Энтеровирусная инфекция — Симптомы, лечение

Энтеровирусная инфекция – это кишечное заболевание, которое провоцируют энтеровирусы. Установлено более 60 разновидностей возбудителей этой патологии. Их можно разделить на четыре основные группы. Чаще всего развитие заболевания вызывают вирусы Коксаки и полиомиелита.

Стоит отметить, что энтеровирусная инфекция крайне опасна. Вирусы устойчивы к воздействию внешней среды, длительное время не гибнут, даже находясь в почве или воде.

Заражение происходит через загрязненную воду или немытые и термически не обработанные продукты питания.

Последняя крупная вспышка подобного заболевания произошла в Китае несколько лет назад. Тогда пострадало более 15 тысяч детей, а 20 малышей погибли. Болезнь провоцировал опасный энтеровирус EV71. С током крови он разносится по всему организму человека и поражает все органы, в том числе легкие и мозг. Поэтому при постановке диагноза энтеровирусная инфекция, к лечению стоит отнестись очень внимательно.

Вероятные пути заражения

Возбудители инфекции в организм попадают воздушно-капельным путем, через зараженную воду, грязные продукты или при контакте с больным и предметами его обихода.

Огромную роль в профилактике этого заболевания играет соблюдение санитарно-гигиенических правил: мытье рук, термическая обработка продуктов и фильтрация питьевой воды.

Симптомы энтеровирусной инфекции

Длительность скрытого периода заболевания зависит от разных факторов. Большую роль играет тип возбудителя и состояние защитных функций человека.

По окончании инкубационного периода могут проявиться следующие симптомы:

• повышение температуры тела;
• боль в голове;
• болезненные ощущения в живете;
• тошнота;
• рвота.

До попадания возбудителей инфекции в кровь, симптомы патологии могут быть выражены слабо или вовсе никак не проявляться. Но когда вирус разносится по организму, симптомы интоксикации становятся сильно выражены:

• гипертермия достигает значений 39-40;
• появляется сыпь на конечностях;
• наблюдаются отеки рук и ног;
• выступают язвы во рту.

Если человек игнорирует проявления заболевания и вовремя не начинает лечение патологии, энтеровирусная инфекция может стать причиной осложнений. К ним относятся:

• воспаление оболочек мозга;
• энцефалит;
• сильный отек легочной ткани.

Эти грозные заболевания нередко приводят к поражению оболочек мозга и провоцируют паралич или смерть человека. Особенно они опасны для детей дошкольного и младшего школьного возраста.

В последнее время среди детского населения наиболее часто врачи стали диагностировать малую энтеровирусную инфекцию. Симптомы этого заболевания выражены слабо и проявляются небольшим подъемом температуры тела, болью в суставах. Как правило, эти проявления заболевания уже через несколько дней проходят самостоятельно и не требуют специфического лечения.

Как ставится диагноз?

Поставить диагноз энтеровирусная инфекция человеку можно только по результатам анализов. На срок их выполнения врачи рекомендуют изолировать заболевшего, чтобы он не заразил других.

Так как инфекция легко передается, профилактическое обследование проводят всем контактным лицам. Любой случай заражения требует регистрации.

Лечение энтеровирусной инфекции

Специфической терапии заболевания не существует. В основном практикуется симптоматическое лечение. В острый период врачи прописывают больному пастельный режим, витаминотерапию, усиленное питание.

Если у заболевшего человека наблюдается рвота или понос, требуется прием большого количества жидкости, чтобы избежать обезвоживания. Так же рекомендованы препараты типа Регидрон, восстанавливающие водно-солевой баланс.

При наличии высокой температуры тела и сильной боли в голове, показан прием жаропонижающих и обезболивающих препаратов.

Антибактериальные препараты при вирусной инфекции используют только для профилактики вторичных инфекций бактериального характера.

Что касается диеты, то из рациона болеющего энтеровирусной инфекцией убирают продукты, вызывающие брожение и усиленную перистальтику. К ним относятся сладкие блюда, газировки, копченые колбасы, хлебобулочные изделия, свежие фрукты и овощи. Так же стоит исключить любые молочные продукты.

Все перечисленные правила касаются как взрослых, так и малолетних детей.

Как избежать заражения?

Избежать заражения кишечной инфекцией можно строго соблюдая правила гигиены. Обязательно тщательно мыть руки перед едой, а продукты питания подвергать термической обработке и тщательной чистке перед употреблением.

Одной из мер профилактики так же является употребление только чистой и качественной питьевой воды из проверенных и обустроенных источников.

Смотрите также:

ЭНТЕРОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

Энтеровирусы – названы так, потому что после возникновения инфекции они размножаются первоначально в желудочно-кишечном тракте. Несмотря на это, они обычно не вызывают кишечных симптомов, чаще всего они активно распространяются и вызывают симптомы и заболевания таких органов как: сердце, кожа, легкие, головной и спинной мозг Энтеровирусы встречаются во всем мире, но инфицирование чаще всего происходит в районах с низким уровнем гигиены и высокой перенаселенностью.  Вирус чаще всего передается фекально-оральным путем, а также через загрязненную пищу или воду. Попадание в организм некоторых штаммов вируса воздушно-капельным путем может привести к респираторным заболеваниям. Грудное молоко содержит антитела, которые могут защитить новорожденных. Инкубационный период для большинства энтеровирусов составляет от 2 до 14 дней. В районах с умеренным климатом инфекции возникают в основном летом и осенью.

Энтеровирус чаще всего попадает в организм человека через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) или дыхательные пути. Попадая в ЖКТ вирусы останавливаются в местных лимфатических узлах где они начинают первую стадию размножения. Примерно на третий день после инфицирования вирусы попадают в кровоток и начинают циркулировать по организму. На 3-7й день вирусы с кровью могут попасть в системы органов где может начаться вторая стадия размножения и как следствие вызвать различные заболевания. Производство антител к вирусу происходит в течении первых 7-10и дней.

Симптомы и признаки энтеровирусной инфекции

Энтеровирусы вызывают огромное количество случаев инфицирования в год. Более 90% этих случаев протекает либо бессимптомно, либо вызывает неспецифическое лихорадочное заболевание. Обычно спектр симптомов очень большой, но в большинстве случаев он практически всегда включают: лихорадку (повышение температуры тела до 39-40°С), общая слабость, головная боль, мышечная боль и желудочно-кишечные симптомы.

Энтеровирусы попадая в организм человека, могут вызывать несколько симптомов.

• Насморк и заложенность носа и его пазух, боль в носу, боль в горле, боль в ушах, затруднение глотания, потеря обоняния или вкуса.
• Тошнота, расстройство желудка, рефлюкс, вздутие живота, верхняя и нижняя боли в животе, судороги, запоры, чередующиеся с диареей.
• Стремительная потеря веса из-за нарушения пищеварения и уменьшенного потребления калорий или увеличение веса из-за неактивности.
• Онемение в конечностях, подергивание мышц и спазмы. Могут наблюдаться покалывание лица и онемение.
• Различные виды головной боли
   (острые, ноющие, пульсирующие).
• Боли в костях, мышцах и суставах. Боль в ногах является довольно распространенным явлением.
• Боль и стеснение в груди, сердцебиение.
• Кашель, одышка, свистящее дыхание.
• Нарушение сердечного ритма (аритмии) или тахикардия (учащенное сердцебиение)
• Перемежающаяся лихорадка — характеризующаяся быстрым, значительным повышением температуры (38-40°С), которая держится несколько часов, а затем сменяется быстрым её падением до нормальных значений), озноб и сильная ночная потливость.
• Затуманенное зрение, снижение остроты зрения.
• Пузырьки или изъязвления в ротовой полости, глотке и у женщин во влагалище/ шейке матки.
• Психологические проблемы – тревожные состояния или депрессии.
• Проблемы с концентрацией внимания. Когнитивные проблемы, краткосрочные проблемы с памятью.
• Нарушение сна.
• Судороги возникают редко, но случаются.
• Увеличение лимфатических узлов в области шеи и в подмышечных впадинах
• Сыпь

Нельзя говорить о каких-то специфических симптомах характерных для всей группы энтеровирусов помимо перечисленных выше, но можно сгруппировать симптомы проявляющиеся при осложнениях энтеровирусной инфекции:

Лечение энтеровирусной инфекции

В большинстве случаев Энтеровирусная инфекция протекает без осложнений и не требует какого-либо специфического лечения. Основой является симптоматическое и поддерживающее лечение. Постельный режим, обильное питье, витамины, в случае высокой температуры жаропонижающие. Не стоит забывать, что даже при появлении малейших и незначительных симптомов стоит немедленно обратиться к врачу, особенно если симптомы появились у ребенка! САМОЛЕЧЕНИЕ НЕДОПУСТИМО!

Профилактика

Общая гигиена и частое мытье рук эффективны в снижении распространения этих вирусов. Если мыло, и чистая вода не доступны, используйте «дезинфицирующее средство для рук» на спиртовой основе. Важно отметить, что грудное молоко содержит антитела, которые могут защитить малыша.

Памятка по энтеровирусной инфекции

Энтеровирусная инфекция — это группа острых инфекционных болезней, вызываемые кишечными вирусами (энтеровирусами), характеризующихся лихорадкой и полиморфизмом клинических симптомов, обусловленных поражением ЦНС, сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, мышечной системы, легких, печени, почек и др. органов.

Основной путь передачи энтеровирусной инфекции считается фекально-оральный, контактно-бытовой, через предметы быта, загрязненные руки, при несоблюдении личной гигиены.

Воздушно-капельный, если возбудитель размножается в дыхательных путях, при кашле, чиханье.

Водный путь — заражение может происходить при поливе овощей и фруктов зараженными сточными водами, а также при купании в открытых зараженных водоемах, по некоторым данным даже вода в кулерах является источником энтеровирусной инфекции.

Если беременная женщина заражена энтеровирусной инфекцией, возможен и вертикальный путь передачи возбудителя ребенку.

Для энтеровирусной инфекции характерна летне-осенняя сезонность, у человека очень высокая естественная восприимчивость.

Условно можно выделить две группы заболеваний, вызываемых энтеровирусами:

I. Потенциально тяжелые:

— серозный менингит;

— энцефалит;

— острый паралич;

— неонатальные септикоподобные заболевания;

— мио-(пери-)кардит;

— гепатит;

— хронические инфекции иммунодефицитных лиц.

II. Менее опасные:

— трехдневная лихорадка с сыпью или без;

— герпангина;

— плевродиния;

— везикулярный фарингит;

— конъюнктивит;

— увеит;

— гастроэнтерит.

 

1. Герпетическая ангина. В первые сутки заболевания появляются красные папулы, которые располагаются на умеренно гиперемированной слизистой небных дужек, язычка, мягком и твердом нёбе, быстро превращаются в везикулы размером 1–2 мм, числом от 3–5 до 15–18, не сливающиеся между собой. Через 1–2 дня пузырьки вскрываются с образованием эрозий либо бесследно рассасываются к 3–6 дню болезни. Боль при глотании отсутствует или незначительная, иногда появляется слюнотечение. Увеличение шейных и подчелюстных лимфоузлов небольшое, но пальпация их болезненна. 
2. Эпидемическая миалгия (болезнь Борнхольма, «чертова пляска», плевродиния). Характеризуется острыми болями с локализацией в мышцах передней брюшной стенки живота, нижней части грудной клетки, спине, конечностях. Боли носят приступообразный характер, продолжительностью от 30–40 секунд до 15–20 минут, повторяются на протяжении нескольких дней, могут носить рецидивирующий характер, но уже с меньшей интенсивностью и продолжительностью. 
3. Менингеальный синдром сохраняется от 2–3 дней до 7-10 дней, санация ликвора происходит на 2-й — 3-й неделе. Возможны остаточные явления в виде астенического и гипертензионного синдромов. 
Из других неврологических симптомов при менингите энтеровирусной этиологии могут быть расстройства сознания, повышение сухожильных рефлексов, отсутствие брюшных рефлексов, нистагм, клонус стоп, кратковременные глазодвигательные расcтройства. 
4. Паралитические формы энтеровирусной инфекции отличаются полиморфизмом: могут развиться спинальная, бульбоспинальная, понтинная, полирадикулоневрическая формы. Чаще других встречается спинальная форма, которая характеризуется развитием острых вялых параличей одной или обеих ног, реже – рук с выраженным болевым синдромом мышечного характера. Течение этих форм легкое, не оставляет стойких парезов и параличей. 
5. Энтеровирусная лихорадка (малая болезнь, 3-х дневная лихорадка). Это наиболее частая форма энтеровирусной инфекции, но трудно диагностируемая при спорадической заболеваемости. Характеризуется кратковременной лихорадкой без выраженных симптомов локальных поражений. Протекает с умереными общеинфекционными симптомами, самочувствие нарушено мало, токсикоза нет, температура сохраняется 2–4 дня. Клинически может быть диагносцирована при наличии вспышки в коллективе, когда встречаются и другие формы энтеровирусной инфекции. 
6. Энтеровирусная экзантема («бостонская лихорадка»). Характеризуется появлением с 1-го – 2 дня болезни на лице, туловище, конечностях высыпаний розового цвета, пятнисто- или пятнисто-папулезного характера, иногда могут быть геморрагические элементы. Сыпь держится 1–2 дня, реже – дольше и исчезает бесследно. 
7. Кишечная (гастроэнтеритическая) форма. Протекает с водянистой диареей до 5–10 раз в сутки, болями в животе, метеоризмом, нечастой рвотой. Симптомы интоксикации умеренные. У детей до 2-х летнего возраста кишечный синдром часто сочетается с катаральными явлениями со стороны носоглотки. Продолжительность болезни у детей раннего возраста в течение 1–2-х недель, у детей старшего возраста 1–3 дня. 
8. Респираторная (катаральная) форма проявляется слабо выраженными катаральными явлениями в виде заложенности носа, ринита, сухого редкого кашля. При осмотре выявляется гиперемия слизистой ротоглотки, мягкого нёба и задней стенки глотки. Могут отмечаться легкие диспепсические расстройства. Выздоровление наступает через 1–1,5 недели. 
9. Миокардит, энцефаломиокардит новорожденных, гепатит, поражение почек, глаз (увеит) – эти формы энтеровирусной инфекции у детей встречаются редко. Клиническая диагностика их возможна только при наличии манифестных форм энтеровирусной инфекции или эпидемических вспышек заболевания. Чаще они диагносцируются при проведении вирусологических и серологических исследований. 
Высокая тропность энтеровирусов к нервной системе характеризуется многообразием клинических форм наиболее часто встречающихся поражений нервной системы: серозных менингитов, энцефалитов, полирадикулоневритов, невритов лицевого нерва. 

Диагностика энтеровирусной инфекции включает 4 основных метода:

1) серологический;

2) иммуногистохимический;

3) молекулярно-биологический;

4) культуральный.

Лечение энтеровирусной инфекции

Лечение направлено на облегчение симптомов болезни и на уничтожение вируса. Поскольку этиотропное лечение энтеровирусных инфекций не разработано, производится симптоматическая и дезинтоксикационная терапия, в зависимости от тяжести и локализации воспалительного процесса. Используются противовирусные препараты, такие как интерфероны, обезболивающие, жаропонижающие средства для детей, противорвотные, антигистаминные препараты, спазмолитики.

При присоединении бактериальной вторичной инфекции назначаются антибиотики.

При тяжелых формах инфекции, когда поражается нервная система, назначают кортикостероидные препараты, для коррекции кислотно-щелочного и водно-электролидного баланса — мочегонные средства. Если развиваются состояния, угрожающие жизни — требуются реанимационные меры и интенсивная терапия.

Профилактика

Для предупреждения распространения вирусной инфекции больной человек должен пользоваться личной посудой, полотенцем, часто мыть руки, помещение с больным должно часто проветриваться и должна производиться ежедневная влажная уборка. Соблюдение правил личной гигиены, правильная тщательная обработка пищевых продуктов, при купании в открытых водоемах избегать попадания воды в носоглотку — это лучшая профилактика энтеровирусной инфекции. Маленьким детям (до 3 лет), контактирующим с больным, обычно для профилактики назначают иммуноглобулин и интерферон интраназально в течение недели.

ЭНТЕРОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ: ЧТО НАДО ЗНАТЬ

ЭНТЕРОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ: ЧТО НАДО ЗНАТЬ

Энтеровирусная инфекция. Название одно, а заболеваний, которые можно отнести к этому типу, — великое множество. О том, что это такое, как передаётся и что делать, если педиатр ставит ребёнку соответствующий диагноз, рассказывает заместитель главного врача Республиканской инфекционный больницы Наталья Зборовская.

Энтеровирусные инфекции у детей – обширная группа заболеваний, вызываемых РНК-содержащими неполиомиелитными вирусами (Коксаки, ECHO, неклассифицированными энтеровирусами человека) и полиовирусом. В силу специфичности вызываемых поражений, полиомиелит стоит несколько обособленно в ряду энтеровирусных инфекций у детей, поэтому рассматривается нами отдельно. В рамках данного обзора остановимся на энтеровирусных инфекциях неполиомиелитной этиологии, распространенных среди детей.

Наряду с ОРВИ, энтеровирусные инфекции встречаются в педиатрии довольно часто. Ежегодно среди общего количества больных энтеровирусной инфекцией удельный вес детей составляет 80-90%; из них половина случаев заболевания приходится на детей младшего возраста. Учитывая полиморфизм клинических проявлений, энтеровирусные инфекции у детей представляют интерес не только для специалистов в области инфекционных болезней, но и неврологии, гастроэнтерологии, кардиологии, офтальмологии, отоларингологии.

Причины энтеровирусной инфекции у детей

Возбудителями энтеровирусных инфекций неполиомиелитной этиологии у детей выступают вирусы Коксаки А (24 серотипа), Коксаки В (6 серотипов), ECHO (34 серотипа) и неклассифицированные энтеровирусы человека 68-71 серотпипов. Всех неполиомиелитных энтеровирусов объединяет устойчивость к низким температурам (замораживанию, оттаиванию) и быстрая инактивация в условиях высокой температуры (при кипячении) или воздействии хлорсодержащих растворов, йода, формалина, перекиси водорода, УФО.

Источниками энтеровирусной инфекции могут служить дети и взрослые, являющиеся вирусоносителями или больными манифестной формой заболевания. Передача инфекции от человека к человеку осуществляется воздушно-капельным или фекально-оральным путями; реже отмечается трансплацентарная передача. Сезонные подъемы заболеваемости энтеровирусными инфекциями среди детей отмечаются в конце лета – начале осени. Наибольшая заболеваемость регистрируется среди детей в возрасте от 3 до 10 лет. Взрослые и дети старшего возраста заболевают реже, что объясняется наличием у них иммунитета, сформировавшегося вследствие бессимптомной инфекции. Наряду со спорадическими случаями и эпидемическими вспышками энтеровирусной инфекции в детских коллективах, встречаются крупные эпидемии, поражающие целые регионы.

Проникновение энтеровирусов в организм происходит через слизистые оболочки пищеварительного и респираторного тракта. Репликация вирусов происходит в лимфоидной ткани, эпителии ротоглотки и ЖКТ, поэтому ранними клиническими проявлениями энтеровирусной инфекции у ребенка могут быть герпетическая ангина, фарингит, диарея и пр. Дальнейшее распространение вирусов по организму происходит гематогенным путем. Обладая органотропностью, энтеровирусы могут поражать нервную ткань, мышцы, покровные ткани, сосуды глаз и т. д. После перенесенной энтеровирусной инфекции у детей формируется типоспецифический иммунитет к тому серологическому типу вируса, которым было вызвано заболевание.

Классификация энтеровирусной инфекции у детей

В зависимости ведущего клинического синдрома, различают типичные и атипичные энтеровирусные инфекции у детей. Типичные формы могут проявляться в виде изолированных или комбинированных поражений: герпетической ангины, катара верхних дыхательных путей, гастроэнтерита, эпидемической миалгии, энтеровирусной лихорадки, энтеровирусной экзантемы, гепатита. Поражение нервной системы при энтеровирусной инфекции у детей может протекать по типу энцефалита, серозного менингита, энцефаломиокардита новорожденных, параличей; поражение сердца – в виде миокардита и перикардита; поражение глаз – в виде геморрагического конъюнктивита и увеита; поражение мочеполовой системы – в форме геморрагического цистита, орхита, эпидидимита. К атипичным формам энтеровирусной инфекции у детей относятся случаи стертого и бессимптомного течения.

С учетом выраженности клинических признаков энтеровирусная инфекция у детей может иметь легкое, среднетяжелое и тяжелое течение. Критериями степени тяжести выступают выраженность местных изменений и интоксикационного синдрома. По характеру течения энтеровирусные инфекции у детей подразделяются на неосложненные и осложненные.

Симптомы энтеровирусной инфекции у детей

Несмотря на полиморфизм клинических проявлений, течению различных энтеровирусных инфекций у детей свойственны некоторые общие черты. Длительность инкубационного периода составляет от 2 до 10 дней (в среднем 2-4 дня). Манифестация заболевания происходит остро, с высокой лихорадки (39-40 °С), озноба, головной боли, слабости, нарушения сна, отсутствия аппетита, повторной рвоты.

При любой форме энтеровирусной инфекции у детей отмечается гиперемия кожи лица, шеи и верхней половины туловища, инъекция сосудов конъюнктивы и склеры. Возможно появление полиморфной пятнисто-папулезной сыпи, гиперемии слизистой миндалин дужек и задней стенки глотки, шейного лимфаденита. Считается, что внутриутробное инфицирование энетровирусами может послужить причиной синдрома внезапной детской смерти. Также доказана связь между энтеровирусной инфекцией у детей и развитием сахарного диабета 1 типа.

Кроме общей симптоматики, в клинике различных форм энтеровирусной инфекции у детей присутствуют свои специфические проявления.

Энтеровирусная лихорадка у детей (малая болезнь, летний грипп, трехдневная лихорадка) вызывается разными серотипами вирусов Коксаки и ECHO. Для инфекции характерна острая манифестация с лихорадки, миалгии, умеренных катаральных явлений. У ребенка выражены общие признаки энтеровирусной инфекции: инъекция сосудов склер, гиперемия лица, увеличение лимфоузлов и др.; может отмечаться увеличение печени и селезенки. Данная форма энтеровирусной инфекции у детей протекает легко, обычно не более 2-4 дней. В редких случаях энтеровирусная лихорадка продолжается 1-1,5 недели или имеет волнообразное течение.

Кишечная (гастроэнтеритическая) форма энтеровирусной инфекции чаще встречается у детей до 3-х лет. Заболевание протекает с незначительными катаральными явлениями (ринитом, заложенностью носа, гиперемией слизистых ротоглотки, кашлем) и диспепсическим синдромом (диареей, рвотой, метеоризмом). Тяжелая интоксикация, дегидратация и явления колита не свойственны. Продолжительность кишечной формы энтеровирусной инфекции у детей составляет 1-2 недели.

Катаральная (респираторная) форма энтеровирусной инфекции у детей протекает по типу ОРЗ. Отмечается кратковременная лихорадка, ринофарингит, ларингит. Возможно развитие синдрома ложного крупа.

Энтеровирусная экзантема, ассоциированная с ECHO и Коксаки-вирусами, характеризуется появлением на высоте лихорадки кожной сыпи. По характеру сыпь может напоминать таковую при скарлатине, кори или краснухе; элементы располагаются преимущественно на коже лица и туловища. Реже встречаются пузырьковые высыпания в полости рта, напоминающие герпес (пузырчатка полости рта). Течение энтеровирусной инфекции у детей благоприятное; сыпь и лихорадка исчезают в течение 1-2 дней.

Эпидемическая миалгия (болезнь Борнхольма, плевродиния) – энтеровирусная инфекция у детей, вызываемая Коксаки и ECHO-вирусами. Ведущим проявлением заболевания служат интенсивные мышечные боли, сопровождающие высокую лихорадку. Чаще дети жалуются на боли в грудной клетке и верхней половине живота, реже – в спине и конечностях. При движении боли усиливаются, вызывая побледнение кожных покровов, обильное потоотделение, тахипноэ. Эпидемическая миалгия требует проведения дифференциальной диагностики с плевритом, острым аппендицитом или перитонитом. Вне болевого приступа дети чувствуют себя значительно лучше. Данная форма энтеровирусной инфекции у детей нередко протекает совместно с герпангиной и серозным менингитом.

Серозный менингит является типичной формой энтеровирусной инфекции у детей. Клиническая картина характеризуется высокой температурой тела, сильной головной болью, повторной рвотой, беспокойством и возбуждением ребенка, бредом и судорогами. Со стороны респираторного тракта отмечаются явления фарингита. С первых дней выражены менингеальные симптомы: положительные симптомы Брудзинского и Кернига, ригидность мышц затылка. Обычно через 3-5 дней симптоматика регрессирует, однако постинфекционная астения и остаточные явления могут сохраняться в течение 2-3 месяцев.

Полиомиелитоподобная (паралитическая) форма энтеровирусной инфекции у детей является одной из наиболее тяжелых. Как и при полиомиелите, повреждение передних рогов спинного мозга может приводить к развитию вялых параличей и парезов нижних конечностей. В легких случаях прихрамывающая походка, слабость в ногах, снижение мышечного тонуса являются обратимыми и постепенно исчезают через 4-8 недель. При тяжелых формах энтеровирусной инфекции у детей возможен летальный исход вследствие нарушением функции дыхательного и сосудодвигательного центров.

Энцефаломиокардит новорожденных вызывается вирусами Коксаки типа В и характерен для недоношенных и детей первых месяцев жизни. На фоне общей симптоматики (вялости, отказа от груди, субфебрилитета) нарастают явления сердечной недостаточности (тахикардия, одышка, цианоз, аритмия, расширение границ сердца и печени). При энцефалите развивается выбухание родничков и судороги. Летальность при данной форме энтеровирусной инфекции среди детей достигает 60-80%.

Геморрагический конъюнктивит вызывается энтеровирусом типа 70. Проявляется светобоязнью, слезотечением, ощущением инородного тела в глазах. Объективно определяются отек и гиперемия конъюнктивы, точечные кровоизлияния. При присоединении вторичной инфекции может развиваться бактериальный конъюнктивит, кератит. Обычно все симптомы энтеровирусной инфекции у детей стихают через 10-14 дней.

Энтеровирусный увеит преимущественно поражает детей 1-го года жизни. Данная форма энтеровирусной инфекции протекает с лихорадкой, интоксикацией, кишечным и респираторным синдромом. Поражение сосудистой оболочки глаза носит стойкий характер и может привести к дистрофии радужки, помутнению роговицы, развитию увеальной катаракты и глаукомы, субатрофии глазного яблока.

Особенности течения герпетической ангины проанализированы в соответствующем обзоре.

Диагностика энтеровирусной инфекции у детей

Энтеровирусные инфекции у детей диагностируются на основании типичного симптомокомплекса с учетом сезонности и эпидемиологических данных. Обязательным для установления диагноза является лабораторное подтверждение энтеровирусной инфекции у детей: обнаружение РНК энтеровируса методом ПЦР, определение титра специфических антител с помощью ИФА, РСК или РПГА и др.

