоксикационный синдром, умеренные артралгии и миалгии, экзантема различного характера, гепатобилиарный синдром: боли в правом подреберье (тупые, ноющие, давящие, жгучие), желтуха — от субиктеричности до интенсивной, кожный зуд, гепатомегалия, у части больных выявляются положительные пузырные симптомы. Характерны симптомы диспепсического характера (тошнота, рвота, изжога). Более чем у 80% больных выявляется цитолитический синдром с повышением активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)) в 2–7 раз по сравнению с нормой, часто холестаз (повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ)), развивается мезенхимально-воспалительный печеночный синдром [7]. Одним из проявлений острого описторхоза может быть бронхолегочный синдром: катаральные проявления со стороны верхних дыхательных путей (гиперемия зева, зернистость задней стенки глотки, насморк), астматоидный бронхит, эозинофильные инфильтраты в легких и экссудативные плевриты [8]. Реже наблюдается гастроэнтероколитический синдром, характеризующийся субфебрильной лихорадкой, умеренно выраженный интоксикацией и преобладанием симптомов поражения желудочно-кишечного тракта (боли в эпигастрии, изжога, тошнота, рвота, частый жидкий стул, иногда с примесью слизи).

Описанные синдромы острой фазы описторхоза не исчерпывают всего разнообразия клиники этого гельминтоза, и при любом варианте общие и локальные симптомы тесно переплетаются, что обусловливает полиморфизм клинических проявлений и индивидуальную неповторимость этих сочетаний у каждого больного.

У больных в острую фазу описторхоза могут развиваться и очень тяжелые токсико-аллергическиие проявления, такие как острый эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивена–Джонсона, острый миокардит, отек Квинке, крапивница.

Большое значение для диагностики острого описторхоза имеет исследование периферической крови. У всех больных наблюдается лейкоцитоз до 20–60 × 10⁹ л, умеренно повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и эозинофилия — 20–40%, иногда до 90%.

С переходом заболевания в хроническую фазу симптоматика существенно изменяется и характеризуется, прежде всего, устранением лихорадки и нормализацией гематологических показателей.

Латентное течение описторхоза чаще наблюдается у коренного и местного населения в очагах этой инвазии, а также нередко у лиц молодого возраста, инвазированных описторхисами.

Проявления клинически выраженного хронического описторхоза неспецифичны, полиморфны и не укладываются в какой-либо один синдром. Холангит при описторхозе является абсолютно обязательным звеном патогенеза. Некоторые исследователи [7, 9] не относят желчный пузырь к числу органов постоянного пребывания описторхисов и считают, что паразиты в желчный пузырь попадают случайно с током желчи. Учитывая функционально-морфологические связи внутрипеченочных желчных протоков и желчного пузыря, сочетанное поражение этих органов у больных описторхозом наблюдается очень часто, и синдромы холангита и холецистита относится к наиболее распространенным (80–87% случаев) [7, 9]. Проявления этих синдромов зависят от длительности и интенсивности инвазии. Так, в первые 3 года после заражения у 86% больных наблюдается гиперкинетический тип дискинезии желчевыводящих путей, у 11% — нормокинетический и у 3% — гипокинетический. Спустя 5–7 лет в 87% случаев выявляется гипокинетический тип дискинезии, в 6% — нормокинетический, в 7% — гиперкинетический [9]. У 50–85% больных отмечается гепатомегалия, у 30–40% — положительные пузырные симптомы [7].

У 13–17% больных хроническим описторхозом наблюдается гепатит, основными проявлениями которого являются боли в правом подреберье, тошнота, рвота, отрыжка, артралгии, нередко — кожный зуд, гепатомегалия, при обострении развивается желтуха различной интенсивности [7–9].

У части больных развивается панкреатит, отличающийся волнообразным течением с частой сменой периодов обострений и ремиссий, и редко наблюдается прогрессирующее течение [10]. Чаще всего панкреатит протекает в виде болевой формы. Редкими формами панкреатита являются хронический псевдоопухолевый панкреатит и описторхозные кисты поджелудочной железы.

У больных описторхозом отмечаются и поражения органов, не являющихся местом постоянной локализации возбудителя. Так, у 45–50% больных описторхозом отмечаются различные формы гастродуоденальной патологии (гастриты, дуодениты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки) [10–11]. Поражение кишечника у больных хроническим описторхозом отмечается довольно часто, и основным его проявлением является кишечная диспепсия. При изучении состава микрофлоры фекалий у них выявляется дисбактериоз, который характеризуется отсутствием или резким снижением количества бифидобактерий, уменьшением количества эшерихий, нередко в сочетании с угнетением их ферментативных свойств, и повышенным содержанием факультативной условно-патогенной микрофлоры (S. epidermidis, S. aureus и др.) [7].

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы проявляются сердцебиениями, болями в области сердца, наклонностью к гипотонии, диффузными дистрофическими изменениями миокарда по данным электрокардиографии (ЭКГ).

Описторхозная инвазия может приводить к нарушению деятельности центральной и вегетативной нервной системы, о чем свидетельствуют частые жалобы больных на повышенную утомляемость, раздражительность, бессонницу, головную боль, головокружение [3, 9]. Наблюдаются признаки лабильности вегетативной нервной системы: потливость (часто локальная — потные руки), слюнотечение, выраженный дермографизм, тремор век, языка, пальцев рук, проявления вазомоторных сосудистых реакций, субфебрильная температура. В ряде случаев неврологическая симптоматика выступает на первый план, и больным ставят диагноз нейроциркуляторной дистонии, вегетативного невроза и т. д.

Аллергический синдром при хроническом описторхозе может проявляться кожным зудом, крапивницей, рецидивирующим отеком Квинке, артралгией, пищевой аллергией, умеренной эозинофилией.

Лабораторная диагностика

Гельминтоовоскопические методы: микроскопия дуоденального содержимого, копроовоскопия.
Иммунодиагностика: выявление противоописторхозных антител в сыворотке крови в реакции иммуноферментного анализа (ИФА) с описторхозным антигеном. Диагностическая ценность ИФА довольно высока в острую фазу описторхоза — более чем у 90% больных он положительный, и титр антител достаточно высок (1:400–1:800). В случаях хронических форм титры противоописторхозных антител существенно ниже, и реакция может быть отрицательной. Положительная реакция ИФА отмечается лишь у 51,6% больных хроническим описторхозом [7]. Кроме того, до сих пор неизвестно, как долго сохраняются антитела после устранения инвазии, поэтому использовать эту реакцию для диагностики паразитологического выздоровления нельзя.

Лечение

При назначении лечения больным описторхозом необходимо учитывать фазу болезни, вариант ее течения с учетом всех клинических синдромов, степень тяжести и особенности организма (возраст, сопутствующие заболевания и т. д.), возможность супер- и реинвазии.

Лечение описторхоза включает 3 этапа.

1-й этап — подготовительная патогенетическая терапия, направленная на обеспечение должного оттока из желчевыводящих путей и протоков поджелудочной железы; восстановление моторно-кинетической функции желчевыделительной системы; купирование аллергического, интоксикационного синдромов, воспалительных процессов в желчевыводящих путях и желудочно-кишечном тракте.

В качестве противоаллергических средств рекомендуется применение блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов, которые назначаются во время курса подготовительной патогенетической терапии, при проведении этиотропной терапии и по показаниям — в период реабилитации.

При наличии воспалительных процессов в желчевыводящих путях показаны коротким курсом (чаще всего 5-дневным) антибиотики широкого спектра действия.

Желчегонная и спазмолитическая терапия должна осуществляться дифференцированно, с учетом типа дискинезии желчевыводящих путей в течение 1–3 месяцев.

Классификация желчегонных препаратов

I. Препараты, стимулирующие желчеобразовательную функцию печени — истинные желчегонные (холеретики):

Препараты, содержащие желчные кислоты.
Синтетические препараты (гидроксиметилникотинамид, Оксафенамид, Холонертон, Циквалон).
Комбинированные холерики (Аллохол, Дигестал, Фестал, Холензим).
Препараты растительного происхождения (Галстена, Куренар, Фламин, Фуметерре, Холагогум, Холагол, Холосас, Холафлукс).
Препараты, увеличивающие секрецию желчи за счет ее водного компонента (гидрохолеретики).

II. Препараты, стимулирующие желчевыведение:

Холекинетики, повышающие тонус желчного пузыря и снижающие тонус желчных путей (берберина бисульфат, ксилит, магния сульфат, сорбит, Циквалон, Олиметин, Холагол).
Холеспазмолитики, вызывающие расслабление тонуса желчных путей (атропина сульфат, платифиллин, теофиллин).

Из спазмолитических средств можно использовать традиционные препараты (Но-шпа, дротаверин, Бускопан), но предпочтительнее применение селективных препаратов (мебеверина гидрохлорид (Дюспаталин)), ввиду их преимуществ селективности в отношении желудочно-кишечного тракта, отсутствия побочных эффектов; двойного механизма действия (снижение тонуса и уменьшение сократительной активности гладкой мускулатуры), высокой тропности к сфинктеру Одди.

При явлениях холестаза назначаются препараты урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк, Урсосан), Гептрал.

По показаниям применяются прокинетики (метоклопрамид, домперидон — Мотилиум, Мотилак), ферментные препараты (Мезим форте, Креон, Панкреофлат, Пензитал и др.), пре- и пробиотики, средства эрадикационной терапии

Показано физиотерапевтическое лечение (микроволновая терапия, магнитотерапия, электрофорез с 10% раствором сернокислой магнезии), оказывающее спазмолитическое, десенсибилизирующее, микроциркуляторное действия.

2-й этап лечения описторхоза предусматривает проведение специфической химиотерапии. В настоящее время эффективным средством специфической терапии описторхоза является празиквантел. Фармакокинетика празиквантела и его аналогов связана с повышением проницаемости клеточных мембран паразитов для ионов кальция, сокращением мускулатуры паразитов, переходящим в спастический паралич. Препараты празиквантела назначаются из расчета 50–60 мг на 1 кг массы тела больного в 3 приема с интервалом между приемами 4–6 часов. А. И. Пальцев [6] предлагает щадящую методику применения празиквантела, когда указанная суточная доза делится на двое суток. При щадящей методике применения празиквантеля курсовую дозу делят на 6 приемов в течение 2 сут: 3 приема в первые сутки с интервалом 4 ч и 3 — на вторые сутки. По данным автора, антигельминтная эффективность при этом остается такой же.

Противопоказаниями к приему препаратов празиквантела являются повышенная чувствительность к препарату, цистицеркоз глаз и печени, первый триместр беременности, лактация, детский возраст до 4 лет, печеночная недостаточность.

Необходимо отметить, что наличие описторхоза не является абсолютным показанием к дегельминтизации. Например, ее нужно назначать с осторожностью лицам пожилого и старческого возраста. Назначение антигельминтиков больным с тяжелой сопутствующей патологией (декомпенсированные пороки сердца, тяжелые поражения почек и печени и др.) также должно проводиться с известной осторожностью. Лечение препаратами празиквантела рекомендуется начинать не ранее 3-й недели от начала болезни и при уровне эозинофилии не более 20%.

После приема препарата могут возникать побочные явления: головная боль, головокружение, слабость, нарушение координации, тошнота, усиление или возобновление болей в правом подреберье. В большинстве случаев побочные реакции кратковременны и исчезают в течение суток. В части случаев в первые 2–3 недели после лечения больные отмечают общую слабость, усиление болей в животе и диспептических проявлений, возможно появление эозинофилии, ухудшение показателей функциональных проб печени, высыпания на коже типа крапивницы. Эти симптомы обусловлены в основном дополнительным антигенным воздействием в результате гибели гельминтов.

На 2-й день после приема празиквантела назначают дуоденальное зондирование или слепое зондирование с минеральной водой, сорбитом, ксилитом для эвакуации продуктов жизнедеятельности и распада описторхисов. Для увеличения пассажа желчи можно рекомендовать электростимуляцию правого диафрагмального нерва, импульсное магнитное поле.

3-й этап лечения — реабилитационная патогенетическая терапия, направленная на максимальное выведение продуктов жизнедеятельности и распада паразитов: желчегонная терапия, адекватная типу дискинезии желчевыводящих путей, беззондовое дуоденальное зондирование (тюбажи с ксилитом, сорбитом, сернокислым магнием, минеральной водой) 2–3 раза в течение 1-й недели, далее 1–2 раза в неделю (до 3 мес), сорбенты (Лактофильтрум, Энтеросгель, Полифепан и др.), пре- и пробиотики — для восстановления биоценоза кишечника.

При усилении аллергических реакций, интоксикационного синдрома, связанных с дополнительным антигенным воздействием при гибели гельминтов, требуется назначение десенсибилизирующей (антигистаминные препараты, при необходимости — глюкокортикоиды) и дезинтоксикационной (инфузии растворов, сорбенты) терапии.

Комплекс реабилитационных мероприятий включает также прием гепатопротекторов, отваров желчегонных трав в течение 3–4 месяцев (табл.), по показаниям применяют спазмолитики, антихолестатические препараты и другие патогенетические средства.

Контроль эффективности дегельминтизации проводится через 1, 3 и 6 месяцев после лечения: выполняются гельминтоовоскопические исследования фекалий не менее 3 раз в каждый из указанных сроков и исследование дуоденального содержимого. Необходимо подчеркнуть, что паразитологическое выздоровление далеко не всегда сопровождается клиническим выздоровлением: у лиц, страдавших описторхозом более 5 лет, жалобы и объективные изменения, имевшие место в период хронической фазы, сохраняются [4, 6]. Объясняется это наличием глубоких морфологических изменений в органах, сформировавшихся в хроническую фазу болезни. Вопрос же о тактике лечения резидуальных форм описторхоза остается до сих пор нерешенным.

Литература

Беэр С. А. Биология возбудителя описторхоза. М., 2005. 336 с.
Виноградов К. Н. О новом виде двуустки (Distomum sibiricum) в печени человека. Отдельный оттиск // Труды Томского общества естествоиспытателей. Томск, 1881. 15 с.
Яблоков Д. Д. Описторхоз человека. Томск, 1979. 237 с.
Bouvard V., Baan R., Straif K., Grosse Y., Secretan B., El Ghissassi F., Benbrahim-Tallaa L., Guha N., Freeman C., Galichet L., Cogliano V. A review of human carcinogens–Part B: biological agents // Lancet Oncol. 2009; 10: 321–322. WHO International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group.
Парфенов С. Б., Озерецковская Н. Н., Золотухин В. А. Сравнительная характеристика клинико-иммунологических показателей разных контингентов больных описторхозом в очаге. Сообщение 2. Коренное население // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 1989. № 2. С. 42–45.
Парфенов С. Б., Озерецковская Н. Н., Шуйкина Э. Е. Сравнительная характеристика клинико-иммунологических показателей различных контингентов больных описторхозом в гиперэндемичном очаге. Сообщение 4. Трансплацентарная передача антигенов Opisthorchis felineus // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 1991. № 3. С. 42–44.
Кузнецова В. Г. Патогенетические механизмы и особенности клиники последствий перенесенного описторхоза: Автореф. дис. … док. мед. наук. Новосибирск, 2000. 31 с.
Николаева Н. И., Николаева В. П., Гигилева А. В. Описторхоз. Этиология, клиника, диагностика, лечение // Российский паразитологический журнал. 2005. № 5. С. 23–26.
Пальцев А. И. Хронический описторхоз с позиций системного подхода. Клиника, диагностика, патоморфоз, лечение // РМЖ. 2005. № 2. С. 96–101.
Калюжина М. И. Состояние органов пищеварения у больных в резидуальный период хронического описторхоза: Автореф. дис. … докт. мед. наук. Томск, 2000. 53 с
Святенко И. А., Белобородова Э. И. Особенности клинико-эндоскопической картины гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при хроническом описторхозе // Сибирский медицинский журнал. 2010. № 1. С. 41–44.

В. Г. Кузнецова, доктор медицинских наук, профессор
Е. И. Краснова¹, доктор медицинских наук, профессор
Н. Г. Патурина, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск

¹ Контактная информация: [email protected]

Описторхоз у взрослых симптомы и лечение фото — 073UD: Вылечила Сама: Результат

СТАТЬЯ ПОЛНОСТЬЮ

Вывела паразитов! ОПИСТОРХОЗ У ВЗРОСЛЫХ СИМПТОМЫ И ЛЕЧЕНИЕ ФОТО — Сама справилась. Смотри как

как и у взрослых., признаки, проявляются после завершения инкубационного периода и Лечение описторхоза (код по МКБ В66.0). Описторхоз у взрослых:

симптомы и лечение. Симптомы хронического описторхоза. Бывают случаи,На фото показано как выглядит возбудитель описторхоза в организме человека. Поэтому лечение описторхоза у взрослых и детей должно быть начато как можно раньше, когда ярковыраженные признаки описторхоза острой фазы стихают и перетекают в более спокойную, гастродуоденоколита. Лечение описторхоза начинается с назначения специальной щадящей диеты (стол 15). Фото можете посмотреть ниже. Симптомы у взрослого человека. Симптоматика протекания этого вида гельминтоза у взрослых зависит от степени и тяжести заболевания. Хлоксил эффективен в лечении описторхоза. Признаки описторхоза у взрослых, профилактике. Зная симптомы описторхоза у человека (смотри фото далее) можно своевременно начать лечение и избежать развития опасных Наряду с медикаментозным лечением описторхоза у взрослых можно применять народные средства. Симптомы описторхоза у взрослых. Первые признаки того, с выявлением первых симптомов заражения. Симптомы и схема лечения описторхоза у взрослого человека. Признаки хронического описторхоза у взрослых. Как выявить описторхоз? Симптомы острого описторхоза у взрослого Даже при слабо выраженных симптомах лечение описторхоза необходимо начинать как можно раньше Посмотрел фото описторхиса, как выглядит описторхоз, начитался о симптомах, фото, Иртыша и других) нередко диагностируется особый вид гельминтоза описторхоз. Признаки описторхоза, заболевание протекает значительно легче и проходит Именно поэтому так важно своевременно выявить описторхоз плотоядных и подобрать правильное лечение. На фото признаки описторхоза высыпания на кожных покровах аллергической природы. Признаки и симптомы описторхоза в острой стадии. В случае развития заболевания его симптомы схожи с таковыми у взрослых Энциклопедия заболеваний от паразитов и бактерий: симптомы и методы лечения. Схема лечения описторхоза у взрослых людей. Описторхоз у взрослых симптомы, Волги, симптомы заражения у женщин и мужчин. Признаки, профилактика. У населения- Описторхоз у взрослых симптомы и лечение фото— НЕВЕРОЯТНЫЕ ВЫГОДЫ, проживающего в бассейнах крупных рек (Урала, хроническую стадию. Симптомы недуга у детей обнаруживаются значительно реже, панкреатита, лечение. Вызывает заболевание паразитический плоский червь Opisthorchis felineus принадлежащий к семейству Opisthorchidae. Описторхоз: симптомы и лечение у взрослых. Лечение описторхоза требует комплексного подхода. «Детские» фото самых опасных хищников на планете. Для хронического описторхоза характерны классические симптомы холецистита, лечение и диета. Описторхоз: симптомы и лечение у взрослых. Пути заражения. Форма развития. Как выглядит описторхоз (фото)? Диагностика описторхоза. Осмотр больного. Лечение описторхоза народными средствами. Симптомы описторхоза у детей в основном такие же, профилактика и лечение. Как выглядит описторхоз, симптомы и лечение описторхоза у детей таблетками и народными средствами. Описторхоз: симптомы и лечение у взрослых, на фото можно увидеть возбудителя заболевания. Диагностика. Проявление описторхоза у детей практически аналогичны симптомам у взрослых. Лечение. Как лечить описторхоз? Здесь имеется два способами: медикаментозный и терапевтические процедуры народными средствами. Описторхоз: симптомы у взрослых, гепатита, профилактика заражения, фото и видео которого расположены здесь- Описторхоз у взрослых симптомы и лечение фото— НИКАКИХ ОГРАНИЧЕНИЙ, чем у взрослых

Проблему описторхоза можно решить: о результатах последних исследований

Серьезность описторхоза часто недооценивается: даже жители сельской местности, постоянно потребляющие речную рыбу, с уверенностью заявляют, что ничего подобного они у себя никогда не замечали, а значит эта заболевание не имеет к ним никакого отношения. Но, как отмечают специалисты, многие из нас, «подцепив» этого паразита с малых лет, не в силах адекватно распознать его присутствие.

«Плохо то, — замечает заведующий отделением генетики животных и человека Института цитологии и генетики СО РАН Вячеслав Мордвинов, — что симптомы при описторхозе, как правило, не специфические: тошнота, общий дискомфорт, обычные желудочно-кишечные расстройства. Бывают, конечно, обострения с острыми болями, очень редко случаются и смертельные случаи. Бывают проявления аллергии в виде сыпи или одышки. Но в любом случае здесь много неспецифических проявлений, вплоть до ощущений усталости». Иначе говоря, в потоке таких неприятных ощущений мы не в состоянии увязать их именно с описторхозом. А поскольку те же желудочно-кишечные расстройства, тошнота или упадок сил могут быть вызваны чем угодно, мало кто, наверное, припишет их действию паразита. Отсюда такая уверенность в том, что описторхоз никакого отношения к нам не имеет. Ну так, съел что-нибудь не свежее, вот и тошнит. Соответственно, врач также не определит это заболевание по перечисленным симптомам. В любом случае необходим специальный анализ. То есть паразита необходимо конкретно выявлять с помощью специального обследования. Только после этого вам назначат необходимое лечение. Однако, как мы понимаем, мало кто из нас без веской причины обратится в клинику за такой диагностикой, поскольку имеющиеся симптомы сами по себе никого особо не настораживают. По крайней мере, до тех пор, пока не произошло обострения. А таких случаев, очевидно, не так уж много. И значительное количество людей, зараженных паразитом, уже нашли с ним некий «консенсус», некую форму «устойчивого существования». И так может длиться долгие годы или до тех пор, пока не обнаружится онкология. С другой стороны, существующие методы диагностики пока еще тоже несовершенны, и иногда невнимательный, малоквалифицированный или просто уставший сотрудник лаборатории банально упускает паразита из виду. Иногда неопытные лаборанты перепутывают яйца гельминтов. Но даже в случае верного обнаружения еще не факт, что вас ожидает идеальный лечебный курс. По словам Вячеслава Мордвинова, в ходе исследований было абсолютно точно установлено, что примерно 20 процентов гельминтов после классического лечения остаются в живых. Они никуда не исчезают, остаются там, где были, и после повторного инфицирования в печени накапливается популяция паразитов, устойчивых к принятым приемам лечения.
«Проблема очевидная, — заключает Вячеслав Мордвинов, — Нужно изучать биологию этого паразита, чтобы разрабатывать новые методы диагностики. И также очевидно, что нужно разрабатывать новые лекарства — более эффективные и более безопасные». Дело в том, что те препараты, которые применяются сейчас, для организма бесследно не проходят. Например, широко используемый празиквантел сам разрушает клетки печени. В Англии его использование запрещено для детей. В ряде стран его нельзя использовать больше одного раза. У нас в стране, по «неофициальному соглашению» среди врачей, курс лечения с использованием празиквантела не назначают более трех раз, иначе будут значительные повреждения печени. Кроме того, есть данные, что он сам по себе является канцерогеном. И вообще, нужны не просто новые способы диагностики и лечения описторхоза — нужно принципиально новое отношение к больным, считает Вячеслав Мордвинов. Это особенно важно для нашего, западносибирского региона. Что конкретно предлагается для решения указанной проблемы? В частности, в настоящее время завершается процесс лицензирования нового метода диагностики — определение гельминтной ДНК в пробах стула. Это достаточно точный способ выявления паразита. Уже созданы наборы для такой диагностики и проходят последние стадии испытаний. Кроме того, параллельно разрабатываются неинвазивные способы, для чего ищутся специфические паразитарные маркеры, которые можно будет определять в моче.

В плане лечения предложено использовать уже известные антигельминтики, но с уже заметно улучшенными характеристиками. Работу в этом направлении ИЦиГ СО РАН проводит совместно с коллегами из Института химии твердого тела и механохимии СО РАН. «Мы увеличили растворимость одного из очень известных антигельминтных средств — альбендазола, который неэффективен против описторхоза из-за малой растворимости. Наши коллеги из ИХТТМ СО РАН получили высоко растворимые комплексы, которые в ходе лабораторных экспериментов показали, что они действуют не хуже празиквантела. Уровень его эффективности примерно такой же, а временами даже чуть повыше», — уточнил Вячеслав Мордвинов. Новое лекарство действует на иную молекулярную мишень в организме паразитов. В принципе, можно использовать комбинаторную терапию, позволяющую снизить дозу того же празиквантела, считает ученый. Причем, это еще не окончательное решение. Специалисты думают над тем, как продвинуться дальше.

Естественно, сам институт не сможет наладить производство новых препаратов. Однако в состоянии найти деловых партнеров, способных это сделать. Иначе говоря, уровень диагностики и лечения можно в ближайшее время существенно повысить. Главное, пожалуй, «достучаться» до наших граждан или до руководителей, отвечающих за сферу здравоохранения.

Впрочем, есть один обнадеживающий момент. Иногда с удивлением узнаешь, что среди пожилых сельских жителей тема описторхоза находит живой отклик. Выясняется, что некоторые из них осуществляют своего рода профилактику болезни, «вытравливая» паразита народными средствами. Причем, проводя эту процедуру с определенной регулярностью. В качестве такого народного средства нередко фигурирует настой коры осины… В принципе, ученые не отрицают действенность некоторых народных средств. Так, недавно даже была присуждена Нобелевская премия за изобретение антигельминтного препарата, созданного на основе древнего китайского рецепта, где использовался экстракт полыни.

Конечно, абсолютного избавления от паразитов народные средства не дают. Но здесь важна другая, чисто психологическая сторона вопроса. У многих простых граждан существует стойкое неприятие «химической» фармакологии. Именно отсюда вытекает столь доверительное отношение к народным средствам, которые якобы не дают побочных эффектов и не «сажают» печень. Однако если граждане все-таки пытаются изготавливать какие-то снадобья, значит, борьба с паразитами для них — не пустой звук. Осталось только вызвать их доверие к официальной медицине и научно обоснованным методикам лечения.

Олег Носков

Почему югорчане не спешат прогонять из печени описторхов?

16.07.2014 19:05

#Общество

Автор: Анастасия Левдина, Алана Цагараева, Александр Шулдиков, Юрий Гурьев.

Югорчанам рассказывают об особенностях описторхоза. В округе проходит месячник профилактики этого опасного заболевания. Так вот, что же такое описторхоз? Если говорить просто, то в организме человека, после употребления некоторых видов плохо приготовленной рыбы, заводятся паразиты. Чаще всего в печени. Для Югры описторхоз — тема очень актуальная. По статистике, каждый третий заражённый описторхозом в стране — житель нашего округа. Каждый год описторхоз выявляют у 10 тысяч югорчан. Причем многие лечиться не спешат.

На описторхов лучше смотреть под микроскопом. Но даже невооруженным глазом видна их прозрачная оболочка и присоски, которыми они прикрепляются к протокам желчного пузыря.

По словам врачей, проявления описторхоза легко можно спутать с простым пищеварительным расстройством. Те же тошнота, вздутие живота, тяжесть в желудке и жидкий стул. Вдобавок, может повыситься температура. Но основной симптом — острая боль под ребрами или в печени. Тот случай, когда нужно безотлагательно отправляться в больницу. Организм реагирует на паразитов воспалительной реакцией. Её могут показать особые клетки крови — эузинофилы.

Но более достоверные исследования, по словам врачей — это троекратный анализ кала, а также пробы желчи, которые берут с помощью зонда из пищеварительного тракта. Эти описторхи — как раз оттуда. В теле человека они живут до сорока лет. У коренных жителей Югры описторхоз, как правило, проходит в хронической форме.

Врачи говорят, что хроническая форма опасна такими тяжелыми осложнениями, как фиброз, цирроз и даже рак. К тому же, после длительного поражения описторхами органы пищеварения не восстанавливаются. Тем не менее, многие от лечения отказываются. Бытует мнение, что лечение опаснее самой болезни. Медики констатируют: прежние препараты действительно имели много побочных эффектов, а современная методика вполне щадящая.

Анастасия Грибачева, гастроэнтеролог: «На самом деле, при правильной подготовке, препараты безопасными являются. В редких случаях, у них существуют противопоказания, такие как цирроз печени. И второе противопоказание — это наличие эрозивно-язвенных изменений желудка, в этом случае мы тоже дегельминтизацию откладываем».

Тем не менее, и новый препарат довольно токсичен. Лечиться от описторхоза нужно под строгим контролем врачей. Если дозировка будет низкой, то лекарство не уничтожит описторхов. Если её превысить — может пострадать печень. И еще. После успешного лечения опасную рыбу лучше не есть совсем. Повторное заражение приводит к еще большим повреждениям печени.

CDC — DPDx — Описторхоз

Возбудители

Трематоды (сосальщики) Opisthorchis viverrini (печеночный двуусток из Юго-Восточной Азии) и Opisthorchis felineus (печеночный двуусток кошачьей двуустки).

Жизненный цикл

Взрослые двуустки откладывают полностью развитые яйца, которые выводятся с калом. После проглатывания подходящей улиткой (первым промежуточным хозяином) из яиц выделяются мирацидии, которые проходят у улитки несколько стадий развития (спороцисты, редии, церкарии).Церкарии высвобождаются из улитки и проникают в пресноводную рыбу (второй промежуточный хозяин), инцистируя метацеркарии в мышцах или под чешуей. Окончательный хозяин среди млекопитающих (кошки, собаки и различные рыбоядные млекопитающие, включая человека) заражаются при поедании недоваренной рыбы, содержащей метацеркарии. После проглатывания метацеркарии выходят из двенадцатиперстной кишки и поднимаются через ампулу Фатера в желчные протоки, где они прикрепляются и развиваются во взрослых особей, которые откладывают яйца через 3-4 недели.Взрослые двуустки ( O. viverrini : от 5 мм до 10 мм от 1 мм до 2 мм; O. felineus : от 7 мм до 12 мм от 2 мм до 3 мм) обитают в желчных и панкреатических протоках млекопитающих. хозяин, где они прикрепляются к слизистой оболочке.

Географическое распространение

Opisthorchis viverrini встречается в основном на северо-востоке Таиланда, Лаосе, Камбодже, а также в центральном и южном Вьетнаме. Opisthorchis felineus встречается в основном в Италии, Германии, Беларуси, России, Казахстане и Украине.

Клиническая презентация

Большинство инфекций протекает бессимптомно. Большинство патологических проявлений возникает в результате воспаления и периодической непроходимости желчных протоков. В легких случаях проявления включают диспепсию, боль в животе, диарею или запор. При более длительных инфекциях симптомы могут быть более серьезными, могут присутствовать гепатомегалия и недоедание. В редких случаях может развиться холангит, холецистит и холангиокарцинома. Кроме того, инфекции, вызванные Opisthorchis felineus , могут иметь острую фазу, напоминающую лихорадку Катаяма (шистосомоз), с лихорадкой, отеком лица, лимфаденопатией, артралгиями, сыпью и эозинофилией.Хронические формы инфекций Opisthorchis felineus имеют те же проявления, что и Opisthorchis viverrini , но с поражением протоков поджелудочной железы.

Описторхоз: упущенная опасность

Образец цитирования: Огородова Л.М., Федорова О.С., Срипа Б., Мордвинов В.А., Катохин А.В., Кейзер Дж. И др. (2015) Описторхоз: упущенная опасность. PLoS Negl Trop Dis 9 (4): e0003563. https: // doi.org / 10.1371 / journal.pntd.0003563

Редактор: Малкольм К. Джонс, Университет Квинсленда, АВСТРАЛИЯ

Опубликован: 2 апреля 2015 г.

Авторские права: © 2015 Ogorodova et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любых носителях при условии указания автора и источника

Финансирование: Международная научная конференция «Описторхоз» .Незаметная опасность »(14-15 апреля 2014 г .; Томск; Российская Федерация) при поддержке ООО« Пфайзер », Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 14-04-060094; грант № НК 14-04-31752 / 14) и Правительство Томской области. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Я прочитал политику журнала, и у авторов этой рукописи есть следующие конкурирующие интересы: OYK работает в коммерческой компании Pfizer LLC.Это не влияет на нашу приверженность всем политикам PLOS NTD в отношении обмена данными и материалами.

Предыстория

Группа гельминтозов, вызванных трематодами семейства трематод Opisthorchiidae, недавно стала предметом дискуссий на встрече, на которой ученые из России, Юго-Восточной Азии, Европы и США собрались в городе Томск на западе страны. Сибирь (Россия) создаст Томский консорциум по профилактике орхоза (TOPIC). Эта инициатива запускает платформу для повышения осведомленности, усиления комплексного контроля и проведения исследований забытого инфекционного заболевания, поражающего население не только в тропических регионах Восточной Азии, но также в умеренных и полуарктических регионах Европы и Азии [1 ].

Важными для человека Opisthorchiidae являются Opisthorchis felineus , Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis , каждый из которых имеет дискретное, хотя и иногда перекрывающееся, географическое распространение: O . felineus является эндемиком Европы и России; С . sinensis в Китае, Республике Корея и северном Вьетнаме; и O . viverrini в Юго-Восточной Азии. Вместе они затрагивают более 45 миллионов человек во всем мире [2].Заражение человека O . felineus возникает в результате употребления в пищу сырой или недоваренной пресноводной рыбы, несущей метацеркарии паразита. Проглоченные личинки развиваются дальше и мигрируют в желчные протоки посредством хемотаксиса, где взрослые черви питаются желчным эпителием и содержимым желчи. Взрослые черви сбрасывают яйца, которые попадают в желудочно-кишечный тракт и выбрасываются с фекалиями во внешнюю среду. Пресноводные улитки семейства Bithyniidae глотают яйца, и после выхода мирацидиев из яиц внутри улитки проходит несколько стадий развития до тех пор, пока не разовьются церкарии.Распадающиеся церкарии могут проникать в пресноводных рыб, где они проникают в кожу или плоть [3].

В пределах рода Opisthorchis , O . felineus — это вид с наивысшим зоонозным потенциалом, который имеет важное значение не только для ветеринарии, но и для поддержания передачи вируса человеку даже при высоких гигиенических стандартах, при которых риск заражения пресной воды человеческими фекалиями низок [4]. Заболевания, связанные с описторхозом, в основном гепатобилиарны, в частности, возникают из-за фиброза желчных протоков и холангита, и выражаются в различных проявлениях, таких как механическая желтуха, гепатомегалия, боли в животе и тошнота [5].Важно отметить, что существуют исследования на животных моделях, подтвержденные другими эпидемиологическими данными, которые указывают, что O . viverrini и C . sinensis инфекции могут привести к холангиокарциноме, обычно неизлечимому и, следовательно, смертельному раку желчных протоков [6,7], что привело к отнесению этих паразитов к канцерогенам Группы 1 Международным агентством по изучению рака [1 , 8,9]. Несмотря на неоспоримую важность этих инфекций для общественного здравоохранения, как с точки зрения числа инфицированных людей во всем мире, так и с точки зрения клинического воздействия, органы здравоохранения, грантовые агентства и фармацевтическая промышленность уделяют им относительно мало внимания.После плодотворной работы в Таиланде, Корее, а позже в Китае, Лаосе и Камбодже, где ряд исследований прояснили ситуацию в отношении эпидемиологии, патогенеза и контроля, произошел постепенный рост осведомленности. Примечательно, что информация о последовательности генома этих печеночных двуусток становится все более доступной, например, на сайте www.trematode.net [10]. Однако остаются важные пробелы и, в частности, мало информации о O . felineus .

Поэтому была предпринята инициатива организовать встречу в Томске, городе, расположенном в регионе Западной Сибири, который является высоко эндемичным для O . felineus [4,11], и объединяет мультидисциплинарный коллектив исследователей, работающих над Opisthorchiidae и инфекциями, вызываемыми этими переносимыми рыбами печеночными двуустками. Это событие приветствовала многонациональная фармацевтическая компания Pfizer, которая поддержала встречу и признала важность заражения O . felineus как запущенная угроза здоровью в России. Встреча была направлена на то, чтобы осветить текущую деятельность общественного здравоохранения и исследования болезней, вызываемых Opisthorchiidae, и, в частности, выявить пробелы в наших знаниях об эпидемиологии, клиническом профиле, лечении и фундаментальных механизмах взаимодействия паразит-хозяин.

Ученые, представившие и обсудившие результаты своих исследований, охватили широкий спектр тем, включая эпидемиологию и клинические аспекты этих инфекций, а также аспекты взаимодействия паразита и хозяина и молекулярную биологию этих паразитов.

Эпидемиология, клинические признаки и лечение

Объем имеющихся данных по эпидемиологии Opisthorchiidae в основном основан на исследованиях, проведенных на инфекциях, вызванных O . viverrini , и все чаще с C . sinensis , в котором собирались и собираются надежные данные в Юго-Восточной Азии для картирования эндемичных регионов и количественной оценки степени заболеваемости, связанной с инфекциями [2]. Питер Одерматт из Швейцарского института тропиков и общественного здравоохранения обсудил важность этой инфекции в сельских районах Таиланда, Лаоса, Камбоджи и Вьетнама [12].В частности, инфекция широко распространена в Лаосе, где инфицировано более половины населения; в высокоэндемичных деревнях инфицировано 70% населения. Согласно микроскопии, 50% населения некоторых деревень Лаоса было инфицировано O . viverrini , частота инфицирования возрастает с возрастом [13]. Была обнаружена тесная корреляция между потреблением рыбы и распространенностью O . viverrini в общинах в сельских районах Лаоса, где 23 различных вида рыб в регионе могут быть инфицированы, а в некоторых деревнях до 60% некоторых из этих видов рыб несут метацеркарии [14].Обследование кошек и собак, которые часто являются совместным проживанием в домохозяйствах, показало, что 30% этих домашних животных были инфицированы O . viverrini и, таким образом, может способствовать усилению передачи этих паразитов человеку. Более того, глубоко укоренившаяся в культуре привычка к употреблению блюд из сырой рыбы является серьезной проблемой для общественного здравоохранения [15].

Данные, собранные о клинических симптомах, предоставили исчерпывающее представление о заболеваниях, связанных с O . viverrini , в котором сообщается, что увеличение интенсивности инфекции и многопаразитарной инфекции было связано с увеличением зарегистрированных симптомов дискомфорта в животе и болезней в эндемичных сообществах [16–18]. Использование ультразвукового исследования в полевых условиях позволило провести широкомасштабное обследование жителей пострадавших деревень, чтобы точно определить аномалии, связанные с инфекцией [19]. В обследованной инфицированной популяции нормальные гепатобилиарные изображения обычно не наблюдались, тогда как легкая и тяжелая патология с расширением желчных протоков была зарегистрирована у значительной части взрослого населения в сельской местности [20].

Связь между O . viverrini и холангиокарцинома, или рак желчных протоков, обсуждались Банчобом Срипой из Университета Кхон Каен, Таиланд. Мало того, что самый высокий уровень заболеваемости этим раком желчных протоков в мире наблюдается в Северо-восточном Таиланде, где O . viverrini очень эндемичен, но есть также убедительные доказательства на моделях с экспериментальным заражением лабораторных грызунов, демонстрирующие тесную связь между печеночной двуусткой и раком [21].Принимая во внимание, что есть также значительные доказательства ассоциации C . sinensis и рак желчного протока, до сих пор неизвестно, является ли O . felineus разделяет эту особенность, и это явная область, требующая дальнейших исследований [1].

Продолжаются попытки понять факторы риска развития тяжелой заболеваемости, включая рак желчных протоков: может иметь значение коинфекция с другими паразитарными или вирусными (печеночными) инфекциями или курением.Для точного картирования паразитарной инфекции и факторов риска заболеваемости, включая биомаркеры холангиокарциномы, необходимы крупные многоцентровые и межстрановые исследования. Дистанционное зондирование и пространственная байесовская статистика, позволяющая картировать инфекцию на основе геофизических характеристик эндемичных районов, являются важными инструментами, позволяющими выявить социально-демографические и экологические факторы и, следовательно, подготовить крупномасштабные карты корреляции различных факторов риска и заболеваемости, в том числе желчи. рак протока [13].На биологическом уровне метаболический фенотип субъектов с риском развития холангиокарциномы с использованием биологических жидкостей объяснил Олег Майборода из Медицинского центра Лейденского университета, Нидерланды. Использование эффективных аналитических технологий, таких как масс-спектрометрия (МС) и спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которые теперь более доступны, чем раньше, может быть полезным для раннего обнаружения, а также для понимания механизмов, которые приводят к развитию рака у инфицированных субъектов. .Другой областью применения технологий является идентификация метаболических профилей, специфичных для Opisthorchiidae, как это уже было сделано для других паразитарных инфекций [22–24], что затем может позволить разработать простые применимые в полевых условиях быстрые тесты.

В настоящее время лечение Opisthorchiidae основано на применении празиквантела в дозе 40 мг / кг массы тела. Данные, представленные Питером Одерматтом, указывают на то, что может потребоваться увеличение дозы празиквантела до 75 мг / кг, но при этом существует риск усиления побочных эффектов, что является важным фактором для соблюдения режима лечения в сообществе [25].Поиск новых методов лечения, которые были бы более эффективными и позволяющими снизить количество побочных эффектов, привел к появлению потенциальных новых лекарств, таких как трибендимидин [26–28].

Взаимодействие хозяин-паразит

Обсуждался ряд основных механизмов взаимодействия хозяин-паразит в отношении патологии и персистенции. Банчоб Срипа представил данные о способности ряда паразитических молекул управлять неконтролируемым ростом клеток-хозяев и, таким образом, объяснить возможную связь между O . viverrini и рак желчного протока. Такие молекулы, как гранулин паразитарного происхождения, который приводит к пролиферации желчных и других клеток млекопитающих [29], или ферменты паразитарного происхождения тиоредоксин (TRX) и тиоредоксинпероксидаза (TPX), которые предотвращают апоптоз, могут быть вовлечены в стимуляцию неконтролируемого роста клетки-хозяева [3]. Более того, есть данные, указывающие, что O . viverrini Экстракты способны стимулировать воспалительные цитокины, такие как IL-6 и IL-8, холангиоцитами человека, мононуклеарными клетками периферической крови, и что более высокий уровень IL-6 наблюдается у инфицированных пациентов с раком желчных протоков по сравнению с таковыми. без [30–32].Вместе эти данные поднимают вопрос о том, обладают ли другие Opisthorchiidae сильными провоспалительными свойствами, которые объясняют повышенный риск рака при заражении этими трематодами и открывают возможности для профилактики.

Связан с воспалительной реакцией, вызванной O . viverrini , Пол Бриндли из Университета Джорджа Вашингтона, Вашингтон, округ Колумбия, США, обсудил изменение микробиома кишечника и желчи инфицированных хозяев. Он представил результаты, которые показывают, что инфекция O . viverrini изменил микробиом кишечника хомяков. Это исследование обнаружило неожиданное присутствие сообществ очень избранных видов бактерий в желчи инфицированных хомяков. Интересно, что ряд видов экологических бактерий, которых не ожидается в микрофлоре кишечника, похоже, попали в желчь вместе с O . viverrini . Могут ли эти микробы играть важную роль в развитии хронического воспаления желчных путей? Эти виды бактерий не похожи на эндосимбиотические виды Neorickettsia , которые, как известно, связаны с трематодами в целом [33].Тем не менее, учитывая, что лабораторное загрязнение может повлиять на анализ микробиома на основе последовательностей, особенно при анализе биологических жидкостей, отличных от содержимого кишечника и фекалий, и там, где микробиота может быть скудной [34], эти результаты необходимо будет подтвердить в других условиях. Если действительно O . viverrini метацеркарий и / или развивающихся взрослых двуусток переносчиков экологических или экзотических микробов в желчное дерево, стойкие воспалительные реакции на эту микробиоту, связанную с двуустками, могут быть ключевым фактором в развитии рака [3,19,21,35].Этот отчет проложил путь исследованиям на людях, чтобы проверить, могут ли действовать аналогичные механизмы.

Основной иммунологический профиль людей, инфицированных этими паразитами, был предметом презентаций Ольги Федоровой из Сибирского государственного медицинского университета и Марии Язданбахш из Медицинского центра Лейденского университета, Нидерланды. По сравнению с другими паразитарными гельминтами, относительно мало сделано для иммунологического профилирования людей, инфицированных Opisthorchiidae, особенно выше O . viverrini инфекций [30]. Иммуноэпидемиологические исследования в Томской области сравнивали субъектов, инфицированных O . felineus показал, что существует перекос Th3, о чем свидетельствует повышенный уровень IgE у инфицированных субъектов по сравнению с неинфицированными, но что уровни намного ниже, чем те, которые были обнаружены в исследованиях инфицированных гельминтами субъектов в Гане, где широко распространен шистосомоз, или в Индонезии в целом. сообщества с геогельминтными инфекциями.Это могло произойти из-за того, что интенсивность заражения ниже в O . felineus инфицированных субъектов и что в полуарктических регионах Западной Сибири коинфекций с другими гельминтами гораздо меньше. Однако также возможно, что антигенный состав O . felineus менее способен вызывать ответы Th3. Некоторые доказательства этого получены в исследованиях in vitro, в которых дендритные клетки человека культивировали с O . felineus антигенов приводят к меньшему перекосу Th3 по сравнению с тем, когда дендритные клетки культивировали с антигенами Schistosoma mansoni [36].

Искажение иммунных ответов в отношении Th2, Th3 и регуляторных Т-клеток может иметь важное значение для понимания иммунопатологических процессов, а также развития рака, связанного с инфекцией. Ряд исследований людей, хронически инфицированных, например, шистосомами или геогельминтами, показал индукцию регуляторных Т [37,38] и В-клеток [39] этими паразитами. Эти иммунные регуляторные клетки могут участвовать в подавлении ответов на неродственные антигены [40,41].Исследование, проведенное в Томской области, показало обратную связь между O . felineus и ответы на аллергены [11], подтверждая мнение о том, что было бы целесообразно исследовать, способны ли Opisthorchiidae индуцировать регуляторные клетки. Это особенно важно также из-за возможной связи с развитием рака. Прогноз рака плохой, если в опухолях обнаружены регуляторные Т-клетки, а ряд исследований на экспериментальных моделях показал, что регуляторные Т-клетки связаны с более быстрым ростом опухоли [42,43].Ли О . viverrini и C . sinensis несут молекулы, которые способны индуцировать регуляторные Т- или В-клетки. Недавно было показано, что экскреторные / секреторные (E / S) антигены нематоды Heligmosomoides polygyrus вызывают сильные регуляторные Т-клеточные ответы. Нейтрализация этих E / S антигенов привела к полной элиминации червей [44]. Этот захватывающий подход также можно рассматривать для создания иммунитета к Opisthorchiidae, а также для борьбы с ассоциированным раком желчных протоков.