Лабораторная верификация возбудителей может проводиться в различных биологических жидкостях: в крови, отделяемом конъюнктивы, смыве из носоглотки, соскобах с кожных высыпаний, образцах фекалий, спинномозговой жидкости (при наличии показаний для люмбальной пункции), биоптатах органов и др.

В зависимости от ведущего клинического синдрома дети могут нуждаться в консультации педиатра, детского кардиолога, детского невролога, детского отоларинголога, детского офтальмолога и др. специалистов. Различные формы энтеровирусной инфекции у детей требуют проведения дифференциальной диагностики с полиомиелитом, корью, краснухой, скарлатиной, эпидемическим паротитом, ОРВИ, ОКИ.

Лечение энтеровирусной инфекции у детей

Лечение легких изолированных форм энтеровирусной инфекции у детей проводится амбулаторно; госпитализация требуется при серозном менингите, энцефалите, миокардите, тяжелых комбинированных поражениях. В лихорадочном периоде показаны покой, постельный режим, достаточный питьевой режим.

Этиопатогенетическая терапия энтеровирусной инфекции у детей включает применение рекомбинантных интерферонов (альфа интерферона), интерфероногенов ( оксодигидроакридинилацетата, меглюмина акридонацетата), полиспецифических иммуноглобулинов (при тяжелом течении).

При миокардите, менингите и др. формах показано назначение глюкокортикостероидов. Одновременно проводится симптоматическое лечение (прием жаропонижающих, дезинтоксикационная терапия, орошение полости носа, полоскание зева и др.).

Прогноз и профилактика энтеровирусной инфекции у детей

В большинстве случаев энтеровирусная инфекция у детей заканчивается реконвалесценцией. Наиболее серьезными в отношении прогноза являются энтеровирусные энцефалиты, энцефаломиокардиты новорожденных, менингиты, генерализованная инфекция, присоединение бактериальных осложнений.

Дети, заболевшие энтеровирусной инфекцией, подлежат изоляции; на контактных лиц накладывается карантин на 2 недели. В эпидемиологическом очаге проводятся дезинфекционные мероприятия. Ввиду большого разнообразия энтеровирусов специфическая вакцина против инфекции не разработана. Неспецифическая профилактика включает эндоназальную инстилляцию лейкоцитарного интерферона детям и взрослым, контактировавшим с больным энтеровирусной инфекцией.

12.07.2017 Внимание: энтеровирусная инфекция!

Ежегодно летом и осенью отмечается подъем энтеровирусных заболеваний. 10 июля 2017 года управление Роспотребнадзора по Тамбовской области проинформировало население о начале сезонного роста заболеваемости энтеровирусной инфекцией, как в целом по Российской Федерации, так и на территории нашего региона.

За шесть месяцев 2017 года в Тамбовской области зарегистрировано семь случаев энтеровирусной инфекции: пять случаев — в Тамбове и два — в Тамбовском районе. За аналогичный период прошлого года в области был зафиксирован лишь один случай заболеваемости. В этом году на данный момент почти все  заболевшие, шесть человек, — дети. На возрастную группу 1-2 года пришлось 50% от всех заболевших детей. В одном случае — у взрослого пациента — зарегистрирован энтеровирусный менингит.

Так как один из основных путей передачи инфекции — водный, то есть при купании в водоемах, зараженных энтеровирусами, и с учетом того, что синоптики в ближайшие дни прогнозируют жаркую погоду, а, значит, появится возможность искупаться в реке, то риск заболеть лишь возрастает.    

Врач-инфекционист больницы Елена Шестакова подчеркнула актуальность на данный момент темы и рассказала об особенностях инфекции, путях ее передачи и мерах профилактики.

Энтеровирусная инфекция — повсеместно распространенное заболевание с многообразностью клинических проявлений: от конъюнктивита, ОРВИ и кишечной инфекции до менингита. Возбудителями инфекции являются кишечные вирусы, обладающие способностью размножаться в кишечнике и выделяться из организма с фекалями. Источником инфекции является человек — больной или вирусоноситель. Передача инфекции происходит аспирационным путем, то есть когда возбудитель инфекции на слизистой оболочке дыхательных путей выводится с выдыхаемым воздухом, и фекально-оральными путями. Вирус может передаваться через грязные руки, игрушки, посуду и столовые приборы, при употреблении загрязненной воды и пищи. В медицине описаны случаи, когда вирус передавался через молоко. Возможна передача инфекции от больной матери плоду.

Чаще всего носителями вирусов являются дети младшего возраста. Перенесенное заболевание оставляет после себя иммунитет  к тому типу вируса, который стал причиной болезни.

Инкубационный период заболевания продолжается от двух до десяти дней и в среднем составляет три-четыре дня. К наиболее часто встречающимся формам энтеровирусных инфекций относятся: герпангина, серозный асептический менингит, малая болезнь, катаральная форма, энтеровирусная диарея. Для герпангины характерно быстрое повышение температуры тела до 38-40 градусов. Температура сохраняется от одного до пяти дней. Отмечается гиперемия, то есть переполнение кровью сосудов, слизистых оболочек мягкого неба, небных дужек, задней стенки глотки. Образуются везикулы, потом язвочки. Для малой болезни, которую еще называют трехдневной лихорадкой или летним гриппом, в основном характерна кратковременная лихорадка в течение одного-трех дней, а также появляются умеренная мышечная боль, головная боль, рвота и боли в животе. Энтеровирусная диарея встречается реже, чаще ею болеют дети до двух лет. Для заболевания характерны температура тела до 38-39 градусов и жидкий стул. Катаральная или респираторная форма занимает большой удельный вес среди заболеваний энтеровирусной природы и распространена, как среди взрослых, так и детей. Для этого вида инфекции характерны высокая температуры тела и выраженная интоксикация, а также появляются слизистые выделения из носа, сухой кашель и гиперемия зева. Серозный асептический менингит — одна из наиболее частых и тяжелых форм энтеровирусной инфекции. В начале заболевания температура тела достигает 39-40 градусов. Для этой формы инфекции характерны головная боль, многократная рвота «фонтаном», появляющаяся в первые часы болезни.

При лечении энтеровирусных инфекций назначают дезинтоксикационное лечение и витаминотерапию. Но легче заболевание предупредить. Прививки от энтеровирусной инфекции не существует. Поэтому, чтобы избежать заболевания, необходимо придерживаться элементарных санитарно-гигиенических требований: чаще мыть руки с мылом, особенно тщательно это надо делать после посещения туалета, перед и во время приготовления пищи, перед едой;  использовать для питья только кипяченую или бутилированую воду; купаться следует только в отведенных для этой цели местах, а при купании надо стараться не заглатывать воду;  обязательно мыть фрукты, овощи, ягоды, ополаскивая их кипятком.

Соблюдение этих простых правил поможет избежать заражения!

Энтеровирусная инфекция

Энтеровирусная инфекция 

Энтеровирусная инфекция вызывается многочисленной группой вирусов из семейства пикорнавирусов. Вирусы устойчивы во внешней среде, длительное время сохраняются почве, воде, на инфицированных предметах, но быстро погибают при кипячении, под действием дезинфицирующих растворов и ультрафиолетового облучения. Чаще болеют в осенне-летний период.Заражение происходит от больных энтеровирусной инфекцией и вирусоноси-телей, которыми чаще всего являются дети дошкольного возраста. Передается инфекция как воздушно-капельным путем при кашле, чихании, так и контактным — при пользовании предметами, загрязненными выделениями больного. Возможно заражение через инфицированные продукты и воду. Распространению инфекции способствуют скученность и антисанитарные условия. Болеют чаще дети в возрасте 3-10 лет. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, болеют редко, так как получают иммунитет от матери. После перенесенной энтеровирусной инфекции возможны повторные случаи заболевания из-за многообразия возбудителя.

Периоды и формы болезни

Выделяются следующие периоды заболевания:

• инкубационный, скрытый период — от 2 до 10 дней;
• период выраженных проявлений болезни;
• период выздоровления.

Длительность болезни может быть различна в зависимости от ее формы и тяжести. Для энтеровирусной инфекции характерны общие симптомы, которые выявляются у всех больных.

Начало заболевания острое: ухудшается состояние, появляются слабость, вялость, головная боль, иногда рвота. Температура повышается, иногда до 39-40°. Может быть покраснение кожи верхней половины туловища, особенно лица и шеи, покраснение глаз — склерит. В зеве видно покраснение мягкого неба, дужек, зернистость задней стенки глотки. Язык обложен белым налетом. На коже туловища может появиться сыпь различного характера. Увеличиваются шейные и подмышечные лимфатические узлы, возможно увеличение печени и селезенки. Помимо таких общих признаков, энтеровирусная инфекция может иметь различные формы. На фоне общих симптомов заболевания возникает ведущий признак, который и определяет форму энтеровирусной инфекции.

Одной из часто встречающихся форм является герпетическая ангина. Она чаще возникает у детей раннего возраста. На фоне повышенной температуры, которая держится 1 -3 дня, на слизистой полости рта, в зеве появляются мелкие возвышающиеся пятнышки (папулы), быстро превращающиеся в пузырьки (везикулы), которые держатся в течение 24-48 часов, после чего вскрываются, образуя эрозии с белым налетом. Нередко увеличиваются верхне-переднешейные лимфатические узлы.

Эпидемическая миалгия (болезнь Борнхольма, «дьявольская болезнь») — наиболее яркая форма энтеровирусной инфекции, позволяющая поставить диагноз на основании выраженной интоксикации и болей в мышцах грудной клетки, живота, поясницы и ног приступообразного характера, продолжительностью от нескольких минут до часа. Заболевание нередко имеет волнообразное течение, иногда температура снижается на 1-3 дня, а затем опять повышается. Увеличивается печень; у мальчиков, особенно в подростковом возрасте, в процесс могут вовлекаться яички.

Энтеровирусная экзантема характеризуется сыпью, появляющейся через 2-3 дня после снижения температуры. Сыпь может быть разнообразной — мелкоточечной, пятнистой, с мелкими кровоизлияниями. Она появляется одномоментно, располагается на туловище, реже на голенях и стопах, держится 2-3 дня, после чего бесследно исчезает.

Как и при других формах заболевания, возможно сочетание сыпи с изменениями в зеве, болями в мышцах, увеличением лимфатических узлов.

При энтеровирусной инфекции может поражаться нервная система: мозговые оболочки (серозный менингит), ткани головного (энцефалит) и спинного мозга (миелит). Для этих форм характерны проявления интоксикации, головная боль, рвота, судороги, возможны даже потеря сознания и паралич. В таких случаях следует немедленно обратиться к врачу и госпитализировать больного. Очень редко встречаются тяжелые формы инфекции у новорожденных с поражением сердца и головного мозга. Возможно поражение сердца и у детей старшего возраста.

Энтеровирусная диарея — одна из форм энтеровирусной инфекции, возникает чаще у детей первых лет жизни. В течение 2-3 дней на фоне умеренно повышенной температуры и интоксикации появляется жидкий стул, иногда с примесью слизи.

При энтеровирусной инфекции возможно также поражение глаз в виде геморрагического конъюнктивита и воспаления слизистой оболочки глаза — увеита. При геморрагическом конъюнктивите наблюдаются светобоязнь, слезотечение, отек век, покраснение и точечные кровоизлияния на конъюнктиве одного или обоих глаз.

Перечисленные формы не исчерпывают всего многообразия клинических проявлений энтеровирусной инфекции. При этой болезни возможно поражение почек, желчевыводящей системы, печени, легких, поджелудочной железы. Часто наблюдаются сочетанные формы энтеровирусной инфекции, например герпангина и миалгия, и др.

Лечение

Больные с энтеровирусной инфекцией могут лечиться дома, госпитализируются дети со среднетяжелыми и тяжелыми формами заболевания, с поражением ЦНС, глаз, сердца, печени, а также дети раннего возраста. При лечении на дому назначается постельный режим в течение 5-7 дней. Диета должна соответствовать возрасту больного, необходимо обильное питье. Медикаментозное лечение проводится по назначению врача. Ребенок считается здоровым после нормализации температуры и исчезновения всех проявлений заболевания, что обычно происходит не ранее 10-12 дней. Наблюдение после выздоровления в зависимости от перенесенной формы и тяжести заболевания проводится педиатром, невропатологом, кардиологом, окулистом.

Профилактика

Вакцина против энтеровирусов не разработана.

Больной с энтеровирусной инфекцией изолируется не менее чем на 10 дней от начала заболевания.

За контактными детьми наблюдают в течение 7 дней. Помещение и вещи больного следует мыть и дезинфицировать.

 

 

Энтеровирусная инфекция у детей и взрослых: признаки, лечение

14.06.2017

Энтеровирусная инфекция у детей и взрослых: признаки, лечение

Острые инфекционные заболевания, вызванные кишечными вирусами, относятся к группе энтеровирусных инфекций. Патология поражает различные органы человека и проявляется лихорадкой и широким рядом клинических признаков.

Для энтеровирусной инфекции характерны вспышки массовых заболеваний, особенно в детских организованных коллективах и семьях. В группу риска входят лица с пониженным иммунитетом — дети, пожилые, лица с хроническими патологиями.

Энтеровирусная инфекция отличается высокой восприимчивостью населения и сезонностью — подъем заболеваемости в летне-осеннее время года. Особенность энтеровирусов — способность вызывать клинические симптомы различной интенсивности: от легкого дискомфорта до развития параличей и парезов.

Этиология

Возбудители энтеровирусной инфекции – РНК-содержащие вирусы Коксаки, ECHO, полиовирусы. Микробы обладают относительно высокой устойчивостью к физическим факторам — охлаждению и нагреванию, а также некоторым дезинфицирующим средствами. Длительно кипячение, дезинфектанты с хлором, формальдегид и УФО губительно воздействуют на вирусы.

Энтеровирусы остаются жизнеспособными во внешней среде довольно долго. Высокая температура воздуха и повышенная влажность увеличивают срок жизни вируса.

Источники инфекции — больные и вирусоносители.

Заражение происходит через:

• Грязные руки, воду, овощи и фрукты
• При разговоре, кашле, чихании.
• При передаче возбудителя от больной матери плоду.

Микробы размножаются на слизистой глотки, скапливаются в отделяемом носоглотки, фекалиях, цереброспинальной жидкости. В инкубационном периоде вирус выделяется в окружающую среду в незначительном количестве. Больные остаются опасными для окружающих в течении месяца, а в некоторых случаях дольше.

Микробы попадают на слизистую пищевода и верхних дыхательных путей, размножаются и вызывают местное воспаление, которое протекает в виде респираторного заболевания, фарингита, ангины и расстройства кишечника. Период размножения и накопления вирусов совпадает с инкубацией и составляет от одного до трех дней. Патогенные биологические агенты попадают в шейные и подчелюстные лимфоузлы. В это время у больных развивается фарингит и диарея. С током крови микробы распространяются по организму, поражают внутренние органы с развитием очередной патологии и появлением соответствующей симптоматики.

Симптоматика

Энтеровирусная инфекция часто протекает без каких-либо характерных признаков и напоминает банальную простуду. Вирусы, поражая различные органы и системы, вызывают обычно герпангину, геморрагическое воспаление конъюнктивы, лихорадку, гастроэнтерит, а в редких случаях — тяжелые заболевания: воспаление головного мозга, печени, миокарда.

Симптомы энтеровирусной инфекции:

Повышение температуры тела, чувство жара
Жажда, сухость во рту, слабость.
Появление характерной сыпи
Воспаление органов дыхания, покраснение и воспаление слизистой полости рта.
Частый жидкий стул, боли в животе.

Лица, имеющие крепкий иммунитет и относительно здоровый организм, редко страдают от тяжелых энтеровирусных заболеваний. У них инфекция обычно протекает бессимптомно. Новорожденные, маленькие дети, пожилые люди и ослабленные хроническими заболевания в большей степени подвержены развитию энтеровирусного менингоэнцефалита, гепатита, миокардита, параличей. Герпетическая ангина, ОРЗ и фарингит протекают менее тяжело, но сопровождаются упорным, мучительным кашлем.

Герпангина — одна из наиболее часто возникающих форм энтеровирусной инфекции. Ее возбудителями являются вирусы Коксаки. Заболевание проявляется симптомами интоксикационного и катарального синдромов.

Герпетическая (герпесная) ангина

Начинается герпангина остро. Температура тела у больных поднимается до 40 градусов, возникает тошнота, недомогание, головная боль.

Примерно на вторые сутки появляются признаки катарального воспаления глотки.

Через пару дней на миндалинах, дужках, языке и небе образуются папулы, со временем превращающиеся в красные волдыри. Они лопаются, образуя на слизистой эрозии, покрытые налетом, которые рассасываются бесследно за 5 дней.

Лимфоузлы увеличены незначительно.

Боль в горле при герпангине часто отсутствует или появляется только во время образования эрозий.

ОРЗ

Респираторная форма энтеровирусной инфекции проявляется симптомами, аналогичными ОРВИ любой другой этиологии. Больные жалуются на жар, боль в горле, его осиплость, сухой кашель, насморк и заложенность носа. Обычно эти признаки сочетаются с симптомами расстройства пищеварения.

Температура остается высокой на протяжении 4-5 дней, а затем постепенно понижается. Прочие признаки заболевания остаются еще на 2-3 недели.

Катаральная форма встречается чаще других и протекает по типу фарингита, ларингита, ринита или сочетанной патологии. У маленьких детей возникает симптом, требующий особого внимания. Это лающий сухой кашель, затрудняющий дыхание ребенка, особенно по ночам. Приступы «ложного крупа» представляют большую опасность для детского здоровья.

Простудоподобная форма энтеровирусной инфекции обычно длится недолго и редко сопровождается осложнениями.

Энтеровирусная экзантема

У больных энтеровирусной инфекцией примерно со 2-3 дня патологии на коже появляется сыпь в виде пятен и папул розового цвета, часто с геморрагиями. В течение двух-трех дней высыпания сохраняются на теле, а затем постепенно исчезают без следа. Экзантема часто сочетается с герпангиной, стоматитом и менингитом.

Редкие клинические проявления энтеровирусной инфекции:

Безжелтушный гепатит,
Менингоэнцефалит,
Воспаление зрительного нерва,
Воспаление миокарда и перикарда,
Лимфаденит,
Нефрит,
Параличи и парезы.

Осложнения

Воспаление головного мозга и периферических нервов — самые распространенные и опасные осложнения энтеровирусной инфекции.

У пациентов, поздно обратившихся к врачу и имеющих тяжелую форму патологии, могут развиться опасные для жизни заболевания — отек мозга, остановка дыхания и работы сердца.

У маленьких детей ОРВИ энтеровирусной этиологии часто осложняется развитием «ложного крупа», а у взрослых — вторичным бактериальным инфицированием с развитием бронхопневмонии.

Особенности патологии у детей

Энтеровирусная инфекция у детей протекает в виде спорадических заболеваний, но чаще в виде эпидемических вспышек в организованных детских коллективах. Заболеваемость повышается в теплое время года. Для детей дошкольного и младшего школьного возраста характерен фекально-оральный механизм передачи возбудителя.

Энтеровирусная инфекция у детей обычно протекает в виде ангины, серозного воспаления мозговых оболочек, параличей.

Клиника патологии развивается стремительно. Резко повышается температура, появляется озноб, головокружение и головная боль, нарушается сон и аппетит. На фоне выраженной интоксикации начинают появляться характерные признаки — ангины, катаральное воспаление носоглотки, миалгия, расстройство стула, энтеровирусная экзантема.

Энтеровирусный стоматит

Энтеровирусный стоматит развивается у детей в возрасте 1-2 лет после проникновения энтеровирусов в организм.

Симптомами заболевания являются:

• Боль при глотании,
• Повышенное слюноотделение,
• Субфебрильная температура,
• Артралгия и миалгия,
• Насморк,
• Першение в горле,
• Озноб,
• Недомогание,
• Отек мягких тканей во рту.

Ребенок становится вялым, беспокойным, капризным. На коже и слизистых появляются типичные везикулы с характерным красным венчиком. Высыпания болят и зудят. Эти симптомы усиливаются при появлении новых очагов поражения.

Заболевание развивается быстро: на третий день инфицирования появляются пузырьки, а на седьмой день больной выздоравливает.

Обычно энтеровирусный стоматит сочетается с экзантемой, гастроэнтеритом, лихорадкой, ангиной. В более редких случаях стоматит протекает бессимптомно.

Диагностика

Диагностика энтеровирусной инфекции основывается на характерной клинической симптоматике, данных осмотра пациента, эпиданамнеза и результатов лабораторного исследования.

Материал для исследований — мазок из зева, отделяемое язв полости рта, фекалии, ликвор, кровь.

Вирусологическое исследование — основной диагностический метод. Для обнаружения энтеровирусов используют: ПЦР, серодиагностика, молекулярно-биологический метод, иммуногистохимия.

Все перечисленные методы редко используются при массовом обследовании больных, поскольку являются длительными, сложными и не обладают высокой диагностической ценностью, что связано с большим количеством бессимптомных носителей энтеровирусов.

Лечение назначается врачом!

Лечение энтеровирусной инфекции включает:

• Соблюдение режима,
• Сбалансированное и рациональное питание,
• Прием поливитаминов,
• Этиотропную и патогенетическую терапию.

Режим и диета

Легкие и среднетяжелые формы патологии лечат в домашних условиях с соблюдением строго постельного режима. Госпитализируют в стационар больных с тяжелыми формами, длительной лихорадкой и наличием осложнений.

Больным показана диета, снижающая интоксикацию, повышающая иммунитет, щадящая органы пищеварения. Питание пациентов должно содержать достаточное количество белка, витаминов, минералов. Рекомендовано обильное питье для детоксикации больного организма.

Беременные женщины и дети должны находится под наблюдением специалиста на протяжении всего заболевания. Только врач после постановки диагноза должен назначить препараты и их дозировки, разрешенные для определенного срока беременности и возрастной группы.

Самолечение энтеровирусной инфекции категорически запрещено. Это связано с неспецифичностью симптомов заболевания, возможностью перепутать патологию и лечиться неправильно.

Профилактика

Специфическая профилактика при энтеровирусной инфекции не разработана.

Основные мероприятия:

• Изоляция больного,
• Дезинфекция помещения,
• Регулярное проветривание,
• Соблюдение гигиенических норм и правил,
• Наблюдение за контактными в течение 2 недель,
• Использование с профилактической целью «Гриппферона» или «Интерферон» в каплях,
• Проведение гигиенического воспитания детей и подростков,
• Соблюдение правил личной гигиены,
• Избегать переохлаждений и сквозняков,
• Дважды в год принимать витаминные комплексы,
• Правильно обрабатывать пищевые продукты

энтеровирусов | Болезнь или состояние недели

Большинство людей, инфицированных неполиомиелитными энтеровирусами, не болеют или болеют только в легкой форме, например, простуде. Симптомы легкой болезни могут включать жар, насморк, чихание, кашель, кожную сыпь, волдыри во рту, а также боли в теле и мышцах. Двумя наиболее распространенными типами неполиомиелитных энтеровирусов являются энтеровирус D68 (EV-D68) и энтеровирус A71 (EV-A71). Летом и осенью в Соединенных Штатах часто возникают инфекции, вызванные неполиомиелитными энтеровирусами.CDC не может предсказать, какой тип энтеровируса будет более распространенным в каждый сезон, потому что каждый год циркулирует смесь разных типов энтеровирусов, и разные типы могут быть обычными в разные годы.

Викторина

Ключевые факты

• Легкие симптомы энтеровирусной инфекции могут включать жар, насморк, чихание, кашель, а также боли в теле и мышцах.
• Дети, страдающие астмой, особенно подвержены риску серьезных симптомов энтеровирусной инфекции.
• Специфического лечения энтеровирусных инфекций не существует.
• Самое важное, что вы можете сделать, чтобы оставаться здоровым, — это часто мыть руки водой с мылом в течение 20 секунд.

Медиа

Защитите свою семью

Часто мойте руки водой с мылом в течение 20 секунд. Также не прикасайтесь к глазам, носу и рту немытыми руками, прикрывайте кашель и чихание салфеткой или рукавом рубашки, а не руками.

Дети с астмой

Дети, страдающие астмой, особенно подвержены риску тяжелых симптомов энтеровирусной инфекции.Обсудите и обновите план действий вашего ребенка по лечению астмы со своим врачом.

Лечение энтеровирусов

Лечения энтеровирусных инфекций не существует. Поговорите со своим врачом о том, как лучше всего контролировать симптомы.

Распространенность EV-D68

Хотя 2014 год был большим годом для EV-D68, CDC не может предсказать, будет ли EV-D68 распространенным типом энтеровируса в будущих сезонах.

Советы по профилактике

• Часто мойте руки водой с мылом в течение не менее 20 секунд.
• Не прикасайтесь к глазам, носу и рту немытыми руками.
• Избегайте тесных контактов, таких как поцелуи, объятия и совместное использование чашек или столовых приборов, с больными людьми.
• При кашле и чихании прикрывайте салфеткой или рукавом рубашки, а не руками.
• Очищайте и дезинфицируйте поверхности, к которым часто прикасаются, такие как игрушки, дверные ручки и сотовые телефоны, особенно если кто-то болен.
• Оставайтесь дома, когда вы больны, и не позволяйте больным детям посещать школу.

Подробнее на CDC.gov

Лечение потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций с помощью Плеконарила | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Энтеровирусы обычно вызывают самоограниченное заболевание, которое, хотя и связано с высокой заболеваемостью, редко заканчивается смертельным исходом. Однако у определенных групп пациентов энтеровирусы могут вызывать потенциально опасные для жизни инфекции. Плеконарил — это новое соединение, которое интегрируется в капсид пикорнавирусов, включая энтеровирусы и риновирусы, предотвращая прикрепление вируса к клеточным рецепторам и освобождая оболочку для высвобождения РНК в клетку.Плеконарил использовался для лечения пациентов с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями, и для 38 из этих пациентов имелось достаточно данных последующего наблюдения для определения ответа на терапию. Ответ оценивался по 4 категориям: клиническая, вирусологическая, лабораторная и радиологическая. Большинство пациентов (28 [78%] из 36), в том числе 12 из 16 с хроническим энтеровирусным менингоэнцефалитом, имели клинический ответ, временно связанный с терапией плеконарилом.Точно так же почти все пациенты, чьи вирусологические ответы (12 [92%] из 13), лабораторные ответы (14 [88%] из 16) и радиологические ответы (3 [60%] из 5) могли быть оценены), были оценены как ответившие. выгодно отличается от курса лечения плеконарилом. Побочные эффекты были минимальными, и препарат в целом хорошо переносился.

Энтеровирусы включают около 70 серотипов близкородственных патогенов, вызывающих широкий спектр заболеваний человека, от легкой неспецифической лихорадки до распространенных инфекций верхних дыхательных путей, асептического менингита, тяжелого миокардита, энцефалита и паралитического полиомиелита [1].Подгруппы энтеровирусов включают полиовирусы, вирусы Коксаки А и В, эховирусы и энтеровирусы с более новыми номерами. По оценкам, в США ежегодно регистрируется 10–30 миллионов энтеровирусных инфекций [2], вызывая значительную краткосрочную заболеваемость и экономические последствия [3–5].

У некоторых пациентов развиваются потенциально опасные для жизни энтеровирусные инфекции, возможности лечения которых ограничены. У людей с дефицитом антител, инфицированных энтеровирусами, может развиться хронический менингит или менингоэнцефалит, длящийся много лет, часто со смертельным исходом [6, 7].Недавно было обнаружено, что пациенты после трансплантации костного мозга (ТКМ) как остро [8], так и хронически [9] инфицированы энтеровирусами, что приводит к потенциально сложным и тяжелым исходам. Новорожденные, также относительно иммунодефицитные, по-видимому, подвергаются наибольшему риску тяжелой заболеваемости и смертности, когда признаки и симптомы развиваются в первые дни жизни, что свидетельствует о трансплацентарном заражении с высокой вирусной нагрузкой [10–12]. Энтеровирусы также входят в число наиболее часто определяемых этиологий миокардита [13].У меньшинства пациентов с энтеровирусным миокардитом развиваются застойная сердечная недостаточность, хронический миокардит или дилатационная кардиомиопатия [13].

Энтеровирусы являются наиболее частой причиной менингита в США [14] и важной причиной энцефалита [15]. Последний неврологический синдром может привести к значительным краткосрочным и долгосрочным осложнениям [15]. Недавно боковой амиотрофический склероз снова был связан с хронической энтеровирусной инфекцией, что возродило многолетние споры [16].

Атомная структура полиовирусов, определенная компьютерными кристаллографическими исследованиями, включает икосаэдрическую архитектуру с 60 идентичными «сторонами», каждая из которых имеет глубокую центральную щель или каньон, в который помещается специфический клеточный рецептор энтеровируса, когда вирус встречается с вирусом. чувствительная клетка-хозяин [17]. Под каньоном находится гидрофобный карман, в который могут проникать самые разные гидрофобные соединения [17]. Плеконарил (3- {3,5-диметил-4 — [[3-метил-5-изоксазолил} пропил] фенил] -5- [трифторметил] -1,2,4-оксадиазол; ViroPharma) интегрируется в этот гидрофобный карман и предотвращает репликацию вируса, подавляя расплетение вируса и блокируя прикрепление вируса к рецепторам клетки-хозяина [18, 19].

Мы сообщаем о предварительных результатах лечения потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций плеконарилом по протоколу сострадательного использования в течение 2,5-летнего периода, начиная с осени 1996 года.

Пациенты и методы

Осенью 1996 года ViroPharma, разработчик плеконарила, предоставила этот препарат для сострадательного приема пациентам с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями. Подходящие пациенты включали пациентов с хроническим энтеровирусным менингоэнцефалитом и агаммаглобулинемией или гипогаммаглобулинемией (CEMA), энтеровирусным сепсисом новорожденных, миокардитом, вакциноассоциированной инфекцией полиовируса или инфекции дикого типа, синдромом постполиомышечной атрофии или энтеровирусным энцефалитом, а также пациентов с энтеровирусным энцефалитом.Пациенты были направлены на исследование врачами со всего мира, которые связались с одним из авторов (Х.А.Р. или А.Д.У.) или производителем препарата.

После первых 2,5 лет программы сострадательного использования было 38 пациентов с достаточной информацией о последующем наблюдении, доступной для предварительной оценки ответа на терапию. Ответы были разделены на «клинические», «вирусологические», «лабораторные» и «радиологические» и основывались на сравнении конкретных параметров, измеренных до и после терапии плеконарилом.Клинический ответ определялся как уменьшение ≥1 заметных имеющихся симптомов или признаков. Для целей этого анализа «отсутствие изменений» в состоянии пациента считалось отсутствием ответа, хотя стабилизация без прогрессирования заболевания может фактически представлять терапевтический ответ у некоторых из этих пациентов. Вирусологический ответ определяли как возврат от положительного результата на культуру энтеровируса к отрицательному на культуру энтеровируса и / или от положительного результата ПЦР на энтеровирус к отрицательному результату ПЦР на энтеровирус.Методики вирусологической идентификации энтеровирусов с помощью культивирования и ПЦР с обратной транскриптазой подробно описаны в другом месте [20]. Лабораторный ответ включал нормализацию или существенное улучшение ранее аномальных лабораторных характеристик для конкретного заболевания, которое лечили (например, функции печени, плеоцитоза). Наконец, нескольким пациентам было выполнено МРТ, сканирование м-бисиката технеция-99 или рентгенография грудной клетки до и после терапии; Объективные улучшения в результатах этих исследований считались радиологическим свидетельством ответа.

Детей лечили в течение 7-10 дней 5,0 мг / кг на дозу 3 раза в день. Взрослые получали 200 мг или 400 мг на дозу 3 раза в день в течение 7–10 дней; более высокая доза была выбрана для большинства пациентов после того, как первые несколько пациентов без проблем переносили более низкую дозу. Пять пациентов прошли второй курс терапии из-за их реакции на первоначальный курс и либо последующего ухудшения состояния после терапии, либо желания еще больше усилить первоначальный ответ.Все лечение проводилось пероральным приемом суспензии плеконарила.

Нежелательные явления были охарактеризованы в соответствии с их отношением к исследуемому препарату («не связано», «возможно, связано», «вероятно, связано» или «определенно связано»), интенсивности («легкое», «умеренное» или «тяжелое». »), Исход (« выздоровел »,« улучшился »или« без изменений ») и серьезность (« серьезный »или« несерьезный »).

Результаты

Общие показатели ответа приведены в таблице 1, а отдельные пациенты описаны в таблице 2.Среди 17 поддающихся оценке пациентов с CEMA (таблица 2) возрастной диапазон составлял 2–50 лет (медиана — 16 лет). Заголовок категории CEMA для целей данного обсуждения включал пациентов со всеми типами дефицита Ig. Всего у 9 из этих пациентов была врожденная агаммаглобулинемия, сцепленная с типом X Брутона, у 4 — общий вариабельный иммунодефицит, у 2 — синдром гипер-IgM, у 1 — дефицит IgA и подклассов IgG2 и IgG4, а у 1 — тяжелая комбинированная иммунодефицитная болезнь (SCID). . Еще 2 пациента (1 с Х-сцепленной агаммаглобулинемией Брутона и 1 с ТКИД) заболели вакциноассоциированной полиовирусной инфекцией и рассматривались отдельно (см. Ниже).Было оценено, что у 12 из 16 пациентов с CEMA, у которых можно было оценить клинические ответы, был клинический ответ на терапию: 9 с улучшенным неврологическим статусом, 3 с ростом / увеличением веса, 2 с уменьшением миозита / фасциита, 1 с улучшенным зрением. и 1 с уменьшенной гепатомегалией. Еще 4 пациента остались стабильными (без улучшения и ухудшения их состояния) после терапии.

Таблица 1

Резюме ответов на терапию плеконарилом потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 1

Резюме ответов на терапию плеконарилом потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 2

Обзор пациентов, получавших терапию плеконарилом по поводу потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 2

Обзор пациентов, получавших терапию плеконарилом по поводу потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Данных 7 пациентов с CEMA было достаточно для оценки вирусологического ответа.Считалось, что у шести из 7 был вирусологический ответ: у двоих после терапии статус посевов и ПЦР-положительный изменился на отрицательный статус посева и ПЦР; 2, оцененные только с помощью ПЦР, изменились с положительного на отрицательный; 1, оцененный только посевом, изменился с положительного на отрицательный после терапии; и у 1 человека, который оставался положительным после терапии, уровень вируса снизился при количественном измерении. Два пациента (в том числе один, отмеченный выше, с уменьшенным количеством энтеровируса и один с отрицательным вирусологическим ответом) имели признаки смешанной инфекции 2 энтеровирусами.У одного пациента был подтвержден положительный посев на энтеровирус до начала терапии, но последующие посевы не проводились; еще 9 пациентов никогда не имели подтвержденной энтеровирусной инфекции, но имели типичные признаки CEMA.

У девяти пациентов с CEMA были измерены лабораторные параметры, достаточные для оценки лабораторного ответа; Такой ответ оказался у 8 пациентов. Большинство ответов были с уменьшением плеоцитоза или снижением уровня белка в спинномозговой жидкости после терапии плеконарилом.Один пациент умер от не связанных причин (случайное утопление), мозг пациента был нормальным при вскрытии без признаков инфекции. Из 3 пациентов, которым проводились исследования ЦНС до и после терапии плеконарилом, улучшение их состояния было продемонстрировано для всех (сканирование м-бисиката технеция-99 для 3 и МРТ для 1).

Шесть новорожденных с подавляющей энтеровирусной инфекцией лечились плеконарилом. Двое из младенцев, которые были близнецами (пациенты 57 и 58), получили лечение на 7-й день жизни (4-й день болезни).Оба полностью выздоровели. Двое других младенцев, также близнецов (пациенты 71 и 72; таблица 2), лечились на 4 и 5 дни болезни соответственно; они выздоровели с легкими последствиями. Двое других младенцев, не связанных родственниками, не получали лечения до 9 дня болезни. Один из этих пациентов (пациент 16) выжил с остаточной задержкой развития от легкой до умеренной; другой пациент (пациент XX; этому пациенту не был присвоен номер) умер в возрасте 28 дней от стойкой сердечной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома взрослого типа.У всех 5 выживших младенцев были доказательства лабораторного ответа, а у 4 пациентов (включая смертельный случай), для которых были проведены вирусологические исследования до- и постплеконарила, были отменены тесты с положительным посевом на энтеровирус до терапии на отрицательный посев после терапии.

Четыре пациента с миокардитом в возрасте от 3 месяцев до 42 лет лечились плеконарилом; 3 из 4 имели подтвержденную энтеровирусную инфекцию. У трех из 4 пациентов сердечная функция улучшилась после терапии (включая 1 пациента, у которого не удалось подтвердить энтеровирусную инфекцию).Двум пациентам были проведены вирусологические исследования до и после лечения плеконарилом; один (пациент 56) показал отрицательный результат на культуру и ПЦР после первоначального положительного результата теста на энтеровирусы обоими методами, тогда как второй (пациент 66) дал отрицательный результат на ПЦР после первоначального положительного результата теста.

Четыре пациента с пикорнавирусными инфекциями, связанными с BMT (3 из-за энтеровируса, 1 из-за риновируса) получали плеконарил. Пациенту 42, 15 лет с SCID из-за основного дефицита MHC класса II, который находился в ремиссии после предыдущего эпизода эховирусного энцефалита 16, профилактически давали плеконарил до, во время и после процедуры трансплантации для предотвращения осложнений, связанных с энтеровирусом. ; не разработано.Поскольку в этом случае плеконарил вводили профилактически, этот пациент не был включен в анализ ответа. У двух других пациентов (пациенты 41 и 59) после ТКМ развилась симптоматическая вирусологически подтвержденная энтеровирусная инфекция. У обоих были клинические ответы (неврологическое улучшение и исчезновение диареи в одном и исчезновение плевральных и перикардиальных выпотов и сыпи в другом). Другой пациент (пациент 75), 15-месячный ребенок с лейкемией, после трансплантации развил тяжелую риновирусную пневмонию, и его лечили плеконарилом; во время терапии у ребенка отмечалось заметное улучшение респираторного статуса, но он по-прежнему нуждался в кислороде и имел рентгенологические аномалии грудной клетки.Этот пациент включен в анализ из-за близкого родства риновирусов с энтеровирусами (оба являются родами в пределах семейства Picornaviridae ) и известной чувствительности риновирусов к плеконарилу (см. Обсуждение).

У трех пациентов были острые полиовирусные инфекции, 2 из которых были вакциноассоциированными (у пациентов с ослабленным иммунитетом), а один — дикого типа (пациент 65, с Ближнего Востока). У двух из этих пациентов был клинический ответ (неврологическое улучшение у 2 пациентов и улучшение респираторного статуса и мышечной силы у 1 пациента).У одного пациента, у которого проводились вирусологические исследования до и после лечения спеконарилом, результаты тестов на полиовирус оказались отрицательными как при посеве ЦСЖ, так и в ЦСЖ-ПЦР после первоначального положительного результата обоих методов.

Наконец, несколько пациентов с различными заболеваниями, вызванными или предположительно вызванными энтеровирусами, получали лечение плеконарилом. У 76-летнего мужчины (пациент 34) с синдромом постполиомышечной атрофии улучшились показатели легочной функции после прохождения терапии.Энтеровирусная инфекция у этого человека не могла быть подтверждена, и впоследствии был подтвержден его диагноз — боковой амиотрофический склероз. Мы включаем его анализ в результаты из-за недавно сообщенной связи между боковым амиотрофическим склерозом и энтеровирусной инфекцией [16]. У 18-летнего ранее здорового пациента (пациент 67) с острым началом ПЦР-подтвержденного энтеровирусного поперечного миелита и энцефалита отмечалось как неврологическое, так и респираторное улучшение, временно связанное с терапией плеконарилом.Двое пациентов с энтеровирусным энцефалитом, подтвержденным культурой, получали лечение плеконарилом; один (пациент 68) клинически улучшился, а состояние другого (пациент 73) осталось неизменным во время и после терапии.

Данные о нежелательных явлениях были доступны для 32 из 38 пациентов. У 13 из 32 пациентов не было побочных эффектов. У остальных 19 пациентов было 56 нежелательных явлений: у 1 пациента было 5 нежелательных явлений, у 2 пациентов — по 6, а у 1 пациента — 9. Таким образом, среди 19 пациентов, на которые пришлось 56 нежелательных явлений, у 4 пациентов было 26 событий, о которых сообщалось.

Среди этих 32 пациентов было 8 смертей. Пациент 5 умер от случайного утопления через 1 год после терапии. Пациент 7 умер от криптоспоридиальной диареи через 7 месяцев после лечения плеконарилом. Пациент 12 умер от хронического заболевания легких через 1 неделю после терапии; у этого пациента была диагностирована Х-сцепленная агаммаглобулинемия за 18 лет до терапии, о которой сообщалось ранее [21]. Пациент 17 умер от предполагаемого сепсиса из-за основного заболевания (SCID) через 4 месяца после терапии. Пациент 24 умер от аспергиллеза через 2 месяца после лечения.Пациент XX умер от прогрессирующей сердечной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома взрослого человека через 2 недели после терапии плеконарилом. Пациент 34 умер от основного заболевания (боковой амиотрофический склероз) через 1 год после лечения. Пациент 59 умер на 6-е сутки терапии леконарилом легочного кровотечения, осложнившего острый миелолейкоз. Пациент 66 умер от кардита и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови через 21 день после лечения. Врачи 8 умерших пациентов не верили, что смерть была связана с терапией плеконарилом.

Из оставшихся нежелательных явлений 7 были классифицированы как «тяжелые», 23 — как «умеренные» и 11 — как «легкие» по интенсивности. Восемь нежелательных явлений, не связанных со смертью, были признаны серьезными, а остальные — несерьезными. Взаимосвязь нежелательных явлений, не связанных со смертельным исходом, и лечения была определена врачами пациентов следующим образом: не связанные ( n = 15), возможно связанные ( n = 23), вероятно связанные ( n = 7) , и определенно связанные ( n = 3).«Вероятно, связанные» побочные эффекты включали головную боль, боль в животе, утомляемость, анорексию, слабость, недержание мочи и усиление атаксии. «Определенно связанные» явления включали тошноту (2 пациента) и рвоту. Полный список нежелательных явлений доступен по запросу.

Обсуждение

Энтеровирусы являются одной из наиболее частых причин острых вирусных заболеваний с широким спектром клинических проявлений [1]. Некоторые пациенты уникально восприимчивы к тяжелым, потенциально опасным для жизни энтеровирусным инфекциям.Осенью 1996 года для этой группы пациентов из группы риска стал доступен специальный антипикорнавирус — плеконарил. Предварительные результаты, представленные в этом отчете, позволяют предположить, что плеконарил оказывает положительное влияние на клинические, вирусологические, лабораторные и радиологические параметры.

Дети или взрослые с отсутствующим или недостаточным гуморальным иммунитетом демонстрируют важный «эксперимент природы» в отношении энтеровирусных инфекций ЦНС. В отличие от других вирусов, которые в значительной степени содержатся в врожденном и родственном клеточном иммунитете, энтеровирусы, по-видимому, выводятся из организма хозяина преимущественно с помощью механизмов, опосредованных антителами.Благодаря доступности внутривенных препаратов Ig и раннему распознаванию энтеровирусной инфекции, меньшее количество пациентов с гуморальным иммунодефицитом, по-видимому, прогрессируют до классического описания CEMA [6], и появились атипичные неврологические проявления [7]. Однако тот факт, что 17 пациентов с CEMA были включены в реестр лечения Pleconaril в течение 2,5-летнего периода этого исследования, демонстрирует, что энтеровирусная болезнь остается важным осложнением для этих пациентов.

Примерно у 50% этих инфицированных пациентов развивается ревматологический синдром, чаще всего с признаками, сходными с дерматомиозитом, который также считается прямым результатом энтеровирусной инфекции пораженных тканей [6].Лечение препаратами антител внутривенно и интратекально или внутрижелудочково привело к стабилизации состояния некоторых из этих пациентов; однако вирусная персистенция была документально подтверждена во время терапии [7], и очень немногие из этих пациентов пережили свои инфекции или осложнения. Среди 16 пациентов с CEMA-синдромом, получавших плеконарил, для которых были доступны последующие клинические данные, 12 (75%) продемонстрировали ответ, временно связанный с терапией. Ни у одного из 4 пациентов без клинического ответа не было подтверждено инфицирование энтеровирусом; они составляли почти половину из 9 пациентов с синдромом CEMA, у которых подтверждение энтеровирусной инфекции было невозможным.Возможно, что некоторые или все эти пациенты были инфицированы не энтеровирусами, а другими возбудителями. В общей сложности 7 пациентов с синдромом CEMA, у которых была подтверждена энтеровирусная инфекция, продемонстрировали клинический ответ, как и 5 пациентов, у которых энтеровирусная инфекция не могла быть подтверждена.

Столь же высокий процент пациентов, для которых были доступны вирусологические и лабораторные данные для последующего наблюдения, по-видимому, имели ответы в этих категориях. Хотя естественная история этого заболевания, без лечения или лечения только с помощью Ig, может включать периоды очевидного улучшения клинических, вирусологических и лабораторных параметров, частота ответа, наблюдаемая у наших пациентов, вероятно, превышает то, что можно было бы ожидать без плеконарила.Кроме того, некоторые пациенты в этом исследовании страдали неврологическими симптомами в течение многих месяцев или лет, после чего наблюдалось временное улучшение, связанное с лечением плеконарилом. Четыре пациента с CEMA умерли в течение периода наблюдения по причинам, не связанным с энтеровирусной инфекцией, что отражает тяжесть этих иммунодефицитных расстройств.

У младенцев (в возрасте ≤ 6 месяцев), инфицированных энтеровирусами, обычно развиваются неспецифические фебрильные заболевания, часто сопровождающиеся асептическим менингитом [5, 22]. Эти дети обычно выздоравливают без осложнений.Однако, когда у младенцев развивается энтеровирусная инфекция в течение первой недели жизни, часто наблюдается более тяжелое заболевание. Предполагается, что эти дети заражаются перинатально и, вероятно, получают более высокий вирусный инокулят, возможно, посредством трансплацентарной передачи через кровь [10–12]. Могут развиться основные системные проявления, такие как некроз печени, миокардит, энцефалит, пневмония, некротический энтероколит и диссеминированное внутрисосудистое свертывание, имитирующие подавляющую бактериальную инфекцию [10–12].Смерть наступает обычно из-за печеночной недостаточности или миокардита. Среди 6 пациентов с подавляющей неонатальной энтеровирусной инфекцией в этом исследовании плеконарила 5 выжили, включая всех 4, которые лечились в течение первой недели болезни. Последствия у выживших младенцев были в основном легкими. Количество пролеченных пациентов в этом исследовании сострадательного использования слишком мало, чтобы определить, был ли результат значительно улучшен по сравнению с таковым для новорожденных, не получавших плеконарил.

Энтеровирусы давно известны как важные причины острого миокардита. Истинная частота этого заболевания неизвестна, как и истинная частота возникновения энтеровирусной этиологии. Большинство случаев миокардита, вероятно, не диагностированы (неспецифически проявляются как вирусное заболевание без кардиологических исследований или, в другом крайнем случае, как внезапная смерть без вскрытия) или, если диагноз поставлен, не имеют определенной причины. Энтеровирусы могут вызывать от 25% до 35% случаев миокардита, причина которого устанавливается на основании серологического исследования, гибридизации нуклеиновых кислот и исследований эндомиокардиальной биопсии и аутопсии на основе ПЦР [13].Новорожденные и младенцы грудного возраста особенно восприимчивы к миокардиту, связанному с вирусом Коксаки B, который сопровождает системную инфекцию этих серотипов (см. Выше). Однако в большинстве случаев это молодые люди в возрасте 20–39 лет.

В настоящем исследовании участвовали 4 пациента с миокардитом, у 3 из которых были клинические ответы с улучшением сердечной функции, временно связанное с терапией плеконарилом. Различная естественная история этого заболевания не позволяет сделать определенные выводы относительно эффективности плеконарила в случаях энтеровирусного миокардита до дальнейшего изучения пациентов.Действительно, состояние пациента 56 заметно улучшилось после приема 1 или 2 доз плеконарила, что может быть или не быть биологически правдоподобным ожиданием терапии. Более того, лечению этого заболевания мешает постинфекционное аутоиммунное повреждение сердца, так что активная вирусная инфекция больше не может быть основным патогенетическим механизмом на момент постановки диагноза [13].

В заключение, это предварительное исследование убедительно свидетельствует о том, что плеконарил обладает как клинической, так и вирусологической эффективностью у пациентов с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями.Давно признанный плохой прогноз, связанный с энтеровирусной инфекцией у пациентов с CEMA или подавляющей неонатальной инфекцией, резко контрастирует с 75% частотой клинического ответа, наблюдаемой у пациентов с CEMA, получавших плеконарил, и выживаемостью всех 4 новорожденных, получавших плеконарил в первая неделя болезни. Аналогичные многообещающие результаты, хотя и с небольшим количеством пациентов, наблюдались в случаях миокардита, острого полиомиелита, энтеровирусных инфекций, осложняющих ТКМ, и других различных типов энтеровирусных инфекций.Плеконарил оказался безопасным и в целом хорошо переносимым.

Pleconaril был изучен в испытаниях с участием множества наиболее часто встречающихся пикорнавирусных инфекций здоровых хозяев, включая крупные испытания препарата в случаях энтеровирусного менингита у взрослых [23] и детей [24], а также в случаях респираторных вирусных инфекций (в первую очередь с риновирусы) у взрослых [25]. В этих исследованиях было обнаружено, что плеконарил обладает клиническими и вирусологическими преимуществами и имеет благоприятный профиль безопасности.

Из-за относительной редкости энтеровирусных инфекций типа, описанного в этой статье, будет трудно разработать плацебо-контролируемые испытания плеконарила в этих группах пациентов. Недавние крупные вспышки тяжелых инфекций энтеровируса 70 и энтеровируса 71 [26] дают дополнительную мотивацию для изучения плеконарила в случаях потенциально опасной для жизни энтеровирусной инфекции. Группа совместных антивирусных исследований Национального института здравоохранения недавно провела плацебо-контролируемое испытание плеконарила для лечения неонатального энтеровирусного сепсиса (Dr.Дэвид Кимберлин, личное сообщение). Доступность плеконарила для сострадательного введения пациентам с потенциально опасными для жизни инфекциями должна побудить врачей, ухаживающих за такими пациентами, знать о возможной энтеровирусной этиологии этих заболеваний и рассмотреть вопрос о терапии плеконарилом на ранней стадии заболевания.

Группа регистрации лечения Плеконарилом

Членами группы являются: М. Абзуг, Э. Аддерсон, К. Альберти, К.Ансевин, Р. Аспалтер, К. Белани, Дж. Бернадини, М. Бьен, С. Бланш, Ф. Д. Буше, М. Каппелло, Дж. Карбоне, Х. Чапел, Дж. Чатавей, Б. Кри, Г. Дэвис, Э. Доббинс, М. Элдер, Э. Фернандес-Круз, С. Фаулер, Дж. Герн, Х. Гонсалес, Г. Готтесман, Д. Гротиус, Т. Гунгор, Э. Харон, К. Хартман, С. Хассин-Бэр , S. Hedderwick, B. Herold, A. Huisoon, A. Jain, A. Jones, A. Johnston, C. Kennedy, T. Keyes, D. King, S. Kurachek, T. Kyriakides, J. Levy, M Меллон, Д. Меллор, Р. Мудгал, Б. О’Киф, Т. Обермиллер, С.Боггс, М. Олеастро, Т. Паркер, Р. Поусон, Г. Пететт, М. Поттер, Х. Прентис, Ф. Раффи, Дж. Рахал, П. Ранкин, Дж. Ромеро, С. Росс, Л. Сандерс, Ф. Шмальштайг, Р. Сегер, Б. Салливан, Дж. Тарафдер, Э. Тило, А. Томпсон, Р. Тернер, Г. Уоринг, Л. Уильямс и Дж. Зайя.

Список литературы

1.,.

Энтеровирусы: вирусы Коксаки, эховирусы и полиовирусы

,

Учебник детских инфекционных болезней

,

1998

4-е изд.

Филадельфия

WB Saunders

(стр.

1787

—

838

) 2,,.

Временные и географические структуры изолятов неполиомиелитного энтеровируса в США, 1970–1983 гг.

,

J Infect Dis

,

1986

, vol.

153

(стр.

346

—

51

) 3« и др.

Энтеровирусный менингит у взрослых

,

Clin Infect Dis

,

1998

, vol.

27

(стр.

896

—

8

) 4« и др.

Клинико-экономическое значение неполиомиелитного энтеровирусного заболевания в частной педиатрической практике

,

Педиатрия

,

1998

, т.

102

(стр.

1126

—

34

) 5« и др.

Клиническое значение энтеровирусов при тяжелых летних фебрильных заболеваниях у детей

,

Pediatr Infect Dis J

,

1999

, vol.

18

(стр.

869

—

74

) 6,,.

Хронический энтеровирусный менингоэнцефалит у пациентов с агаммаглобулинемией

,

Rev Infect Dis

,

1987

, vol.

9

(стр.

334

—

56

) 7« и др.

Диагностика энтеровирусной болезни мозга у пациентов с гипогаммаглобулинемией методом полимеразной цепной реакции

,

Clin lnfect Dis

,

1993

, vol.

17

(стр.

657

—

61

) 8,,,.

Диссеминированная инфекция Коксаки A9, осложняющая трансплантацию костного мозга

,

Pediatr Infect Dis J

,

1996

, vol.

15

(стр.

1053

—

4

) 9,,,,.

Затяжная энтеровирусная инфекция у пациента, у которого после трансплантации костного мозга развился перикардит и сердечная недостаточность

,

Clin Infect Dis

,

1996

, vol.

22

(стр.

1004

—

8

) 10,,.