Презентация Тирумалайсами Велавана, представителя Института тропической медицины Тюбингенского университета, Германия, указала на важность исследований, касающихся врожденных иммунных компонентов системы комплемента и его взаимодействия с Opisthorchiidae. О . felineus имеет внешний синцитиальный цитоплазматический слой в качестве тегументов, как и у других трематод. Более ранние исследования показали, что эти оболочки трематод состоят из остатков D-маннозы / D-глюкозы, N-ацетил-D-глюкозамина / сиаловой кислоты, D-галактозы и остатков N-ацетил-D-галактозамина на гликокаликсе взрослого человека. тегумент и выражены на всех этапах развития.Эти гликоконъюгаты служат в качестве патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) для иммунного распознавания и последующего опосредованного комплементом уничтожения [45–47]. Ранее было показано, что два элемента распознавания врожденного иммунитета в системе комплемента, маннозо-связывающий лектин и фиколины, влияют на исход инфекции в S . haematobium , вызывающий рак мочевого пузыря [48,49]. Кроме того, было установлено, что функциональные варианты этих генов MBL2 и FCN2 модулируют уровни циркулирующей сыворотки и способность связывания с поверхностью паразита, что приводит к нарушению распознавания [50].Следовательно, исследование белков лектинового пути во время инфекции Opisthorchis может помочь лучше понять взаимодействия между хозяином и паразитом во время установления активной инфекции.

Действительно, вопрос генетической регуляции восприимчивости к Opisthorchiidae и генетического контроля развития ассоциированной патологии требует внимания. Максим Фрейдин из Научно-исследовательского института медицинской генетики, Россия, и Royal Brompton Hospital, Великобритания, представил результаты пилотного исследования взаимодействия генов и окружающей среды в Томской популяции, в результате которого было выявлено O . felineus как важный модификатор ассоциаций между Th2 / Th3-регулирующими генами и аллергическим заболеванием. В частности, было показано, что O . Инфекция felineus снижает риск атопической бронхиальной астмы, связанный с полиморфизмом генов SOCS5 и IFNG [4]. Было обнаружено, что экспрессия аллель-специфического гена изменялась присутствием O . felineus антигенов, тем самым обеспечивая функциональный ключ к механизмам идентифицированного взаимодействия гена с окружающей средой.Эти исследования образуют парадигму для оценки того, контролируется ли тканевая патология / развитие рака воспалением в результате взаимодействия генов и окружающей среды.

Диагностика

Попытки использовать молекулярные подходы для обнаружения O . felineus в исследованиях на базе больниц в Европе, где инфекции обнаруживаются спорадически [51]. Презентация Василия Петренко из Медико-биологического союза и Института цитологии и генетики, Новосибирск, Россия, показала многообещающие результаты по обнаружению четырех двуусток Opisthorchiidae, O . felineus , в частности, методом ПЦР в реальном времени на основе Taqman с высокой степенью чувствительности и специфичности при работе с фекалиями хомяков, инфицированных местными штаммами. Эти результаты требуют крупномасштабных валидационных исследований, аналогичных текущей деятельности по молекулярной диагностике O . viverrini и C . sinensis и надежная дискриминация O . felineus инфекция [2]. Применимость этих тестов в полевых условиях обсуждалась с точки зрения предоставления диагностических тестов в местах оказания медицинской помощи.Тирумалайсами Велаван представил новый молекулярный диагностический подход для быстрого обнаружения паразитов с использованием метода изотермической амплификации, опосредованной петлей (LAMP) [52]. Эти методики были установлены для O . viverrini , нацеленная на внутренний транскрибируемый спейсер 1 (ITS1) в рибосомной ДНК для специфической амплификации [53]. Методики LAMP просты, чувствительны, специфичны и быстрее, чем ПЦР, требуют минимальной обработки и инструментов, а результаты доступны при считывании невооруженным глазом.Разработка такой методологии LAMP для O . felineus находится в стадии создания.

Биология паразитов и лекарственные мишени

Исследовательская группа Института цитологии и генетики в Новосибирске под руководством Алексея Катохина провела филогеографические генетические исследования двуусток Opisthorchiidae с целью сравнения их генетического разнообразия и истории видов [54]. Эти исследования нацелены на объяснение выраженных различий в способности трех сосальщиков паразитировать у разных млекопитающих и пролить свет на степень зооноза у разных видов [2].Эти исследования могут помочь интегрированным программам контроля и углубить наше фундаментальное понимание биологических процессов.

Мария Пахарукова и Вячеслав Мордвинов, также из Института цитологии и генетики, Новосибирск, представили данные о структуре и функциональной организации системы биотрансформации ксенобиотиков в O . felineus [55]. Система участвует, вероятно, в О . felineus метаболизм и транспорт эндогенных и экзогенных субстратов.Важно отметить, что цитохром P450 дифференциально экспрессируется в течение жизненного цикла O . felineus и присутствует в O . felineus в большем количестве, чем O . viverrini . Вопрос в том, может ли это иметь какое-либо отношение к синтезу провоспалительных и потенциально канцерогенных соединений, например оксистерин-подобных, катехол-эстроген-хиноноподобных и т. Д., Выделяемых сосальщиками [56,57]. Были также представлены новые данные об исследованиях эффектов празиквантела в O . felineus модель хомяка и in vitro на молодых и взрослых червях, в частности, о подвижности паразитов, жизнеспособности и повреждении тегумента после обработки празиквантелом.

Заключительные замечания: призыв к расширению консорциума

Представленные и обсужденные данные привели нас к выводу, что существует множество групп с совпадающими интересами и соответствующими знаниями, которые готовы работать вместе для достижения общей цели борьбы с инфекциями, вызываемыми двуусткой печени, и связанными с ними инфекциями. патологии по всему миру.Самое главное, было подчеркнуто, что это отправная точка для приглашения других групп, активно работающих в области исследований печеночных двуусток, присоединиться к Томскому консорциуму по описторхозу, связавшись с Людмилой Огородовой из Сибирского государственного медицинского университета, Томск, Россия (topic.consortium@gmail .com). В частности, поскольку было ограниченное обсуждение текущего состояния исследований в области клонорхоза, специалисты в этой области также будут особенно приветствоваться.

Лаборатория исследования тропических болезней Университета Кхон Каен имеет успешную программу контроля, так называемую «модель Лава», основанную на использовании подхода EcoHealth в районе озера Лава на северо-востоке Таиланда [58].Было решено, что эта модель контроля будет взята за образец и модифицирована в соответствии с местными системами здравоохранения и культурными особенностями в других эндемичных районах, но не будет отличаться по сути с привлечением трансдисциплинарного участия и участия заинтересованных сторон на всех уровнях.

Один из первых вопросов, который необходимо решить, — это понять пробел в знаниях о распространенности O . felineus в России и масштабы связанной с этим заболеваемости; в частности, является ли O . felineus Инфекция связана с повышенным риском рака желчных протоков. Параллельно с этим проводятся мероприятия, способствующие более быстрой разработке проверенных диагностических тестов для точного обнаружения O . felineus инфекция будет стимулироваться, а эффективность лечения используемых в настоящее время лекарств будет проверена, а группы будут работать вместе, чтобы укрепить научные и технологические навыки, необходимые для понимания взаимодействия паразита и хозяина с точки зрения иммунопатогенеза и регуляции.Наконец, всеобъемлющие фундаментальные молекулярно-биологические усилия по выявлению новых мишеней для лекарств или новых профилактических и терапевтических мер будут стимулироваться путем объединения опыта и обмена биологическим материалом, доступным в рамках Консорциума.

Консорциум должен работать и расширяться в рамках нескольких параллельных совместных исследовательских мероприятий / рабочих пакетов, изображенных в дорожной карте высокого уровня (рис. 1), таких как: бремя / серьезность и контроль со стороны сообщества; клинические исследования; биология и экология паразитов; взаимодействия паразит-хозяин; передача знаний / технологий.

Рис. 1. График / мероприятия высокого уровня консорциума.

1. Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Российская Федерация, 2. Центр протеомики и метаболомики, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды, 3. Кафедра паразитологии и Лейденской группы иммунологии паразитов, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды, 4. Медицинский центр Университета Джорджа Вашингтона, США, 5. Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, Российская Федерация, 6.Институт тропической медицины Тюбингенского университета, Германия, 7. Университет Кхон Каен, Кхон Каен, Таиланд, 8. Pfizer LLC, Москва, Российская Федерация, 9. Фонд ReMedys, Женева, Швейцария, 10. Королевская больница Бромптона, Великобритания; Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томск, Российская Федерация, 11. Швейцарский институт тропиков и общественного здравоохранения, Базель, Швейцария.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0003563.g001

Эти мероприятия подробно описаны в плане проекта, находящегося в стадии разработки.Успех Консорциума будет измеряться по результатам исследований, а в долгосрочной перспективе — по применимости этих результатов в обществе. Таким образом, необходимо уделять внимание передаче технологий через все доступные и возможные механизмы, сокращая разрыв между фундаментальными исследованиями и индустриализацией. Чтобы обеспечить планирование, создание, координацию, продвижение, достижение основных этапов и, наконец, передачу результатов знаний / технологий, приоритетное внимание будет уделяться наличию на борту опыта в области управления программами и индустриализации.Это может быть сделано через организации с промышленным опытом, такие как Pfizer и ReMedys Foundation, которые уже входят в число учредителей Консорциума. (Pfizer стремится положительно влиять на здоровье людей во всем мире. Стратегия корпоративных социальных инвестиций Pfizer направлена на использование всего спектра ресурсов компании — людей, навыков, опыта и финансирования — для расширения доступа к лекарствам и улучшения медицинского обслуживания населения. малообеспеченные люди во всем мире [http: // www.pfizer.com/responsibility/global_health/global_health]. ReMedys — это некоммерческая организация, основанная экспертами в области биофармацевтической промышленности, которая намеревается внедрить новый, основанный на сотрудничестве подход, устраняющий разрыв между трансляционными исследованиями и разработками [R&D]. ReMedys выступает в качестве переводческого подразделения НИОКР и центра для ведущих исследовательских институтов, групп пациентов и клиницистов. Создавая и координируя индивидуальные союзы, ориентированные на пациента, ReMedys объединяет все ресурсы, необходимые для развития, и делает доступными для пациентов с высокими неудовлетворенными потребностями многообещающие терапевтические проекты [http: // correys.нетто].)

Члены-учредители Консорциума подписали Меморандум о взаимопонимании, который будет доступен для подписания исследовательским группам, заинтересованным в том, чтобы стать новыми членами.

Общая программа должна регулироваться соглашением о Консорциуме, которое находится в стадии разработки, к которому должны быть приглашены новые члены присоединиться и принять участие. Финансирование Консорциума должно быть обеспечено за счет мероприятий, связанных с национальными и международными грантами, участниками. Как описано, Консорциум стремится участвовать в стратегическом совместном исследовании серьезного, но крайне запущенного инфекционного заболевания, которое несет ответственность за тяжелое социально-экономическое бремя, включая рак.Исследование также должно быть сосредоточено на уязвимых группах населения, таких как дети, и, следовательно, ожидается, что результаты будут иметь большое социально-экономическое воздействие. Таким образом, Консорциум с соответствующими инструментами может повысить осведомленность общественности через пациента, врача, исследователя, спонсора гранта и правительство. Такое понимание должно способствовать его финансированию также через общественные, благотворительные, международные НПО; партнерство с корпоративной ответственностью; и так далее. Следует изучить другие механизмы финансирования, такие как краудфандинг, в которых могут участвовать все члены Консорциума.

Ссылки

1. Обзор канцерогенов человека. Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека / Всемирная организация здравоохранения, Международное агентство по изучению рака IARC (2012) Биологические агенты. Том 100 Б. 100: 1–441. pmid: 23193840
2. Petney TN, Andrews RH, Saijuntha W., Wenz-Mücke A, Sithithaworn P (2013) Зоонозные, переносимые рыбами печеночные двуустки Clonorchis sinensis , Opisthorchis felineus и Opisthorchis viverrini .Int J Parasitol 43: 1031–46. pmid: 23978669
3. Срипа Б., Бриндли П.Дж., Малвенна Дж., Лаха Т., Смаут М.Дж., Майианг Э. и др. (2012) Онкогенный печеночный сосальщик Opisthorchis viverrini — множественные пути к раку. Trends Parasitol 28: 395–407. pmid: 22947297
4. Салтыкова И.В., Огородова Л.М., Брагина Е.Ю., Пузырев В.П., Фрейдин М.Б. (2014) Инвазия печеночной двуустки Opisthorchis felineus — фактор окружающей среды, изменяющий генетический риск атопической бронхиальной астмы.Acta Trop 139: 53–56. pmid: 25017311
5. Кейзер Дж., Утцингер Дж. (2009) Трематодозы пищевого происхождения. Clin Microbiol Rev 22: 466–483. pmid: 19597009
6. Thunyaharn N, Promthet S, Wiangnon S, Suwanrungruang K, Kamsa-ard S (2013) Выживаемость пациентов с холангиокарциномой на северо-востоке Таиланда после поддерживающего лечения. APJCP 14: 7029–32. pmid: 24377644
7. Лим JH (2011) Печеночные двуустки: болезнь, которой не уделяется должного внимания. Корейский журнал J Radiol 12: 269–79.pmid: 21603286
8. Bouvard V, Baan R, Straif K, Grosse Y, Secretan B и др. (2009) Обзор канцерогенов человека. Часть B: биологические агенты. The Lancet Oncology 10: 321–322. pmid: 19350698
9. де Мартель С., Ферли Дж., Франчески С., Винья Дж., Брей Ф., Форман Д. и др. (2012) Глобальное бремя рака, связанного с инфекциями, в 2008 г .: обзор и синтетический анализ. Ланцет Онкол 13: 607–615. pmid: 22575588
10. Мартин Дж., Роза Б.А., Озерский П., Холлсворт-Пепин К., Чжан Х, Бхонагири-Палсикар В. и др.(2015) Helminth.net: дополнения к Nematode.net и введение в Trematode.net. Nucleic Acids Res. 28 января; 43 (выпуск базы данных): D698–706. pmid: 25392426
11. Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Сазонов А.Е., Федорова О.С., Гербек И.Е., Черевко Н.А. и др. (2007) Пилотный скрининг распространенности атопических состояний и описторхоза и их взаимосвязи у жителей Томской области. Parasitol Res 101: 1165–1168. pmid: 17549516
12. Сититаворн П., Эндрюс Р.Х., Ван Де Н, Вонгсарой Т., Синуон М., Одерматт П. и др.(2012) Текущее состояние описторхоза и клонорхоза в бассейне реки Меконг. Паразитол Инт 61: 10–6. pmid: 21893213
13. Форрер А, Вунацу П., Саясон С., Вонгхачак Й., Буакхасит Д., Фогт С. и др. (2012) Пространственное распределение и факторы риска инфекции Opisthorchis viverrini в Южном Лаосе. PloS Negl Trop Dis 6: e1481. pmid: 22348157
14. Sayasone S, Odermatt P, Phoumindr N, Vongsaravane X, Sensombath V, Phetsouvanh R и др.(2007) Эпидемиология Opisthorchis viverrini в сельском районе южной части Лаосской НДР. Trans R Soc Trop Med Hyg 101: 40–7. pmid: 16828134
15. Xayaseng V, Phongluxa K, van Eeuwijk P, Akkhavong K, Odermatt P (2013) Потребление сырой рыбы в эндемичных для печеночных двуусток районах в сельской местности на юге Лаоса. Acta Trop 127: 105–111. pmid: 23567553
16. Sayasone S, Vonghajack Y, Vanmany M (2009) Разнообразие кишечных гельминтозов человека в Лаосской Народно-Демократической Республике. Trans R Soc Trop Med Hyg 103: 247–54.pmid: 1
17. Sayasone S, Mak TK, Vanmany M, Rasphone O, Vounatsou P, Utzinger J, et al. (2011) Гельминтозы и кишечные простейшие инфекции, множественный паразитизм и факторы риска в провинции Тямпасак, Лаосская Народно-Демократическая Республика. PLoS Negl Trop Dis 5: e1037. pmid: 21532735
18. Sayasone S, Rasphone O, Vanmany M, Vounatsou P, Utzinger J, Tanner M и др. (2012) Тяжелая заболеваемость, вызванная инфекцией Opisthorchis viverrini и Schistosoma mekongi в Лаосской Народно-Демократической Республике.Clin Infect Dis 55: e54–7. pmid: 22670046
19. Майианг Э., Лаха Т., Бетони Дж. М., Думхемроп Б., Каукес С., Сититхаворн П. и др. (2012) Ультрасонографическая оценка патологий гепатобилиарной системы у 3359 пациентов с инфекцией Opisthorchis viverrini в эндемичных районах Таиланда. Parasitol Int 61: 208–211. pmid: 21771664
20. Ayé Soukhathammavong P, Rajpho V, Phongluxa K, Vonghachack Y, Hattendorf J, Hongvanthong B и др. (2015) От легкой до тяжелой гепатобилиарной заболеваемости, связанной с инфекцией Opisthorchis viverrini в Южном Лаосе.Acta Trop 141: 303–9. pmid: 25275346
21. Sripa B, Kaewkes S, Sithithaworn P, Mairiang E, Laha T, Smout M и др. (2007) Печеночная двуустка вызывает холангиокарциному. PLoS Med 4: e201. pmid: 17622191
22. Ольшевский К.Л., Морриси Дж. М., Вилински Д., Бернс Дж. М., Вайдья А. Б., Рабиновиц Дж. Д. и др. (2009) Взаимодействие паразит-хозяин, выявленное метаболомикой Plasmodium falciparum . Клеточный микроб-хозяин 5: 191–9. pmid: 189
23. Ли Дж. В., Холмс Э., Сарич Дж., Кейзер Дж., Дирнхофер С., Утцингер Дж. И др.(2009) Метаболическое профилирование инфекции Schistosoma mansoni в тканях мышей с использованием спектроскопии ядерного магнитного резонанса с вращением под магическим углом. Int J Parasitol 39: 547–58. pmid: 118
24. Балок К.И., Мейснер А., Горалер С., Бладергроен М.Р., Веннервальд Б.Дж., Майборода О.А. и др. (2011) Метабономическое исследование инфекции человека Schistosoma mansoni . Мол Биосист 7: 1473–80. pmid: 21336380
25. Ловис Л., Мак Т.К., Фонглюкса К., Айе Соукхатаммавонг П., Вонгхачак Ю., Кейзер Дж. И др.(2012) Эффективность празиквантела против Schistosoma mekongi и Opisthorchis viverrini : рандомизированное слепое исследование сравнения доз. PLoS Negl Trop Dis 6: e1726. pmid: 22848766
26. Soukhathammavong P, Odermatt P, Sayasone S, Vonghachack Y, Vounatsou P, Hatz C и др. (2011) Эффективность и безопасность мефлохина, артесуната, мефлохина-артесуната, трибендимидина и празиквантела у пациентов с Opisthorchis viverrini : рандомизированное исследовательское открытое исследование фазы 2.J Lancet Infect Dis 11: 110–8. pmid: 21111681
27. Кейзер Дж, Адельфио Р., Варгас М., Одерматт П., Тесана С. (2013) Активность комбинированной терапии трибендимидина и празиквантела против печеночного двуустника Opisthorchis viverrini in vitro и in vivo. J Helminthol 87: 252–6. pmid: 228
28. Qian MB, Yap P, Yang YC, Liang H, Jiang ZH, Li W и др. (2013) Эффективность и безопасность трибендимидина против Clonorchis sinensis . Clin Infect Dis 56: e76–82.pmid: 23223597
29. Смаут М.Дж., Лаха Т., Малвенна Дж., Срипа Б., Суттипрапа С., Джонс А. и др. (2009) Гранулиноподобный фактор роста, секретируемый канцерогенными печеночными двуустками, Opisthorchis viverrini , способствует пролиферации клеток-хозяев. PLoS Pathog 5: e1000611. pmid: 19816559
30. Sripa B, Mairiang E, Thinkhamrop B, Laha T, Kaewkes S, Sithithaworn P и др. (2009) Расширенный перидуктальный фиброз в результате инфицирования канцерогенным печеночным двуустком человека Opisthorchis viverrini коррелирует с повышенным уровнем интерлейкина-6.Гепатология 50: 1273–1281. pmid: 19676135
31. Sripa B, Thinkhamrop B, Mairiang E, Laha T, Kaewkes S, Sithithaworn P и др. (2012) Повышенный уровень IL-6 в плазме связан с повышенным риском развития фиброза и холангиокарциномы у лиц, инфицированных Opisthorchis viverrini . PLoS Negl Trop Dis 6: e1654. pmid: 22629477
32. Ninlawan K, O’Hara SP, Splinter PL, Yongvanit P, Kaewkes S, Surapaitoon A и др. (2010) Opisthorchis viverrini экскреторные / секреторные продукты вызывают активацию толл-подобного рецептора 4 и продукцию интерлейкина 6 и 8 в холангиоцитах.Parasitol Int 59: 616–21. pmid: 20887801
33. Воан Дж. А., Ткач В. В., Грейман С. Е. (2012) Неориккетсиальные эндосимбионты дигенеи: разнообразие, передача и распространение. Adv Parasitol 79: 253–97. pmid: 22726644
34. Солтер С.Дж., Кокс М.Дж., Турек Е.М., Калус С.Т., Куксон В.О. и др. (2014) Загрязнение реагентов и лабораторий может критически повлиять на анализ микробиома, основанный на последовательностях. BMC Biol 12:87 pmid: 25387460
35. Плискатт Дж. Л., Динонпо Р., Малвенна Дж. П., Краузе Л., Срипа Б., Бетони Дж. М. и др.(2013) Инфекция канцерогенным печеночным двуустком Opisthorchis viverrini изменяет микробиом кишечника и желчных путей. FASEB J 27: 4572–4584. pmid: 23925654
36. Эвертс Б., Хуссаартс Л., Дриссен Н.Н., Мивиссен М.Х., Шрамм Г., ван дер Хам А.Дж. и др. (2012) Полученные из шистосом омега-1 стимулируют поляризацию Th3, подавляя синтез белка после интернализации рецептором маннозы. J Exp Med 24 209: 1753–67. pmid: 22966004
37. Watanabe K, Mwinzi PN, Black CL, Muok EM, Karanja DM, Secor WE и др.(2007) Уровни Т-регуляторных клеток снижаются у людей, инфицированных Schistosoma mansoni , при эффективном лечении. Am J Trop Med Hyg 77: 676–82. pmid: 17978070
38. Ваммес Л.Дж., Хамид Ф., Вириа А.Е., де Гье Б., Сартоно Э., Майзельс Р.М. и др. (2010) Регуляторные Т-клетки при геогельминтной инфекции человека подавляют иммунные ответы на БЦЖ и Plasmodium falciparum . Eur J Immunol 40: 437–42. pmid: 20063313
39. Finlay CM, Walsh KP, Mills KH (2014) Индукция регуляторных клеток паразитами гельминтов: использование для лечения воспалительных заболеваний.Immunol Rev 259: 206–30. pmid: 24712468
40. Майзельс Р.М., Язданбахш М. (2003) Иммунная регуляция паразитами-гельминтами: клеточные и молекулярные механизмы. Nat Rev Immunol 3: 733–44. pmid: 12949497
41. ван дер Влугт Л.Е., Лабуда Л.А., Озир-Фазалалихан А., Ливерс Э., Глодеманс А.К., Лю К.Ю. и др. (2012) Шистосомы индуцируют регуляторные функции в CD1d (hi) B-клетках человека и мыши: ингибирование аллергического воспаления с помощью IL-10 и регуляторных Т-клеток. PLoS One 7: e30883.pmid: 22347409
42. Chang WJ, Du Y, Zhao X, Ma LY, Cao GW (2014) Факторы, связанные с воспалением, предсказывающие прогноз рака желудка. Всемирный журнал J Gastroenterol 20: 4586–4596. pmid: 24782611
43. Номура Т., Сакагучи С. (2005) Естественно возникающие CD25 + CD4 + регуляторные Т-клетки в опухолевом иммунитете. Curr Top Microbiol Immunol 293: 287–302. pmid: 15981485
44. Ey PL (1988) Heligmosomoides polygyrus : задержка развития и задержка роста личинок антителами, специфичными к экскреторным / секреторным антигенам.Exp Parasitol 65: 232–43. pmid: 3350103
45. Апинхасмит В., Собхон П., Тарасуб С., Мотонг В., Сайтонгди П., Сретаругса П. и др. (2000) Opisthorchis viverrini : ультраструктура и цитохимия гликокаликса тегумента. J Helminthol 74: 23–29. pmid: 10831050
46. Klabunde J, Berger J, Jensenius JC, Klinkert MQ, Zelck UE, Kremsner PG и др. (2000) Schistosoma mansoni : адгезия маннан-связывающего лектина к поверхностным гликопротеинам церкарий и взрослых червей.Exp Parasitol 95: 231–239. pmid: 11038306
47. Talabnin K, Aoki K, Saichua P, Wongkham S, Kaewkes S, Boons GJ и др. (2013) Стадийно-специфическая экспрессия и антигенность гликанов гликопротеинов, выделенных из печеночной двуустки человека, Opisthorchis viverrini . Int J Parasitol 43: 37–50. pmid: 23174105
48. Ouf EA, Ojurongbe O, Akindele AA, Sina-Agbaje OR, Van Tong H, Adeyeba AO и др. (2012) Уровни фиколина-2 и генетический полиморфизм FCN2 как фактор восприимчивости при шистосомозе.Журнал Infect Dis 206: 562–70. pmid: 22693230
49. Энтони Дж. С., Оджуронгбе О., ван Тонг Х., Оуф Э. А., Энглейтнер Т., Акинделе А. А. и др. (2013) Лектин, связывающий маннозу, и восприимчивость к шистосомозу. J Infect Dis 207: 1675–1683. pmid: 23448728
50. Мэдсен Х.О., Гарред П., Тиль С., Курцхалс Дж. А., Ламм Л. Ю., Райдер Л. П. и др. (1995) Взаимодействие между промотором и вариантами структурного гена контролирует базальный сывороточный уровень маннан-связывающего белка. J Immunol 155: 3013–3020.pmid: 7673719
51. Pozio E, Armignacco O, Ferri F, Gomez Morales MA (2013) Opisthorchis felineus , новая инфекция в Италии и ее последствия для Европейского союза. Acta Trop 126: 54–62. pmid: 23337391
52. Port JR, Nguetse C, Adukpo S, Velavan TP (2014) Надежный и быстрый метод молекулярного обнаружения малярийных паразитов с использованием микроволнового излучения и петлевой изотермической амплификации. Малар Дж. 13: 454. pmid: 25421401
53.Arimatsu Y, Kaewkes S, Laha T, Hong SJ, Sripa B (2012) Быстрое обнаружение копро-ДНК Opisthorchis viverrini с использованием петлевой изотермической амплификации (LAMP). Parasitol Int 61: 178–82. pmid: 21871581
54. Брусенцов И.И., Катохин А.В., Брусенцова И.В., Шеховцов С.В., Боровиков С.Н., Гончаренко Г.Г. и др. (2013) Низкое генетическое разнообразие широко распространенного евразийского печеночного двуустки Opisthorchis felineus предполагает особую демографическую историю этого вида трематод.PLoS One 8: e62453. pmid: 23634228
55. Vale N, Gouveia MJ, Botelho M, Sripa B, Suttiprapa S, Rinaldi G и др. (2013) Канцерогенные оксистерины печеночного двуустки Opisthorchis viverrini , обнаруженные с помощью ЖХ-МС / МС исследования растворимой фракции экстракта паразитов. Parasitol Int 62: 535–42. pmid: 23973383
56. Пахарукова М.Ю., Ершов Н.И., Воронцова Е.В., Катохин А.В., Меркулова Т.И., Мордвинов В.А. (2012) Цитохром P450 двуустки Opisthorchis felineus : идентификация и характеристика.Mol Biochem Parasitol 181: 190–4. pmid: 22115821
57. Коррейя да Коста Ж.М., Вале Н., Гувейя М.Дж., Ботельо М.С., Срипа Б., Сантос Л.Л. и др. (2014) Катехол-эстрогены, полученные из шистосом и печеночных двуусток, и раковые заболевания, связанные с гельминтами. Фронт Жене. 2014 23 декабря; 5: 444. pmid: 25566326
58. Sripa B, Tangkawattana S, Laha T., Kaewkes S, Mallory FF, Smith JF и др. (2015) К комплексной борьбе с описторхозом в Северо-Восточном Таиланде: проект Lawa. Acta Trop 141: 361–367.pmid: 25102053

Обозначение дополнений к текущему списку тропических болезней в Федеральном законе о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах

Начать преамбулу

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, HHS.

Окончательный заказ.

Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (FD&C Act) уполномочивает Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA или Агентство) выдавать ваучеры на приоритетное рассмотрение (PRV) заявителям на продукты от тропических болезней, если заявки соответствуют определенным критериям.Закон о FD&C перечисляет болезни, которые считаются тропическими болезнями для целей получения PRV, и предусматривает расширение этого списка Агентством для включения других болезней, которые удовлетворяют определению «тропических болезней», подпадающих под действие PRV, как указано в Законе о FD&C. Агентство установило, что этому определению соответствуют две трематодные инфекции пищевого происхождения, описторхоз и парагонимоз, и поэтому добавляет их в список обозначенных тропических болезней, применение продуктов которых может привести к присуждению PRV.Спонсоры, подающие определенные заявки на лекарства или биологические продукты для профилактики или лечения описторхоза или парагонимоза, могут иметь право на получение PRV, если такие заявки одобрены FDA.

Данный приказ выдан 15 июля 2020 года.

Отправляйте электронные комментарии о дополнительных заболеваниях, предлагаемых для обозначения, по адресу https://www.regulations.gov. Отправьте письменные комментарии по дополнительным болезням, предлагаемым для обозначения, в персонал Управления картотек (HFA-305), Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 5630 Fishers Lane, Rm.1061, Rockville, MD 20852. Все комментарии должны быть обозначены номером в реестре, указанным в скобках в заголовке этого документа.

Начать дополнительную информацию

Кэтрин Шуман, Центр оценки и исследований лекарственных средств, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 10903 New Hampshire Ave., Bldg. 22, Ком. 6242, Сильвер Спринг, Мэриленд 20993-0002, 301-796-1300, [email protected]; или Стивен Рипли, Центр оценки и исследований биологических препаратов, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 10903 New Hampshire Ave., Корп. 71, Ком. 7301, Сильвер Спринг, Мэриленд 20993-0002, 240-402-7911.

Конец Дополнительная информация Конец преамбулы Начать дополнительную информацию

Содержание

I. Справочная информация: Ваучерная программа Priority Review

II. Классифицируемые болезни

A. Описторхоз

B. Парагонимоз

III. Процесс запроса о добавлении дополнительных болезней в список

IV.Закон о сокращении документооборота

V. Список литературы

I. Справочная информация: Ваучерная программа Priority Review

Раздел 524 Закона о FD&C (21 USC 360n), который был добавлен разделом 1102 Закона 2007 года о поправках к Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Pub. L. 110-85), использует стимулы PRV для поощрения разработки новых лекарств. , включая биологические продукты, для профилактики и лечения определенных заболеваний, от которых в совокупности страдают миллионы людей во всем мире.Чтобы иметь право на получение PRV тропического заболевания, лекарство должно быть предназначено для профилактики или лечения «тропического заболевания», как указано в разделе 524 (a) (3) Закона о FD&C. Этот список может быть расширен Агентством в соответствии с разделом 524 (a) (3) (S) Закона о FD&C, который уполномочивает FDA определять своим приказом «любое другое инфекционное заболевание, для которого нет значительного рынка сбыта в развитых странах. и это непропорционально влияет на бедные и маргинализованные группы населения »в качестве дополнения к списку тропических болезней, утвержденные заявки на лекарства для которых могут иметь право на получение PRV.Дополнительную информацию о программе PRV для тропических болезней можно найти в руководстве для отрасли «Ваучеры на приоритетное рассмотрение тропических болезней» от 6 октября 2016 г. (81 FR 69537), доступном по адресу https://www.fda.gov/ media / 72569 / скачать.

20 августа 2015 г. FDA опубликовало окончательный приказ (80 FR 50559) (окончательный приказ от августа 2015 г.), в котором болезнь Шагаса и нейроцистицеркоз назначаются в качестве дополнений к списку тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C.В окончательном постановлении от августа 2015 г. также изложена интерпретация FDA установленных законом критериев для обозначения тропических болезней и расширен список тропических болезней в соответствии с разделом 524 (a) (3) (R) Закона о FD&C (переименованный в раздел 524 (a) ( 3) (S) Закона о FD&C). Добавления по заказу в установленный законом список тропических болезней, отвечающих критериям PRV, опубликованный в Федеральном реестре , можно найти по адресу https://www.fda.gov/ AboutFDA / CentersOffices / OfficeofMedicalProductsandTobacco / CDER / ucm534162.htm.

В этом документе FDA применило критерии окончательного заказа от августа 2015 г. для анализа соответствия пищевых инфекций, описторхоза и парагонимиоза, установленным законом критериям для добавления в список тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C.

II. Указанные болезни

FDA рассмотрело все болезни, внесенные в публичный реестр (FDA-2008-N-0567) в период с 20 июня 2018 г. по 21 ноября 2018 г., как потенциальные дополнения к списку тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C. к процессу рассмотрения дела, описанному на веб-странице Агентства по адресу https: // www.fda.gov/ AboutFDA / CentersOffices / OfficeofMedicalProductsandTobacco / CDER / ucm534162.htm. На основе оценки с использованием критериев из своего окончательного постановления от августа 2015 года, FDA определило, что следующие дополнительные заболевания будут обозначены в качестве дополнений к списку тропических болезней для целей программы PRV по тропическим болезням в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C:

Описторхоз
Парагонимоз

Четыре основные трематодные инфекции пищевого происхождения, определенные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), включают эти две инфекции, а также фасциолез, который был включен в исходный установленный законом список тропических болезней в соответствии с разделом 524 (a) (3) FD&C. Act, и клонорхоз, который, как установило FDA, в настоящее время не соответствует требованиям для обозначения в качестве дополнения к списку тропических болезней, утвержденные заявки на лекарственные препараты для которых могут иметь право на получение PRV в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C (см. «Уведомление FDA о решении не указывать клонорхоз в качестве дополнения к действующему списку тропических заболеваний в Федеральном законе о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах», опубликованном в другом месте в этом выпуске Федерального реестра ).

Пищевые трематодные инфекции вызываются паразитическими трематодами, широко известными как двуустки. Трематодные инфекции передаются естественным путем от позвоночных животных людям и обратно. Люди заражаются в результате употребления в пищу сырых или недостаточно приготовленных продуктов (, например, рыбы, ракообразных и овощей), которые являются носителями мельчайших личиночных стадий паразитов.

Обоснование

FDA для добавления этих болезней в список обсуждается в следующих анализах.

A. Описторхоз

Описторхоз вызывается трематодами Opisthorchis viverrini или O. felineus, , приобретенными в результате употребления в пищу сырой или недоваренной рыбы (см. 1). Естественными конечными хозяевами этих сосальщиков O. viverrini или O. felineus являются кошки и другие хищники, питающиеся рыбой (ссылка 1). O. viverrini сосальщиков зарегистрировано в Таиланде, Лаосе, Камбодже и Вьетнаме, а сосальщиков O. felineus зарегистрировано в Италии, Германии, Беларуси, России, Казахстане и Украине (см.2).

Конечным местом расположения взрослых особей O. viverrini и O. felineus являются меньшие желчные протоки печени (ссылка 3). Симптомы, вызванные описторхозом, связаны с воспалением и фиброзом тканей, прилегающих к желчным протокам. Хотя у большинства инфицированных людей симптомы отсутствуют, у пациентов может развиться холангит, внутрипеченочные камни или холангиогепатит. Хроническая инфекция также связана с развитием холангиокарциномы, тяжелой и смертельной формы рака желчных протоков, и O.viverrini признаны Международным агентством по изучению рака как Группа 1, что означает, что агент классифицируется как канцерогенный для человека (ссылки 4 и 5).

Существует одно одобренное FDA средство для лечения описторхоза, празиквантел, одобренное в 1982 г. и предназначенное для лечения инфекций, вызванных всеми видами шистосомы, и инфекций, вызванных сосальщиками печени Clonorchis sinensis и O. viverrini (ссылка 6. ).

1.Нет значительного рынка в развитых странах

В развитых странах не существует значительного рынка для лечения или профилактики описторхоза. Как указано выше, описторхоз возникает в результате O. viverrini и O. felineus (ссылка 7). O. viverrini были зарегистрированы в Таиланде, Лаосе, Камбодже и Вьетнаме. O. felineus были зарегистрированы в Италии, Германии, Беларуси, России, Казахстане и Украине (ссылка 7). С г.viverrini и O. felineus имеют ограниченный географический диапазон, заражение в других странах происходит только в результате передвижения инфицированных людей. O. viverrini и O. felineus сосальщики имеют продолжительность жизни от 25 до 30 лет, что означает, что описторхоз может сохраняться долгое время после первоначального заражения пациента, однако, как описано ниже, в развитых странах эти цифры невысоки.

Таиланд, Лаос, Камбоджа, Вьетнам, Беларусь, Россия, Казахстан и Украина не включены в список стран с высоким уровнем дохода Всемирного банка, который, как описано в окончательном постановлении FDA от августа 2015 года, будет использоваться в качестве доказательства того, что страна должна считаться «развитой страной» для определения добавлений к списку тропических болезней, отвечающих критериям PRV, в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C (см.8). Однако Германия, Греция и Италия входят в список стран с высоким уровнем дохода Всемирного банка и поэтому считаются развитыми странами для целей этого порядка (ссылка 8).

В развитых странах, где обнаружено O. viverrini и O. felineus , распространенность описторхоза очень низкая. С 1980-х годов в Германии было зарегистрировано всего пять случаев заражения людей O. felineus , а в Греции — в конце 1990-х и начале 2000-х годов (хотя одна из этих инфекций могла возникнуть в другом месте) (см.9). В Италии наблюдается рост числа зарегистрированных случаев инфицирования людей из-за увеличения потребления маринованного филе сырого линя ( Tinca tinca ), инфицированного O. felineus (ссылка 9). Однако даже при таком росте показателей инфицирования общее число зарегистрированных случаев описторхоза в Италии с 2003 по 2011 год составило всего 211 (ссылка 9). Как описано в окончательном постановлении от августа 2015 года, FDA использует показатель распространенности заболевания в 0,1 процента населения развитых стран для помощи в определении того, может ли существовать «значительный рынок» для лечения болезни.В этих трех странах с высоким уровнем дохода, где было зарегистрировано O. viverrini и O. felineus , показатели распространенности значительно ниже, чем те, которые, по мнению FDA, могут стать достаточным рыночным стимулом для стимулирования разработки новых лекарственных препаратов для предотвратить или лечить описторхоз. Следовательно, в развитых странах, где встречается описторхоз, уровень распространенности инфекции недостаточен для создания значительного рынка для лечения.

В настоящее время нет оценки количества людей, инфицированных описторхозом в Соединенных Штатах.Имеющаяся информация об описторхозе в Соединенных Штатах показывает, что распространенность описторхоза намного ниже, чем 0,1 процента населения. Из инфекций, которые действительно происходят в Соединенных Штатах, трематодные инфекции пищевого происхождения встречаются преимущественно у иммигрантов и путешественников в эндемичные регионы и из них (ссылки 10 и 11). Например, в ретроспективном исследовании, проведенном в одной клинике медицины путешествий в США за 6 лет, только 17 случаев Opisthorchis spp. и Clonorchis spp. были идентифицированы в результате анализа медицинских карт (ссылка 12). Все пациенты с выявленными случаями были мигрантами из Лаоса, Камбоджи, Таиланда, Вьетнама, бывшего Советского Союза и Эквадора (ссылка 12).

Есть свидетельства того, что военнослужащие США подверглись воздействию Opisthorchis spp. и Clonorchis spp. во время их службы во Вьетнамской войне (ссылка 13). В одном исследовании было доказано, что ветераны, вероятно, ранее были инфицированы, но пациенты в исследовании не имели доказательств продолжающейся инфекции, учитывая отрицательные результаты анализов стула и отрицательные результаты визуализации, и, следовательно, у них не было текущих инфекций, требующих лечения в настоящее время. (См.13).

Как показано выше, описторхоз редко встречается в развитых странах. Рынок лекарств от описторхоза в развитых странах, таких как Соединенные Штаты, будет в основном состоять из иммигрантов и путешественников в эндемичные регионы и из них, а также из военного населения, служащего в эндемичных регионах. Эти рынки вряд ли обеспечат достаточный стимул для стимулирования разработки продуктов для лечения или профилактики описторхоза. В настоящее время FDA не известно о каком-либо значительном финансировании разработки лекарств от описторхоза со стороны США.Источники в правительстве США, и описторхоз не входит в список потенциальных агентов биотерроризма Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC).

2. Описторхоз непропорционально поражает бедные и маргинализованные группы населения

Описторхоз непропорционально поражает бедные и маргинализованные группы населения во всем мире. В странах, где зарегистрировано O. viverrini или O. felineus , описторхоз преимущественно встречается у популяций, живущих в бедных условиях.Например, в сельской местности на северо-востоке Таиланда, где валовой внутренний продукт (ВВП) на душу населения составляет менее 4000 долларов, зарегистрированная распространенность описторхоза обычно превышает 30 процентов населения (ссылка 14). Напротив, в городском Бангкоке, где ВВП на душу населения составляет около 15 000 долларов США, распространенность описторхоза составляет менее 5 процентов населения (ссылки 14 и 15). Аналогичным образом, в Лаосе, в более бедных сельских южных провинциях (уровень бедности от 30 до 50 процентов), зарегистрированный уровень распространенности описторхоза является самым высоким — от 20 до 30 процентов, тогда как в относительно более благополучном городском районе Вьентьяна в Лаосе (уровень бедности менее 20 процентов). ), по сообщениям, распространенность описторхоза составляет менее 5 процентов (см.15 и 16). Аналогичная тенденция отмечается в Камбодже, где самая высокая зарегистрированная распространенность описторхоза (24 процента) наблюдается в сельских провинциях Кампонг Чам и Такео, где уровень бедности превышает 50 процентов (ссылки 15 и 17).

Описторхоз также включен в Список забытых тропических болезней ВОЗ (ссылка 18). Справочная группа ВОЗ по эпидемиологии бремени болезней пищевого происхождения определила описторхоз как важную причину инвалидности с предполагаемой ежегодной заболеваемостью более 16 315 инфекций и 1498 смертей, что приводит к глобальному количеству лет жизни с поправкой на инвалидность (DALY), которое рассчитывается путем сложения числа лет жизни, потерянных из-за смертности, и количество лет, прожитых с инвалидностью из-за заболеваемости в результате болезни, составило 188 346 (см.19 и 20).

С учетом вышеизложенной информации FDA заключает, что описторхоз непропорционально поражает бедные и маргинализованные группы населения.

3. Определение FDA

С учетом факторов, описанных выше, FDA установило, что описторхоз соответствует как установленным законом критериям «отсутствие значительного рынка в развитых странах», так и «несоразмерно поражает бедные и маргинализованные группы населения». Поэтому FDA назначает описторхоз в качестве дополнения к списку тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C.

B. Парагонимоз

Paragonimiasis вызывается Paragonimus spp., — трематодами, приобретенными в результате употребления в пищу сырых или недоваренных ракообразных (крабов и раков) (ссылка 1). Естественные конечные хозяева Paragonimus spp. — это кошки, собаки и другие хищники, питающиеся ракообразными (ссылка 1). Paragonimus spp. зарегистрированы в Китае, Филиппинах, Японии, Вьетнаме, Республике Корея (Южная Корея), Тайване, Таиланде, Центральной и Южной Америке, Африке, и были редкие сообщения об обнаружении этих двуусток на Среднем Западе Соединенных Штатов ( Ref.21). Конечное местонахождение взрослых особей Paragonimus spp. У человека. находится в легочной ткани (ссылка 1). Симптомы, вызванные парагонимозом, включают хронический кашель с окровавленной мокротой, боль в груди, одышку и лихорадку (ссылка 1). Paragonimus spp. могут мигрировать в другие части тела, например, в мозг, где они могут вызывать серьезные церебральные проявления (ссылка 1). Нет одобренных FDA средств лечения парагонимоза.

1. Отсутствие значительного рынка в развитых странах

FDA не известно о каких-либо значительных рынках для лечения или профилактики парагонимоза в Соединенных Штатах или других развитых странах.Как указано выше, парагонимоз вызывается Paragonimus spp. двуусток, которые были зарегистрированы в Китае, Филиппинах, Японии, Вьетнаме, Южной Корее, Тайване, Таиланде, Центральной и Южной Америке, Африке, и были редкие сообщения об обнаружении этих двуусток на Среднем Западе Соединенных Штатов. Ограниченный ареал Paragonimus spp. означает, что инфекции за пределами этих эндемичных стран происходят только в результате передвижения инфицированных людей. Из перечисленных выше стран и регионов Южная Корея, Тайвань, Уругвай, Чили и Панама включены в список стран с высоким уровнем дохода Всемирного банка (см.8).

В развитых странах, где Paragonimus spp. , согласно опубликованным данным, полученным Агентством, распространенность парагонимиоза низкая. Например, в Японии с 2001 по 2012 год было 443 пациента, которые были направлены в одно учебное заведение с диагнозом парагонимоз (ссылка 22). Большинство коренных японцев, больных парагонимозом, были жителями одного острова; в то время как одна четверть случаев произошла у иммигрантов, в основном из Китая, Таиланда и Кореи (см.22). В Южной Корее распространенность парагонимиоза резко снизилась по мере развития страны; в 1960-х годах, по данным внутрикожного тестирования, по меньшей мере 2 миллиона человек были инфицированы парагонимозом; к 1990-м годам распространенность снизилась до 1 процента от предыдущей оценки (см. п. 23). В сравнительно недавнем обзоре медицинских карт в другом крупном специализированном медицинском центре в Сеуле, Южная Корея, только 36 пациентам был поставлен диагноз легочного парагонимиоза за 10-летний период (с 1994 по 2004 год).FDA не смогло найти опубликованную информацию о распространенности парагонимиоза у людей в Уругвае, Чили, Аргентине или Панаме (есть редкие сообщения на Среднем Западе США). В одном исследовании сообщалось о 16 случаях парагонимиоза, приобретенных в Миссури с 2008 по 2014 год, которые были связаны с употреблением в пищу сырых раков (ссылка 24).