Профиль энтеровирусного заболевания в первые две недели жизни

,

Pediatr Infect Dis J

,

1993

, vol.

12

(стр.

820

—

4

) 11« и др.

Инфекции, вызванные вирусом Коксаки группы B, у детей младше трех месяцев: серьезное детское заболевание

,

Rev Infect Dis

,

1983

, vol.

5

(стр.

1019

—

32

) 12.

Перинатальная эховирусная инфекция: выводы из обзора литературы о 61 случае серьезной инфекции и 16 вспышках в питомниках

,

Rev Infect Dis

,

1986

, vol.

8

(стр.

918

—

26

) 13,,,. .

Энтеровирусный миокардит и дилатационная кардиомиопатия: обзор клинических и экспериментальных исследований

,

Энтеровирусные инфекции человека

,

1995

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

14..

Менингит и энцефалит

,

Энтеровирусные инфекции человека

,

1995

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

(стр.

271

—

89

) 15,,, et al.

Заболевания, имитирующие энцефалит простого герпеса

,

JAMA

,

1989

, vol.

262

(стр.

234

—

9

) 16« и др.

Выявление и клеточная локализация последовательностей РНК энтеровирусов в спинном мозге пациентов с БАС

,

Neurology

,

2000

, vol.

54

(стр.

20

—

5

) 17,,.

Трехмерная структура полиовируса с разрешением 2,9 A

,

Science

,

1985

, vol.

229

(стр.

1358

—

65

) 18,,.

Лечение энтеровирусных инфекций человека

,

Antivir Res

,

1998

, vol.

38

(стр.

1

—

14

) 19.

Противовирусная терапия пикорнавирусных инфекций: плеконарил

,

Программа и выдержки из 15-го ежегодного симпозиума по клинической вирусологии (Клируотер, Флорида)

,

1999

Тампа, Флорида

University of South Florida Press

20.,,.

Энтеровирусы

,

Руководство по клинической микробиологии

,

1999

7-е изд.

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

(стр.

990

—

8

) 21« et al.

Стойкие и смертельные эховирусные инфекции центральной нервной системы у пациентов с агаммаглобулинемией

,

N Engl J Med

,

1977

, vol.

296

(стр.

1485

—

9

) 22.

Неполиомиелитные энтеровирусы и младенцы с лихорадкой: эпидемиологические, клинические и диагностические аспекты

,

Pediatr Infect Dis J

,

1996

, vol.

15

(стр.

67

—

71

) 23« и др.

Плеконарил эффективен при энтеровирусном менингите у подростков и взрослых: рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование

,

Программа и выдержки из 39-й Международной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии

24« и др.

Пероральный плеконарил снижает продолжительность и тяжесть энтеровирусного менингита у детей

,

Программа и выдержки из Ежегодного собрания педиатрических академических обществ 1999 г.

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Pediatric Research

25,,, et al.

Лечение Плеконарилом сокращает продолжительность респираторного заболевания пикорнавирусом у взрослых

,

Программа и тезисы 39-й Международной конференции по противомикробным препаратам и химиотерапии

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии

26,,, et al.

Эпидемия энтеровирусной 71 инфекции на Тайване

,

N Engl J Med

,

1999

, vol.

341

(стр.

929

—

35

)

Рисунки и таблицы

Таблица 2

Таблица 2

Заметки автора

© 2001 Американского общества инфекционистов

Лечение потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций с помощью Плеконарила | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Энтеровирусы обычно вызывают самоограниченное заболевание, которое, хотя и связано с высокой заболеваемостью, редко заканчивается смертельным исходом.Однако у определенных групп пациентов энтеровирусы могут вызывать потенциально опасные для жизни инфекции. Плеконарил — это новое соединение, которое интегрируется в капсид пикорнавирусов, включая энтеровирусы и риновирусы, предотвращая прикрепление вируса к клеточным рецепторам и освобождая оболочку для высвобождения РНК в клетку. Плеконарил использовался для лечения пациентов с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями, и для 38 из этих пациентов имелось достаточно данных последующего наблюдения для определения ответа на терапию.Ответ оценивался по 4 категориям: клиническая, вирусологическая, лабораторная и радиологическая. Большинство пациентов (28 [78%] из 36), в том числе 12 из 16 с хроническим энтеровирусным менингоэнцефалитом, имели клинический ответ, временно связанный с терапией плеконарилом. Точно так же почти все пациенты, чьи вирусологические ответы (12 [92%] из 13), лабораторные ответы (14 [88%] из 16) и радиологические ответы (3 [60%] из 5) могли быть оценены), были оценены как ответившие. выгодно отличается от курса лечения плеконарилом.Побочные эффекты были минимальными, и препарат в целом хорошо переносился.

Энтеровирусы включают около 70 серотипов близкородственных патогенов, вызывающих широкий спектр заболеваний человека, от легкой неспецифической лихорадки до распространенных инфекций верхних дыхательных путей, асептического менингита, тяжелого миокардита, энцефалита и паралитического полиомиелита [1]. Подгруппы энтеровирусов включают полиовирусы, вирусы Коксаки А и В, эховирусы и энтеровирусы с более новыми номерами. По оценкам, в США ежегодно регистрируется 10–30 миллионов энтеровирусных инфекций [2], вызывая значительную краткосрочную заболеваемость и экономические последствия [3–5].

У некоторых пациентов развиваются потенциально опасные для жизни энтеровирусные инфекции, возможности лечения которых ограничены. У людей с дефицитом антител, инфицированных энтеровирусами, может развиться хронический менингит или менингоэнцефалит, длящийся много лет, часто со смертельным исходом [6, 7]. Недавно было обнаружено, что пациенты после трансплантации костного мозга (ТКМ) как остро [8], так и хронически [9] инфицированы энтеровирусами, что приводит к потенциально сложным и тяжелым исходам.Новорожденные, также относительно иммунодефицитные, по-видимому, подвергаются наибольшему риску тяжелой заболеваемости и смертности, когда признаки и симптомы развиваются в первые дни жизни, что свидетельствует о трансплацентарном заражении с высокой вирусной нагрузкой [10–12]. Энтеровирусы также входят в число наиболее часто определяемых этиологий миокардита [13]. У меньшинства пациентов с энтеровирусным миокардитом развиваются застойная сердечная недостаточность, хронический миокардит или дилатационная кардиомиопатия [13].

Энтеровирусы являются наиболее частой причиной менингита в США [14] и важной причиной энцефалита [15].Последний неврологический синдром может привести к значительным краткосрочным и долгосрочным осложнениям [15]. Недавно боковой амиотрофический склероз снова был связан с хронической энтеровирусной инфекцией, что возродило многолетние споры [16].

Атомная структура полиовирусов, определенная компьютерными кристаллографическими исследованиями, включает икосаэдрическую архитектуру с 60 идентичными «сторонами», каждая из которых имеет глубокую центральную щель или каньон, в который помещается специфический клеточный рецептор энтеровируса, когда вирус встречается с вирусом. чувствительная клетка-хозяин [17].Под каньоном находится гидрофобный карман, в который могут проникать самые разные гидрофобные соединения [17]. Плеконарил (3- {3,5-диметил-4 — [[3-метил-5-изоксазолил} пропил] фенил] -5- [трифторметил] -1,2,4-оксадиазол; ViroPharma) интегрируется в этот гидрофобный карман и предотвращает репликацию вируса, подавляя расплетение вируса и блокируя прикрепление вируса к рецепторам клетки-хозяина [18, 19].

Мы сообщаем о предварительных результатах лечения потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций плеконарилом по протоколу сострадательного использования в течение 2 баллов.5-летний период с осени 1996 года.

Пациенты и методы

Осенью 1996 года ViroPharma, разработчик плеконарила, предоставила этот препарат для сострадательного приема пациентам с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями. Подходящие пациенты включали пациентов с хроническим энтеровирусным менингоэнцефалитом и агаммаглобулинемией или гипогаммаглобулинемией (CEMA), энтеровирусным сепсисом новорожденных, миокардитом, вакциноассоциированной инфекцией полиовируса или инфекции дикого типа, синдромом постполиомышечной атрофии или энтеровирусным энцефалитом, а также пациентов с энтеровирусным энцефалитом.Пациенты были направлены на исследование врачами со всего мира, которые связались с одним из авторов (Х.А.Р. или А.Д.У.) или производителем препарата.

После первых 2,5 лет программы сострадательного использования было 38 пациентов с достаточной информацией о последующем наблюдении, доступной для предварительной оценки ответа на терапию. Ответы были разделены на «клинические», «вирусологические», «лабораторные» и «радиологические» и основывались на сравнении конкретных параметров, измеренных до и после терапии плеконарилом.Клинический ответ определялся как уменьшение ≥1 заметных имеющихся симптомов или признаков. Для целей этого анализа «отсутствие изменений» в состоянии пациента считалось отсутствием ответа, хотя стабилизация без прогрессирования заболевания может фактически представлять терапевтический ответ у некоторых из этих пациентов. Вирусологический ответ определяли как возврат от положительного результата на культуру энтеровируса к отрицательному на культуру энтеровируса и / или от положительного результата ПЦР на энтеровирус к отрицательному результату ПЦР на энтеровирус.Методики вирусологической идентификации энтеровирусов с помощью культивирования и ПЦР с обратной транскриптазой подробно описаны в другом месте [20]. Лабораторный ответ включал нормализацию или существенное улучшение ранее аномальных лабораторных характеристик для конкретного заболевания, которое лечили (например, функции печени, плеоцитоза). Наконец, нескольким пациентам было выполнено МРТ, сканирование м-бисиката технеция-99 или рентгенография грудной клетки до и после терапии; Объективные улучшения в результатах этих исследований считались радиологическим свидетельством ответа.

Детей лечили в течение 7-10 дней 5,0 мг / кг на дозу 3 раза в день. Взрослые получали 200 мг или 400 мг на дозу 3 раза в день в течение 7–10 дней; более высокая доза была выбрана для большинства пациентов после того, как первые несколько пациентов без проблем переносили более низкую дозу. Пять пациентов прошли второй курс терапии из-за их реакции на первоначальный курс и либо последующего ухудшения состояния после терапии, либо желания еще больше усилить первоначальный ответ.Все лечение проводилось пероральным приемом суспензии плеконарила.

Нежелательные явления были охарактеризованы в соответствии с их отношением к исследуемому препарату («не связано», «возможно, связано», «вероятно, связано» или «определенно связано»), интенсивности («легкое», «умеренное» или «тяжелое». »), Исход (« выздоровел »,« улучшился »или« без изменений ») и серьезность (« серьезный »или« несерьезный »).

Результаты

Общие показатели ответа приведены в таблице 1, а отдельные пациенты описаны в таблице 2.Среди 17 поддающихся оценке пациентов с CEMA (таблица 2) возрастной диапазон составлял 2–50 лет (медиана — 16 лет). Заголовок категории CEMA для целей данного обсуждения включал пациентов со всеми типами дефицита Ig. Всего у 9 из этих пациентов была врожденная агаммаглобулинемия, сцепленная с типом X Брутона, у 4 — общий вариабельный иммунодефицит, у 2 — синдром гипер-IgM, у 1 — дефицит IgA и подклассов IgG2 и IgG4, а у 1 — тяжелая комбинированная иммунодефицитная болезнь (SCID). . Еще 2 пациента (1 с Х-сцепленной агаммаглобулинемией Брутона и 1 с ТКИД) заболели вакциноассоциированной полиовирусной инфекцией и рассматривались отдельно (см. Ниже).Было оценено, что у 12 из 16 пациентов с CEMA, у которых можно было оценить клинические ответы, был клинический ответ на терапию: 9 с улучшенным неврологическим статусом, 3 с ростом / увеличением веса, 2 с уменьшением миозита / фасциита, 1 с улучшенным зрением. и 1 с уменьшенной гепатомегалией. Еще 4 пациента остались стабильными (без улучшения и ухудшения их состояния) после терапии.

Таблица 1

Резюме ответов на терапию плеконарилом потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 1

Резюме ответов на терапию плеконарилом потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 2

Обзор пациентов, получавших терапию плеконарилом по поводу потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 2

Обзор пациентов, получавших терапию плеконарилом по поводу потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Данных 7 пациентов с CEMA было достаточно для оценки вирусологического ответа.Считалось, что у шести из 7 был вирусологический ответ: у двоих после терапии статус посевов и ПЦР-положительный изменился на отрицательный статус посева и ПЦР; 2, оцененные только с помощью ПЦР, изменились с положительного на отрицательный; 1, оцененный только посевом, изменился с положительного на отрицательный после терапии; и у 1 человека, который оставался положительным после терапии, уровень вируса снизился при количественном измерении. Два пациента (в том числе один, отмеченный выше, с уменьшенным количеством энтеровируса и один с отрицательным вирусологическим ответом) имели признаки смешанной инфекции 2 энтеровирусами.У одного пациента был подтвержден положительный посев на энтеровирус до начала терапии, но последующие посевы не проводились; еще 9 пациентов никогда не имели подтвержденной энтеровирусной инфекции, но имели типичные признаки CEMA.

У девяти пациентов с CEMA были измерены лабораторные параметры, достаточные для оценки лабораторного ответа; Такой ответ оказался у 8 пациентов. Большинство ответов были с уменьшением плеоцитоза или снижением уровня белка в спинномозговой жидкости после терапии плеконарилом.Один пациент умер от не связанных причин (случайное утопление), мозг пациента был нормальным при вскрытии без признаков инфекции. Из 3 пациентов, которым проводились исследования ЦНС до и после терапии плеконарилом, улучшение их состояния было продемонстрировано для всех (сканирование м-бисиката технеция-99 для 3 и МРТ для 1).

Шесть новорожденных с подавляющей энтеровирусной инфекцией лечились плеконарилом. Двое из младенцев, которые были близнецами (пациенты 57 и 58), получили лечение на 7-й день жизни (4-й день болезни).Оба полностью выздоровели. Двое других младенцев, также близнецов (пациенты 71 и 72; таблица 2), лечились на 4 и 5 дни болезни соответственно; они выздоровели с легкими последствиями. Двое других младенцев, не связанных родственниками, не получали лечения до 9 дня болезни. Один из этих пациентов (пациент 16) выжил с остаточной задержкой развития от легкой до умеренной; другой пациент (пациент XX; этому пациенту не был присвоен номер) умер в возрасте 28 дней от стойкой сердечной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома взрослого типа.У всех 5 выживших младенцев были доказательства лабораторного ответа, а у 4 пациентов (включая смертельный случай), для которых были проведены вирусологические исследования до- и постплеконарила, были отменены тесты с положительным посевом на энтеровирус до терапии на отрицательный посев после терапии.

Четыре пациента с миокардитом в возрасте от 3 месяцев до 42 лет лечились плеконарилом; 3 из 4 имели подтвержденную энтеровирусную инфекцию. У трех из 4 пациентов сердечная функция улучшилась после терапии (включая 1 пациента, у которого не удалось подтвердить энтеровирусную инфекцию).Двум пациентам были проведены вирусологические исследования до и после лечения плеконарилом; один (пациент 56) показал отрицательный результат на культуру и ПЦР после первоначального положительного результата теста на энтеровирусы обоими методами, тогда как второй (пациент 66) дал отрицательный результат на ПЦР после первоначального положительного результата теста.

Четыре пациента с пикорнавирусными инфекциями, связанными с BMT (3 из-за энтеровируса, 1 из-за риновируса) получали плеконарил. Пациенту 42, 15 лет с SCID из-за основного дефицита MHC класса II, который находился в ремиссии после предыдущего эпизода эховирусного энцефалита 16, профилактически давали плеконарил до, во время и после процедуры трансплантации для предотвращения осложнений, связанных с энтеровирусом. ; не разработано.Поскольку в этом случае плеконарил вводили профилактически, этот пациент не был включен в анализ ответа. У двух других пациентов (пациенты 41 и 59) после ТКМ развилась симптоматическая вирусологически подтвержденная энтеровирусная инфекция. У обоих были клинические ответы (неврологическое улучшение и исчезновение диареи в одном и исчезновение плевральных и перикардиальных выпотов и сыпи в другом). Другой пациент (пациент 75), 15-месячный ребенок с лейкемией, после трансплантации развил тяжелую риновирусную пневмонию, и его лечили плеконарилом; во время терапии у ребенка отмечалось заметное улучшение респираторного статуса, но он по-прежнему нуждался в кислороде и имел рентгенологические аномалии грудной клетки.Этот пациент включен в анализ из-за близкого родства риновирусов с энтеровирусами (оба являются родами в пределах семейства Picornaviridae ) и известной чувствительности риновирусов к плеконарилу (см. Обсуждение).

У трех пациентов были острые полиовирусные инфекции, 2 из которых были вакциноассоциированными (у пациентов с ослабленным иммунитетом), а один — дикого типа (пациент 65, с Ближнего Востока). У двух из этих пациентов был клинический ответ (неврологическое улучшение у 2 пациентов и улучшение респираторного статуса и мышечной силы у 1 пациента).У одного пациента, у которого проводились вирусологические исследования до и после лечения спеконарилом, результаты тестов на полиовирус оказались отрицательными как при посеве ЦСЖ, так и в ЦСЖ-ПЦР после первоначального положительного результата обоих методов.

Наконец, несколько пациентов с различными заболеваниями, вызванными или предположительно вызванными энтеровирусами, получали лечение плеконарилом. У 76-летнего мужчины (пациент 34) с синдромом постполиомышечной атрофии улучшились показатели легочной функции после прохождения терапии.Энтеровирусная инфекция у этого человека не могла быть подтверждена, и впоследствии был подтвержден его диагноз — боковой амиотрофический склероз. Мы включаем его анализ в результаты из-за недавно сообщенной связи между боковым амиотрофическим склерозом и энтеровирусной инфекцией [16]. У 18-летнего ранее здорового пациента (пациент 67) с острым началом ПЦР-подтвержденного энтеровирусного поперечного миелита и энцефалита отмечалось как неврологическое, так и респираторное улучшение, временно связанное с терапией плеконарилом.Двое пациентов с энтеровирусным энцефалитом, подтвержденным культурой, получали лечение плеконарилом; один (пациент 68) клинически улучшился, а состояние другого (пациент 73) осталось неизменным во время и после терапии.

Данные о нежелательных явлениях были доступны для 32 из 38 пациентов. У 13 из 32 пациентов не было побочных эффектов. У остальных 19 пациентов было 56 нежелательных явлений: у 1 пациента было 5 нежелательных явлений, у 2 пациентов — по 6, а у 1 пациента — 9. Таким образом, среди 19 пациентов, на которые пришлось 56 нежелательных явлений, у 4 пациентов было 26 событий, о которых сообщалось.

Среди этих 32 пациентов было 8 смертей. Пациент 5 умер от случайного утопления через 1 год после терапии. Пациент 7 умер от криптоспоридиальной диареи через 7 месяцев после лечения плеконарилом. Пациент 12 умер от хронического заболевания легких через 1 неделю после терапии; у этого пациента была диагностирована Х-сцепленная агаммаглобулинемия за 18 лет до терапии, о которой сообщалось ранее [21]. Пациент 17 умер от предполагаемого сепсиса из-за основного заболевания (SCID) через 4 месяца после терапии. Пациент 24 умер от аспергиллеза через 2 месяца после лечения.Пациент XX умер от прогрессирующей сердечной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома взрослого человека через 2 недели после терапии плеконарилом. Пациент 34 умер от основного заболевания (боковой амиотрофический склероз) через 1 год после лечения. Пациент 59 умер на 6-е сутки терапии леконарилом легочного кровотечения, осложнившего острый миелолейкоз. Пациент 66 умер от кардита и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови через 21 день после лечения. Врачи 8 умерших пациентов не верили, что смерть была связана с терапией плеконарилом.

Из оставшихся нежелательных явлений 7 были классифицированы как «тяжелые», 23 — как «умеренные» и 11 — как «легкие» по интенсивности. Восемь нежелательных явлений, не связанных со смертью, были признаны серьезными, а остальные — несерьезными. Взаимосвязь нежелательных явлений, не связанных со смертельным исходом, и лечения была определена врачами пациентов следующим образом: не связанные ( n = 15), возможно связанные ( n = 23), вероятно связанные ( n = 7) , и определенно связанные ( n = 3).«Вероятно, связанные» побочные эффекты включали головную боль, боль в животе, утомляемость, анорексию, слабость, недержание мочи и усиление атаксии. «Определенно связанные» явления включали тошноту (2 пациента) и рвоту. Полный список нежелательных явлений доступен по запросу.

Обсуждение

Энтеровирусы являются одной из наиболее частых причин острых вирусных заболеваний с широким спектром клинических проявлений [1]. Некоторые пациенты уникально восприимчивы к тяжелым, потенциально опасным для жизни энтеровирусным инфекциям.Осенью 1996 года для этой группы пациентов из группы риска стал доступен специальный антипикорнавирус — плеконарил. Предварительные результаты, представленные в этом отчете, позволяют предположить, что плеконарил оказывает положительное влияние на клинические, вирусологические, лабораторные и радиологические параметры.

Дети или взрослые с отсутствующим или недостаточным гуморальным иммунитетом демонстрируют важный «эксперимент природы» в отношении энтеровирусных инфекций ЦНС. В отличие от других вирусов, которые в значительной степени содержатся в врожденном и родственном клеточном иммунитете, энтеровирусы, по-видимому, выводятся из организма хозяина преимущественно с помощью механизмов, опосредованных антителами.Благодаря доступности внутривенных препаратов Ig и раннему распознаванию энтеровирусной инфекции, меньшее количество пациентов с гуморальным иммунодефицитом, по-видимому, прогрессируют до классического описания CEMA [6], и появились атипичные неврологические проявления [7]. Однако тот факт, что 17 пациентов с CEMA были включены в реестр лечения Pleconaril в течение 2,5-летнего периода этого исследования, демонстрирует, что энтеровирусная болезнь остается важным осложнением для этих пациентов.

Примерно у 50% этих инфицированных пациентов развивается ревматологический синдром, чаще всего с признаками, сходными с дерматомиозитом, который также считается прямым результатом энтеровирусной инфекции пораженных тканей [6].Лечение препаратами антител внутривенно и интратекально или внутрижелудочково привело к стабилизации состояния некоторых из этих пациентов; однако вирусная персистенция была документально подтверждена во время терапии [7], и очень немногие из этих пациентов пережили свои инфекции или осложнения. Среди 16 пациентов с CEMA-синдромом, получавших плеконарил, для которых были доступны последующие клинические данные, 12 (75%) продемонстрировали ответ, временно связанный с терапией. Ни у одного из 4 пациентов без клинического ответа не было подтверждено инфицирование энтеровирусом; они составляли почти половину из 9 пациентов с синдромом CEMA, у которых подтверждение энтеровирусной инфекции было невозможным.Возможно, что некоторые или все эти пациенты были инфицированы не энтеровирусами, а другими возбудителями. В общей сложности 7 пациентов с синдромом CEMA, у которых была подтверждена энтеровирусная инфекция, продемонстрировали клинический ответ, как и 5 пациентов, у которых энтеровирусная инфекция не могла быть подтверждена.

Столь же высокий процент пациентов, для которых были доступны вирусологические и лабораторные данные для последующего наблюдения, по-видимому, имели ответы в этих категориях. Хотя естественная история этого заболевания, без лечения или лечения только с помощью Ig, может включать периоды очевидного улучшения клинических, вирусологических и лабораторных параметров, частота ответа, наблюдаемая у наших пациентов, вероятно, превышает то, что можно было бы ожидать без плеконарила.Кроме того, некоторые пациенты в этом исследовании страдали неврологическими симптомами в течение многих месяцев или лет, после чего наблюдалось временное улучшение, связанное с лечением плеконарилом. Четыре пациента с CEMA умерли в течение периода наблюдения по причинам, не связанным с энтеровирусной инфекцией, что отражает тяжесть этих иммунодефицитных расстройств.

У младенцев (в возрасте ≤ 6 месяцев), инфицированных энтеровирусами, обычно развиваются неспецифические фебрильные заболевания, часто сопровождающиеся асептическим менингитом [5, 22]. Эти дети обычно выздоравливают без осложнений.Однако, когда у младенцев развивается энтеровирусная инфекция в течение первой недели жизни, часто наблюдается более тяжелое заболевание. Предполагается, что эти дети заражаются перинатально и, вероятно, получают более высокий вирусный инокулят, возможно, посредством трансплацентарной передачи через кровь [10–12]. Могут развиться основные системные проявления, такие как некроз печени, миокардит, энцефалит, пневмония, некротический энтероколит и диссеминированное внутрисосудистое свертывание, имитирующие подавляющую бактериальную инфекцию [10–12].Смерть наступает обычно из-за печеночной недостаточности или миокардита. Среди 6 пациентов с подавляющей неонатальной энтеровирусной инфекцией в этом исследовании плеконарила 5 выжили, включая всех 4, которые лечились в течение первой недели болезни. Последствия у выживших младенцев были в основном легкими. Количество пролеченных пациентов в этом исследовании сострадательного использования слишком мало, чтобы определить, был ли результат значительно улучшен по сравнению с таковым для новорожденных, не получавших плеконарил.

Энтеровирусы давно известны как важные причины острого миокардита. Истинная частота этого заболевания неизвестна, как и истинная частота возникновения энтеровирусной этиологии. Большинство случаев миокардита, вероятно, не диагностированы (неспецифически проявляются как вирусное заболевание без кардиологических исследований или, в другом крайнем случае, как внезапная смерть без вскрытия) или, если диагноз поставлен, не имеют определенной причины. Энтеровирусы могут вызывать от 25% до 35% случаев миокардита, причина которого устанавливается на основании серологического исследования, гибридизации нуклеиновых кислот и исследований эндомиокардиальной биопсии и аутопсии на основе ПЦР [13].Новорожденные и младенцы грудного возраста особенно восприимчивы к миокардиту, связанному с вирусом Коксаки B, который сопровождает системную инфекцию этих серотипов (см. Выше). Однако в большинстве случаев это молодые люди в возрасте 20–39 лет.

В настоящем исследовании участвовали 4 пациента с миокардитом, у 3 из которых были клинические ответы с улучшением сердечной функции, временно связанное с терапией плеконарилом. Различная естественная история этого заболевания не позволяет сделать определенные выводы относительно эффективности плеконарила в случаях энтеровирусного миокардита до дальнейшего изучения пациентов.Действительно, состояние пациента 56 заметно улучшилось после приема 1 или 2 доз плеконарила, что может быть или не быть биологически правдоподобным ожиданием терапии. Более того, лечению этого заболевания мешает постинфекционное аутоиммунное повреждение сердца, так что активная вирусная инфекция больше не может быть основным патогенетическим механизмом на момент постановки диагноза [13].

В заключение, это предварительное исследование убедительно свидетельствует о том, что плеконарил обладает как клинической, так и вирусологической эффективностью у пациентов с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями.Давно признанный плохой прогноз, связанный с энтеровирусной инфекцией у пациентов с CEMA или подавляющей неонатальной инфекцией, резко контрастирует с 75% частотой клинического ответа, наблюдаемой у пациентов с CEMA, получавших плеконарил, и выживаемостью всех 4 новорожденных, получавших плеконарил в первая неделя болезни. Аналогичные многообещающие результаты, хотя и с небольшим количеством пациентов, наблюдались в случаях миокардита, острого полиомиелита, энтеровирусных инфекций, осложняющих ТКМ, и других различных типов энтеровирусных инфекций.Плеконарил оказался безопасным и в целом хорошо переносимым.

Pleconaril был изучен в испытаниях с участием множества наиболее часто встречающихся пикорнавирусных инфекций здоровых хозяев, включая крупные испытания препарата в случаях энтеровирусного менингита у взрослых [23] и детей [24], а также в случаях респираторных вирусных инфекций (в первую очередь с риновирусы) у взрослых [25]. В этих исследованиях было обнаружено, что плеконарил обладает клиническими и вирусологическими преимуществами и имеет благоприятный профиль безопасности.

Из-за относительной редкости энтеровирусных инфекций типа, описанного в этой статье, будет трудно разработать плацебо-контролируемые испытания плеконарила в этих группах пациентов. Недавние крупные вспышки тяжелых инфекций энтеровируса 70 и энтеровируса 71 [26] дают дополнительную мотивацию для изучения плеконарила в случаях потенциально опасной для жизни энтеровирусной инфекции. Группа совместных антивирусных исследований Национального института здравоохранения недавно провела плацебо-контролируемое испытание плеконарила для лечения неонатального энтеровирусного сепсиса (Dr.Дэвид Кимберлин, личное сообщение). Доступность плеконарила для сострадательного введения пациентам с потенциально опасными для жизни инфекциями должна побудить врачей, ухаживающих за такими пациентами, знать о возможной энтеровирусной этиологии этих заболеваний и рассмотреть вопрос о терапии плеконарилом на ранней стадии заболевания.

Группа регистрации лечения Плеконарилом

Членами группы являются: М. Абзуг, Э. Аддерсон, К. Альберти, К.Ансевин, Р. Аспалтер, К. Белани, Дж. Бернадини, М. Бьен, С. Бланш, Ф. Д. Буше, М. Каппелло, Дж. Карбоне, Х. Чапел, Дж. Чатавей, Б. Кри, Г. Дэвис, Э. Доббинс, М. Элдер, Э. Фернандес-Круз, С. Фаулер, Дж. Герн, Х. Гонсалес, Г. Готтесман, Д. Гротиус, Т. Гунгор, Э. Харон, К. Хартман, С. Хассин-Бэр , S. Hedderwick, B. Herold, A. Huisoon, A. Jain, A. Jones, A. Johnston, C. Kennedy, T. Keyes, D. King, S. Kurachek, T. Kyriakides, J. Levy, M Меллон, Д. Меллор, Р. Мудгал, Б. О’Киф, Т. Обермиллер, С.Боггс, М. Олеастро, Т. Паркер, Р. Поусон, Г. Пететт, М. Поттер, Х. Прентис, Ф. Раффи, Дж. Рахал, П. Ранкин, Дж. Ромеро, С. Росс, Л. Сандерс, Ф. Шмальштайг, Р. Сегер, Б. Салливан, Дж. Тарафдер, Э. Тило, А. Томпсон, Р. Тернер, Г. Уоринг, Л. Уильямс и Дж. Зайя.

Список литературы

1.,.

Энтеровирусы: вирусы Коксаки, эховирусы и полиовирусы

,

Учебник детских инфекционных болезней

,

1998

4-е изд.

Филадельфия

WB Saunders

(стр.

1787

—

838

) 2,,.

Временные и географические структуры изолятов неполиомиелитного энтеровируса в США, 1970–1983 гг.

,

J Infect Dis

,

1986

, vol.

153

(стр.

346

—

51

) 3« и др.

Энтеровирусный менингит у взрослых

,

Clin Infect Dis

,

1998

, vol.

27

(стр.

896

—

8

) 4« и др.

Клинико-экономическое значение неполиомиелитного энтеровирусного заболевания в частной педиатрической практике

,

Педиатрия

,

1998

, т.

102

(стр.

1126

—

34

) 5« и др.

Клиническое значение энтеровирусов при тяжелых летних фебрильных заболеваниях у детей

,

Pediatr Infect Dis J

,

1999

, vol.

18

(стр.

869

—

74

) 6,,.

Хронический энтеровирусный менингоэнцефалит у пациентов с агаммаглобулинемией

,

Rev Infect Dis

,

1987

, vol.

9

(стр.

334

—

56

) 7« и др.

Диагностика энтеровирусной болезни мозга у пациентов с гипогаммаглобулинемией методом полимеразной цепной реакции

,

Clin lnfect Dis

,

1993

, vol.

17

(стр.

657

—

61

) 8,,,.

Диссеминированная инфекция Коксаки A9, осложняющая трансплантацию костного мозга

,

Pediatr Infect Dis J

,

1996

, vol.

15

(стр.

1053

—

4

) 9,,,,.

Затяжная энтеровирусная инфекция у пациента, у которого после трансплантации костного мозга развился перикардит и сердечная недостаточность

,

Clin Infect Dis

,

1996

, vol.

22

(стр.

1004

—

8

) 10,,.

Профиль энтеровирусного заболевания в первые две недели жизни

,

Pediatr Infect Dis J

,

1993

, vol.

12

(стр.

820

—

4

) 11« и др.

Инфекции, вызванные вирусом Коксаки группы B, у детей младше трех месяцев: серьезное детское заболевание

,

Rev Infect Dis

,

1983

, vol.

5

(стр.

1019

—

32

) 12.

Перинатальная эховирусная инфекция: выводы из обзора литературы о 61 случае серьезной инфекции и 16 вспышках в питомниках

,

Rev Infect Dis

,

1986

, vol.

8

(стр.

918

—

26

) 13,,,. .

Энтеровирусный миокардит и дилатационная кардиомиопатия: обзор клинических и экспериментальных исследований

,

Энтеровирусные инфекции человека

,

1995

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

14..

Менингит и энцефалит

,

Энтеровирусные инфекции человека

,

1995

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

(стр.

271

—

89

) 15,,, et al.

Заболевания, имитирующие энцефалит простого герпеса

,

JAMA

,

1989

, vol.

262

(стр.

234

—

9

) 16« и др.

Выявление и клеточная локализация последовательностей РНК энтеровирусов в спинном мозге пациентов с БАС

,

Neurology

,

2000

, vol.

54

(стр.

20

—

5

) 17,,.

Трехмерная структура полиовируса с разрешением 2,9 A

,

Science

,

1985

, vol.

229

(стр.

1358

—

65

) 18,,.

Лечение энтеровирусных инфекций человека

,

Antivir Res

,

1998

, vol.

38

(стр.

1

—

14

) 19.

Противовирусная терапия пикорнавирусных инфекций: плеконарил

,

Программа и выдержки из 15-го ежегодного симпозиума по клинической вирусологии (Клируотер, Флорида)

,

1999

Тампа, Флорида

University of South Florida Press

20.,,.

Энтеровирусы

,

Руководство по клинической микробиологии

,

1999

7-е изд.

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

(стр.

990

—

8

) 21« et al.

Стойкие и смертельные эховирусные инфекции центральной нервной системы у пациентов с агаммаглобулинемией

,

N Engl J Med

,

1977

, vol.

296

(стр.

1485

—

9

) 22.

Неполиомиелитные энтеровирусы и младенцы с лихорадкой: эпидемиологические, клинические и диагностические аспекты

,

Pediatr Infect Dis J

,

1996

, vol.

15

(стр.

67

—

71

) 23« и др.

Плеконарил эффективен при энтеровирусном менингите у подростков и взрослых: рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование

,

Программа и выдержки из 39-й Международной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии

24« и др.

Пероральный плеконарил снижает продолжительность и тяжесть энтеровирусного менингита у детей

,

Программа и выдержки из Ежегодного собрания педиатрических академических обществ 1999 г.

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Pediatric Research

25,,, et al.

Лечение Плеконарилом сокращает продолжительность респираторного заболевания пикорнавирусом у взрослых

,

Программа и тезисы 39-й Международной конференции по противомикробным препаратам и химиотерапии

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии

26,,, et al.

Эпидемия энтеровирусной 71 инфекции на Тайване

,

N Engl J Med

,

1999

, vol.

341

(стр.

929

—

35

)

Рисунки и таблицы

Таблица 2

Таблица 2

Заметки автора

© 2001 Американского общества инфекционистов

Лечение потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций с помощью Плеконарила | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Энтеровирусы обычно вызывают самоограниченное заболевание, которое, хотя и связано с высокой заболеваемостью, редко заканчивается смертельным исходом.Однако у определенных групп пациентов энтеровирусы могут вызывать потенциально опасные для жизни инфекции. Плеконарил — это новое соединение, которое интегрируется в капсид пикорнавирусов, включая энтеровирусы и риновирусы, предотвращая прикрепление вируса к клеточным рецепторам и освобождая оболочку для высвобождения РНК в клетку. Плеконарил использовался для лечения пациентов с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями, и для 38 из этих пациентов имелось достаточно данных последующего наблюдения для определения ответа на терапию.Ответ оценивался по 4 категориям: клиническая, вирусологическая, лабораторная и радиологическая. Большинство пациентов (28 [78%] из 36), в том числе 12 из 16 с хроническим энтеровирусным менингоэнцефалитом, имели клинический ответ, временно связанный с терапией плеконарилом. Точно так же почти все пациенты, чьи вирусологические ответы (12 [92%] из 13), лабораторные ответы (14 [88%] из 16) и радиологические ответы (3 [60%] из 5) могли быть оценены), были оценены как ответившие. выгодно отличается от курса лечения плеконарилом.Побочные эффекты были минимальными, и препарат в целом хорошо переносился.

Энтеровирусы включают около 70 серотипов близкородственных патогенов, вызывающих широкий спектр заболеваний человека, от легкой неспецифической лихорадки до распространенных инфекций верхних дыхательных путей, асептического менингита, тяжелого миокардита, энцефалита и паралитического полиомиелита [1]. Подгруппы энтеровирусов включают полиовирусы, вирусы Коксаки А и В, эховирусы и энтеровирусы с более новыми номерами. По оценкам, в США ежегодно регистрируется 10–30 миллионов энтеровирусных инфекций [2], вызывая значительную краткосрочную заболеваемость и экономические последствия [3–5].

У некоторых пациентов развиваются потенциально опасные для жизни энтеровирусные инфекции, возможности лечения которых ограничены. У людей с дефицитом антител, инфицированных энтеровирусами, может развиться хронический менингит или менингоэнцефалит, длящийся много лет, часто со смертельным исходом [6, 7]. Недавно было обнаружено, что пациенты после трансплантации костного мозга (ТКМ) как остро [8], так и хронически [9] инфицированы энтеровирусами, что приводит к потенциально сложным и тяжелым исходам.Новорожденные, также относительно иммунодефицитные, по-видимому, подвергаются наибольшему риску тяжелой заболеваемости и смертности, когда признаки и симптомы развиваются в первые дни жизни, что свидетельствует о трансплацентарном заражении с высокой вирусной нагрузкой [10–12]. Энтеровирусы также входят в число наиболее часто определяемых этиологий миокардита [13]. У меньшинства пациентов с энтеровирусным миокардитом развиваются застойная сердечная недостаточность, хронический миокардит или дилатационная кардиомиопатия [13].

Энтеровирусы являются наиболее частой причиной менингита в США [14] и важной причиной энцефалита [15].Последний неврологический синдром может привести к значительным краткосрочным и долгосрочным осложнениям [15]. Недавно боковой амиотрофический склероз снова был связан с хронической энтеровирусной инфекцией, что возродило многолетние споры [16].

Атомная структура полиовирусов, определенная компьютерными кристаллографическими исследованиями, включает икосаэдрическую архитектуру с 60 идентичными «сторонами», каждая из которых имеет глубокую центральную щель или каньон, в который помещается специфический клеточный рецептор энтеровируса, когда вирус встречается с вирусом. чувствительная клетка-хозяин [17].Под каньоном находится гидрофобный карман, в который могут проникать самые разные гидрофобные соединения [17]. Плеконарил (3- {3,5-диметил-4 — [[3-метил-5-изоксазолил} пропил] фенил] -5- [трифторметил] -1,2,4-оксадиазол; ViroPharma) интегрируется в этот гидрофобный карман и предотвращает репликацию вируса, подавляя расплетение вируса и блокируя прикрепление вируса к рецепторам клетки-хозяина [18, 19].

Мы сообщаем о предварительных результатах лечения потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций плеконарилом по протоколу сострадательного использования в течение 2 баллов.5-летний период с осени 1996 года.

Пациенты и методы

Осенью 1996 года ViroPharma, разработчик плеконарила, предоставила этот препарат для сострадательного приема пациентам с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями. Подходящие пациенты включали пациентов с хроническим энтеровирусным менингоэнцефалитом и агаммаглобулинемией или гипогаммаглобулинемией (CEMA), энтеровирусным сепсисом новорожденных, миокардитом, вакциноассоциированной инфекцией полиовируса или инфекции дикого типа, синдромом постполиомышечной атрофии или энтеровирусным энцефалитом, а также пациентов с энтеровирусным энцефалитом.Пациенты были направлены на исследование врачами со всего мира, которые связались с одним из авторов (Х.А.Р. или А.Д.У.) или производителем препарата.

После первых 2,5 лет программы сострадательного использования было 38 пациентов с достаточной информацией о последующем наблюдении, доступной для предварительной оценки ответа на терапию. Ответы были разделены на «клинические», «вирусологические», «лабораторные» и «радиологические» и основывались на сравнении конкретных параметров, измеренных до и после терапии плеконарилом.Клинический ответ определялся как уменьшение ≥1 заметных имеющихся симптомов или признаков. Для целей этого анализа «отсутствие изменений» в состоянии пациента считалось отсутствием ответа, хотя стабилизация без прогрессирования заболевания может фактически представлять терапевтический ответ у некоторых из этих пациентов. Вирусологический ответ определяли как возврат от положительного результата на культуру энтеровируса к отрицательному на культуру энтеровируса и / или от положительного результата ПЦР на энтеровирус к отрицательному результату ПЦР на энтеровирус.Методики вирусологической идентификации энтеровирусов с помощью культивирования и ПЦР с обратной транскриптазой подробно описаны в другом месте [20]. Лабораторный ответ включал нормализацию или существенное улучшение ранее аномальных лабораторных характеристик для конкретного заболевания, которое лечили (например, функции печени, плеоцитоза). Наконец, нескольким пациентам было выполнено МРТ, сканирование м-бисиката технеция-99 или рентгенография грудной клетки до и после терапии; Объективные улучшения в результатах этих исследований считались радиологическим свидетельством ответа.

Детей лечили в течение 7-10 дней 5,0 мг / кг на дозу 3 раза в день. Взрослые получали 200 мг или 400 мг на дозу 3 раза в день в течение 7–10 дней; более высокая доза была выбрана для большинства пациентов после того, как первые несколько пациентов без проблем переносили более низкую дозу. Пять пациентов прошли второй курс терапии из-за их реакции на первоначальный курс и либо последующего ухудшения состояния после терапии, либо желания еще больше усилить первоначальный ответ.Все лечение проводилось пероральным приемом суспензии плеконарила.

Нежелательные явления были охарактеризованы в соответствии с их отношением к исследуемому препарату («не связано», «возможно, связано», «вероятно, связано» или «определенно связано»), интенсивности («легкое», «умеренное» или «тяжелое». »), Исход (« выздоровел »,« улучшился »или« без изменений ») и серьезность (« серьезный »или« несерьезный »).

Результаты

Общие показатели ответа приведены в таблице 1, а отдельные пациенты описаны в таблице 2.Среди 17 поддающихся оценке пациентов с CEMA (таблица 2) возрастной диапазон составлял 2–50 лет (медиана — 16 лет). Заголовок категории CEMA для целей данного обсуждения включал пациентов со всеми типами дефицита Ig. Всего у 9 из этих пациентов была врожденная агаммаглобулинемия, сцепленная с типом X Брутона, у 4 — общий вариабельный иммунодефицит, у 2 — синдром гипер-IgM, у 1 — дефицит IgA и подклассов IgG2 и IgG4, а у 1 — тяжелая комбинированная иммунодефицитная болезнь (SCID). . Еще 2 пациента (1 с Х-сцепленной агаммаглобулинемией Брутона и 1 с ТКИД) заболели вакциноассоциированной полиовирусной инфекцией и рассматривались отдельно (см. Ниже).Было оценено, что у 12 из 16 пациентов с CEMA, у которых можно было оценить клинические ответы, был клинический ответ на терапию: 9 с улучшенным неврологическим статусом, 3 с ростом / увеличением веса, 2 с уменьшением миозита / фасциита, 1 с улучшенным зрением. и 1 с уменьшенной гепатомегалией. Еще 4 пациента остались стабильными (без улучшения и ухудшения их состояния) после терапии.

Таблица 1

Резюме ответов на терапию плеконарилом потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 1

Резюме ответов на терапию плеконарилом потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 2

Обзор пациентов, получавших терапию плеконарилом по поводу потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 2

Обзор пациентов, получавших терапию плеконарилом по поводу потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Данных 7 пациентов с CEMA было достаточно для оценки вирусологического ответа.Считалось, что у шести из 7 был вирусологический ответ: у двоих после терапии статус посевов и ПЦР-положительный изменился на отрицательный статус посева и ПЦР; 2, оцененные только с помощью ПЦР, изменились с положительного на отрицательный; 1, оцененный только посевом, изменился с положительного на отрицательный после терапии; и у 1 человека, который оставался положительным после терапии, уровень вируса снизился при количественном измерении. Два пациента (в том числе один, отмеченный выше, с уменьшенным количеством энтеровируса и один с отрицательным вирусологическим ответом) имели признаки смешанной инфекции 2 энтеровирусами.У одного пациента был подтвержден положительный посев на энтеровирус до начала терапии, но последующие посевы не проводились; еще 9 пациентов никогда не имели подтвержденной энтеровирусной инфекции, но имели типичные признаки CEMA.

У девяти пациентов с CEMA были измерены лабораторные параметры, достаточные для оценки лабораторного ответа; Такой ответ оказался у 8 пациентов. Большинство ответов были с уменьшением плеоцитоза или снижением уровня белка в спинномозговой жидкости после терапии плеконарилом.Один пациент умер от не связанных причин (случайное утопление), мозг пациента был нормальным при вскрытии без признаков инфекции. Из 3 пациентов, которым проводились исследования ЦНС до и после терапии плеконарилом, улучшение их состояния было продемонстрировано для всех (сканирование м-бисиката технеция-99 для 3 и МРТ для 1).

Шесть новорожденных с подавляющей энтеровирусной инфекцией лечились плеконарилом. Двое из младенцев, которые были близнецами (пациенты 57 и 58), получили лечение на 7-й день жизни (4-й день болезни).Оба полностью выздоровели. Двое других младенцев, также близнецов (пациенты 71 и 72; таблица 2), лечились на 4 и 5 дни болезни соответственно; они выздоровели с легкими последствиями. Двое других младенцев, не связанных родственниками, не получали лечения до 9 дня болезни. Один из этих пациентов (пациент 16) выжил с остаточной задержкой развития от легкой до умеренной; другой пациент (пациент XX; этому пациенту не был присвоен номер) умер в возрасте 28 дней от стойкой сердечной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома взрослого типа.У всех 5 выживших младенцев были доказательства лабораторного ответа, а у 4 пациентов (включая смертельный случай), для которых были проведены вирусологические исследования до- и постплеконарила, были отменены тесты с положительным посевом на энтеровирус до терапии на отрицательный посев после терапии.

Четыре пациента с миокардитом в возрасте от 3 месяцев до 42 лет лечились плеконарилом; 3 из 4 имели подтвержденную энтеровирусную инфекцию. У трех из 4 пациентов сердечная функция улучшилась после терапии (включая 1 пациента, у которого не удалось подтвердить энтеровирусную инфекцию).Двум пациентам были проведены вирусологические исследования до и после лечения плеконарилом; один (пациент 56) показал отрицательный результат на культуру и ПЦР после первоначального положительного результата теста на энтеровирусы обоими методами, тогда как второй (пациент 66) дал отрицательный результат на ПЦР после первоначального положительного результата теста.

Четыре пациента с пикорнавирусными инфекциями, связанными с BMT (3 из-за энтеровируса, 1 из-за риновируса) получали плеконарил. Пациенту 42, 15 лет с SCID из-за основного дефицита MHC класса II, который находился в ремиссии после предыдущего эпизода эховирусного энцефалита 16, профилактически давали плеконарил до, во время и после процедуры трансплантации для предотвращения осложнений, связанных с энтеровирусом. ; не разработано.Поскольку в этом случае плеконарил вводили профилактически, этот пациент не был включен в анализ ответа. У двух других пациентов (пациенты 41 и 59) после ТКМ развилась симптоматическая вирусологически подтвержденная энтеровирусная инфекция. У обоих были клинические ответы (неврологическое улучшение и исчезновение диареи в одном и исчезновение плевральных и перикардиальных выпотов и сыпи в другом). Другой пациент (пациент 75), 15-месячный ребенок с лейкемией, после трансплантации развил тяжелую риновирусную пневмонию, и его лечили плеконарилом; во время терапии у ребенка отмечалось заметное улучшение респираторного статуса, но он по-прежнему нуждался в кислороде и имел рентгенологические аномалии грудной клетки.Этот пациент включен в анализ из-за близкого родства риновирусов с энтеровирусами (оба являются родами в пределах семейства Picornaviridae ) и известной чувствительности риновирусов к плеконарилу (см. Обсуждение).

У трех пациентов были острые полиовирусные инфекции, 2 из которых были вакциноассоциированными (у пациентов с ослабленным иммунитетом), а один — дикого типа (пациент 65, с Ближнего Востока). У двух из этих пациентов был клинический ответ (неврологическое улучшение у 2 пациентов и улучшение респираторного статуса и мышечной силы у 1 пациента).У одного пациента, у которого проводились вирусологические исследования до и после лечения спеконарилом, результаты тестов на полиовирус оказались отрицательными как при посеве ЦСЖ, так и в ЦСЖ-ПЦР после первоначального положительного результата обоих методов.

Наконец, несколько пациентов с различными заболеваниями, вызванными или предположительно вызванными энтеровирусами, получали лечение плеконарилом. У 76-летнего мужчины (пациент 34) с синдромом постполиомышечной атрофии улучшились показатели легочной функции после прохождения терапии.Энтеровирусная инфекция у этого человека не могла быть подтверждена, и впоследствии был подтвержден его диагноз — боковой амиотрофический склероз. Мы включаем его анализ в результаты из-за недавно сообщенной связи между боковым амиотрофическим склерозом и энтеровирусной инфекцией [16]. У 18-летнего ранее здорового пациента (пациент 67) с острым началом ПЦР-подтвержденного энтеровирусного поперечного миелита и энцефалита отмечалось как неврологическое, так и респираторное улучшение, временно связанное с терапией плеконарилом.Двое пациентов с энтеровирусным энцефалитом, подтвержденным культурой, получали лечение плеконарилом; один (пациент 68) клинически улучшился, а состояние другого (пациент 73) осталось неизменным во время и после терапии.

Данные о нежелательных явлениях были доступны для 32 из 38 пациентов. У 13 из 32 пациентов не было побочных эффектов. У остальных 19 пациентов было 56 нежелательных явлений: у 1 пациента было 5 нежелательных явлений, у 2 пациентов — по 6, а у 1 пациента — 9. Таким образом, среди 19 пациентов, на которые пришлось 56 нежелательных явлений, у 4 пациентов было 26 событий, о которых сообщалось.

Среди этих 32 пациентов было 8 смертей. Пациент 5 умер от случайного утопления через 1 год после терапии. Пациент 7 умер от криптоспоридиальной диареи через 7 месяцев после лечения плеконарилом. Пациент 12 умер от хронического заболевания легких через 1 неделю после терапии; у этого пациента была диагностирована Х-сцепленная агаммаглобулинемия за 18 лет до терапии, о которой сообщалось ранее [21]. Пациент 17 умер от предполагаемого сепсиса из-за основного заболевания (SCID) через 4 месяца после терапии. Пациент 24 умер от аспергиллеза через 2 месяца после лечения.Пациент XX умер от прогрессирующей сердечной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома взрослого человека через 2 недели после терапии плеконарилом. Пациент 34 умер от основного заболевания (боковой амиотрофический склероз) через 1 год после лечения. Пациент 59 умер на 6-е сутки терапии леконарилом легочного кровотечения, осложнившего острый миелолейкоз. Пациент 66 умер от кардита и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови через 21 день после лечения. Врачи 8 умерших пациентов не верили, что смерть была связана с терапией плеконарилом.

Из оставшихся нежелательных явлений 7 были классифицированы как «тяжелые», 23 — как «умеренные» и 11 — как «легкие» по интенсивности. Восемь нежелательных явлений, не связанных со смертью, были признаны серьезными, а остальные — несерьезными. Взаимосвязь нежелательных явлений, не связанных со смертельным исходом, и лечения была определена врачами пациентов следующим образом: не связанные ( n = 15), возможно связанные ( n = 23), вероятно связанные ( n = 7) , и определенно связанные ( n = 3).«Вероятно, связанные» побочные эффекты включали головную боль, боль в животе, утомляемость, анорексию, слабость, недержание мочи и усиление атаксии. «Определенно связанные» явления включали тошноту (2 пациента) и рвоту. Полный список нежелательных явлений доступен по запросу.

Обсуждение

Энтеровирусы являются одной из наиболее частых причин острых вирусных заболеваний с широким спектром клинических проявлений [1]. Некоторые пациенты уникально восприимчивы к тяжелым, потенциально опасным для жизни энтеровирусным инфекциям.Осенью 1996 года для этой группы пациентов из группы риска стал доступен специальный антипикорнавирус — плеконарил. Предварительные результаты, представленные в этом отчете, позволяют предположить, что плеконарил оказывает положительное влияние на клинические, вирусологические, лабораторные и радиологические параметры.

Дети или взрослые с отсутствующим или недостаточным гуморальным иммунитетом демонстрируют важный «эксперимент природы» в отношении энтеровирусных инфекций ЦНС. В отличие от других вирусов, которые в значительной степени содержатся в врожденном и родственном клеточном иммунитете, энтеровирусы, по-видимому, выводятся из организма хозяина преимущественно с помощью механизмов, опосредованных антителами.Благодаря доступности внутривенных препаратов Ig и раннему распознаванию энтеровирусной инфекции, меньшее количество пациентов с гуморальным иммунодефицитом, по-видимому, прогрессируют до классического описания CEMA [6], и появились атипичные неврологические проявления [7]. Однако тот факт, что 17 пациентов с CEMA были включены в реестр лечения Pleconaril в течение 2,5-летнего периода этого исследования, демонстрирует, что энтеровирусная болезнь остается важным осложнением для этих пациентов.