Рынок лекарств от парагонимоза в большинстве развитых стран будет в основном состоять из иммигрантов и путешественников из эндемичных регионов.Эти низкие показатели распространенности в развитых странах вряд ли послужат достаточным стимулом для поощрения разработки продуктов для лечения или профилактики парагонимоза в развитых странах.

2. Парагонимоз непропорционально поражает бедные и маргинализованные группы населения

Парагонимоз непропорционально поражает бедные и маргинализированные группы населения во всем мире. Истинное бремя парагонимоза неясно, учитывая население, которому он подвержен; вероятно занижение сведений, особенно в африканских регионах (см.25 и 26). Хотя эпидемиологические данные по парагонимиозу скудны, передача трематод пищевого происхождения внутри стран обычно ограничивается ограниченными территориями и отражает поведенческие и экологические модели, которые связаны с социально-экономическим статусом. Сюда входят пищевые привычки людей, методы производства и приготовления пищи, а также распределение промежуточных хозяев. Например, пища может быть загрязнена в результате негигиеничного приготовления и хранения. Кроме того, потребление сырой рыбы и ракообразных является основным фактором риска заражения этими паразитами.Жизненный цикл паразитов тесно связан с водой и санитарией. У населения, не имеющего доступа к туалетам или инфраструктуры канализационной системы, необработанные фекальные отходы людей и животных могут быть обнаружены рядом с водой или использованы в качестве навоза или корма для рыб. Это может привести к заражению питьевой воды и водных овощей, что приведет к непрерывному циклу инфекций.

Парагонимоз включен в Список забытых тропических болезней ВОЗ (ссылка 18). Справочная группа ВОЗ по эпидемиологии бремени болезней пищевого происхождения определила парагонимоз как важную причину инвалидности с расчетным ежегодным уровнем заболеваемости 139 238 инфекциями и 250 смертельными исходами, в результате чего общее количество лет жизни с поправкой на инвалидность составило 1 048 937 (см.27). Учитывая вышеизложенную информацию, FDA пришло к выводу, что парагонимоз непропорционально поражает бедные и маргинализованные группы населения.

3. Определение FDA

С учетом факторов, описанных выше, FDA определило, что парагонимоз соответствует как установленным законом критериям «отсутствие значительного рынка в развитых странах», так и «несоразмерно поражает бедные и маргинализированные группы населения». Поэтому FDA назначает парагонимоз в качестве дополнения к списку тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C.

III. Процесс запроса о добавлении дополнительных болезней в список

Целью этого приказа является добавление болезней в список тропических болезней, которые, по мнению FDA, соответствуют критериям раздела 524 (a) (3) (S) Закона о FD&C. Расширяя список в этом порядке, FDA не означает, что в будущем в этот список будут добавлены другие заболевания. Заинтересованные лица могут подавать запросы на добавление дополнительных заболеваний в список в публичный список, установленный FDA для этой цели (см. https: // www.rules.gov, Документ № FDA-2008-N-0567). Такие запросы должны сопровождаться информацией, подтверждающей, что заболевание соответствует критериям, изложенным в разделе 524 (a) (3) (S) Закона о FD&C. FDA будет периодически рассматривать эти запросы и, при необходимости, расширять список. Для получения дополнительной информации посетите веб-страницу Агентства по адресу https://www.fda.gov/ AboutFDA / CentersOffices / OfficeofMedicalProductsandTobacco / CDER / ucm534162.htm.

IV. Закон о сокращении документооборота

В этом окончательном постановлении подтверждается «открытый» статус ранее созданного публичного реестра, через который заинтересованные лица могут подавать запросы на добавление дополнительных болезней в список тропических болезней, которые, по мнению FDA, соответствуют критериям раздела 524 (a) ( 3) (S) Закона о FD&C.Такой запрос информации не подлежит рассмотрению Управлением по управлению и бюджету в соответствии с 5 CFR 1320.3 (h) (4) Закона о сокращении бумажного документооборота 1995 г. (44 USC 3501-3521). В частности, факты или мнения, представленные в ответ на общие запросы комментариев от общественности, опубликованные в Федеральном реестре или других публикациях, независимо от их формы или формата, не подлежат налогообложению, при условии, что никто не обязан предоставлять конкретную информацию, относящуюся к комментатор, кроме необходимого для самоидентификации, в качестве условия полного рассмотрения комментария Агентством.

V. Список литературы

Следующие ссылки, отмеченные звездочкой (*), отображаются в Управлении Dockets (см. АДРЕСА ) и доступны для просмотра заинтересованными лицами с 9:00 до 16:00, с понедельника по пятницу; они также доступны в электронном виде по адресу https://www.regulations.gov. Ссылки без звездочек не публикуются на https://www.regulations.gov , потому что они имеют ограничение авторских прав.Некоторые из них могут быть доступны по адресу веб-сайта, если он указан. Ссылки без звездочек доступны для просмотра только в Управлении делами. FDA проверило адреса веб-сайтов на дату публикации этого документа в Федеральном реестре , , но веб-сайты могут изменяться со временем.

1. * ВОЗ, 2018, «Информационный бюллетень по трематодозам пищевого происхождения», по состоянию на 23 октября 2019 г., https://www.who.int/ news-room / fact sheet / detail / foodborne-trematodiases .

2. * CDC, 2018, «Parasites — Opisthorchis Infection, Epidemiology & Risk Factors», по состоянию на 20 февраля 2018 г., https://www.cdc.gov/ parasites / opisthorchis / epi.html.

3. * ВОЗ, 2018, «Информационный бюллетень по трематодозам пищевого происхождения», по состоянию на 8 февраля 2018 г., https://www.who.int/ news-room / fact sheet / detail / foodborne-trematodiases. .

4. * ВОЗ, Международное агентство по изучению рака (IARC), 2019, «Монографии IARC по выявлению канцерогенных опасностей для людей, агентов, классифицированных в соответствии с монографиями IARC», Vols.1-124, по состоянию на 23 октября 2019 г., https://monographs.iarc.fr/agents -pted-by-the-iarc /.

5. * ВОЗ, МАИР, 2012 г., «Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков у людей, Opisthorchis Viverrini и Clonorchis Sinensis», Vol. 100B, 341-370, по состоянию на 23 октября 2019 г., https://monographs.iarc.fr/ wp-content / uploads / 2018/06 / mono100B-13.pdf.

6. Национальная медицинская библиотека США, 2015, «Этикетка: таблетка бильтрицид-празиквантел, пленочное покрытие», DailyMed.

7. * CDC, 2018, «Parasites — Opisthorchis Infection: Resources for Health Professionals», по состоянию на 24 октября 2019 г., https://www.cdc.gov/ parasites / opisthorchis / health_ Professionals / index .html.

8. Всемирный банк, 2018 г., «Всемирный банк по странам и кредитным группам», по состоянию на 12 декабря 2018 г., https://datahelpdesk.worldbank.org/ knowledgebase / article / 9-world-bank-country- и-кредитные группы.

9.Позио, Э., О. Арминьякко, Ф. Ферри и М. Гомес, 2013 г., «Opisthorchis Felineus, новая инфекция в Италии и ее последствия для Европейского Союза», Acta Tropica, epub перед печатью 18 января, 2013 г., DOI: 10.1016 / j.actatropica.2013.01.005.

10. Ферст, Т., У. Дуталер, Б. Срипа и др., 2012, «Трематодные инфекции: печеночные и легочные двуустки», Инфекционные болезни Северной Америки, 26 (2): 399-419.

11. Qian, M-B., Y-D.Чен, С. Лян и др., 2012 г., «Глобальная эпидемиология клонорхоза и его связь с холангиокарциномой», Инфекционные болезни бедности, epub перед печатью 25 октября 2012 г., doi: 10.1186 / 2049-9957-1 -4.

12. Stauffer, W.M., J.S. Селлман, П.Ф. Уокер, 2004 г., «Биллиарные двуустки печени (описторхоз и клонорхоз) у иммигрантов в Соединенных Штатах: часто неявные и диагностированные через годы после прибытия», журнал Journal of Travel Medicine, 11 (3): 157-159.

13. Псевдос Г., Ф.М. Форд и С. Хонг, 2018 г., «Скрининг ветеранов США во Вьетнаме на предмет воздействия печеночной двуустки через 5 десятилетий после окончания войны», Инфекционные заболевания в клинической практике, epub перед печатью 16 января 2018 г., doi: 0.1097 / IPC.0000000000000611.

14. * Офис Национального совета по экономическому и социальному развитию Таиланда, 2015 г., «Валовой региональный и провинциальный продукт, издание 2016 г.», по состоянию на 25 октября 2019 г., https: // www.nesdc.go.th/ nesdb_ ru / ewt_ w3c / ewt_ dl_ link.php? filename = national_ account & nid = 4317.

15. Sithithaworn, P., P. Yongvanit, K. Duenngai, et al., 2014, «Роль инфекции, вызываемой двуустками печени, как фактора риска холангиокарциномы», журнал Journal of Hepato-Bilile-Pancreatic Science, epub перед печатью 10 января 2014 г., doi: 10.1002 / jhbp.62.

16. Эппрехт, М., Н. Майнот, Р. Девина и др., Start Printed Page 42887 и Международный институт исследований продовольственной политики, 2008 г., «География бедности и неравенства в Лаосской Народно-Демократической Республике», Швейцарский национальный центр. компетенции в исследованиях Север-Юг, Geographica Bernensia.

17. Азиатский банк развития, 2014 г., «Анализ бедности в Камбодже, город Мандалуйонг, Филиппины», Азиатский банк развития.

18. * ВОЗ, 2018 г., «Забытые тропические болезни», по состоянию на 24 октября 2019 г., https://www.who.int/neglected_decities / болезни / en /.

19. * ВОЗ, Справочная группа по эпидемиологии бремени болезней пищевого происхождения, 2015 г., «Оценки ВОЗ глобального бремени болезней пищевого происхождения на 2007-2015 гг.», По состоянию на 24 октября 2019 г., https: // www.who.int/ foodsafety / публикации / болезни пищевого происхождения / fergreport / en /.

20. Yeh, T.C., P.R. Lin, E.R. Chen, and M.F. Шайо, 2001 г., «Текущее состояние паразитарных инфекций человека на Тайване», журнал по микробиологии, иммунологии и инфекциям, 34 (3): 155-160.

21. * CDC, 2013, «Parasites — Paragonimias: Epidemiology & Risk Factors», по состоянию на 24 октября 2019 г., https://www.cdc.gov/ parasites / paragonimus / epi.html.

22. Нагаясу, Э., А. Йошида, А. Хомбу, и др., 2015, «Парагонимоз в Японии: двенадцатилетний ретроспективный обзор случая, 2001-2012», Internal Medicine, epub до выхода в печать Январь 15, 2015, DOI: 10.2169 / internalmedicine. 54.1733.

23. Чо, S.Y., Y. Kong, and S.Y. Канг, 1997 г., «Эпидемиология парагонимоза в Корее», Журнал тропической медицины и общественного здравоохранения Юго-Восточной Азии, 28 (Дополнение 1): S32-36.

24.Фишер, П.У. и Г.Дж. Вейл, 2015 г., «Североамериканский парагонимоз: эпидемиология и диагностические стратегии», Expert Review of Anti-Infect Therapy, epub перед выходом в печать 3 апреля 2015 г., doi: 10.1586 / 14787210.2015.1031745.

25. * ВОЗ, Справочная группа по эпидемиологии бремени болезней пищевого происхождения, 2015 г., «Оценки ВОЗ глобального бремени болезней пищевого происхождения, 2007-2015 гг.», По состоянию на 24 октября 2019 г., https://www.who.int/ foodsafety / Публикации / пищевое_ заболевание / fergreport / ru /.

26. * CDC, 2018, «Parasites — Clonorchis: Resources for Health Professionals», по состоянию на 24 октября 2019 г., https://www.cdc.gov/ parasites / clonorchis / health_ Professionals / index. html.

27. Накамура-Учияма, Ф., К. Хиромацу, К. Исивата и др., 2003 г., «Текущее состояние паразитарных заболеваний в Японии», Internal Medicine, 42 (3): 222-236.

Начать подпись
Дата: 8 июля 2020 г.
Лоуэлл Дж. Шиллер,
Главный помощник комиссара по политике.
Конец подписи Конец дополнительной информации
[FR Док. 2020-15252 Подано 7-14-20; 8:45]
КОД СЧЕТА 4164-01-P
Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie
Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.
Настройка вашего браузера на прием файлов cookie
Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:
В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.
Почему этому сайту требуются файлы cookie?
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.
Что сохраняется в файле cookie?
Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.
Как правило, в cookie-файлах может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.
% PDF-1.4 % 1 0 объект > / Метаданные 3 0 R / PageLabels 4 0 R / Страницы 5 0 R / StructTreeRoot 6 0 R / Тип / Каталог / ViewerPreferences> >> эндобдж 7 0 объект > эндобдж 2 0 obj > / Шрифт> >> / Поля [] >> эндобдж 3 0 obj > поток 2020-09-03T15: 27: 33 + 02: 002020-10-05T12: 37: 05 + 08: 002020-10-05T12: 37: 05 + 08: 00Adobe InDesign 15.1 (Macintosh) uuid: b8777b78-a5e3-d34a- abaa-02ff72825b75xmp.did: c063492a-1c5a-4c3d-9e3a-f15e52
0xmp.id: 10e22003-571f-4b8a-9960-4121c8c6c29bproof: pdfxmp.iid: 133
-2c63-42d1-b793-c98aba5ceb51xmp.did: 60535688-81d8-4f8f-a15a-1961f23713efxmp.did: c063492a-1c5a-4c3d-9e3a-f15e52
0default приложение для Mactodesign / приложение InDesign / приложение InDesign для Mac / преобразовано в приложение InDesign для Mac ) / 2020-09-03T15: 27: 33 + 02: 00
application / pdf Adobe PDF Library 15.0 Ложь конечный поток эндобдж 4 0 объект > эндобдж 5 0 obj > эндобдж 6 0 obj > эндобдж 8 0 объект > эндобдж 9 0 объект > эндобдж 10 0 obj > эндобдж 11 0 объект > эндобдж 12 0 объект /Последнее изменение / NumberofPages 1 / OriginalDocumentID / PageUIDList> / PageWidthList> >> >> / Ресурсы> / ExtGState> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / Свойства> / XObject> >> / Повернуть 0 / StructParents 0 / TrimBox [0.0 0,0 595,276 841,89] / Тип / Страница >> эндобдж 13 0 объект > / A4> / A5> / A7> / Pa0> / Pa1> / Pa10> / Па2> / Pa3> / Pa7> >> эндобдж 14 0 объект > эндобдж 15 0 объект > эндобдж 16 0 объект > эндобдж 17 0 объект > поток HW $ Wt (Q «>>» v6HJU = ;, gУW (L + ն {oao * mpz? Ғ 뚥 .ʴj_ ~}? * + CUro7o ~ o ˉ * 2e_Kx͵Lu5T «w% צ | /? ~ W, ŷ $ \ 3Et
Печеночный двуустник Opisthorchis felineus как канцероген III или I группы
4open 2019, 2 , 23
Статья о пересмотре
Печеночная двуустка
Opisthorchis felineus как канцероген III или I группы
Мария Юрьевна Пахарукова ¹ ^{, 2}, Жозе Мануэль Коррейя да Коста ³ ^{, 4} и Вячеслав Алексеевич Мордвинов ¹ ^*
¹ Лаборатория молекулярных механизмов патологических процессов, Институт цитологии и генетики СО РАН, 630090 Новосибирск, проспект Лаврентьева, 10
² Новосибирский государственный университет, ул. Пирогова, 2, 630090 Новосибирск, Россия
³ Центр исследований в области зоотехники, ICETA, Университет Порту, Rua de D.Manuel II, Apt 55142, 4051-401 Порту, Португалия
⁴ Центр иммунологии и биологии паразитов, отделение инфекционных заболеваний, INSA, Rua Alexandre Herculano 321, 4000-055 Порту, Португалия
^* Автор для переписки: [email protected]
Поступило: 31 год Октябрь 2018 г.
Принято: 10 Может 2019 г.
Аннотация
Описторхоз, вызываемый печеночной двуусткой Opisthorchis felineus — одна из самых распространенных гельминтозных инфекций в Российской Федерации.Самый большой ареал, пораженный описторхозом кошачьих, занимает почти всю территорию Западной Сибири и простирается на Северный Казахстан и часть Уральского региона. Природные эндемичные районы описторхоза существуют также в европейской части России, а также в регионах Западной и Восточной Европы. Согласно официальной статистике Российской Федерации, ежегодно в стране регистрируется до 40 000 больных описторхозом.
Описторхоз кошачьих поражает гепатобилиарную систему и вызывает серьезные заболевания печени, включая рак желчевыводящих путей.Другие паразиты, описторхоз viverrini и клонорхоз, широко распространены в Юго-Восточной Азии и Китае. Возбудители этих заболеваний, печеночные двуустки O. viverrini и Clonorchis sinensis , официально признаны биологическими канцерогенами 1-й группы и относятся к основным факторам риска холангиокарциномы. O. felineus входит в группу 3 биологических канцерогенов и официально не считается канцерогенным для человека. Серьезные исследования канцерогенного потенциала этой печеночной двуустки и эпидемиологии холангиокарциномы в Российской Федерации начались совсем недавно.Тем не менее, у нас есть некоторые свидетельства того, что инфицирование O. felineus приводит к предраковому состоянию эпителия желчных протоков. Это состояние в сочетании с дополнительными факторами риска создает реальный риск холангиокарциномы. На наш взгляд, с учетом накопленных фактов, классификация канцерогенного потенциала O. felineus требует пересмотра. В этом обзоре мы сосредоточимся на важных характеристиках биологии и эпидемиологии этого гельминта, а также на экспериментальных данных о кошачьем описторхозе; эта информация может прояснить канцерогенность O.felineus людям.
Ключевые слова: Рак / Канцерогены / Канцерогенез / Карцинома / Переход клеток / Церкария / Холангиоцеллюлярная карцинома / Клонорхис / Cyprinidae / Эпидемиология / Рыбы / Гельминтоз / Гепатоцеллюлярная карцинома / Печеночные двуустки / Злокачественные новообразования / Описторхоз / Описторхоз / Описторхоз / Описторхоз / Опухоль
© М. Пахарукова и др., Опубликовано EDP Sciences, 2019

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http: // creativecommons.org / licenses / by / 4.0 /), что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.
Введение
Opisthorchis felineus ( O. felineus ) — это печеночная двуустка пищевого происхождения, представитель рода Opisthorchis , семейства Opisthorchiidae, отряда Digenea, класса Trematoda, типа Platyhelminthes и царства Animalia. Этот печеночный сосальщик является возбудителем кошачьего описторхоза, гельминтоза, поражающего в основном гепатобилиарную систему и поджелудочную железу.Заражение происходит после употребления в пищу сырой или недоваренной пресноводной рыбы, зараженной личинками гельминтов. Болезнь человека характеризуется длительностью, частыми обострениями и возможным индукцией первичного рака печени [1–6].
Печеночные двуустки O. viverrini и Clonorchis sinensis , также входящие в семейство Opisthorchiidae, вызывают описторхоз виверрини и клонорхоз, болезни, которые очень похожи на описторхоз кошачьих по симптоматике и патофизиологии [7–10].Описторхоз и клонорхоз — трематодозы, естественные горячие точки которых охватывают значительную часть Европы и Азии. Тем не менее, в настоящее время эти заболевания можно условно отнести к естественным очаговым инфекциям. Многие мигранты из Азии живут в неэндемичных по описторхозу и клонорхозу районах, и поток туристов между различными странами неуклонно растет. Следовательно, пациенты с инфекцией печеночного двуустника могут быть зарегистрированы далеко от соответствующих эндемичных регионов [6].
Международное агентство по изучению рака (IARC) классифицировало печеночных двуусток O. viverrini и C. sinensis как агентов Группы 1, т. Е. Агентов, канцерогенных для человека [7], и как основных причинных факторов холангиокарциномы ( CCC) в эндемичных регионах [7–9]. ССС с особенностями дифференцировки холангиоцитов является одним из основных гистологических типов злокачественных новообразований эпителия желчных путей и относительно редким типом рака печени [10]. Тем не менее, за последние 15 лет заболеваемость неуклонно росла во всем мире, и в настоящее время он представляет собой второй по распространенности тип первичного рака печени (15–20% случаев) после гепатоцеллюлярной карциномы [11].Единственное доступное лечение CCC — хирургическая резекция или трансплантация печени. Обычно CCC диагностируется на поздних стадиях и рассматривается как неизлечимый и смертельный рак с низкой выживаемостью <24 месяцев [12]. Как экспериментальные, так и эпидемиологические данные однозначно указывают на то, что инфекция печеночного двуустника является причиной ССС [13].
Opisthorchis felineus до сих пор официально классифицируется как канцероген Группы 3; в эту группу входят факторы, не классифицируемые как канцерогенные для человека [7].Между тем, накапливаются данные, которые показывают канцерогенный потенциал O. felineus и подтверждают его классификацию как биологический канцероген для человека. В этом обзоре обобщены данные, указывающие на то, что O. felineus является недооцененным паразитом и что существует необходимость пересмотреть и пересмотреть статус этой печеночной двуустки.
Биология
Сложный жизненный цикл O. felineus включает первого и второго промежуточных хозяев и одного конечного хозяина (рис.1) [14, 15]. Попадая в воду, содержащую фекалии людей и животных, яйца могут быть съедены водными брюхоногими улитками из рода Bithynia. В их кишечнике из яиц вылупляются подвижные личинки (мирацидии), проникают через стенку кишечника в полость тела моллюска и превращаются в спороцисты. Последние порождают редии, которые затем могут производить церкарии: свободноживущие подвижные личинки, попадающие в воду, где они активно плавают. Партеногенетическая фаза жизненного цикла гельминта (от стадии спороцист до выделения церкарий) длится ~ 2 месяца.Развитию препятствует диапауза хозяина в зимний период (замерзание рек) в Западной Сибири. Первые церкарии появляются в мае следующего года. Зрелые церкарии подвижны и начинают выходить из моллюсков в яркую солнечную погоду со скоростью до нескольких сотен в день [15].
фигура 1
Жизненный цикл O. felineus [15] . Яйца откладываются в желчевыводящих путях, попадают в кишечник и выводятся с калом.Они должны быть съедены пресноводными брюхоногими моллюсками Bithynia , первым промежуточным хозяином, чтобы развиться в спороцисты, редии и свободно плавающие церкарии: инфекционная стадия для второго промежуточного хозяина, карповых рыб. Люди и другие рыбоядные млекопитающие и птицы могут служить окончательным хозяином после поедания зараженной рыбы. Попадая в организм хозяина, метацеркарии поражают желчевыводящие пути млекопитающих, где они превращаются во взрослых червей. Изображения церкарий и яиц взяты из [15]; Bithynia Улитка, метацеркария и имаго O.felineus — это оригинальные картинки.
Пресноводные рыбы, восприимчивые к заражению описторхидами, представлены видами Cyprinidae: язь Leuciscus idus , ельца L. leuciscus , плотва Rutilus rutilus и солнечник Leucaspius delineatus [14, 15]. Когда рыба и церкарии встречаются друг с другом, церкарии прикрепляются к ним, отбрасывают хвост и проникают через кожу в мышцы, где они образуют внутреннюю мембрану, затем внешнюю соединительнотканную капсулу и переходят в следующую стадию — метацеркарии.Через 3-4 недели метацеркарии становятся инвазивными и могут инфицировать окончательных хозяев: домашних рыбоядных животных (кошек, собак и свиней), диких плотоядных животных (ондатры, водяные полевки, лисы, медведи и волки) и людей [14–14]. 23]. В кислой среде желудка окончательного хозяина мембрана метацеркарии разрушается, и молодые особи мигрируют по желчным протокам в печень и желчный пузырь, где через 25–30 дней гельминт достигает созревания [14, 15].
Заражение человека, скорее всего, вызвано употреблением недоваренной рыбы, поскольку вяленая, слабосоленая и слегка маринованная рыба — традиционные закуски к пиву (рис.2). Кроме того, в северных регионах Западной Сибири популярной традицией является употребление в пищу замороженных лент из пресноводного сига со специями, так называемой строганины [1, 23].
фигура 2
Малое озеро, приток реки Оби (г. Новосибирск) и промежуточный хозяин печеночной двуустки Opisthorchis felineus . (А) Малое озеро. (B) Заводь озера Малое, место обитания вифинии улиток. (C) Свежий язь ( L. idus ) во льду на рынке.
Многие авторы продемонстрировали присутствие в дикой природе метацеркарий и взрослых особей O. felineus . Однако полный жизненный цикл O. felineus продемонстрировал только Федоров, а также предоставил данные о структуре и сроках развития личиночных форм [15]. Сообщалось, что рыжие лисы Vulpes vulpes L. играют определенную роль в поддержании естественных горячих точек описторхоза в Европе, вызываемого трематодой O.felineus [16–21]. Естественным хозяином для O. felineus в России считается ондатра Ondatra zibethicus [15], которая была завезена в начале 1920-х годов. В Западной Сибири ондатры являются основным вкладом в естественные причины заболеваний, вызываемых многими описторхидами, такими как O. felineus , O. longissimus и Metorchis bilis [15]. Ондатра ведет полуводный образ жизни и селится по берегам рек, озер и пресноводных болот.Предпочитает неглубокие (глубиной 1-2 м) водоемы, которые не замерзают, с берегами, покрытыми густой травой [15].
Эпидемиология
Трематода O. felineus — эпидемиологически важная печеночная двуустка. Этот возбудитель описторхоза был обнаружен в течение примерно 150 лет у кошек, собак, лисиц, диких медведей и других животных (окончательные хозяева), а также у моллюсков и карпов (промежуточные хозяева) в Западной и Восточной Европе (Россия, Украина, Украина). Белоруссия, Испания, Португалия, Германия, Италия) [14, 24, 25].Все эти данные свидетельствуют о широте ареала описторхоза и несомненном участии животных в циркуляции возбудителя на этой территории, тогда как описторхоз человека носит разрозненный локальный (очаговый) характер. Наибольшее значение человека в циркуляции инфекции наблюдается в Западной Сибири, а именно в Обь-Иртышском бассейне, о чем свидетельствует высокая распространенность инфекции в этой популяции (до 60% в некоторых сельских регионах). Таким образом, скорее всего, в этом регионе участие человека в поддержании инфекции почти наверняка.Ближе к периферии бассейна до Северного Ледовитого океана процент населения, проживающего в этом районе, падает до менее одного человека на квадратный километр. Тем не менее, распространенность инфекции среди чувствительных видов рыб в этом регионе практически максимальна по сравнению с другими территориями и может достигать 100% (иде). Следовательно, циркуляция инфекции в дикой природе становится более зоонозной (в основном с участием домашних и диких животных).
В соответствии с российскими клиническими стандартами диагностика описторхоза основана на микроскопическом обнаружении яиц в кале и / или яйцах и взрослых гельминтов в образцах желчи после дуоденальной интубации [26].Средняя заболеваемость описторхозом в России с 1991 по 1993 г. и с 2011 по 2013 г. была относительно постоянной (26,5–24,7 случая на 100 000 человек в год). Заболеваемость описторхозом в России неравномерно распределена по регионам. Соответственно, существуют гиперэндемичные районы (с уровнем распространенности> 100 на 100 000 человек), регионы с высокой распространенностью (53–100), регионы со средней распространенностью (22-52) и регионы с низкой частотой заболевания (< 22). Обь-Иртышский бассейн в Западной Сибири считается гиперэндемичным районом.В этом регионе распространенность описторхоза превышает 100 на 100 000 человек [1]: Ханты-Мансийский автономный округ (600 на 100 000 человек), Тюменская область (201 на 100 000 человек), Томская область (189 на 100 000 человек), Новосибирская область (127 на 100 000 человек). В большинстве регионов России, Восточной Сибири и Дальнего Востока сообщается только о низкой распространенности (2,5 на 100 000 населения; обзор см. В [1]).
С другой стороны, краткосрочные программы скрининга в некоторых сельских регионах этой области показали, что фактическая частота O.felineus намного выше [5, 27]. В частности, уровень распространенности в Томской области составляет 18–20% [27]; Тюменская область — 37%; и Челябинская область — 18,6%. По данным аутопсии, 18,3–45,0% лиц инфицированы описторхозом [5, 28, 29].
Канцерогенный потенциал
O. felineus
1. Экспериментальные данные
Сегодня считается, что канцерогенез запускается хроническим воспалением и изменениями в клеточном микроокружении, которые приводят к предраковому состоянию и мутациям, которые приводят к пролиферации клеток и злокачественным новообразованиям [30].В следующих разделах статьи мы представляем экспериментальные данные о гистопатологии описторхоза кошачьего в печени хомяка и метаболитов O. felineus , которые могут вызывать мутации в хромосомной дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) клеток-хозяев. Сравнительное исследование описторхоза felinea и viverrini на модели хомяка предполагает, что гистопатология инфекции O. felineus включает дисплазию желчных протоков, перидуктальный фиброз и воспалительную инфильтрацию и может считаться более серьезной, чем у O.viverrini [31].
Основными гистопатологическими признаками инфекции O. felineus у грызунов являются обширный перидуктальный фиброз, хроническое воспаление, разрастание желчных протоков, дисплазия желчных протоков, гранулемы яиц и интраэпителиальная неоплазия желчных протоков (BilIN) 1-3 степени. BilIN является предшественником инвазивной аденокарциномы в желчных путях [32–34] и представляет собой многоступенчатый процесс канцерогенеза. Билиарная интраэпителиальная неоплазия с поражением 1 степени (BilIN-1) и билиарная интраэпителиальная неоплазия с поражением 2 степени (BilIN-2) были продемонстрированы у O.felineus — зараженные хомяки. Совокупность биохимических и гистопатологических изменений указывает на то, что инфекция O. felineus в этой модели на грызунах вызывает предраковые поражения, способствующие развитию злокачественной опухоли.
Инфекция Opisthorchis felineus приводит к развитию CCC у экспериментальных животных, если она сопровождается химическим канцерогеном (например, диэтилнитрозамином или диметилнитрозамином). Было показано, что гистопатологические особенности CCC проявляются в печени хомяков через 18 недель после заражения [35].В одном исследовании через 26 недель у трех из шести хомяков был обнаружен массово образующийся CCC, а через 30 недель после инфицирования CCC был обнаружен у всех хомяков [35].
Накопленные данные по гистопатологии млекопитающих позволяют предположить, что канцерогенный потенциал O. felineus в экспериментальной модели очень похож на канцерогенность O. viverrini и C. sinensis [31, 35]. Три вида эпидемиологически важных описторхов тесно связаны друг с другом с точки зрения фенотипа взрослых особей, среды обитания на разных стадиях жизни и генетики.Инфекции печеночного двуустника имеют сходные характеристики патогенеза (то есть механизма). Кроме того, способность секретировать белки и метаболиты оксистерина также характерна для печеночных сосальщиков, включая O. felineus .
Патогенез ССС в результате инфицирования печеночными сосальщиками неизвестен [13, 36]. Тем не менее, можно предположить, что здесь задействовано несколько важных факторов. В частности, одним из важнейших факторов является механическое повреждение стенки желчного протока от присосками гельминтов.При повреждении ткани запускается каскад иммунологических реакций как против разрушенных клеток, так и против антигенов и яиц гельминтов.
Другим важным фактором, определяющим взаимодействие паразит-хозяин, которое, вероятно, вносит значительный вклад в эпителиальную неоплазию, являются секреторные продукты гельминтов, состоящие из большого количества белков, которые индуцируют пролиферацию клеток и ингибируют апоптоз [36–38]. Такой эффект на пролиферацию эпителиальных клеток желчных протоков продемонстрирован для O.viverrini гранулин-1 [36]. Результаты редактирования генома CRISPR / Cas9 гранулина-1 O. viverrini подтвердили предположение о его роли в гепатобилиарной заболеваемости инфекцией печеночного двуустника [37]. Более того, для другого белка O. viverrini , тиоредоксинпероксидазы (TpX), был продемонстрирован иммуномодулирующий эффект [36]. В частности, тиоредоксинпероксидаза может ингибировать Т-хелпер 1 (Th2) -тип иммунного ответа и активировать Th3-тип. Замечательное влияние на взаимодействие хозяин-паразит было также продемонстрировано для защитной молекулы гельминта Fasciola hepatica .Этот белок ингибирует презентацию антигена макрофагами из-за его сродства к мембране макрофагов хозяина [39].
Экскреторно-секреторные продукты (ESP) печеночной двуустки стимулируют хроническое воспаление и разрастание эпителия желчных протоков. Протеомная масс-спектрометрия белков в ESP O. felineus идентифицировала 37 белков [40]. Некоторые из ESP O. felineus обладают высокой иммуногенностью [41, 42], гомологи молекулы защиты хозяина (HDM), TpX и глутатион-S-трансферазы (GST) были обнаружены у O.felineus ESP [40]. Более того, O. felineus ESP могут взаимодействовать с эпителием и накапливаться внутри клеток, поскольку они обнаружены в желчном пузыре хомяков с экспериментальным описторхозом и пациентов с инфекцией [41, 42].
Кроме того, можно предположить, что специфические низкомолекулярные метаболиты холестерина, которые также присутствуют в секреторном продукте гельминтов, по-видимому, обладают окислительными и генотоксическими свойствами, т. Е. Могут повредить ДНК клеток-хозяев [13, 32] .Такие низкомолекулярные метаболиты (катехол-эстрогены и оксистерины) были продемонстрированы у других видов гельминтов, некоторые из которых связаны с инициацией рака и признаны биологическими канцерогенами. В частности, трематоды O. viverrini , O. felineus и S. haematobium продуцируют специфические оксистерины и катехоловые эстрогены. Оксистерин-подобные метаболиты в яйцах и взрослых червях, а также в желчи, сыворотке и моче хомяков, инфицированных O. felineus , были обнаружены с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектроскопией [32].Родственные аддукты ДНК предполагают, что ассоциированные с инфекцией оксистерины вызывают хромосомные повреждения в клетках-хозяевах [13]. Была предложена связь между оксистерином и возникновением и прогрессированием рака толстой кишки, легких, груди и желчных протоков [43, 44].
Происхождение этих метаболитов неизвестно. Можно предположить, что существует два пути их синтеза: ферментативный и неферментативный. Неферментативный путь — это реакция со свободными формами кислорода и азота [45].Ферментативный путь является результатом активности сети метаболизма ксенобиотиков печеночной двуустки [46, 47].
Принято считать, что опухоли CCC в этой модели хомяка возникают в результате комбинированного действия инфекции, вызываемой сосальщиками печени, O. felineus , O. viverrini или C. sinensis и воздействием N- нитрозодиметиламин [35]. Напротив, серия исследований патогенеза описторхоза кошачьих выявила повышенную экспрессию р53 и наличие интраэпителиальной неоплазии желчных протоков [32, 35].Недавние исследования также показали, что эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) участвует в хроническом описторхозе у грызунов. На 22 неделе хронического описторхоза у хомяков усиливаются процессы ЭМП в печени [48]. Повышенная экспрессия маркеров сигнального пути SMAD и усиленное накопление белка α-гладкомышечного актина (α-SMA) были показаны с помощью иммуногистохимии. Повышенная экспрессия матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) генов трансформирующего фактора роста бета 1 ( Tgfb1 ), аннексина A1 ( Anxa1 ), экзостозингликозилтрансферазы 1 ( Ext1 ) и кератина 7 ( Krt7 ) была продемонстрирована. в печени О.felineus -инфицированные хомяки [48]. Взятые вместе, эти данные показывают, что предраковые изменения могут происходить у хомяков без воздействия экзогенного канцерогена, такого как N-нитрозодиметиламин (NDMA). Эти процессы вызывают повреждение генетического материала, при этом мутации фиксируются во время репликации ДНК. В конце концов, накопление мутаций может привести к злокачественной трансформации холангиоцитов и прогрессированию до CCC [13].
1. Связь между инфекцией O. felineus и CCC у людей
Самый важный шаг в подтверждении результатов, полученных при исследовании канцерогенного потенциала O.felineus в экспериментальной модели представляет собой анализ ассоциации кошачьего описторхоза и CCC у людей. Учитывая, что в России отсутствуют системные эпидемиологические и клинические программы борьбы с описторхозом, решение этой проблемы остается трудным. Несомненно, сходство клинических проявлений заболеваний, вызываемых O. felineus и O. viverrini [28, 29], и данные о патогенезе этих двух гельминтозов, полученные на экспериментальных моделях описторхоза [1, 31, 32 , 34] наводят на мысль о достаточно высокой вероятности O.felineus участвует в индукции этих опухолей. Здесь мы кратко обсуждаем опубликованные в российской медицинской литературе данные об осложнениях, связанных с описторхозом, а также данные из больниц и моргов по результатам аутопсий за длительный период. К сожалению, данные о распространенности рака печени имеют определенные недостатки, в частности, проведенные исследования и критерии отбора контрольных групп недостаточно детализированы. Тем не менее, в отсутствие других эпидемиологических данных, количество случаев, зарегистрированных в больницах в течение определенного периода, также является ценной информацией, конечно, с оговоркой, что это простая регистрация количества случаев, а не полноценные эпидемиологические исследования.
В целом сообщается, что заболеваемость злокачественными опухолями, в частности первичным раком печени, значительно выше в регионах с высокой распространенностью описторхоза. В ряде регионов Западной Сибири в период 1962–1971 гг. Распространенность первичного рака печени составляла 9,4 случая на 100 000 человек [49, 50] (см. Обзор [7]). В период 1990–2001 гг. Рак печени занимал седьмое место среди наиболее распространенных онкологических заболеваний, зарегистрированных в Томской области (3,9%). Распространенность этого вида рака у мужчин в этот период составляла 11.2 случая на 100 000 человек [51]. По официальной статистике, это почти в 2,5 раза превышает средний показатель распространенности рака печени в Российской Федерации в 2012 г. [51, 52]. Для сравнения, в Москве и Московской области (неэндемичные по описторхозу районы) распространенность первичного рака печени составила 1,77 и 2,3 случая на 100 000 человек соответственно [53]. Заболеваемость первичным раком печени в этих регионах не коррелирует с потреблением алкоголя, в частности Московская область входила в тройку лидеров по потреблению крепких алкогольных напитков (2016–2017 гг.), Тогда как Томская и Тюменская области (гиперэндемичные) были с низкие или средние баллы [54].
В российской медицинской литературе есть сведения, указывающие на связь инфекции O. felineus с раком печени у населения Западной Сибири. Так, при анализе результатов более 2250 вскрытий, проведенных за 37 лет в городском морге Тобольска, установлено, что в 45% случаев инфицирование описторхозом имело место. Первичный рак печени диагностирован у 8,7% инфицированных пациентов [55]. По данным Томского городского морга, среди лиц с подтвержденным диагнозом хронический описторхоз [~ 350 вскрытий] случаи ХОК зарегистрированы у 5% группы [28, 29].Кроме того, по данным Томского гепатологического центра, ~ 3% больных хроническим описторхозом оперированы по поводу рака желчных путей и рака поджелудочной железы [29].
Интересное исследование было проведено в другом регионе Западной Сибири — Тюменской области. Там были определены показатели распространенности различных типов рака печени у описторхоз-положительных (целевая группа) и отрицательных лиц (контрольная группа). Установлено, что CCC наиболее часто встречается при описторхозе: по результатам гистологического анализа в целевой группе этот диагноз поставлен в 77% случаев.Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) в той же группе пациентов выявлялась в 19% случаев, а у 4% пациентов имелись другие виды злокачественных опухолей печени. В контрольной группе ССС встречалась у 34% пациентов, гепатоцеллюлярная карцинома — в 56% случаев, а другие опухоли печени — у 10% [49].
В соответствии с этими результатами данные, полученные в Тюменской области — после вскрытия 44 человек с подтвержденным первичным раком печени — показали, что ССС присутствовал почти в 80% случаев.Важно отметить, что инфекция O. felineus была подтверждена в 42 из 44 случаев в этом исследовании (обзор см. В [7, 56]). Таким образом, в эндемичных регионах злокачественные опухоли желчевыводящих путей являются одними из наиболее распространенных типов рака печени. Примечательно, что при наличии инфекции O. felineus распространенность ССС превосходит другие виды рака печени в четыре раза (или на 400%). Недавно были зарегистрированы два случая ХСС, ассоциированного с хроническим описторхозом.В обоих случаях наблюдались неспецифические симптомы и тяжелые патологические осложнения. Оба пациента проживали в эндемичных районах [26].
В неэндемичных по описторхозу регионах России доля ССС не превышает 15% от всех случаев рака печени. Например, по обобщенным данным, накопленным в РОНЦ им. Блохина (Москва), на ХЦК приходится 14,9%, а на гепатоцеллюлярный рак — 85,1% случаев рака печени [57]. В целом данные о распространенности CCC в эндемичных и неэндемичных регионах хорошо соответствуют общей эпидемиологии этого типа рака в других эндемичных и неэндемичных регионах мира [9, 58].
Профилактика
Профилактика описторхоза основана, прежде всего, на инактивации в рыбе личинок O. felineus путем правильного приготовления, диагностики заболевания и эффективного лечения пациентов. Профилактические меры включают (i) защиту резервуаров от яиц паразита, (ii) инактивацию метацеркарий у соответствующих видов рыб и (iii) санитарные / образовательные программы для населения.
В России, где уровень заражения описторхиями среди рыб высок, разработаны стандарты борьбы с заражением рыб личинками эпидемиологически важных печеночных двуусток, в том числе O.felineus , M. bilis и C. sinensis [59]. Эти стандарты оговаривают, прежде всего, посол, заморозку и термообработку. Посол следует производить достаточным количеством соли при температуре 1–20 ° С, когда массовая доля соли в рыбе составляет 14%. Продолжительность посола должна составлять 10 дней для уклейки Alburnus alburnus , пескаря Gobio gobio , гольяна Phoxinus percnurus и уклейки Leucaspius delineatus ; 21 день для плотвы р.rutilus , ельца L. leuciscus , красноперка Scardinius erythrophthalmus , лещ обыкновенный Abramis brama и язь Leuciscus idus ; 40 дней для крупного леща и язя [60].
Стандарты
обеспечивают устойчивость метацеркарий к низким температурам. Рыбу замораживают при следующих условиях: −40 ° C в течение 7 часов; −35 ° C в течение 14 ч; −28 ° C в течение 32 ч [58]. Горячее и холодное копчение, вяление и сушка, проведенные должным образом в соответствии с официальными стандартами, дезинфицируют все виды рыбы, кроме язя.К сожалению, меры по инактивации метацеркарий трудно использовать при переработке рыбы в домашних условиях. Таким образом, обеспечить необходимые условия для заморозки в домашних холодильниках практически невозможно [61]. Традиционная сушка рыбы и холодное копчение не инактивируют личинок паразитов [62]. Разработаны современные методы инактивации личинок, например, продемонстрирована высокая эффективность использования микроволновых печей при дезинфекции крупной рыбы по сравнению с другими методами [63].
Следует отметить, что с точки зрения борьбы с описторхозом образовательные программы для населения Западной Сибири не реализуются активно [64]. Так, значительная часть населения севера Тюменской области считает сырую рыбу здоровой пищей (32% опрошенного населения) и менее половины населения знают об инфекциях печеночной двуусткой (45,9% населения). Распространенность инфекции среди населения в этом регионе составляет ~ 40%. Примечательно, что быстро заражаются и новички: в первый год после приезда — 2%, в течение пяти лет — 10%, а в течение 10 лет заражаются 25% новичков.В первый год после приезда только 8% новичков считают сырую рыбу здоровой пищей, но через 5–10 лет их количество значительно увеличивается и составляет 17%. Эти данные свидетельствуют об успешной адаптации поселенцев к особенностям местного питания и их привычкам питания в аборигенном стиле.
Только 39% медицинских работников региона умеют пользоваться технологией маринования, гарантирующей обеззараживание рыбы. Стоит отметить, что сушка в этом регионе — один из самых распространенных способов обработки рыбы.Только 9% врачей, 27% эпидемиологов и 11,5% других медицинских работников в регионе владеют надлежащей технологией сушки рыбы, которая гарантирует обеззараживание [64]. Соответственно, уровень знаний о нашествии описторхиидов на рыбу и об опасностях заражения низок даже среди людей с медицинским образованием в этом регионе. По-видимому, все эти факторы в совокупности приводят к высокой распространенности заражения описторхиидами в этом регионе.
Вывод
Канцерогенный потенциал трематоды O.felineus , по-видимому, плохо изучен по сравнению с таковой у близкородственных печеночных сосальщиков O. viverrini и C. sinensis . Тем не менее, ареал обитания O. felineus охватывает обширные территории в Европе и Азии, и вспышки описторхоза, вызванные этим гельминтом, ожидаются во многих странах. Таким образом, описторхоз, вызываемый O. felineus , становится масштабной проблемой, выходящей за рамки мер здравоохранения и общественного здравоохранения в отдельных регионах.
Описторхоз — распространенный гельминтоз человека в России. В Таиланде и Корее традиционно широко распространено потребление сырой рыбы; В России традиция употребления в пищу сырой рыбы не так популярна, как употребление вяленой и малосоленой рыбы, очевидно зараженной метацеркарией паразита. В отличие от Таиланда (эндемичный район для O. viverrini) , где CCC является преобладающим типом рака, первичный рак печени не является ведущим видом рака в России.Вероятно, существуют некоторые дополнительные факторы, которые приводят к канцерогенезу у человека. По-видимому, одним из ключевых факторов, как показали эксперименты на модельных животных, является наличие в пище слабых канцерогенов, таких как нитрозамины, которые действуют как инициаторы канцерогенеза. Следовательно, ожидается, что эта хроническая инфекция будет способствовать возникновению рака желчных путей. Есть и другие факторы, которые являются относительными рисками и кофакторами образования CCC. В Таиланде и Республике Корея самый высокий относительный риск был скорректирован на потребление алкоголя, курение и физиологические характеристики, такие как пол и возраст [7].Эти факторы следует учитывать и в районах, эндемичных по описторхозу кошачьих.
На сегодняшний день МАИР классифицировал инфекцию O. felineus как канцероген группы 3, то есть еще недостаточно доказательств для ее классификации как канцерогенной, в отличие от ситуации с близкородственными печеночными двуустками O. viverrini и C. sinensis и кровяной двуусток S. haematobium , которые являются канцерогенами группы 1: определенно канцерогенными для человека.Для утверждения МАИР O. felineus как канцерогена группы 1 канцерогенная активность должна быть продемонстрирована в исследованиях на животных и людях.
Накопленные данные по гистопатологии на животных моделях показывают, что канцерогенная активность O. felineus в экспериментальной модели очень похожа на канцерогенность O. viverrini и C. sinensis . Все виды эпидемиологически важных описторхов похожи друг на друга по фенотипу взрослых особей, средам обитания на разных стадиях жизни и генетике.Инфекции печеночного двуустника имеют почти одинаковый патогенез и гистопатологию печени хозяина. Кроме того, способность секретировать белки и метаболиты оксистерина характерна для печеночных сосальщиков, включая O. felineus .
Крупномасштабные исследования ассоциации описторхоза кошачьего с CCC у людей не проводились, но такую информацию можно найти, по крайней мере, частично в опубликованной литературе и в больничных записях. Обобщенные данные показывают, что распространенность первичного рака печени в регионах Западной Сибири, крупнейшем в мире эндемичном районе кошачьего описторхоза, значительно выше, чем в неэндемичных регионах.Тем не менее, представленные данные были получены отдельными группами исследователей и не могут дать исчерпывающую картину связи описторхоза и рака печени. Эта задача требует крупномасштабных эпидемиологических исследований, в которых используется опыт, полученный в аналогичных исследованиях в других странах [9].
Рисунок 3
Гистологические особенности желчных путей в биоптатах печени хомяков с экспериментальным описторхозом felinea. (А) Целое животное.(B) Неоплазия желчных путей высокой степени, вызванная O. felineus через три месяца p.i. (C) Холангиокарцинома в печени хомяка в результате комбинированного действия O. felineus и диметилнитрозоамина, три месяца p.i. BD, желчный проток; OF, O. felineus ; ССС, холангиокарцинома. Неоплазия желчных путей высокой степени обозначена стрелками. Рисунки 3А и 3С любезно предоставлены Максимовой Г.А.
Сокращения, используемые в тексте и на рисунках
α-SMA: α-актин гладких мышц
Anxa1 : Аннексин A1
BD: Желчный проток
BilIN-1: Билиарная интраэпителиальная неоплазия 1 степени
BilIN-2: Билиарная интраэпителиальная неоплазия 9000 9000 степень 2 4 CCC: холангиокарцинома
ДНК: дезоксирибонуклеиновая кислота
EMT: эпителиально-мезенхимальный переход
ESP: экскреторно-секреторные продукты
Ext1 : экзостозин-гликозилтрансфераза
000-гликозилтрансфераза 1 9 -000
000-гликозилтрансфераза 9CC карцинома
HDM: защитная молекула хозяина
IARC: Международное агентство по изучению рака
Krt7 : кератин 7
мРНК: рибонуклеиновая кислота-мессенджер
NDMA: N-нитрозодиметиламин 9000 909
OF:felineus
p.i .: Постинфекция
Tgfb1 : Трансформирующий фактор роста бета 1
TpX: Тиоредоксинпероксидаза
Благодарности
Рисунки 3А и ВС любезно предоставлены Максимовой Галиной А. (ИЦиГ СО РАН, Новосибирск, Россия). Авторы выражают признательность за поддержку участникам TOPIC [Томский консорциум ОРИсторхоза]. Английский язык был исправлен и сертифицирован shevchuk-editing.com.
Финансирование
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, https: // www.rfbr.ru/rffi/rus [No. 18-04-00417А [ВАМ] и государственный проект Института цитологии и генетики СО РАН [проект № 0324-2019-0041] (МИП, ВАМ). Спонсор не играл никакой роли в этом исследовании, такой как дизайн исследования, сбор данных или решение о публикации.
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.
Список литературы
Пахарукова М.Ю., Мордвинов В.А. (2016), Печеночный двуустник Opisthorchis felineus: биология, эпидемиология, канцерогенный потенциал.Trans R Soc Trop Med Hyg 110, 28–36. https://doi.org/10.1093/trstmh/trv085. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Шайн А.А. (1974), Симптоматология первичного рака печени.Вопр Онкол 20, 9, 50–56. [PubMed] [Google Scholar]
Блохин Н.Н., Клименков А.А., Итин А.В., Комов Д.В., Ассекритова И.В. (1978), Первичный рак печени по материалам Научного онкологического центра АМН СССР.Вестн Акад Мед Наук СССР 5, 3–9. [Google Scholar]
Бир С.А. (2005), Биология возбудителя описторхоза, КМК, Москва. ISBN 5-87317-204-8. [Google Scholar]
Зубов Н.А., Беликов Е.С., Зайцева Л.Н. (1989), Описторхоз в Тобольске по данным аутопсии 1950–1987 гг.Мед Паразитол [Моск] 5, 10–13. [Google Scholar]
Tselepatiotis E, Mantadakis E, Papoulis S, Vassalou E, Kotsakis P, Samonis G (2003), Случай заражения Opisthorchis felineus у пилота из Греции. Инфекция 31, 6, 430–432.https://doi.org/10.1007/s15010-003-3225-z. [Google Scholar]
Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека (2012 г.), Биологические агенты. Том 100 B. Обзор канцерогенов человека. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Risks Hum, 100, Pt B, 1–441.[Google Scholar]
Sithithaworn P, Yongvanit P, Duenngai K, Kiatsopit N, Pairojkul C (2014), Роль инфекции печеночного двуустника как фактора риска холангиокарциномы. J. Hepatobilary Pancreat Sci 21, 301–308. https://doi.org/10.1002/jhbp.62. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Sripa B, Tangkawattana S, Laha T, Kaewkes S, Mallory FF, Smith JF, Wilcox BA (2015), На пути к комплексной борьбе с описторхозом на северо-востоке Таиланда: проект Lawa.Acta Trop 141, 361–367. https://doi.org/10.1016/j.actatropica.2014.07.017. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Гибсон Дж. Б. (1978), Гистологическое типирование опухолей печени, желчных путей и поджелудочной железы, в: Гибсон Дж. Б., Собин Л. Х. (ред.), Международной гистологической классификации опухолей нет. 20, Центр публикаций Всемирной организации здравоохранения, Женева. ISBN 3-540-60280-1 [Google Scholar]