Примерно у 50% этих инфицированных пациентов развивается ревматологический синдром, чаще всего с признаками, сходными с дерматомиозитом, который также считается прямым результатом энтеровирусной инфекции пораженных тканей [6].Лечение препаратами антител внутривенно и интратекально или внутрижелудочково привело к стабилизации состояния некоторых из этих пациентов; однако вирусная персистенция была документально подтверждена во время терапии [7], и очень немногие из этих пациентов пережили свои инфекции или осложнения. Среди 16 пациентов с CEMA-синдромом, получавших плеконарил, для которых были доступны последующие клинические данные, 12 (75%) продемонстрировали ответ, временно связанный с терапией. Ни у одного из 4 пациентов без клинического ответа не было подтверждено инфицирование энтеровирусом; они составляли почти половину из 9 пациентов с синдромом CEMA, у которых подтверждение энтеровирусной инфекции было невозможным.Возможно, что некоторые или все эти пациенты были инфицированы не энтеровирусами, а другими возбудителями. В общей сложности 7 пациентов с синдромом CEMA, у которых была подтверждена энтеровирусная инфекция, продемонстрировали клинический ответ, как и 5 пациентов, у которых энтеровирусная инфекция не могла быть подтверждена.

Столь же высокий процент пациентов, для которых были доступны вирусологические и лабораторные данные для последующего наблюдения, по-видимому, имели ответы в этих категориях. Хотя естественная история этого заболевания, без лечения или лечения только с помощью Ig, может включать периоды очевидного улучшения клинических, вирусологических и лабораторных параметров, частота ответа, наблюдаемая у наших пациентов, вероятно, превышает то, что можно было бы ожидать без плеконарила.Кроме того, некоторые пациенты в этом исследовании страдали неврологическими симптомами в течение многих месяцев или лет, после чего наблюдалось временное улучшение, связанное с лечением плеконарилом. Четыре пациента с CEMA умерли в течение периода наблюдения по причинам, не связанным с энтеровирусной инфекцией, что отражает тяжесть этих иммунодефицитных расстройств.

У младенцев (в возрасте ≤ 6 месяцев), инфицированных энтеровирусами, обычно развиваются неспецифические фебрильные заболевания, часто сопровождающиеся асептическим менингитом [5, 22]. Эти дети обычно выздоравливают без осложнений.Однако, когда у младенцев развивается энтеровирусная инфекция в течение первой недели жизни, часто наблюдается более тяжелое заболевание. Предполагается, что эти дети заражаются перинатально и, вероятно, получают более высокий вирусный инокулят, возможно, посредством трансплацентарной передачи через кровь [10–12]. Могут развиться основные системные проявления, такие как некроз печени, миокардит, энцефалит, пневмония, некротический энтероколит и диссеминированное внутрисосудистое свертывание, имитирующие подавляющую бактериальную инфекцию [10–12].Смерть наступает обычно из-за печеночной недостаточности или миокардита. Среди 6 пациентов с подавляющей неонатальной энтеровирусной инфекцией в этом исследовании плеконарила 5 выжили, включая всех 4, которые лечились в течение первой недели болезни. Последствия у выживших младенцев были в основном легкими. Количество пролеченных пациентов в этом исследовании сострадательного использования слишком мало, чтобы определить, был ли результат значительно улучшен по сравнению с таковым для новорожденных, не получавших плеконарил.

Энтеровирусы давно известны как важные причины острого миокардита. Истинная частота этого заболевания неизвестна, как и истинная частота возникновения энтеровирусной этиологии. Большинство случаев миокардита, вероятно, не диагностированы (неспецифически проявляются как вирусное заболевание без кардиологических исследований или, в другом крайнем случае, как внезапная смерть без вскрытия) или, если диагноз поставлен, не имеют определенной причины. Энтеровирусы могут вызывать от 25% до 35% случаев миокардита, причина которого устанавливается на основании серологического исследования, гибридизации нуклеиновых кислот и исследований эндомиокардиальной биопсии и аутопсии на основе ПЦР [13].Новорожденные и младенцы грудного возраста особенно восприимчивы к миокардиту, связанному с вирусом Коксаки B, который сопровождает системную инфекцию этих серотипов (см. Выше). Однако в большинстве случаев это молодые люди в возрасте 20–39 лет.

В настоящем исследовании участвовали 4 пациента с миокардитом, у 3 из которых были клинические ответы с улучшением сердечной функции, временно связанное с терапией плеконарилом. Различная естественная история этого заболевания не позволяет сделать определенные выводы относительно эффективности плеконарила в случаях энтеровирусного миокардита до дальнейшего изучения пациентов.Действительно, состояние пациента 56 заметно улучшилось после приема 1 или 2 доз плеконарила, что может быть или не быть биологически правдоподобным ожиданием терапии. Более того, лечению этого заболевания мешает постинфекционное аутоиммунное повреждение сердца, так что активная вирусная инфекция больше не может быть основным патогенетическим механизмом на момент постановки диагноза [13].

В заключение, это предварительное исследование убедительно свидетельствует о том, что плеконарил обладает как клинической, так и вирусологической эффективностью у пациентов с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями.Давно признанный плохой прогноз, связанный с энтеровирусной инфекцией у пациентов с CEMA или подавляющей неонатальной инфекцией, резко контрастирует с 75% частотой клинического ответа, наблюдаемой у пациентов с CEMA, получавших плеконарил, и выживаемостью всех 4 новорожденных, получавших плеконарил в первая неделя болезни. Аналогичные многообещающие результаты, хотя и с небольшим количеством пациентов, наблюдались в случаях миокардита, острого полиомиелита, энтеровирусных инфекций, осложняющих ТКМ, и других различных типов энтеровирусных инфекций.Плеконарил оказался безопасным и в целом хорошо переносимым.

Pleconaril был изучен в испытаниях с участием множества наиболее часто встречающихся пикорнавирусных инфекций здоровых хозяев, включая крупные испытания препарата в случаях энтеровирусного менингита у взрослых [23] и детей [24], а также в случаях респираторных вирусных инфекций (в первую очередь с риновирусы) у взрослых [25]. В этих исследованиях было обнаружено, что плеконарил обладает клиническими и вирусологическими преимуществами и имеет благоприятный профиль безопасности.

Из-за относительной редкости энтеровирусных инфекций типа, описанного в этой статье, будет трудно разработать плацебо-контролируемые испытания плеконарила в этих группах пациентов. Недавние крупные вспышки тяжелых инфекций энтеровируса 70 и энтеровируса 71 [26] дают дополнительную мотивацию для изучения плеконарила в случаях потенциально опасной для жизни энтеровирусной инфекции. Группа совместных антивирусных исследований Национального института здравоохранения недавно провела плацебо-контролируемое испытание плеконарила для лечения неонатального энтеровирусного сепсиса (Dr.Дэвид Кимберлин, личное сообщение). Доступность плеконарила для сострадательного введения пациентам с потенциально опасными для жизни инфекциями должна побудить врачей, ухаживающих за такими пациентами, знать о возможной энтеровирусной этиологии этих заболеваний и рассмотреть вопрос о терапии плеконарилом на ранней стадии заболевания.

Группа регистрации лечения Плеконарилом

Членами группы являются: М. Абзуг, Э. Аддерсон, К. Альберти, К.Ансевин, Р. Аспалтер, К. Белани, Дж. Бернадини, М. Бьен, С. Бланш, Ф. Д. Буше, М. Каппелло, Дж. Карбоне, Х. Чапел, Дж. Чатавей, Б. Кри, Г. Дэвис, Э. Доббинс, М. Элдер, Э. Фернандес-Круз, С. Фаулер, Дж. Герн, Х. Гонсалес, Г. Готтесман, Д. Гротиус, Т. Гунгор, Э. Харон, К. Хартман, С. Хассин-Бэр , S. Hedderwick, B. Herold, A. Huisoon, A. Jain, A. Jones, A. Johnston, C. Kennedy, T. Keyes, D. King, S. Kurachek, T. Kyriakides, J. Levy, M Меллон, Д. Меллор, Р. Мудгал, Б. О’Киф, Т. Обермиллер, С.Боггс, М. Олеастро, Т. Паркер, Р. Поусон, Г. Пететт, М. Поттер, Х. Прентис, Ф. Раффи, Дж. Рахал, П. Ранкин, Дж. Ромеро, С. Росс, Л. Сандерс, Ф. Шмальштайг, Р. Сегер, Б. Салливан, Дж. Тарафдер, Э. Тило, А. Томпсон, Р. Тернер, Г. Уоринг, Л. Уильямс и Дж. Зайя.

Список литературы

1.,.

Энтеровирусы: вирусы Коксаки, эховирусы и полиовирусы

,

Учебник детских инфекционных болезней

,

1998

4-е изд.

Филадельфия

WB Saunders

(стр.

1787

—

838

) 2,,.

Временные и географические структуры изолятов неполиомиелитного энтеровируса в США, 1970–1983 гг.

,

J Infect Dis

,

1986

, vol.

153

(стр.

346

—

51

) 3« и др.

Энтеровирусный менингит у взрослых

,

Clin Infect Dis

,

1998

, vol.

27

(стр.

896

—

8

) 4« и др.

Клинико-экономическое значение неполиомиелитного энтеровирусного заболевания в частной педиатрической практике

,

Педиатрия

,

1998

, т.

102

(стр.

1126

—

34

) 5« и др.

Клиническое значение энтеровирусов при тяжелых летних фебрильных заболеваниях у детей

,

Pediatr Infect Dis J

,

1999

, vol.

18

(стр.

869

—

74

) 6,,.

Хронический энтеровирусный менингоэнцефалит у пациентов с агаммаглобулинемией

,

Rev Infect Dis

,

1987

, vol.

9

(стр.

334

—

56

) 7« и др.

Диагностика энтеровирусной болезни мозга у пациентов с гипогаммаглобулинемией методом полимеразной цепной реакции

,

Clin lnfect Dis

,

1993

, vol.

17

(стр.

657

—

61

) 8,,,.

Диссеминированная инфекция Коксаки A9, осложняющая трансплантацию костного мозга

,

Pediatr Infect Dis J

,

1996

, vol.

15

(стр.

1053

—

4

) 9,,,,.

Затяжная энтеровирусная инфекция у пациента, у которого после трансплантации костного мозга развился перикардит и сердечная недостаточность

,

Clin Infect Dis

,

1996

, vol.

22

(стр.

1004

—

8

) 10,,.

Профиль энтеровирусного заболевания в первые две недели жизни

,

Pediatr Infect Dis J

,

1993

, vol.

12

(стр.

820

—

4

) 11« и др.

Инфекции, вызванные вирусом Коксаки группы B, у детей младше трех месяцев: серьезное детское заболевание

,

Rev Infect Dis

,

1983

, vol.

5

(стр.

1019

—

32

) 12.

Перинатальная эховирусная инфекция: выводы из обзора литературы о 61 случае серьезной инфекции и 16 вспышках в питомниках

,

Rev Infect Dis

,

1986

, vol.

8

(стр.

918

—

26

) 13,,,. .

Энтеровирусный миокардит и дилатационная кардиомиопатия: обзор клинических и экспериментальных исследований

,

Энтеровирусные инфекции человека

,

1995

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

14..

Менингит и энцефалит

,

Энтеровирусные инфекции человека

,

1995

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

(стр.

271

—

89

) 15,,, et al.

Заболевания, имитирующие энцефалит простого герпеса

,

JAMA

,

1989

, vol.

262

(стр.

234

—

9

) 16« и др.

Выявление и клеточная локализация последовательностей РНК энтеровирусов в спинном мозге пациентов с БАС

,

Neurology

,

2000

, vol.

54

(стр.

20

—

5

) 17,,.

Трехмерная структура полиовируса с разрешением 2,9 A

,

Science

,

1985

, vol.

229

(стр.

1358

—

65

) 18,,.

Лечение энтеровирусных инфекций человека

,

Antivir Res

,

1998

, vol.

38

(стр.

1

—

14

) 19.

Противовирусная терапия пикорнавирусных инфекций: плеконарил

,

Программа и выдержки из 15-го ежегодного симпозиума по клинической вирусологии (Клируотер, Флорида)

,

1999

Тампа, Флорида

University of South Florida Press

20.,,.

Энтеровирусы

,

Руководство по клинической микробиологии

,

1999

7-е изд.

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

(стр.

990

—

8

) 21« et al.

Стойкие и смертельные эховирусные инфекции центральной нервной системы у пациентов с агаммаглобулинемией

,

N Engl J Med

,

1977

, vol.

296

(стр.

1485

—

9

) 22.

Неполиомиелитные энтеровирусы и младенцы с лихорадкой: эпидемиологические, клинические и диагностические аспекты

,

Pediatr Infect Dis J

,

1996

, vol.

15

(стр.

67

—

71

) 23« и др.

Плеконарил эффективен при энтеровирусном менингите у подростков и взрослых: рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование

,

Программа и выдержки из 39-й Международной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии

24« и др.

Пероральный плеконарил снижает продолжительность и тяжесть энтеровирусного менингита у детей

,

Программа и выдержки из Ежегодного собрания педиатрических академических обществ 1999 г.

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Pediatric Research

25,,, et al.

Лечение Плеконарилом сокращает продолжительность респираторного заболевания пикорнавирусом у взрослых

,

Программа и тезисы 39-й Международной конференции по противомикробным препаратам и химиотерапии

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии

26,,, et al.

Эпидемия энтеровирусной 71 инфекции на Тайване

,

N Engl J Med

,

1999

, vol.

341

(стр.

929

—

35

)

Рисунки и таблицы

Таблица 2

Таблица 2

Заметки автора

© 2001 Американского общества инфекционистов

Лечение потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций с помощью Плеконарила | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Энтеровирусы обычно вызывают самоограниченное заболевание, которое, хотя и связано с высокой заболеваемостью, редко заканчивается смертельным исходом.Однако у определенных групп пациентов энтеровирусы могут вызывать потенциально опасные для жизни инфекции. Плеконарил — это новое соединение, которое интегрируется в капсид пикорнавирусов, включая энтеровирусы и риновирусы, предотвращая прикрепление вируса к клеточным рецепторам и освобождая оболочку для высвобождения РНК в клетку. Плеконарил использовался для лечения пациентов с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями, и для 38 из этих пациентов имелось достаточно данных последующего наблюдения для определения ответа на терапию.Ответ оценивался по 4 категориям: клиническая, вирусологическая, лабораторная и радиологическая. Большинство пациентов (28 [78%] из 36), в том числе 12 из 16 с хроническим энтеровирусным менингоэнцефалитом, имели клинический ответ, временно связанный с терапией плеконарилом. Точно так же почти все пациенты, чьи вирусологические ответы (12 [92%] из 13), лабораторные ответы (14 [88%] из 16) и радиологические ответы (3 [60%] из 5) могли быть оценены), были оценены как ответившие. выгодно отличается от курса лечения плеконарилом.Побочные эффекты были минимальными, и препарат в целом хорошо переносился.

Энтеровирусы включают около 70 серотипов близкородственных патогенов, вызывающих широкий спектр заболеваний человека, от легкой неспецифической лихорадки до распространенных инфекций верхних дыхательных путей, асептического менингита, тяжелого миокардита, энцефалита и паралитического полиомиелита [1]. Подгруппы энтеровирусов включают полиовирусы, вирусы Коксаки А и В, эховирусы и энтеровирусы с более новыми номерами. По оценкам, в США ежегодно регистрируется 10–30 миллионов энтеровирусных инфекций [2], вызывая значительную краткосрочную заболеваемость и экономические последствия [3–5].

У некоторых пациентов развиваются потенциально опасные для жизни энтеровирусные инфекции, возможности лечения которых ограничены. У людей с дефицитом антител, инфицированных энтеровирусами, может развиться хронический менингит или менингоэнцефалит, длящийся много лет, часто со смертельным исходом [6, 7]. Недавно было обнаружено, что пациенты после трансплантации костного мозга (ТКМ) как остро [8], так и хронически [9] инфицированы энтеровирусами, что приводит к потенциально сложным и тяжелым исходам.Новорожденные, также относительно иммунодефицитные, по-видимому, подвергаются наибольшему риску тяжелой заболеваемости и смертности, когда признаки и симптомы развиваются в первые дни жизни, что свидетельствует о трансплацентарном заражении с высокой вирусной нагрузкой [10–12]. Энтеровирусы также входят в число наиболее часто определяемых этиологий миокардита [13]. У меньшинства пациентов с энтеровирусным миокардитом развиваются застойная сердечная недостаточность, хронический миокардит или дилатационная кардиомиопатия [13].

Энтеровирусы являются наиболее частой причиной менингита в США [14] и важной причиной энцефалита [15].Последний неврологический синдром может привести к значительным краткосрочным и долгосрочным осложнениям [15]. Недавно боковой амиотрофический склероз снова был связан с хронической энтеровирусной инфекцией, что возродило многолетние споры [16].

Атомная структура полиовирусов, определенная компьютерными кристаллографическими исследованиями, включает икосаэдрическую архитектуру с 60 идентичными «сторонами», каждая из которых имеет глубокую центральную щель или каньон, в который помещается специфический клеточный рецептор энтеровируса, когда вирус встречается с вирусом. чувствительная клетка-хозяин [17].Под каньоном находится гидрофобный карман, в который могут проникать самые разные гидрофобные соединения [17]. Плеконарил (3- {3,5-диметил-4 — [[3-метил-5-изоксазолил} пропил] фенил] -5- [трифторметил] -1,2,4-оксадиазол; ViroPharma) интегрируется в этот гидрофобный карман и предотвращает репликацию вируса, подавляя расплетение вируса и блокируя прикрепление вируса к рецепторам клетки-хозяина [18, 19].

Мы сообщаем о предварительных результатах лечения потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций плеконарилом по протоколу сострадательного использования в течение 2 баллов.5-летний период с осени 1996 года.

Пациенты и методы

Осенью 1996 года ViroPharma, разработчик плеконарила, предоставила этот препарат для сострадательного приема пациентам с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями. Подходящие пациенты включали пациентов с хроническим энтеровирусным менингоэнцефалитом и агаммаглобулинемией или гипогаммаглобулинемией (CEMA), энтеровирусным сепсисом новорожденных, миокардитом, вакциноассоциированной инфекцией полиовируса или инфекции дикого типа, синдромом постполиомышечной атрофии или энтеровирусным энцефалитом, а также пациентов с энтеровирусным энцефалитом.Пациенты были направлены на исследование врачами со всего мира, которые связались с одним из авторов (Х.А.Р. или А.Д.У.) или производителем препарата.

После первых 2,5 лет программы сострадательного использования было 38 пациентов с достаточной информацией о последующем наблюдении, доступной для предварительной оценки ответа на терапию. Ответы были разделены на «клинические», «вирусологические», «лабораторные» и «радиологические» и основывались на сравнении конкретных параметров, измеренных до и после терапии плеконарилом.Клинический ответ определялся как уменьшение ≥1 заметных имеющихся симптомов или признаков. Для целей этого анализа «отсутствие изменений» в состоянии пациента считалось отсутствием ответа, хотя стабилизация без прогрессирования заболевания может фактически представлять терапевтический ответ у некоторых из этих пациентов. Вирусологический ответ определяли как возврат от положительного результата на культуру энтеровируса к отрицательному на культуру энтеровируса и / или от положительного результата ПЦР на энтеровирус к отрицательному результату ПЦР на энтеровирус.Методики вирусологической идентификации энтеровирусов с помощью культивирования и ПЦР с обратной транскриптазой подробно описаны в другом месте [20]. Лабораторный ответ включал нормализацию или существенное улучшение ранее аномальных лабораторных характеристик для конкретного заболевания, которое лечили (например, функции печени, плеоцитоза). Наконец, нескольким пациентам было выполнено МРТ, сканирование м-бисиката технеция-99 или рентгенография грудной клетки до и после терапии; Объективные улучшения в результатах этих исследований считались радиологическим свидетельством ответа.

Детей лечили в течение 7-10 дней 5,0 мг / кг на дозу 3 раза в день. Взрослые получали 200 мг или 400 мг на дозу 3 раза в день в течение 7–10 дней; более высокая доза была выбрана для большинства пациентов после того, как первые несколько пациентов без проблем переносили более низкую дозу. Пять пациентов прошли второй курс терапии из-за их реакции на первоначальный курс и либо последующего ухудшения состояния после терапии, либо желания еще больше усилить первоначальный ответ.Все лечение проводилось пероральным приемом суспензии плеконарила.

Нежелательные явления были охарактеризованы в соответствии с их отношением к исследуемому препарату («не связано», «возможно, связано», «вероятно, связано» или «определенно связано»), интенсивности («легкое», «умеренное» или «тяжелое». »), Исход (« выздоровел »,« улучшился »или« без изменений ») и серьезность (« серьезный »или« несерьезный »).

Результаты

Общие показатели ответа приведены в таблице 1, а отдельные пациенты описаны в таблице 2.Среди 17 поддающихся оценке пациентов с CEMA (таблица 2) возрастной диапазон составлял 2–50 лет (медиана — 16 лет). Заголовок категории CEMA для целей данного обсуждения включал пациентов со всеми типами дефицита Ig. Всего у 9 из этих пациентов была врожденная агаммаглобулинемия, сцепленная с типом X Брутона, у 4 — общий вариабельный иммунодефицит, у 2 — синдром гипер-IgM, у 1 — дефицит IgA и подклассов IgG2 и IgG4, а у 1 — тяжелая комбинированная иммунодефицитная болезнь (SCID). . Еще 2 пациента (1 с Х-сцепленной агаммаглобулинемией Брутона и 1 с ТКИД) заболели вакциноассоциированной полиовирусной инфекцией и рассматривались отдельно (см. Ниже).Было оценено, что у 12 из 16 пациентов с CEMA, у которых можно было оценить клинические ответы, был клинический ответ на терапию: 9 с улучшенным неврологическим статусом, 3 с ростом / увеличением веса, 2 с уменьшением миозита / фасциита, 1 с улучшенным зрением. и 1 с уменьшенной гепатомегалией. Еще 4 пациента остались стабильными (без улучшения и ухудшения их состояния) после терапии.

Таблица 1

Резюме ответов на терапию плеконарилом потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 1

Резюме ответов на терапию плеконарилом потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 2

Обзор пациентов, получавших терапию плеконарилом по поводу потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 2

Обзор пациентов, получавших терапию плеконарилом по поводу потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Данных 7 пациентов с CEMA было достаточно для оценки вирусологического ответа.Считалось, что у шести из 7 был вирусологический ответ: у двоих после терапии статус посевов и ПЦР-положительный изменился на отрицательный статус посева и ПЦР; 2, оцененные только с помощью ПЦР, изменились с положительного на отрицательный; 1, оцененный только посевом, изменился с положительного на отрицательный после терапии; и у 1 человека, который оставался положительным после терапии, уровень вируса снизился при количественном измерении. Два пациента (в том числе один, отмеченный выше, с уменьшенным количеством энтеровируса и один с отрицательным вирусологическим ответом) имели признаки смешанной инфекции 2 энтеровирусами.У одного пациента был подтвержден положительный посев на энтеровирус до начала терапии, но последующие посевы не проводились; еще 9 пациентов никогда не имели подтвержденной энтеровирусной инфекции, но имели типичные признаки CEMA.

У девяти пациентов с CEMA были измерены лабораторные параметры, достаточные для оценки лабораторного ответа; Такой ответ оказался у 8 пациентов. Большинство ответов были с уменьшением плеоцитоза или снижением уровня белка в спинномозговой жидкости после терапии плеконарилом.Один пациент умер от не связанных причин (случайное утопление), мозг пациента был нормальным при вскрытии без признаков инфекции. Из 3 пациентов, которым проводились исследования ЦНС до и после терапии плеконарилом, улучшение их состояния было продемонстрировано для всех (сканирование м-бисиката технеция-99 для 3 и МРТ для 1).

Шесть новорожденных с подавляющей энтеровирусной инфекцией лечились плеконарилом. Двое из младенцев, которые были близнецами (пациенты 57 и 58), получили лечение на 7-й день жизни (4-й день болезни).Оба полностью выздоровели. Двое других младенцев, также близнецов (пациенты 71 и 72; таблица 2), лечились на 4 и 5 дни болезни соответственно; они выздоровели с легкими последствиями. Двое других младенцев, не связанных родственниками, не получали лечения до 9 дня болезни. Один из этих пациентов (пациент 16) выжил с остаточной задержкой развития от легкой до умеренной; другой пациент (пациент XX; этому пациенту не был присвоен номер) умер в возрасте 28 дней от стойкой сердечной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома взрослого типа.У всех 5 выживших младенцев были доказательства лабораторного ответа, а у 4 пациентов (включая смертельный случай), для которых были проведены вирусологические исследования до- и постплеконарила, были отменены тесты с положительным посевом на энтеровирус до терапии на отрицательный посев после терапии.

Четыре пациента с миокардитом в возрасте от 3 месяцев до 42 лет лечились плеконарилом; 3 из 4 имели подтвержденную энтеровирусную инфекцию. У трех из 4 пациентов сердечная функция улучшилась после терапии (включая 1 пациента, у которого не удалось подтвердить энтеровирусную инфекцию).Двум пациентам были проведены вирусологические исследования до и после лечения плеконарилом; один (пациент 56) показал отрицательный результат на культуру и ПЦР после первоначального положительного результата теста на энтеровирусы обоими методами, тогда как второй (пациент 66) дал отрицательный результат на ПЦР после первоначального положительного результата теста.

Четыре пациента с пикорнавирусными инфекциями, связанными с BMT (3 из-за энтеровируса, 1 из-за риновируса) получали плеконарил. Пациенту 42, 15 лет с SCID из-за основного дефицита MHC класса II, который находился в ремиссии после предыдущего эпизода эховирусного энцефалита 16, профилактически давали плеконарил до, во время и после процедуры трансплантации для предотвращения осложнений, связанных с энтеровирусом. ; не разработано.Поскольку в этом случае плеконарил вводили профилактически, этот пациент не был включен в анализ ответа. У двух других пациентов (пациенты 41 и 59) после ТКМ развилась симптоматическая вирусологически подтвержденная энтеровирусная инфекция. У обоих были клинические ответы (неврологическое улучшение и исчезновение диареи в одном и исчезновение плевральных и перикардиальных выпотов и сыпи в другом). Другой пациент (пациент 75), 15-месячный ребенок с лейкемией, после трансплантации развил тяжелую риновирусную пневмонию, и его лечили плеконарилом; во время терапии у ребенка отмечалось заметное улучшение респираторного статуса, но он по-прежнему нуждался в кислороде и имел рентгенологические аномалии грудной клетки.Этот пациент включен в анализ из-за близкого родства риновирусов с энтеровирусами (оба являются родами в пределах семейства Picornaviridae ) и известной чувствительности риновирусов к плеконарилу (см. Обсуждение).

У трех пациентов были острые полиовирусные инфекции, 2 из которых были вакциноассоциированными (у пациентов с ослабленным иммунитетом), а один — дикого типа (пациент 65, с Ближнего Востока). У двух из этих пациентов был клинический ответ (неврологическое улучшение у 2 пациентов и улучшение респираторного статуса и мышечной силы у 1 пациента).У одного пациента, у которого проводились вирусологические исследования до и после лечения спеконарилом, результаты тестов на полиовирус оказались отрицательными как при посеве ЦСЖ, так и в ЦСЖ-ПЦР после первоначального положительного результата обоих методов.