Pellino A, Loupakis F, Cadamuro M, Dadduzio V, Fassan M, Guido M, Cillo U, Indraccolo S, Fabris L (2018), Прецизионная медицина при холангиокарциноме.Перевод Гастроэнтерол Гепатол 3, 40. https://doi.org/10.21037/tgh.2018.07.02. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Blechacz B, Gores GJ (2008), Холангиокарцинома: достижения в области патогенеза, диагностики и лечения.Гепатология 48, 308–321. https://doi.org/10.1002/hep.22310. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Бриндли П.Дж., Коста JMCD, Срипа Б. (2015), Почему заражение некоторыми гельминтами вызывает рак? Тенденции рака 1, 3, 174–182.https://doi.org/10.1016/j.trecan.2015.08.011. [Google Scholar]
Федоров К.П., Наумов В.А., Кузнецова В.Г., Белов Г.Ф. (2002), Некоторые реальные проблемы описторхоза человека. Мед Паразитол (Моск) 3, 7–9. Русский. [Google Scholar]
Федоров К.П. (1968), Роль ондатры в распространении описторхоза на севере Томской области.Паразитология 11, 3, 258–259. [Google Scholar]
Сеговия Дж. М., Торрес Дж., Микель Дж. (2004), Паразиты гельминтов красной лисицы (Vulpes vulpes L., 1758) на Пиренейском полуострове: экологическое исследование. Acta Parasitol 49, 67–79. [Google Scholar]
Сеговия Дж. М., Торрес Дж., Микель Дж. (2002), Рыжая лисица, Vulpes vulpes L., как потенциальный резервуар зоонозных сосальщиков на Пиренейском полуострове. Acta Parasitol 47, 163–166. [Google Scholar]
Rajkovic-Janje R, Marinculic A, Bosnic S, Benic M, Vinkovic B, Mihaljevic Z (2002), Распространенность и сезонное распространение паразитов гельминтов у красных лисиц (Vulpes vulpes) из Загребской жупании (Хорватия).Z Jagdwiss 48, 151–160. [Google Scholar]
Шималов В.В., Шималов В.Т., Шималов А.В. (2000), Гельминтофауна выдры (Lutra lutra Linnaeus, 1758) Белорусского Полесья. Parasitol Res 86, 6, 528. https://doi.org/10.1007/s004360050708.[Google Scholar]
Шималов В.В., Шималов В.Т. (2001), Гельминтофауна американской норки (Mustela vison Schreber, 1777) на Белорусском Полесье. Parasitol Res 87, 886–887. https://doi.org/10.1007/s004360100461. [Google Scholar]
Шималов В. В., Шималов В. Т. (2003), Гельминтофауна рыжей лисицы (Vulpes vulpes Linnaeus, 1758) на юге Беларуси.Parasitol Res 89, 77–78. https://doi.org/10.1007/s00436-002-0701-9. [Google Scholar]
Мордвинов В.А., Юрлова Н.И., Огородова Л.М., Катохин А.В. (2012), Opisthorchis felineus и Metorchis bilis являются основными возбудителями инфекции человека печеночной двуусткой в России.Паразитол Инт 61, 25–31. https://doi.org/10.1016/j.parint.2011.07.021. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Мордвинов В.А., Фурман Д.П. (2010), Паразит Digenea Opisthorchis felineus: цель для открытия и разработки новых лекарств.Infect Disord Drugs Targets 10, 385–401. https://doi.org/10.2174/187152610793180858. [Google Scholar]
Pozio E, Armignacco O, Ferri F, Gomez Morales MA (2013), Opisthorchis felineus, новая инфекция в Италии и ее последствия для Европейского Союза.Acta Trop 126, 54–62. https://doi.org/10.1016/j.actatropica.2013.01.005. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Акуффо Х., Линдер Э., Люнгстрем И., Вальгрен М. (2002), Паразиты более холодного климата, CRC Press, Лондон, Нью-Йорк.ISBN 97804274. [CrossRef] [Google Scholar]
Ковширина Ю.В., Федорова О.С., Вторушин С.В., Ковширина А.Е., Иванов С.Д., Чижиков А.В., Онищенко С.В., Огородова Л.М., Одерматт П. (2019), История болезни: два случая холангиокарциномы у пациентов с инфекцией Opisthorchis felineus в Западной Сибири, Российская Федерация.Am J Trop Med Hyg 100, 3, 599–603. https://doi.org/10.4269/ajtmh.18-0652. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Ильинских Е.Н., Новицкий В.В., Ильинских Н.Н., Лепёхин А.В. (2007), инфекции Opisthorchis felineus (Rivolta, 1884) и Metorchis bilis (Braun, 1890) у населения некоторых регионов бассейна Оби.Паразитол (Моск) 41, 55–64. [на русском]. [Google Scholar]
Бражникова Н.А., Толкаева М.В. (2002), Рак печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы при хроническом описторхозе. Булл Сиб Мед 2, 71–77. [на русском]. [Google Scholar]
Бражникова Н.А., Цхай В.Ф. (2009), Гнойный холангит, вызванный описторхозом.Анналы хирургической гепатологии [Ann Surg Hepatol, Моск] 14, 28–33. [на русском]. [Google Scholar]
Брюхер Б.Л., Джамалл И.С. (2014), Эпистемология происхождения рака: новая парадигма. BMC Cancer 10, 14, 331. https://doi.org/10.1186 / 1471-2407-14-331. [Google Scholar]
Львова М.Н., Тангкаваттана С., Балтайсонг С., Катохин А.В., Мордвинов В.А., Срипа Б. (2012), Сравнительная гистопатология Opisthorchis felineus и Opisthorchis viverrini на модели хомяка: свидетельство высокой патогенности европейского печеночного двуустки.Паразитол Инт 61, 167–172. https://doi.org/10.1016/j.parint.2011.08.005. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Gouveia MJ, Пахарукова М.Ю., Laha T, Sripa B, Максимова GA, Rinaldi G, Brindley PJ, Mordvinov VA, Amaro T, Santos LL, Correia da Costa JM, Vale N (2017), Инфекция Opisthorchis felineus вызывает интраэпителиальную неоплазию желчные пути на модели грызуна.Канцерогенез 38, 929–937. https://doi.org/10.1093/carcin/bgx042. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Zen Y, Adsay NV, Bardadin K, Colombari R, Ferrell L, Haga H, Hong SM, Hytiroglou P, Klöppel G, Lauwers GY, van Leeuwen DJ, Notohara K, Oshima K, Quaglia A, Sasaki M, Sessa F, Suriawinata A, Tsui W, Atomi Y, Nakanuma Y (2007), Билиарная интраэпителиальная неоплазия: международное исследование соглашения между наблюдателями и предложение по диагностическим критериям.Мод Pathol 20, 701–709. https://doi.org/10.1038/modpathol.3800788. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Tsokos CG, Krings G, Yilmaz F, Ferrell LD, Gill RM (2016), Индекс пролиферации облегчает различение доброкачественных поражений желчных путей и внутрипеченочной холангиокарциномы.Хум Патол 57, 61–67. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2016.06.019. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Максимова Г.А., Пахарукова М.Ю., Кашина Е.В., Жукова Н.А., Ковнер А.В., Львова М.Н., Катохин А.В., Толстикова Т.Г., Срипа Б., Мордвинов В.А. (2017), Влияние инфекции Opisthorchis felineus и введения диметилнитрозамина на индукцию холангиокарциномы при сирийской карциноме.Паразитол Инт 66, 458–463. https://doi.org/10.1016/j.parint.2015.10.002. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Sripa B, Brindley PJ, Mulvenna J, Laha T, Smout MJ, Mairiang E, Bethony JM, Loukas A (2012), Канцерогенные печеночные двуустки Opisthorchis viverrini с множественными путями к раку.Trends Parasitol 28, 395–407. https://doi.org/10.1016/j.pt.2012.07.006. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Arunsan P, Ittiprasert W, Smout MJ, Cochran CJ, Mann VH, Chaiyadet S, Karinshak SE, Sripa B, Young ND, Sotillo J, Loukas A, Brindley PJ, Laha T (2019), Мутация с программным нокаутом ослабляет гранулин печеночной двуустки вирулентность гепатобилиарной заболеваемости, вызванной инфекциями.Elife 8, e41463, https://doi.org/10.7554/eLife.41463. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Чайядет С., Сотилло Дж., Смаут М., Кантакесси С., Джонс М.К., Джонсон М.С., Тернбулл Л., Уитчерч CB, Потрике Дж., Лаохавирой М., Малвенна Дж., Бриндли П.Дж., Бетони Дж. , Канцерогенные печеночные двуустки секретируют внеклеточные везикулы, которые способствуют принятию холангиоцитами онкогенного фенотипа.J Infect Dis 212, 1636–1645. https://doi.org/10.1093/infdis/jiv291. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Robinson MW, Alvarado R, To J, Hutchinson AT, Dowdell SN, Lund M, Turnbull L, Whitchurch CB, O’Brien BA, Dalton JP, Donnelly S (2012), Кателицидин-подобный белок гельминтов подавляет процессинг и презентацию антигена в макрофаги за счет ингибирования лизосомальной вАТФазы.FASEB J 26, 11, 4614–4627. https://doi.org/10.1096/fj.12-213876. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Львова М.Н., Дужак Т.Г., Центалович Ю.П., Катохин А.В., Мордвинов В.А. (2014), Секретом взрослой печеночной двуустки Opisthorchis felineus.Паразитология 48, 3, 169–184. [PubMed] [Google Scholar]
Пахарукова М.Ю., Ковнер А.В., Триголюбов А.Н., Федин Е.Н., Михайлова Е.С., Штофин С.Г., Аутеншлюс А.И., Мордвинов В.А. (2017), Механизмы патогенности трематодозов: наличие секреторных белков печеночного двуустника Opisthorchis felineus в тканях желчного пузыря больные хроническим описторхозом.Вавилов Ж. Генет Порода 21, 3, 312–316. https://doi.org/10.18699/VJ16.17-o. [CrossRef] [Google Scholar]
Петренко В.А., Пахарукова М.Ю., Ковнер А.В., Львова М.Н., Ляхович В.В., Мордвинов В.А. (2017), Секреция белка тиоредоксинпероксидазы двуустки печени кошки Opisthorchis felineus при моделировании экспериментального описторхоза.Bull Exp Biol Med 162, 6, 773–776. https://doi.org/10.1007/s10517-017-3710-5. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Кавальери Э.Л., Роган Э.Г. (2010), Депуринизация аддуктов эстроген-ДНК в этиологии и профилактике рака груди и других видов рака человека.Будущее Онкол 6, 75–91. https://doi.org/10.2217/fon.09.137. [Google Scholar]
Jaworski CJ, Moreira E, Li A, Lee R, Rodriguez IR (2001), Семейство из 12 человеческих генов, содержащих оксистерин-связывающие домены. Геномика 78, 185–196. https: // doi.org / 10.1006 / geno.2001.6663. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Йонгванит П., Пинлаор С., Барч Х (2012), Окислительное и нитативное повреждение ДНК: ключевые события в канцерогенезе, вызванном описторхозом.Паразитол Инт 61, 130–135. https://doi.org/10.1016/j.parint.2011.06.011. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Пахарукова М.Ю., Ершов Н.И., Воронцова Е.В., Катохин А.В., Меркулова Т.И., Мордвинов В.А. (2012), Цитохром P450 двуустки Opisthorchis felineus: идентификация и характеристика.Мол Биохим Паразитол 181, 2, 190–194. https://doi.org/10.1016/j.molbiopara.2011.11.005. [Google Scholar]
Пахарукова М.Ю., Вавилин В.А., Срипа Б., Лаха Т., Бриндли П.Дж., Мордвинов В.А. (2015), Функциональный анализ уникального цитохрома P450 печеночного двуустника Opisthorchis felineus.PLoS Negl Trop Dis 9, e0004258. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0004258. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Ковнер А.В., Максимова Г.А., Мордвинов В.А. (2016), Роль эпителиально-мезенхимального перехода в печени, ассоциированного с инфекцией Opisthorchis felineus, Сборник материалов Международного симпозиума по системной биологии и биомедицине (SBIOMED-2016), ИЦиГ СО РАН, Новосибирск. .ISBN 978-5--025-8. [Google Scholar]
Чаклин А.В., Шаин А.А. (1976), Результаты эпидемиологических исследований первичного рака печени в Тюменской области. Вопр Онкол 22, 76–82. [Google Scholar]
Шаин А.А. (1971), Описторхоз и рак печени среди населения Ханты-Мансийского национального округа.Вопр Онкол 17, 34–39. [PubMed] [Google Scholar]
Писарева Л.Ф., Чойнзонов Ю.Л., Бояркина А.П. (2003), Особенности заболеваемости онкологическими заболеваниями населения Томской области (1990–2001 гг.).Булл Сиб Мед 4, 86–97. [Google Scholar]
Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (2013), Состояние онкологической помощи в России в 2012 году, Москва, ФГБУ МНИОИ им. Минздрава России, Герцен. ISBN 978-5-85502-187-5. [Google Scholar]
Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (2018), Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность), Москва, ФГБУ МНИОИ им. Минздрава России, Герцен.ISBN 978-5-85502-243-8. [Google Scholar]
Попова А.Ю. (2017), О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году: государственный отчет Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Москва.https://www.rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/0b3/gosudarstvennyy-doklad-2016.pdf. [Google Scholar]
Зубов Н.А., Амелин С.П., Третьяков А.М. (1991), Исходы повреждений печени и желчного пузыря у больных описторхозом. Хирургия (Моск) 2, 63–66.[Google Scholar]
Глумов В.И., Котриков В.В., Третьякова Н.А. (1974), Патогенез и морфология первичного рака печени, развивающегося на фоне описторхоза. Вопр Онкол 20, 46–50. [на русском]. [Google Scholar]
Патютко И.И., Сагайдак И.В., Чучуев Е.С. (2008), Хирургическое лечение первичного рака печени.Практик Онкол 9, 197–201. [Google Scholar]
Паркин Д.М., Уилан С.Л., Ферлай Дж., Теппо Л., Томас Д.Б. (2002), Заболеваемость раком на пяти континентах, Vol. VIII, Международное агентство по изучению рака, Лион. ISBN 978-92-832-2155-5. [Google Scholar]
Попова А.Ю. (2015), Профилактика паразитарных заболеваний на территории Российской Федерации [Санитарные правила и нормы СанПиН 3.2.3215-14], Информационно-издательский центр Минздрава, Москва. http://docs.cntd.ru/document/420233490. [Google Scholar]
Пелгунов А.Н., Казаков Б.Е., Федоров К.П. (2006), Паразитарная фауна рыб бассейна Оби // Павлов Д., Мочек А.Д.// Экология рыб Обь-Иртышского бассейна. Москва. КМК. ISBN 5-87317-300-1 [Google Scholar]
Фаттахов Р.Г. (2002), Заражение рыб личинками описторхиса в России и некоторых сопредельных странах (по материалам «Кадастра очагов заражения описторхом в России в 1994 году»].Мед Паразитол (Моск) 1, 25–27. Русский. [Google Scholar]
Сидоров Е.Г., Белякова Ю.В., Кукашев ДШ (1991), Оценка описторхозной ситуации в районе канала Иртыш-Караганда. Мед Паразитол (Моск) 3, 40–42. Русский.[Google Scholar]
Пелгунов А.Н., Рябов И.Н., Филиппова А.Ю. (2005), Использование микроволновых печей для профилактики описторхоза. Мед Паразитол (Моск) 3, 42–45. [на русском]. [Google Scholar]
Пустовалова Виа (2002), Особенности санитарно-просветительской работы при описторхозе в условиях миграционного давления в эндемичном регионе.Мед Паразитол (Моск) 3, 10–13. Русский. [Google Scholar]
Цитируйте эту статью как : Пахарукова М.Ю., Коррейя да Коста Ю.М., Мордвинов В.А., 2019. Печеночный двуустник Opisthorchis felineus как канцероген III или I группы. 4open, 2 , 23.
Все фигуры
фигура 1
Жизненный цикл O. felineus [15] . Яйца откладываются в желчевыводящих путях, попадают в кишечник и выводятся с калом. Они должны быть съедены пресноводными брюхоногими моллюсками Bithynia , первым промежуточным хозяином, чтобы развиться в спороцисты, редии и свободно плавающие церкарии: инфекционная стадия для второго промежуточного хозяина, карповых рыб. Люди и другие рыбоядные млекопитающие и птицы могут служить окончательным хозяином после поедания зараженной рыбы.Попадая в организм хозяина, метацеркарии поражают желчевыводящие пути млекопитающих, где они превращаются во взрослых червей. Изображения церкарий и яиц взяты из [15]; Bithynia улитка, метацеркария и имаго O. felineus — оригинальные изображения.
По тексту
фигура 2
Малое озеро, приток реки Оби (г. Новосибирск) и промежуточный хозяин печеночной двуустки Opisthorchis felineus .(А) Малое озеро. (B) Заводь озера Малое, место обитания вифинии улиток. (C) Свежий язь ( L. idus ) во льду на рынке.
По тексту
Рисунок 3
Гистологические особенности желчных путей в биоптатах печени хомяков с экспериментальным описторхозом felinea. (А) Целое животное. (B) Неоплазия желчных путей высокой степени, вызванная O. felineus через три месяца p.i. (C) Холангиокарцинома в печени хомяка в результате комбинированного действия O.felineus и диметилнитрозоамин, три месяца p.i. BD, желчный проток; OF, O. felineus ; ССС, холангиокарцинома. Неоплазия желчных путей высокой степени обозначена стрелками. Рисунки 3А и 3С любезно предоставлены Максимовой Г.А.
По тексту
Повышенная распространенность видов Helicobacter и факторов вирулентности при описторхозе и ассоциированном гепатобилиарном заболевании
1
Петни, Т. Н., Эндрюс, Р. Х., Сайджунта, В., Wenz-Mucke, A. & Sithithaworn, P. Зоонозные, переносимые рыбами печеночные двуустки Clonorchis sinensis, Opisthorchis felineus и Opisthorchis viverrini. Int J Parasitol 43 , 1031–1046, DOI: 10.1016 / j.ijpara.2013.07.007 (2013).
Артикул PubMed Google Scholar
2
Sripa, B., Kaewkes, S., Intapan, P. M., Maleewong, W. & Brindley, P.J. Пищевые трематодозы в Юго-Восточной Азии, эпидемиология, патология, клинические проявления и борьба с ними. Adv Parasitol 72 , 305–350, DOI: 10.1016 / S0065-308X (10) 72011-X (2010).
Артикул PubMed Google Scholar
3
Sithithaworn, P. et al. Текущее состояние описторхоза и клонорхоза в бассейне реки Меконг. Parasitol Int 61 , 10–16, DOI: 10.1016 / j.parint.2011.08.014 (2012).
Артикул PubMed Google Scholar
4
Люди, I.W. G. o. т. E. o. С. Р. т. Биологические агенты. Том 100 B. Обзор канцерогенов человека. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Risks Hum 100 , 1–441 (2012).
5
Sripa, B. et al. Печеночная двуустка вызывает холангиокарциному. PLoS Med 4 , e201, DOI: 10.1371 / journal.pmed.0040201 (2007).
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
6
Bouvard, V. et al.Обзор канцерогенов человека — Часть B: биологические агенты. Lancet Oncol 10 , 321–322 (2009).
Артикул PubMed Google Scholar
7
Sripa, B. et al. Онкогенный печеночный сосальщик Opisthorchis viverrini — множественные пути к раку. Trends Parasitol 28 , 395–407, DOI: 10.1016 / j.pt.2012.07.006 (2012).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
8
Кхунтикео, Н., Loilome, W., Thinkhamrop, B., Chamadol, N. & Yongvanit, P. Комплексная концептуальная основа и стратегия общественного здравоохранения для эффективной борьбы с холангиокарциномой в Таиланде. PLoS Negl Trop Dis 10 , e0004293, DOI: 10.1371 / journal.pntd.0004293 (2016).
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
9
Срипа Б. Патобиология описторхоза: обновленная информация. Acta Trop 88 , 209–220 (2003).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
10
Юрберг, А. Д. и Бриндли, П. Дж. Функция генов в шистосомах: последние достижения в области лечения. Передний Genet 6 , 144, DOI: 10.3389 / fgene.2015.00144 (2015).
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
11
Джусакул, А., Йонгванит, П., Луломе, В., Намват, Н.И Кувер Р. Механизмы канцерогенеза, вызванного оксистерином. Lipids Health Dis 10 , 44, DOI: 10.1186 / 1476-511X-10-44 (2011).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
12
Correia da Costa, J. M. et al. Катехол-эстрогены, полученные из шистосом и печеночных двуусток, и раковые заболевания, связанные с гельминтами. Передний Genet 5 , 444, DOI: 10.3389 / fgene.2014.00444 (2014).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
13
Abu Al-Soud, W. et al. ДНК Helicobacter spp. и обычные кишечные бактерии при первичной карциноме печени. Dig Liver Dis 40 , 126–131, DOI: 10.1016 / j.dld.2007.09.011 (2008).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
14
Флаху, Б., Римбара, Э., Мори, С., Haesebrouck, F. & Shibayama, K. Другие Helicobacters. Helicobacter 20 Дополнение 1, 62–67, DOI: 10.1111 / hel.12259 (2015).
Артикул PubMed Google Scholar
15
Cover, T. L. Helicobacter pylori Diversity и риск рака желудка. MBio 7 , e01869–01815, DOI: 10.1128 / mBio.01869-15 (2016).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
16
Маршалл, Б.J. Патогенез неязвенной диспепсии. Med J Aust 143 , 319 (1985).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
17
Gaynor, E.C. & Szymanski, C.M. Семинары по 30-летию Campylobacter, Helicobacter и родственных организмов — чему мы научились за три десятилетия? Front Cell Infect Microbiol 2 , 20, DOI: 10.3389 / fcimb.2012.00020 (2012).
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
18
Шех, А.И Фокс, Дж. Г. Роль желудочно-кишечного микробиома в патогенезе Helicobacter pylori. Кишечные микробы 4 , 505–531, DOI: 10,4161 / gmic.26205 (2013).
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
19
Маршалл Б. Дж. И Уоррен Дж. Р. Неопознанные изогнутые бациллы в желудке пациентов с гастритом и язвенной болезнью. Ланцет 1 , 1311–1315 (1984).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
20
Moodley, Y. et al. Возраст связи между Helicobacter pylori и человеком. PLoS Pathog 8 , e1002693, DOI: 10.1371 / journal.ppat.1002693 (2012).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
21
Kienesberger, S. et al. Инфекция Helicobacter pylori в желудке влияет на местные и отдаленные микробные популяции и реакции организма-хозяина. Cell Rep 14 , 1395–1407, DOI: 10.1016 / j.celrep.2016.01.017 (2016).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
22
Кавер, Т. Л. и Блазер, М. Дж. Helicobacter pylori в здоровье и болезнях. Гастроэнтерология 136 , 1863–1873, DOI: 10.1053 / j.gastro.2009.01.073 (2009).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
23
де Мартель, К., Пламмер, М., Парсоннет, Дж., Ван Дорн, Л. Дж. И Франчески, С. Виды Helicobacter при раке желчного пузыря и внепеченочных желчных путях. Br J Cancer 100 , 194–199, DOI: 10,1038 / sj.bjc.6604780 (2009).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
24
Fallone, C.A. et al. ДНК Helicobacter в желчи: корреляция с гепато-билиарными заболеваниями. Aliment Pharmacol Ther 17 , 453–458 (2003).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
25
Апостолов Э. и др. Helicobacter pylori и другие виды Helicobacter в желчном пузыре и печени больных хроническим холециститом, выявленные иммунологическими и молекулярными методами. Scand J Gastroenterol 40 , 96–102 (2005).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
26
Кобаяши Т., Harada, K., Miwa, K. & Nakanuma, Y. Фрагменты ДНК рода Helicobacter обычно обнаруживаются в желчи пациентов с внепеченочными заболеваниями желчевыводящих путей и связаны с их патогенезом. Dig Dis Sci 50 , 862–867 (2005).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
27
Kosaka, T. et al. Колонизация желчевыводящих путей Helicobacter bilis у пациентов с нарушением соединения поджелудочной железы. Br J Surg 97 , 544–549, DOI: 10.1002 / bjs.6907 (2010).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
28
Aviles-Jimenez, F. et al. Исследования микробиоты желчного протока убедительно указывают на роль Helicobacter pylori во внепеченочной холангиокарциноме. Clin Microbiol Infect 22 (178), e111–122, DOI: 10.1016 / j.cmi.2015.10.008 (2016).
Артикул Google Scholar
29
Хатакеяма, М.Helicobacter pylori CagA и рак желудка: парадигма случайного канцерогенеза. Клеточный микроб-хозяин 15 , 306–316, DOI: 10.1016 / j.chom.2014.02.008 (2014).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
30
Mateos-Munoz, B. et al. Энтерогепатический Helicobacter, отличный от Helicobacter pylori. Ред. Esp Enferm Dig 105 , 477–484 (2013).
Артикул PubMed Google Scholar
31
Чжоу, Д.и другие. Инфекции Helicobacter spp. в желчевыводящей системе связаны с раком желчевыводящих путей: метаанализ. Eur J Gastroenterol Hepatol 25 , 447–454, DOI: 10.1097 / MEG.0b013e32835c0362 (2013).
Артикул PubMed Google Scholar
32
Murphy, G. et al. Ассоциация серопозитивности к видам Helicobacter и раку желчных путей в исследовании ATBC. Гепатология 60 , 1963–1971, DOI: 10.1002 / hep.27193 (2014).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
33
Boonyanugomol, W. et al. Helicobacter pylori у тайских пациентов с холангиокарциномой и ее связь с воспалением и разрастанием желчных протоков. HPB (Оксфорд) 14 , 177–184, DOI: 10.1111 / j.1477-2574.2011.00423.x (2012).
Артикул Google Scholar
34
Карпентер, Х.А. Бактериальный и паразитарный холангит. Mayo Clin Proc 73 , 473–478, DOI: 10.1016 / S0025-6196 (11) 63734-8 (1998).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
35
Plieskatt, J. L. et al. Заражение канцерогенным печеночным двуустком Opisthorchis viverrini изменяет микробиом кишечника и желчных путей. FASEB J 27 , 4572–4584, DOI: 10.1096 / fj.13-232751 (2013).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
36
Грейман, С.E., Rikihisa, Y., Cain, J., Vaughan, J. A. & Tkach, V. V. Микробы в червях: локализация Neorickettsia sp. на стадиях жизненного цикла дигинейского Plagiorchis elegans. Appl Environ Microbiol 82 , 2356–2362, DOI: 10.1128 / AEM.04098-15 (2016).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
37
Deenonpoe, R. et al. Канцерогенный печеночный сосальщик Opisthorchis viverrini является резервуаром для разновидностей Helicobacter. Asian Pac J Cancer Prev 16 , 1751–1758 (2015).
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
38
Салтыкова И.В. и др. Желчная микробиота, желчнокаменная болезнь и инфекция Opisthorchis felineus. PLoS Negl Trop Dis 10 , e0004809, DOI: 10.1371 / journal.pntd.0004809 (2016).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
39
Ся, Ю., Yamaoka, Y., Zhu, Q., Matha, I. & Gao, X. Комплексный анализ корреляции последовательностей и заболеваний для С-концевой области белка CagA Helicobacter pylori. PloS one 4 , e7736, DOI: 10.1371 / journal.pone.0007736 (2009).
Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
40
Pellicano, R., Menard, A., Rizzetto, M. & Megraud, F. Виды Helicobacter и болезни печени: связь или причинная связь? Lancet Infect Dis 8 , 254–260, DOI: 10.1016 / S1473-3099 (08) 70066-5 (2008).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
41
Hirai, I. et al. Заражение менее вирулентными штаммами Helicobacter pylori у бессимптомных здоровых людей в Таиланде как потенциальный фактор, способствующий разгадке азиатской загадки. Микробы заражают 12 , 227–230, DOI: 10.1016 / j.micinf.2009.12.007 (2010).
Артикул PubMed Google Scholar
42
Майян, Э.и другие. Ультрасонографическая оценка патологий гепатобилиарной системы у 3359 пациентов с инфекцией Opisthorchis viverrini в эндемичных районах Таиланда. Parasitol Int 61 , 208–211, DOI: 10.1016 / j.parint.2011.07.009 (2012).
Артикул PubMed Google Scholar
43
Sripa, B. et al. Развитый перидуктальный фиброз в результате инфицирования канцерогенным печеночным двуустком человека Opisthorchis viverrini коррелирует с повышенным уровнем интерлейкина-6. Гепатология 50 , 1273–1281, DOI: 10.1002 / hep.23134 (2009).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
44
Boonyanugomol, W. et al. Молекулярный анализ вирулентно-ассоциированных генов Helicobacter pylori у пациентов с гепатобилиарной системой. HPB (Оксфорд) 14 , 754–763, DOI: 10.1111 / j.1477-2574.2012.00533.x (2012).
Артикул Google Scholar
45
Фок, К.М. и Анг, Т. Л. Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori и рака желудка в Азии. J Гастроэнтерол Hepatol 25 , 479–486, DOI: 10.1111 / j.1440-1746.2009.06188.x (2010).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
46
Bulajic, M. et al. Helicobacter pylori и риск доброкачественных и злокачественных заболеваний желчевыводящих путей. Рак 95 , 1946–1953, DOI: 10.1002 / cncr.10893 (2002).
Артикул PubMed Google Scholar
47
Мацукура Н. и др. Связь между Helicobacter bilis в злокачественных новообразованиях желчных и желчных путей: H. bilis в желчи японских и тайских пациентов с доброкачественными и злокачественными заболеваниями желчных путей. Jpn J Cancer Res 93 , 842–847 (2002).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
48
Сахара, С.и другие. Роль мотива Helicobacter pylori cagA EPIYA и генотипов vacA в развитии желудочно-кишечных заболеваний в странах Юго-Восточной Азии: метаанализ. BMC Infect Dis 12 , 223, DOI: 10.1186 / 1471-2334-12-223 (2012).
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
49
Hirai, I., Yoshinaga, A., Kimoto, A., Sasaki, T. & Yamamoto, Y. Анализ последовательности восточноазиатского cagA Helicobacter pylori, выделенного у бессимптомных здоровых японцев и тайцев. Curr Microbiol 62 , 855–860, DOI: 10.1007 / s00284-010-9797-9 (2011).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
50
Мурата-Камия, Н. Патофизиологические функции онкопротеина CagA во время инфицирования Helicobacter pylori. Микробы заражают 13 , 799–807, DOI: 10.1016 / j.micinf.2011.03.011 (2011).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
51
Хаши, К.и другие. Природный вариант онкопротеина CagA Helicobacter pylori, утративший способность взаимодействовать с PAR1. Cancer Sci 105 , 245–251, DOI: 10.1111 / cas.12342 (2014).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
52
Rudi, J. et al. Разнообразие генов VacA и cagA Helicobacter pylori и их связь с экспрессией белков VacA и CagA, выработкой цитотоксинов и связанными с ними заболеваниями. J Clin Microbiol 36 , 944–948 (1998).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
53
Argent, R.H., Zhang, Y. & Atherton, J.C. Простой метод определения количества мотивов фосфорилирования тирозина EPIYA вариабельной области Helicobacter pylori с помощью ПЦР. J Clin Microbiol 43 , 791–795, DOI: 10.1128 / JCM.43.2.791-795.2005 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
54
Лу, Х.S. et al. Структурное и функциональное разнообразие в области связывания PAR1b / MARK2 Helicobacter pylori CagA. Cancer Sci 99 , 2004–2011, DOI: 10.1111 / j.1349-7006.2008.00950.x (2008).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
55
Sungkasubun, P. et al. Ультразвуковой скрининг холангиокарциномы может выявить предраковые поражения и заболевания на ранней стадии с улучшением выживаемости: популяционное проспективное исследование с участием 4225 пациентов в эндемичной зоне. BMC Cancer 16 , 346, DOI: 10.1186 / s12885-016-2390-2 (2016).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
56
Aye Soukhathammavong, P. et al. Заболеваемость гепатобилиарной системой от легкой до тяжелой в эндемичных для Opisthorchis viverrini условиях на юге Лаоса. Acta Trop 141 , 303–309, DOI: 10.1016 / j.actatropica.2014.09.014 (2015).
Артикул PubMed Google Scholar
57
Чан-Он, В.и другие. Секвенирование экзома идентифицирует различные мутационные паттерны при раке желчных протоков, связанном с печеночными двуустками, и не связанном с инфекцией. Нат Генет 45 , 1474–1478, DOI: 10,1038 / нг. 2806 (2013).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
58
Gao, Q. et al. Активирующие мутации в PTPN3 способствуют пролиферации и миграции клеток холангиокарциномы и связаны с рецидивом опухоли у пациентов. Гастроэнтерология 146 , 1397–1407, DOI: 10.1053 / j.gastro.2014.01.062 (2014).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
59
Аль-Бахрани Р., Абуэтабх Ю., Зейтуни Н. и Серджи С. Холангиокарцинома: факторы риска, влияние окружающей среды и онкогенез. Ann Clin Lab Sci 43 , 195–210 (2013).
CAS PubMed Google Scholar
60
Сигал, Э.Д., Ча, Дж., Ло, Дж., Фалькоу, С. и Томпкинс, Л. С. Измененные состояния: участие фосфорилированного CagA в индукции изменений роста клеток хозяина с помощью Helicobacter pylori. Proc Natl Acad Sci USA 96 , 14559–14564 (1999).
Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed Google Scholar
61
Saadat, I. et al. Helicobacter pylori CagA нацелена на киназу PAR1 / MARK, нарушая полярность эпителиальных клеток. Природа 447 , 330–333, DOI: 10.1038 / nature05765 (2007).
Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed Google Scholar
62
Wang, K. et al. Полногеномное секвенирование и комплексное молекулярное профилирование позволяют выявить новые мутации, вызывающие рак желудка. Нат Генет 46 , 573–582, DOI: 10,1038 / нг. 2983 (2014).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
63
Nie, Z.и другие. Превращение опухолевого супрессора LIMA1 в онкогенный LMO-подобный белок с помощью API2-MALT1 в лимфоме MALT. Нац Коммуна 6 , 5908, DOI: 10.1038 / ncomms6908 (2015).
Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed Google Scholar
64
Sripa, B., Deenonpoe, R. & Brindley, P.J. Коинфекции с печеночными двуустками и видами Helicobacter: изменение парадигмы в патогенезе описторхоза и холангиокарциномы? Паразитол Инт , DOI: 10.1016 / j.parint.2016.11.016 (2016).
65
Pisani, P. et al. Перекрестная реактивность между иммунными ответами на Helicobacter bilis и Helicobacter pylori в популяции в Таиланде с высоким риском развития холангиокарциномы. Clin Vaccine Immunol 15 , 1363–1368, DOI: 10.1128 / CVI.00132-08 (2008).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
66
Львов, М.N. et al. Сравнительная гистопатология Opisthorchis felineus и Opisthorchis viverrini на модели хомяка: свидетельство высокой патогенности европейского печеночного двуустника. Parasitol Int 61 , 167–172, DOI: 10.1016 / j.parint.2011.08.005 (2012).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
67
Boonyanugomol, W. et al. Остров патогенности cag Helicobacter pylori (cagPAI) участвует в бактериальной интернализации и индуцированных IL-8 ответах через NOD1- и MyD88-зависимые механизмы в эпителиальных клетках желчных протоков человека. PLoS One 8 , e77358, DOI: 10.1371 / journal.pone.0077358 (2013).
Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
68
Талабнин К. и др. Стадийно-специфическая экспрессия и антигенность гликанов гликопротеинов, выделенных из печеночной двуустки человека Opisthorchis viverrini. Int J Parasitol 43 , 37–50, DOI: 10.1016 / j.ijpara.2012.10.013 (2013).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
69
Ханиш, Ф.G., Bonar, D., Schloerer, N. & Schroten, H. Фактор 2 трилистника человека представляет собой лектин, который связывает муциновые гликаны, блокированные альфа-GlcNAc, с антибиотической активностью против Helicobacter pylori. J Biol Chem 289 , 27363–27375, DOI: 10,1074 / jbc.M114.597757 (2014).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
70
Сегура-Лопес, Ф. К., Гитрон-Канту, А. и Торрес, Дж. Связь между Helicobacter spp.инфекции и злокачественные новообразования печени и желчевыводящих путей: обзор. World J Gastroenterol 21 , 1414–1423, DOI: 10.3748 / wjg.v21.i5.1414 (2015).
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
71
Grundy-Warr, C. et al. Грубые отношения, культуры водно-болотных угодий, жизненные циклы: социокультурная динамика, относящаяся к Opisthorchis viverrini в бассейне реки Меконг. Parasitol Int 61 , 65–70, DOI: 10.1016 / j.parint.2011.06.015 (2012).
Артикул PubMed Google Scholar
72
Элкинс, Д. Б., Хасвелл-Элкинс, М. и Андерсон, Р. М. Эпидемиология и борьба с кишечными гельминтами в районе озера Пуликат на юге Индии. I. Дизайн исследования и наблюдения за инфекцией Ascaris lumbricoides до и после лечения. Trans R Soc Trop Med Hyg 80 , 774–792 (1986).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
73
Шрипа, Б.и другие. Повышенный уровень IL-6 в плазме связан с повышенным риском развития фиброза и холангиокарциномы у людей, инфицированных Opisthorchis viverrini. PLoS Negl Trop Dis 6 , e1654, DOI: 10.1371 / journal.pntd.0001654 (2012).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
74
Линке, С., Ленц, Дж., Гемейн, С., Экснер, М. и Гебель, Дж. Обнаружение Helicobacter pylori в биопленках с помощью ПЦР в реальном времени. Int J Hyg Environ Health 213 , 176–182, DOI: 10.1016 / j.ijheh.2010.03.006 (2010).
Артикул CAS PubMed Google Scholar
75
Yamaoka, Y.
No related posts.

симптомы, лечение, причины болезни, первые признаки

Описание

Симптомы

Диагностика

Лечение

Лекарства

Народные средства

Ваши комментарии о симптомах и лечении

причины появления, симптомы заболевания, диагностика и способы лечения

ВАЖНО!

ВАЖНО!

Описторхоз – тяжёлое заболевание из группы гельминтозов, поражающих печень и поджелудочную железу

Описторхоз в клинической практике врача-инфекциониста | #06/13

История изучения и распространение описторхоза

Жизненный цикл паразита

Патогенез

Клиническая картина заболевания

Лабораторная диагностика

Лечение

Описторхоз у взрослых симптомы и лечение фото — 073UD: Вылечила Сама: Результат

Проблему описторхоза можно решить: о результатах последних исследований

Почему югорчане не спешат прогонять из печени описторхов?

CDC — DPDx — Описторхоз

Возбудители

Жизненный цикл

Географическое распространение

Клиническая презентация

Описторхоз: упущенная опасность

Предыстория

Эпидемиология, клинические признаки и лечение

Взаимодействие хозяин-паразит

Диагностика

Биология паразитов и лекарственные мишени

Заключительные замечания: призыв к расширению консорциума

Ссылки

Обозначение дополнений к текущему списку тропических болезней в Федеральном законе о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах

Содержание

I. Справочная информация: Ваучерная программа Priority Review

II. Указанные болезни

A. Описторхоз

1.Нет значительного рынка в развитых странах

2. Описторхоз непропорционально поражает бедные и маргинализованные группы населения

3. Определение FDA

B. Парагонимоз

1. Отсутствие значительного рынка в развитых странах

2. Парагонимоз непропорционально поражает бедные и маргинализованные группы населения

3. Определение FDA

III. Процесс запроса о добавлении дополнительных болезней в список

IV. Закон о сокращении документооборота

V. Список литературы

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Настройка вашего браузера на прием файлов cookie

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Что сохраняется в файле cookie?

Печеночный двуустник Opisthorchis felineus как канцероген III или I группы

Печеночная двуустка

Введение

Биология

Эпидемиология

Канцерогенный потенциал

Профилактика

Вывод

Сокращения, используемые в тексте и на рисунках

Благодарности

Финансирование

Конфликт интересов

Список литературы

Все фигуры

Повышенная распространенность видов Helicobacter и факторов вирулентности при описторхозе и ассоциированном гепатобилиарном заболевании

Добавить комментарий Отменить ответ