Наконец, несколько пациентов с различными заболеваниями, вызванными или предположительно вызванными энтеровирусами, получали лечение плеконарилом. У 76-летнего мужчины (пациент 34) с синдромом постполиомышечной атрофии улучшились показатели легочной функции после прохождения терапии.Энтеровирусная инфекция у этого человека не могла быть подтверждена, и впоследствии был подтвержден его диагноз — боковой амиотрофический склероз. Мы включаем его анализ в результаты из-за недавно сообщенной связи между боковым амиотрофическим склерозом и энтеровирусной инфекцией [16]. У 18-летнего ранее здорового пациента (пациент 67) с острым началом ПЦР-подтвержденного энтеровирусного поперечного миелита и энцефалита отмечалось как неврологическое, так и респираторное улучшение, временно связанное с терапией плеконарилом.Двое пациентов с энтеровирусным энцефалитом, подтвержденным культурой, получали лечение плеконарилом; один (пациент 68) клинически улучшился, а состояние другого (пациент 73) осталось неизменным во время и после терапии.

Данные о нежелательных явлениях были доступны для 32 из 38 пациентов. У 13 из 32 пациентов не было побочных эффектов. У остальных 19 пациентов было 56 нежелательных явлений: у 1 пациента было 5 нежелательных явлений, у 2 пациентов — по 6, а у 1 пациента — 9. Таким образом, среди 19 пациентов, на которые пришлось 56 нежелательных явлений, у 4 пациентов было 26 событий, о которых сообщалось.

Среди этих 32 пациентов было 8 смертей. Пациент 5 умер от случайного утопления через 1 год после терапии. Пациент 7 умер от криптоспоридиальной диареи через 7 месяцев после лечения плеконарилом. Пациент 12 умер от хронического заболевания легких через 1 неделю после терапии; у этого пациента была диагностирована Х-сцепленная агаммаглобулинемия за 18 лет до терапии, о которой сообщалось ранее [21]. Пациент 17 умер от предполагаемого сепсиса из-за основного заболевания (SCID) через 4 месяца после терапии. Пациент 24 умер от аспергиллеза через 2 месяца после лечения.Пациент XX умер от прогрессирующей сердечной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома взрослого человека через 2 недели после терапии плеконарилом. Пациент 34 умер от основного заболевания (боковой амиотрофический склероз) через 1 год после лечения. Пациент 59 умер на 6-е сутки терапии леконарилом легочного кровотечения, осложнившего острый миелолейкоз. Пациент 66 умер от кардита и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови через 21 день после лечения. Врачи 8 умерших пациентов не верили, что смерть была связана с терапией плеконарилом.

Из оставшихся нежелательных явлений 7 были классифицированы как «тяжелые», 23 — как «умеренные» и 11 — как «легкие» по интенсивности. Восемь нежелательных явлений, не связанных со смертью, были признаны серьезными, а остальные — несерьезными. Взаимосвязь нежелательных явлений, не связанных со смертельным исходом, и лечения была определена врачами пациентов следующим образом: не связанные ( n = 15), возможно связанные ( n = 23), вероятно связанные ( n = 7) , и определенно связанные ( n = 3).«Вероятно, связанные» побочные эффекты включали головную боль, боль в животе, утомляемость, анорексию, слабость, недержание мочи и усиление атаксии. «Определенно связанные» явления включали тошноту (2 пациента) и рвоту. Полный список нежелательных явлений доступен по запросу.

Обсуждение

Энтеровирусы являются одной из наиболее частых причин острых вирусных заболеваний с широким спектром клинических проявлений [1]. Некоторые пациенты уникально восприимчивы к тяжелым, потенциально опасным для жизни энтеровирусным инфекциям.Осенью 1996 года для этой группы пациентов из группы риска стал доступен специальный антипикорнавирус — плеконарил. Предварительные результаты, представленные в этом отчете, позволяют предположить, что плеконарил оказывает положительное влияние на клинические, вирусологические, лабораторные и радиологические параметры.

Дети или взрослые с отсутствующим или недостаточным гуморальным иммунитетом демонстрируют важный «эксперимент природы» в отношении энтеровирусных инфекций ЦНС. В отличие от других вирусов, которые в значительной степени содержатся в врожденном и родственном клеточном иммунитете, энтеровирусы, по-видимому, выводятся из организма хозяина преимущественно с помощью механизмов, опосредованных антителами.Благодаря доступности внутривенных препаратов Ig и раннему распознаванию энтеровирусной инфекции, меньшее количество пациентов с гуморальным иммунодефицитом, по-видимому, прогрессируют до классического описания CEMA [6], и появились атипичные неврологические проявления [7]. Однако тот факт, что 17 пациентов с CEMA были включены в реестр лечения Pleconaril в течение 2,5-летнего периода этого исследования, демонстрирует, что энтеровирусная болезнь остается важным осложнением для этих пациентов.

Примерно у 50% этих инфицированных пациентов развивается ревматологический синдром, чаще всего с признаками, сходными с дерматомиозитом, который также считается прямым результатом энтеровирусной инфекции пораженных тканей [6].Лечение препаратами антител внутривенно и интратекально или внутрижелудочково привело к стабилизации состояния некоторых из этих пациентов; однако вирусная персистенция была документально подтверждена во время терапии [7], и очень немногие из этих пациентов пережили свои инфекции или осложнения. Среди 16 пациентов с CEMA-синдромом, получавших плеконарил, для которых были доступны последующие клинические данные, 12 (75%) продемонстрировали ответ, временно связанный с терапией. Ни у одного из 4 пациентов без клинического ответа не было подтверждено инфицирование энтеровирусом; они составляли почти половину из 9 пациентов с синдромом CEMA, у которых подтверждение энтеровирусной инфекции было невозможным.Возможно, что некоторые или все эти пациенты были инфицированы не энтеровирусами, а другими возбудителями. В общей сложности 7 пациентов с синдромом CEMA, у которых была подтверждена энтеровирусная инфекция, продемонстрировали клинический ответ, как и 5 пациентов, у которых энтеровирусная инфекция не могла быть подтверждена.

Столь же высокий процент пациентов, для которых были доступны вирусологические и лабораторные данные для последующего наблюдения, по-видимому, имели ответы в этих категориях. Хотя естественная история этого заболевания, без лечения или лечения только с помощью Ig, может включать периоды очевидного улучшения клинических, вирусологических и лабораторных параметров, частота ответа, наблюдаемая у наших пациентов, вероятно, превышает то, что можно было бы ожидать без плеконарила.Кроме того, некоторые пациенты в этом исследовании страдали неврологическими симптомами в течение многих месяцев или лет, после чего наблюдалось временное улучшение, связанное с лечением плеконарилом. Четыре пациента с CEMA умерли в течение периода наблюдения по причинам, не связанным с энтеровирусной инфекцией, что отражает тяжесть этих иммунодефицитных расстройств.

У младенцев (в возрасте ≤ 6 месяцев), инфицированных энтеровирусами, обычно развиваются неспецифические фебрильные заболевания, часто сопровождающиеся асептическим менингитом [5, 22]. Эти дети обычно выздоравливают без осложнений.Однако, когда у младенцев развивается энтеровирусная инфекция в течение первой недели жизни, часто наблюдается более тяжелое заболевание. Предполагается, что эти дети заражаются перинатально и, вероятно, получают более высокий вирусный инокулят, возможно, посредством трансплацентарной передачи через кровь [10–12]. Могут развиться основные системные проявления, такие как некроз печени, миокардит, энцефалит, пневмония, некротический энтероколит и диссеминированное внутрисосудистое свертывание, имитирующие подавляющую бактериальную инфекцию [10–12].Смерть наступает обычно из-за печеночной недостаточности или миокардита. Среди 6 пациентов с подавляющей неонатальной энтеровирусной инфекцией в этом исследовании плеконарила 5 выжили, включая всех 4, которые лечились в течение первой недели болезни. Последствия у выживших младенцев были в основном легкими. Количество пролеченных пациентов в этом исследовании сострадательного использования слишком мало, чтобы определить, был ли результат значительно улучшен по сравнению с таковым для новорожденных, не получавших плеконарил.

Энтеровирусы давно известны как важные причины острого миокардита. Истинная частота этого заболевания неизвестна, как и истинная частота возникновения энтеровирусной этиологии. Большинство случаев миокардита, вероятно, не диагностированы (неспецифически проявляются как вирусное заболевание без кардиологических исследований или, в другом крайнем случае, как внезапная смерть без вскрытия) или, если диагноз поставлен, не имеют определенной причины. Энтеровирусы могут вызывать от 25% до 35% случаев миокардита, причина которого устанавливается на основании серологического исследования, гибридизации нуклеиновых кислот и исследований эндомиокардиальной биопсии и аутопсии на основе ПЦР [13].Новорожденные и младенцы грудного возраста особенно восприимчивы к миокардиту, связанному с вирусом Коксаки B, который сопровождает системную инфекцию этих серотипов (см. Выше). Однако в большинстве случаев это молодые люди в возрасте 20–39 лет.

В настоящем исследовании участвовали 4 пациента с миокардитом, у 3 из которых были клинические ответы с улучшением сердечной функции, временно связанное с терапией плеконарилом. Различная естественная история этого заболевания не позволяет сделать определенные выводы относительно эффективности плеконарила в случаях энтеровирусного миокардита до дальнейшего изучения пациентов.Действительно, состояние пациента 56 заметно улучшилось после приема 1 или 2 доз плеконарила, что может быть или не быть биологически правдоподобным ожиданием терапии. Более того, лечению этого заболевания мешает постинфекционное аутоиммунное повреждение сердца, так что активная вирусная инфекция больше не может быть основным патогенетическим механизмом на момент постановки диагноза [13].

В заключение, это предварительное исследование убедительно свидетельствует о том, что плеконарил обладает как клинической, так и вирусологической эффективностью у пациентов с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями.Давно признанный плохой прогноз, связанный с энтеровирусной инфекцией у пациентов с CEMA или подавляющей неонатальной инфекцией, резко контрастирует с 75% частотой клинического ответа, наблюдаемой у пациентов с CEMA, получавших плеконарил, и выживаемостью всех 4 новорожденных, получавших плеконарил в первая неделя болезни. Аналогичные многообещающие результаты, хотя и с небольшим количеством пациентов, наблюдались в случаях миокардита, острого полиомиелита, энтеровирусных инфекций, осложняющих ТКМ, и других различных типов энтеровирусных инфекций.Плеконарил оказался безопасным и в целом хорошо переносимым.

Pleconaril был изучен в испытаниях с участием множества наиболее часто встречающихся пикорнавирусных инфекций здоровых хозяев, включая крупные испытания препарата в случаях энтеровирусного менингита у взрослых [23] и детей [24], а также в случаях респираторных вирусных инфекций (в первую очередь с риновирусы) у взрослых [25]. В этих исследованиях было обнаружено, что плеконарил обладает клиническими и вирусологическими преимуществами и имеет благоприятный профиль безопасности.

Из-за относительной редкости энтеровирусных инфекций типа, описанного в этой статье, будет трудно разработать плацебо-контролируемые испытания плеконарила в этих группах пациентов. Недавние крупные вспышки тяжелых инфекций энтеровируса 70 и энтеровируса 71 [26] дают дополнительную мотивацию для изучения плеконарила в случаях потенциально опасной для жизни энтеровирусной инфекции. Группа совместных антивирусных исследований Национального института здравоохранения недавно провела плацебо-контролируемое испытание плеконарила для лечения неонатального энтеровирусного сепсиса (Dr.Дэвид Кимберлин, личное сообщение). Доступность плеконарила для сострадательного введения пациентам с потенциально опасными для жизни инфекциями должна побудить врачей, ухаживающих за такими пациентами, знать о возможной энтеровирусной этиологии этих заболеваний и рассмотреть вопрос о терапии плеконарилом на ранней стадии заболевания.

Группа регистрации лечения Плеконарилом

Членами группы являются: М. Абзуг, Э. Аддерсон, К. Альберти, К.Ансевин, Р. Аспалтер, К. Белани, Дж. Бернадини, М. Бьен, С. Бланш, Ф. Д. Буше, М. Каппелло, Дж. Карбоне, Х. Чапел, Дж. Чатавей, Б. Кри, Г. Дэвис, Э. Доббинс, М. Элдер, Э. Фернандес-Круз, С. Фаулер, Дж. Герн, Х. Гонсалес, Г. Готтесман, Д. Гротиус, Т. Гунгор, Э. Харон, К. Хартман, С. Хассин-Бэр , S. Hedderwick, B. Herold, A. Huisoon, A. Jain, A. Jones, A. Johnston, C. Kennedy, T. Keyes, D. King, S. Kurachek, T. Kyriakides, J. Levy, M Меллон, Д. Меллор, Р. Мудгал, Б. О’Киф, Т. Обермиллер, С.Боггс, М. Олеастро, Т. Паркер, Р. Поусон, Г. Пететт, М. Поттер, Х. Прентис, Ф. Раффи, Дж. Рахал, П. Ранкин, Дж. Ромеро, С. Росс, Л. Сандерс, Ф. Шмальштайг, Р. Сегер, Б. Салливан, Дж. Тарафдер, Э. Тило, А. Томпсон, Р. Тернер, Г. Уоринг, Л. Уильямс и Дж. Зайя.

Список литературы

1.,.

Энтеровирусы: вирусы Коксаки, эховирусы и полиовирусы

,

Учебник детских инфекционных болезней

,

1998

4-е изд.

Филадельфия

WB Saunders

(стр.

1787

—

838

) 2,,.

Временные и географические структуры изолятов неполиомиелитного энтеровируса в США, 1970–1983 гг.

,

J Infect Dis

,

1986

, vol.

153

(стр.

346

—

51

) 3« и др.

Энтеровирусный менингит у взрослых

,

Clin Infect Dis

,

1998

, vol.

27

(стр.

896

—

8

) 4« и др.

Клинико-экономическое значение неполиомиелитного энтеровирусного заболевания в частной педиатрической практике

,

Педиатрия

,

1998

, т.

102

(стр.

1126

—

34

) 5« и др.

Клиническое значение энтеровирусов при тяжелых летних фебрильных заболеваниях у детей

,

Pediatr Infect Dis J

,

1999

, vol.

18

(стр.

869

—

74

) 6,,.

Хронический энтеровирусный менингоэнцефалит у пациентов с агаммаглобулинемией

,

Rev Infect Dis

,

1987

, vol.

9

(стр.

334

—

56

) 7« и др.

Диагностика энтеровирусной болезни мозга у пациентов с гипогаммаглобулинемией методом полимеразной цепной реакции

,

Clin lnfect Dis

,

1993

, vol.

17

(стр.

657

—

61

) 8,,,.

Диссеминированная инфекция Коксаки A9, осложняющая трансплантацию костного мозга

,

Pediatr Infect Dis J

,

1996

, vol.

15

(стр.

1053

—

4

) 9,,,,.

Затяжная энтеровирусная инфекция у пациента, у которого после трансплантации костного мозга развился перикардит и сердечная недостаточность

,

Clin Infect Dis

,

1996

, vol.

22

(стр.

1004

—

8

) 10,,.

Профиль энтеровирусного заболевания в первые две недели жизни

,

Pediatr Infect Dis J

,

1993

, vol.

12

(стр.

820

—

4

) 11« и др.

Инфекции, вызванные вирусом Коксаки группы B, у детей младше трех месяцев: серьезное детское заболевание

,

Rev Infect Dis

,

1983

, vol.

5

(стр.

1019

—

32

) 12.

Перинатальная эховирусная инфекция: выводы из обзора литературы о 61 случае серьезной инфекции и 16 вспышках в питомниках

,

Rev Infect Dis

,

1986

, vol.

8

(стр.

918

—

26

) 13,,,. .

Энтеровирусный миокардит и дилатационная кардиомиопатия: обзор клинических и экспериментальных исследований

,

Энтеровирусные инфекции человека

,

1995

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

14..

Менингит и энцефалит

,

Энтеровирусные инфекции человека

,

1995

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

(стр.

271

—

89

) 15,,, et al.

Заболевания, имитирующие энцефалит простого герпеса

,

JAMA

,

1989

, vol.

262

(стр.

234

—

9

) 16« и др.

Выявление и клеточная локализация последовательностей РНК энтеровирусов в спинном мозге пациентов с БАС

,

Neurology

,

2000

, vol.

54

(стр.

20

—

5

) 17,,.

Трехмерная структура полиовируса с разрешением 2,9 A

,

Science

,

1985

, vol.

229

(стр.

1358

—

65

) 18,,.

Лечение энтеровирусных инфекций человека

,

Antivir Res

,

1998

, vol.

38

(стр.

1

—

14

) 19.

Противовирусная терапия пикорнавирусных инфекций: плеконарил

,

Программа и выдержки из 15-го ежегодного симпозиума по клинической вирусологии (Клируотер, Флорида)

,

1999

Тампа, Флорида

University of South Florida Press

20.,,.

Энтеровирусы

,

Руководство по клинической микробиологии

,

1999

7-е изд.

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

(стр.

990

—

8

) 21« et al.

Стойкие и смертельные эховирусные инфекции центральной нервной системы у пациентов с агаммаглобулинемией

,

N Engl J Med

,

1977

, vol.

296

(стр.

1485

—

9

) 22.

Неполиомиелитные энтеровирусы и младенцы с лихорадкой: эпидемиологические, клинические и диагностические аспекты

,

Pediatr Infect Dis J

,

1996

, vol.

15

(стр.

67

—

71

) 23« и др.

Плеконарил эффективен при энтеровирусном менингите у подростков и взрослых: рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование

,

Программа и выдержки из 39-й Международной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии

24« и др.

Пероральный плеконарил снижает продолжительность и тяжесть энтеровирусного менингита у детей

,

Программа и выдержки из Ежегодного собрания педиатрических академических обществ 1999 г.

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Pediatric Research

25,,, et al.

Лечение Плеконарилом сокращает продолжительность респираторного заболевания пикорнавирусом у взрослых

,

Программа и тезисы 39-й Международной конференции по противомикробным препаратам и химиотерапии

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии

26,,, et al.

Эпидемия энтеровирусной 71 инфекции на Тайване

,

N Engl J Med

,

1999

, vol.

341

(стр.

929

—

35

)

Рисунки и таблицы

Таблица 2

Таблица 2

Заметки автора

© 2001 Американского общества инфекционистов

Лечение потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций с помощью Плеконарила | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Энтеровирусы обычно вызывают самоограниченное заболевание, которое, хотя и связано с высокой заболеваемостью, редко заканчивается смертельным исходом.Однако у определенных групп пациентов энтеровирусы могут вызывать потенциально опасные для жизни инфекции. Плеконарил — это новое соединение, которое интегрируется в капсид пикорнавирусов, включая энтеровирусы и риновирусы, предотвращая прикрепление вируса к клеточным рецепторам и освобождая оболочку для высвобождения РНК в клетку. Плеконарил использовался для лечения пациентов с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями, и для 38 из этих пациентов имелось достаточно данных последующего наблюдения для определения ответа на терапию.Ответ оценивался по 4 категориям: клиническая, вирусологическая, лабораторная и радиологическая. Большинство пациентов (28 [78%] из 36), в том числе 12 из 16 с хроническим энтеровирусным менингоэнцефалитом, имели клинический ответ, временно связанный с терапией плеконарилом. Точно так же почти все пациенты, чьи вирусологические ответы (12 [92%] из 13), лабораторные ответы (14 [88%] из 16) и радиологические ответы (3 [60%] из 5) могли быть оценены), были оценены как ответившие. выгодно отличается от курса лечения плеконарилом.Побочные эффекты были минимальными, и препарат в целом хорошо переносился.

Энтеровирусы включают около 70 серотипов близкородственных патогенов, вызывающих широкий спектр заболеваний человека, от легкой неспецифической лихорадки до распространенных инфекций верхних дыхательных путей, асептического менингита, тяжелого миокардита, энцефалита и паралитического полиомиелита [1]. Подгруппы энтеровирусов включают полиовирусы, вирусы Коксаки А и В, эховирусы и энтеровирусы с более новыми номерами. По оценкам, в США ежегодно регистрируется 10–30 миллионов энтеровирусных инфекций [2], вызывая значительную краткосрочную заболеваемость и экономические последствия [3–5].

У некоторых пациентов развиваются потенциально опасные для жизни энтеровирусные инфекции, возможности лечения которых ограничены. У людей с дефицитом антител, инфицированных энтеровирусами, может развиться хронический менингит или менингоэнцефалит, длящийся много лет, часто со смертельным исходом [6, 7]. Недавно было обнаружено, что пациенты после трансплантации костного мозга (ТКМ) как остро [8], так и хронически [9] инфицированы энтеровирусами, что приводит к потенциально сложным и тяжелым исходам.Новорожденные, также относительно иммунодефицитные, по-видимому, подвергаются наибольшему риску тяжелой заболеваемости и смертности, когда признаки и симптомы развиваются в первые дни жизни, что свидетельствует о трансплацентарном заражении с высокой вирусной нагрузкой [10–12]. Энтеровирусы также входят в число наиболее часто определяемых этиологий миокардита [13]. У меньшинства пациентов с энтеровирусным миокардитом развиваются застойная сердечная недостаточность, хронический миокардит или дилатационная кардиомиопатия [13].

Энтеровирусы являются наиболее частой причиной менингита в США [14] и важной причиной энцефалита [15].Последний неврологический синдром может привести к значительным краткосрочным и долгосрочным осложнениям [15]. Недавно боковой амиотрофический склероз снова был связан с хронической энтеровирусной инфекцией, что возродило многолетние споры [16].

Атомная структура полиовирусов, определенная компьютерными кристаллографическими исследованиями, включает икосаэдрическую архитектуру с 60 идентичными «сторонами», каждая из которых имеет глубокую центральную щель или каньон, в который помещается специфический клеточный рецептор энтеровируса, когда вирус встречается с вирусом. чувствительная клетка-хозяин [17].Под каньоном находится гидрофобный карман, в который могут проникать самые разные гидрофобные соединения [17]. Плеконарил (3- {3,5-диметил-4 — [[3-метил-5-изоксазолил} пропил] фенил] -5- [трифторметил] -1,2,4-оксадиазол; ViroPharma) интегрируется в этот гидрофобный карман и предотвращает репликацию вируса, подавляя расплетение вируса и блокируя прикрепление вируса к рецепторам клетки-хозяина [18, 19].

Мы сообщаем о предварительных результатах лечения потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций плеконарилом по протоколу сострадательного использования в течение 2 баллов.5-летний период с осени 1996 года.

Пациенты и методы

Осенью 1996 года ViroPharma, разработчик плеконарила, предоставила этот препарат для сострадательного приема пациентам с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями. Подходящие пациенты включали пациентов с хроническим энтеровирусным менингоэнцефалитом и агаммаглобулинемией или гипогаммаглобулинемией (CEMA), энтеровирусным сепсисом новорожденных, миокардитом, вакциноассоциированной инфекцией полиовируса или инфекции дикого типа, синдромом постполиомышечной атрофии или энтеровирусным энцефалитом, а также пациентов с энтеровирусным энцефалитом.Пациенты были направлены на исследование врачами со всего мира, которые связались с одним из авторов (Х.А.Р. или А.Д.У.) или производителем препарата.

После первых 2,5 лет программы сострадательного использования было 38 пациентов с достаточной информацией о последующем наблюдении, доступной для предварительной оценки ответа на терапию. Ответы были разделены на «клинические», «вирусологические», «лабораторные» и «радиологические» и основывались на сравнении конкретных параметров, измеренных до и после терапии плеконарилом.Клинический ответ определялся как уменьшение ≥1 заметных имеющихся симптомов или признаков. Для целей этого анализа «отсутствие изменений» в состоянии пациента считалось отсутствием ответа, хотя стабилизация без прогрессирования заболевания может фактически представлять терапевтический ответ у некоторых из этих пациентов. Вирусологический ответ определяли как возврат от положительного результата на культуру энтеровируса к отрицательному на культуру энтеровируса и / или от положительного результата ПЦР на энтеровирус к отрицательному результату ПЦР на энтеровирус.Методики вирусологической идентификации энтеровирусов с помощью культивирования и ПЦР с обратной транскриптазой подробно описаны в другом месте [20]. Лабораторный ответ включал нормализацию или существенное улучшение ранее аномальных лабораторных характеристик для конкретного заболевания, которое лечили (например, функции печени, плеоцитоза). Наконец, нескольким пациентам было выполнено МРТ, сканирование м-бисиката технеция-99 или рентгенография грудной клетки до и после терапии; Объективные улучшения в результатах этих исследований считались радиологическим свидетельством ответа.

Детей лечили в течение 7-10 дней 5,0 мг / кг на дозу 3 раза в день. Взрослые получали 200 мг или 400 мг на дозу 3 раза в день в течение 7–10 дней; более высокая доза была выбрана для большинства пациентов после того, как первые несколько пациентов без проблем переносили более низкую дозу. Пять пациентов прошли второй курс терапии из-за их реакции на первоначальный курс и либо последующего ухудшения состояния после терапии, либо желания еще больше усилить первоначальный ответ.Все лечение проводилось пероральным приемом суспензии плеконарила.

Нежелательные явления были охарактеризованы в соответствии с их отношением к исследуемому препарату («не связано», «возможно, связано», «вероятно, связано» или «определенно связано»), интенсивности («легкое», «умеренное» или «тяжелое». »), Исход (« выздоровел »,« улучшился »или« без изменений ») и серьезность (« серьезный »или« несерьезный »).

Результаты

Общие показатели ответа приведены в таблице 1, а отдельные пациенты описаны в таблице 2.Среди 17 поддающихся оценке пациентов с CEMA (таблица 2) возрастной диапазон составлял 2–50 лет (медиана — 16 лет). Заголовок категории CEMA для целей данного обсуждения включал пациентов со всеми типами дефицита Ig. Всего у 9 из этих пациентов была врожденная агаммаглобулинемия, сцепленная с типом X Брутона, у 4 — общий вариабельный иммунодефицит, у 2 — синдром гипер-IgM, у 1 — дефицит IgA и подклассов IgG2 и IgG4, а у 1 — тяжелая комбинированная иммунодефицитная болезнь (SCID). . Еще 2 пациента (1 с Х-сцепленной агаммаглобулинемией Брутона и 1 с ТКИД) заболели вакциноассоциированной полиовирусной инфекцией и рассматривались отдельно (см. Ниже).Было оценено, что у 12 из 16 пациентов с CEMA, у которых можно было оценить клинические ответы, был клинический ответ на терапию: 9 с улучшенным неврологическим статусом, 3 с ростом / увеличением веса, 2 с уменьшением миозита / фасциита, 1 с улучшенным зрением. и 1 с уменьшенной гепатомегалией. Еще 4 пациента остались стабильными (без улучшения и ухудшения их состояния) после терапии.

Таблица 1

Резюме ответов на терапию плеконарилом потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 1

Резюме ответов на терапию плеконарилом потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 2

Обзор пациентов, получавших терапию плеконарилом по поводу потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Таблица 2

Обзор пациентов, получавших терапию плеконарилом по поводу потенциально опасных для жизни энтеровирусных инфекций.

Данных 7 пациентов с CEMA было достаточно для оценки вирусологического ответа.Считалось, что у шести из 7 был вирусологический ответ: у двоих после терапии статус посевов и ПЦР-положительный изменился на отрицательный статус посева и ПЦР; 2, оцененные только с помощью ПЦР, изменились с положительного на отрицательный; 1, оцененный только посевом, изменился с положительного на отрицательный после терапии; и у 1 человека, который оставался положительным после терапии, уровень вируса снизился при количественном измерении. Два пациента (в том числе один, отмеченный выше, с уменьшенным количеством энтеровируса и один с отрицательным вирусологическим ответом) имели признаки смешанной инфекции 2 энтеровирусами.У одного пациента был подтвержден положительный посев на энтеровирус до начала терапии, но последующие посевы не проводились; еще 9 пациентов никогда не имели подтвержденной энтеровирусной инфекции, но имели типичные признаки CEMA.

У девяти пациентов с CEMA были измерены лабораторные параметры, достаточные для оценки лабораторного ответа; Такой ответ оказался у 8 пациентов. Большинство ответов были с уменьшением плеоцитоза или снижением уровня белка в спинномозговой жидкости после терапии плеконарилом.Один пациент умер от не связанных причин (случайное утопление), мозг пациента был нормальным при вскрытии без признаков инфекции. Из 3 пациентов, которым проводились исследования ЦНС до и после терапии плеконарилом, улучшение их состояния было продемонстрировано для всех (сканирование м-бисиката технеция-99 для 3 и МРТ для 1).

Шесть новорожденных с подавляющей энтеровирусной инфекцией лечились плеконарилом. Двое из младенцев, которые были близнецами (пациенты 57 и 58), получили лечение на 7-й день жизни (4-й день болезни).Оба полностью выздоровели. Двое других младенцев, также близнецов (пациенты 71 и 72; таблица 2), лечились на 4 и 5 дни болезни соответственно; они выздоровели с легкими последствиями. Двое других младенцев, не связанных родственниками, не получали лечения до 9 дня болезни. Один из этих пациентов (пациент 16) выжил с остаточной задержкой развития от легкой до умеренной; другой пациент (пациент XX; этому пациенту не был присвоен номер) умер в возрасте 28 дней от стойкой сердечной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома взрослого типа.У всех 5 выживших младенцев были доказательства лабораторного ответа, а у 4 пациентов (включая смертельный случай), для которых были проведены вирусологические исследования до- и постплеконарила, были отменены тесты с положительным посевом на энтеровирус до терапии на отрицательный посев после терапии.

Четыре пациента с миокардитом в возрасте от 3 месяцев до 42 лет лечились плеконарилом; 3 из 4 имели подтвержденную энтеровирусную инфекцию. У трех из 4 пациентов сердечная функция улучшилась после терапии (включая 1 пациента, у которого не удалось подтвердить энтеровирусную инфекцию).Двум пациентам были проведены вирусологические исследования до и после лечения плеконарилом; один (пациент 56) показал отрицательный результат на культуру и ПЦР после первоначального положительного результата теста на энтеровирусы обоими методами, тогда как второй (пациент 66) дал отрицательный результат на ПЦР после первоначального положительного результата теста.

Четыре пациента с пикорнавирусными инфекциями, связанными с BMT (3 из-за энтеровируса, 1 из-за риновируса) получали плеконарил. Пациенту 42, 15 лет с SCID из-за основного дефицита MHC класса II, который находился в ремиссии после предыдущего эпизода эховирусного энцефалита 16, профилактически давали плеконарил до, во время и после процедуры трансплантации для предотвращения осложнений, связанных с энтеровирусом. ; не разработано.Поскольку в этом случае плеконарил вводили профилактически, этот пациент не был включен в анализ ответа. У двух других пациентов (пациенты 41 и 59) после ТКМ развилась симптоматическая вирусологически подтвержденная энтеровирусная инфекция. У обоих были клинические ответы (неврологическое улучшение и исчезновение диареи в одном и исчезновение плевральных и перикардиальных выпотов и сыпи в другом). Другой пациент (пациент 75), 15-месячный ребенок с лейкемией, после трансплантации развил тяжелую риновирусную пневмонию, и его лечили плеконарилом; во время терапии у ребенка отмечалось заметное улучшение респираторного статуса, но он по-прежнему нуждался в кислороде и имел рентгенологические аномалии грудной клетки.Этот пациент включен в анализ из-за близкого родства риновирусов с энтеровирусами (оба являются родами в пределах семейства Picornaviridae ) и известной чувствительности риновирусов к плеконарилу (см. Обсуждение).

У трех пациентов были острые полиовирусные инфекции, 2 из которых были вакциноассоциированными (у пациентов с ослабленным иммунитетом), а один — дикого типа (пациент 65, с Ближнего Востока). У двух из этих пациентов был клинический ответ (неврологическое улучшение у 2 пациентов и улучшение респираторного статуса и мышечной силы у 1 пациента).У одного пациента, у которого проводились вирусологические исследования до и после лечения спеконарилом, результаты тестов на полиовирус оказались отрицательными как при посеве ЦСЖ, так и в ЦСЖ-ПЦР после первоначального положительного результата обоих методов.

Наконец, несколько пациентов с различными заболеваниями, вызванными или предположительно вызванными энтеровирусами, получали лечение плеконарилом. У 76-летнего мужчины (пациент 34) с синдромом постполиомышечной атрофии улучшились показатели легочной функции после прохождения терапии.Энтеровирусная инфекция у этого человека не могла быть подтверждена, и впоследствии был подтвержден его диагноз — боковой амиотрофический склероз. Мы включаем его анализ в результаты из-за недавно сообщенной связи между боковым амиотрофическим склерозом и энтеровирусной инфекцией [16]. У 18-летнего ранее здорового пациента (пациент 67) с острым началом ПЦР-подтвержденного энтеровирусного поперечного миелита и энцефалита отмечалось как неврологическое, так и респираторное улучшение, временно связанное с терапией плеконарилом.Двое пациентов с энтеровирусным энцефалитом, подтвержденным культурой, получали лечение плеконарилом; один (пациент 68) клинически улучшился, а состояние другого (пациент 73) осталось неизменным во время и после терапии.

Данные о нежелательных явлениях были доступны для 32 из 38 пациентов. У 13 из 32 пациентов не было побочных эффектов. У остальных 19 пациентов было 56 нежелательных явлений: у 1 пациента было 5 нежелательных явлений, у 2 пациентов — по 6, а у 1 пациента — 9. Таким образом, среди 19 пациентов, на которые пришлось 56 нежелательных явлений, у 4 пациентов было 26 событий, о которых сообщалось.

Среди этих 32 пациентов было 8 смертей. Пациент 5 умер от случайного утопления через 1 год после терапии. Пациент 7 умер от криптоспоридиальной диареи через 7 месяцев после лечения плеконарилом. Пациент 12 умер от хронического заболевания легких через 1 неделю после терапии; у этого пациента была диагностирована Х-сцепленная агаммаглобулинемия за 18 лет до терапии, о которой сообщалось ранее [21]. Пациент 17 умер от предполагаемого сепсиса из-за основного заболевания (SCID) через 4 месяца после терапии. Пациент 24 умер от аспергиллеза через 2 месяца после лечения.Пациент XX умер от прогрессирующей сердечной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома взрослого человека через 2 недели после терапии плеконарилом. Пациент 34 умер от основного заболевания (боковой амиотрофический склероз) через 1 год после лечения. Пациент 59 умер на 6-е сутки терапии леконарилом легочного кровотечения, осложнившего острый миелолейкоз. Пациент 66 умер от кардита и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови через 21 день после лечения. Врачи 8 умерших пациентов не верили, что смерть была связана с терапией плеконарилом.

Из оставшихся нежелательных явлений 7 были классифицированы как «тяжелые», 23 — как «умеренные» и 11 — как «легкие» по интенсивности. Восемь нежелательных явлений, не связанных со смертью, были признаны серьезными, а остальные — несерьезными. Взаимосвязь нежелательных явлений, не связанных со смертельным исходом, и лечения была определена врачами пациентов следующим образом: не связанные ( n = 15), возможно связанные ( n = 23), вероятно связанные ( n = 7) , и определенно связанные ( n = 3).«Вероятно, связанные» побочные эффекты включали головную боль, боль в животе, утомляемость, анорексию, слабость, недержание мочи и усиление атаксии. «Определенно связанные» явления включали тошноту (2 пациента) и рвоту. Полный список нежелательных явлений доступен по запросу.

Обсуждение

Энтеровирусы являются одной из наиболее частых причин острых вирусных заболеваний с широким спектром клинических проявлений [1]. Некоторые пациенты уникально восприимчивы к тяжелым, потенциально опасным для жизни энтеровирусным инфекциям.Осенью 1996 года для этой группы пациентов из группы риска стал доступен специальный антипикорнавирус — плеконарил. Предварительные результаты, представленные в этом отчете, позволяют предположить, что плеконарил оказывает положительное влияние на клинические, вирусологические, лабораторные и радиологические параметры.

Дети или взрослые с отсутствующим или недостаточным гуморальным иммунитетом демонстрируют важный «эксперимент природы» в отношении энтеровирусных инфекций ЦНС. В отличие от других вирусов, которые в значительной степени содержатся в врожденном и родственном клеточном иммунитете, энтеровирусы, по-видимому, выводятся из организма хозяина преимущественно с помощью механизмов, опосредованных антителами.Благодаря доступности внутривенных препаратов Ig и раннему распознаванию энтеровирусной инфекции, меньшее количество пациентов с гуморальным иммунодефицитом, по-видимому, прогрессируют до классического описания CEMA [6], и появились атипичные неврологические проявления [7]. Однако тот факт, что 17 пациентов с CEMA были включены в реестр лечения Pleconaril в течение 2,5-летнего периода этого исследования, демонстрирует, что энтеровирусная болезнь остается важным осложнением для этих пациентов.

Примерно у 50% этих инфицированных пациентов развивается ревматологический синдром, чаще всего с признаками, сходными с дерматомиозитом, который также считается прямым результатом энтеровирусной инфекции пораженных тканей [6].Лечение препаратами антител внутривенно и интратекально или внутрижелудочково привело к стабилизации состояния некоторых из этих пациентов; однако вирусная персистенция была документально подтверждена во время терапии [7], и очень немногие из этих пациентов пережили свои инфекции или осложнения. Среди 16 пациентов с CEMA-синдромом, получавших плеконарил, для которых были доступны последующие клинические данные, 12 (75%) продемонстрировали ответ, временно связанный с терапией. Ни у одного из 4 пациентов без клинического ответа не было подтверждено инфицирование энтеровирусом; они составляли почти половину из 9 пациентов с синдромом CEMA, у которых подтверждение энтеровирусной инфекции было невозможным.Возможно, что некоторые или все эти пациенты были инфицированы не энтеровирусами, а другими возбудителями. В общей сложности 7 пациентов с синдромом CEMA, у которых была подтверждена энтеровирусная инфекция, продемонстрировали клинический ответ, как и 5 пациентов, у которых энтеровирусная инфекция не могла быть подтверждена.

Столь же высокий процент пациентов, для которых были доступны вирусологические и лабораторные данные для последующего наблюдения, по-видимому, имели ответы в этих категориях. Хотя естественная история этого заболевания, без лечения или лечения только с помощью Ig, может включать периоды очевидного улучшения клинических, вирусологических и лабораторных параметров, частота ответа, наблюдаемая у наших пациентов, вероятно, превышает то, что можно было бы ожидать без плеконарила.Кроме того, некоторые пациенты в этом исследовании страдали неврологическими симптомами в течение многих месяцев или лет, после чего наблюдалось временное улучшение, связанное с лечением плеконарилом. Четыре пациента с CEMA умерли в течение периода наблюдения по причинам, не связанным с энтеровирусной инфекцией, что отражает тяжесть этих иммунодефицитных расстройств.

У младенцев (в возрасте ≤ 6 месяцев), инфицированных энтеровирусами, обычно развиваются неспецифические фебрильные заболевания, часто сопровождающиеся асептическим менингитом [5, 22]. Эти дети обычно выздоравливают без осложнений.Однако, когда у младенцев развивается энтеровирусная инфекция в течение первой недели жизни, часто наблюдается более тяжелое заболевание. Предполагается, что эти дети заражаются перинатально и, вероятно, получают более высокий вирусный инокулят, возможно, посредством трансплацентарной передачи через кровь [10–12]. Могут развиться основные системные проявления, такие как некроз печени, миокардит, энцефалит, пневмония, некротический энтероколит и диссеминированное внутрисосудистое свертывание, имитирующие подавляющую бактериальную инфекцию [10–12].Смерть наступает обычно из-за печеночной недостаточности или миокардита. Среди 6 пациентов с подавляющей неонатальной энтеровирусной инфекцией в этом исследовании плеконарила 5 выжили, включая всех 4, которые лечились в течение первой недели болезни. Последствия у выживших младенцев были в основном легкими. Количество пролеченных пациентов в этом исследовании сострадательного использования слишком мало, чтобы определить, был ли результат значительно улучшен по сравнению с таковым для новорожденных, не получавших плеконарил.

Энтеровирусы давно известны как важные причины острого миокардита. Истинная частота этого заболевания неизвестна, как и истинная частота возникновения энтеровирусной этиологии. Большинство случаев миокардита, вероятно, не диагностированы (неспецифически проявляются как вирусное заболевание без кардиологических исследований или, в другом крайнем случае, как внезапная смерть без вскрытия) или, если диагноз поставлен, не имеют определенной причины. Энтеровирусы могут вызывать от 25% до 35% случаев миокардита, причина которого устанавливается на основании серологического исследования, гибридизации нуклеиновых кислот и исследований эндомиокардиальной биопсии и аутопсии на основе ПЦР [13].Новорожденные и младенцы грудного возраста особенно восприимчивы к миокардиту, связанному с вирусом Коксаки B, который сопровождает системную инфекцию этих серотипов (см. Выше). Однако в большинстве случаев это молодые люди в возрасте 20–39 лет.

В настоящем исследовании участвовали 4 пациента с миокардитом, у 3 из которых были клинические ответы с улучшением сердечной функции, временно связанное с терапией плеконарилом. Различная естественная история этого заболевания не позволяет сделать определенные выводы относительно эффективности плеконарила в случаях энтеровирусного миокардита до дальнейшего изучения пациентов.Действительно, состояние пациента 56 заметно улучшилось после приема 1 или 2 доз плеконарила, что может быть или не быть биологически правдоподобным ожиданием терапии. Более того, лечению этого заболевания мешает постинфекционное аутоиммунное повреждение сердца, так что активная вирусная инфекция больше не может быть основным патогенетическим механизмом на момент постановки диагноза [13].

В заключение, это предварительное исследование убедительно свидетельствует о том, что плеконарил обладает как клинической, так и вирусологической эффективностью у пациентов с потенциально опасными для жизни энтеровирусными инфекциями.Давно признанный плохой прогноз, связанный с энтеровирусной инфекцией у пациентов с CEMA или подавляющей неонатальной инфекцией, резко контрастирует с 75% частотой клинического ответа, наблюдаемой у пациентов с CEMA, получавших плеконарил, и выживаемостью всех 4 новорожденных, получавших плеконарил в первая неделя болезни. Аналогичные многообещающие результаты, хотя и с небольшим количеством пациентов, наблюдались в случаях миокардита, острого полиомиелита, энтеровирусных инфекций, осложняющих ТКМ, и других различных типов энтеровирусных инфекций.Плеконарил оказался безопасным и в целом хорошо переносимым.

Pleconaril был изучен в испытаниях с участием множества наиболее часто встречающихся пикорнавирусных инфекций здоровых хозяев, включая крупные испытания препарата в случаях энтеровирусного менингита у взрослых [23] и детей [24], а также в случаях респираторных вирусных инфекций (в первую очередь с риновирусы) у взрослых [25]. В этих исследованиях было обнаружено, что плеконарил обладает клиническими и вирусологическими преимуществами и имеет благоприятный профиль безопасности.

Из-за относительной редкости энтеровирусных инфекций типа, описанного в этой статье, будет трудно разработать плацебо-контролируемые испытания плеконарила в этих группах пациентов. Недавние крупные вспышки тяжелых инфекций энтеровируса 70 и энтеровируса 71 [26] дают дополнительную мотивацию для изучения плеконарила в случаях потенциально опасной для жизни энтеровирусной инфекции. Группа совместных антивирусных исследований Национального института здравоохранения недавно провела плацебо-контролируемое испытание плеконарила для лечения неонатального энтеровирусного сепсиса (Dr.Дэвид Кимберлин, личное сообщение). Доступность плеконарила для сострадательного введения пациентам с потенциально опасными для жизни инфекциями должна побудить врачей, ухаживающих за такими пациентами, знать о возможной энтеровирусной этиологии этих заболеваний и рассмотреть вопрос о терапии плеконарилом на ранней стадии заболевания.

Группа регистрации лечения Плеконарилом

Членами группы являются: М. Абзуг, Э. Аддерсон, К. Альберти, К.Ансевин, Р. Аспалтер, К. Белани, Дж. Бернадини, М. Бьен, С. Бланш, Ф. Д. Буше, М. Каппелло, Дж. Карбоне, Х. Чапел, Дж. Чатавей, Б. Кри, Г. Дэвис, Э. Доббинс, М. Элдер, Э. Фернандес-Круз, С. Фаулер, Дж. Герн, Х. Гонсалес, Г. Готтесман, Д. Гротиус, Т. Гунгор, Э. Харон, К. Хартман, С. Хассин-Бэр , S. Hedderwick, B. Herold, A. Huisoon, A. Jain, A. Jones, A. Johnston, C. Kennedy, T. Keyes, D. King, S. Kurachek, T. Kyriakides, J. Levy, M Меллон, Д. Меллор, Р. Мудгал, Б. О’Киф, Т. Обермиллер, С.Боггс, М. Олеастро, Т. Паркер, Р. Поусон, Г. Пететт, М. Поттер, Х. Прентис, Ф. Раффи, Дж. Рахал, П. Ранкин, Дж. Ромеро, С. Росс, Л. Сандерс, Ф. Шмальштайг, Р. Сегер, Б. Салливан, Дж. Тарафдер, Э. Тило, А. Томпсон, Р. Тернер, Г. Уоринг, Л. Уильямс и Дж. Зайя.

Список литературы

1.,.

Энтеровирусы: вирусы Коксаки, эховирусы и полиовирусы

,

Учебник детских инфекционных болезней

,

1998

4-е изд.

Филадельфия

WB Saunders

(стр.

1787

—

838

) 2,,.

Временные и географические структуры изолятов неполиомиелитного энтеровируса в США, 1970–1983 гг.

,

J Infect Dis

,

1986

, vol.

153

(стр.

346

—

51

) 3« и др.

Энтеровирусный менингит у взрослых

,

Clin Infect Dis

,

1998

, vol.

27

(стр.

896

—

8

) 4« и др.

Клинико-экономическое значение неполиомиелитного энтеровирусного заболевания в частной педиатрической практике

,

Педиатрия

,

1998

, т.

102

(стр.

1126

—

34

) 5« и др.

Клиническое значение энтеровирусов при тяжелых летних фебрильных заболеваниях у детей

,

Pediatr Infect Dis J

,

1999

, vol.

18

(стр.

869

—

74

) 6,,.

Хронический энтеровирусный менингоэнцефалит у пациентов с агаммаглобулинемией

,

Rev Infect Dis

,

1987

, vol.

9

(стр.

334

—

56

) 7« и др.

Диагностика энтеровирусной болезни мозга у пациентов с гипогаммаглобулинемией методом полимеразной цепной реакции

,

Clin lnfect Dis

,

1993

, vol.

17

(стр.

657

—

61

) 8,,,.

Диссеминированная инфекция Коксаки A9, осложняющая трансплантацию костного мозга

,

Pediatr Infect Dis J

,

1996

, vol.

15

(стр.

1053

—

4

) 9,,,,.

Затяжная энтеровирусная инфекция у пациента, у которого после трансплантации костного мозга развился перикардит и сердечная недостаточность

,

Clin Infect Dis

,

1996

, vol.

22

(стр.

1004

—

8

) 10,,.

Профиль энтеровирусного заболевания в первые две недели жизни

,

Pediatr Infect Dis J

,

1993

, vol.

12

(стр.

820

—

4

) 11« и др.

Инфекции, вызванные вирусом Коксаки группы B, у детей младше трех месяцев: серьезное детское заболевание

,

Rev Infect Dis

,

1983

, vol.

5

(стр.

1019

—

32

) 12.

Перинатальная эховирусная инфекция: выводы из обзора литературы о 61 случае серьезной инфекции и 16 вспышках в питомниках

,

Rev Infect Dis

,

1986

, vol.

8

(стр.

918

—

26

) 13,,,. .

Энтеровирусный миокардит и дилатационная кардиомиопатия: обзор клинических и экспериментальных исследований

,

Энтеровирусные инфекции человека

,

1995

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

14..

Менингит и энцефалит

,

Энтеровирусные инфекции человека

,

1995

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

(стр.

271

—

89

) 15,,, et al.

Заболевания, имитирующие энцефалит простого герпеса

,

JAMA

,

1989

, vol.

262

(стр.

234

—

9

) 16« и др.

Выявление и клеточная локализация последовательностей РНК энтеровирусов в спинном мозге пациентов с БАС

,

Neurology

,

2000

, vol.

54

(стр.

20

—

5

) 17,,.

Трехмерная структура полиовируса с разрешением 2,9 A

,

Science

,

1985

, vol.

229

(стр.

1358

—

65

) 18,,.

Лечение энтеровирусных инфекций человека

,

Antivir Res

,

1998

, vol.

38

(стр.

1

—

14

) 19.

Противовирусная терапия пикорнавирусных инфекций: плеконарил

,

Программа и выдержки из 15-го ежегодного симпозиума по клинической вирусологии (Клируотер, Флорида)

,

1999

Тампа, Флорида

University of South Florida Press

20.,,.

Энтеровирусы

,

Руководство по клинической микробиологии

,

1999

7-е изд.

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии Press

(стр.

990

—

8

) 21« et al.

Стойкие и смертельные эховирусные инфекции центральной нервной системы у пациентов с агаммаглобулинемией

,

N Engl J Med

,

1977

, vol.

296

(стр.

1485

—

9

) 22.

Неполиомиелитные энтеровирусы и младенцы с лихорадкой: эпидемиологические, клинические и диагностические аспекты

,

Pediatr Infect Dis J

,

1996

, vol.

15

(стр.

67

—

71

) 23« и др.

Плеконарил эффективен при энтеровирусном менингите у подростков и взрослых: рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование

,

Программа и выдержки из 39-й Международной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии

24« и др.

Пероральный плеконарил снижает продолжительность и тяжесть энтеровирусного менингита у детей

,

Программа и выдержки из Ежегодного собрания педиатрических академических обществ 1999 г.

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Pediatric Research

25,,, et al.

Лечение Плеконарилом сокращает продолжительность респираторного заболевания пикорнавирусом у взрослых

,

Программа и тезисы 39-й Международной конференции по противомикробным препаратам и химиотерапии

,

1999

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологии

26,,, et al.

Эпидемия энтеровирусной 71 инфекции на Тайване

,

N Engl J Med

,

1999

, vol.

341

(стр.

929

—

35

)

Рисунки и таблицы

Таблица 2

Таблица 2

Заметки автора

© 2001 Американского общества инфекционистов

Лечение энтеровируса | Everyday Health

Простые домашние методы лечения могут помочь в лечении большинства случаев энтеровируса.

Не существует лекарств, специально предназначенных для лечения энтеровирусной инфекции.

В большинстве случаев энтеровирус проходит самостоятельно с помощью обычных поддерживающих мер в домашних условиях, таких как отдых, жидкости и использование отпускаемых без рецепта лекарств для облегчения симптомов, таких как ибупрофен (Адвил / Мотрин) или ацетаминофен (Тайленол) для лечения симптомов. боль.

Антибиотики нельзя использовать, потому что они бесполезны против любых вирусных инфекций, включая энтеровирус.

Серьезные случаи

Однако следует обратиться за медицинской помощью, если болезнь станет серьезной.

Большинство тяжелых случаев встречается у младенцев, взрослых со слабой иммунной системой или у детей, у которых уже есть проблемы с легкими, такие как астма.

Людям, страдающим серьезными респираторными заболеваниями, может потребоваться госпитализация.

Несмотря на то, что существуют противовирусные препараты, которые можно использовать против вирусов, включая энтеровирус, ни одно из них не было доказано, что полезно против энтеровируса D68 (EV-D68) — штамма энтеровируса, ответственного за вспышку 2014 года, — согласно данным Центров по контролю за заболеваниями и Профилактика (CDC).

Профилактика

Энтеровирусы, скорее всего, передаются от одного человека другому, когда инфицированный человек кашляет, чихает или касается поверхности, к которой затем прикасаются другие.

Энтеровирусная инфекция начинается при проглатывании материала, зараженного вирусом.

Вирус размножается в пищеварительном тракте, а затем — если он не убит иммунной системой — попадает в кровоток и начинает вызывать симптомы.

Для передачи вируса новому хозяину требуется всего лишь мельчайший кусочек зараженного материала — например, капля слюны, слишком маленькая, чтобы ее можно было увидеть невооруженным глазом.

Для предотвращения распространения энтеровирусов рекомендуются те же гигиенические процедуры, что и для предотвращения распространения простуды и гриппа:

• Часто и тщательно мойте руки и пусть ваши дети поступают так же. Это особенно важно перед едой и когда вы впервые заходите в дом.
• Не прикасайтесь к глазам, носу или рту немытыми руками.
• Оставайтесь дома, если у вас есть симптомы инфекции верхних дыхательных путей.
• Оставьте детей дома, если у них есть симптомы инфекции верхних дыхательных путей.Не отправляйте их в школу или детский сад.
• Научите своих детей кашлять или чихать в плечо или локоть, чтобы защитить окружающих и избежать попадания инфекционных капель на руки.
• Не делитесь столовыми приборами, чашками, стаканами или бутылками с больным человеком.
• Продезинфицируйте твердые поверхности, к которым мог прикасаться больной, например игрушки, клавиатуры, телефоны, а также ручки дверей, смесители и туалеты со смывом.

Вакцины от энтеровирусной инфекции нет.

Вакцина против гриппа важна для защиты от вирусов гриппа, вызывающих грипп, но не защищает от энтеровирусов.

Энтеровирус и дети с астмой

Люди, страдающие астмой — состоянием, при котором определенные триггеры вызывают воспаление и сужение дыхательных путей, — в целом более уязвимы для респираторных заболеваний.

Вспышка EV-D68 в 2014 году вызвала особенно тяжелое респираторное заболевание у детей, страдающих астмой.

У CDC был особый совет для родителей детей с астмой, как подготовиться к возможности заражения EV-D68.