лечение и диагностика причин, симптомов в Москве

Общее описание

Гиперпаратиреоз является одним из самых распространенных заболеваний эндокринных органов и занимает третье место после сахарного диабета и патологии щитовидной железы. По современным данным им страдает до 1% населения, чаще женщины после 55 лет. Заболевание часто протекает скрытно, бессимптомно и обнаруживается на поздних стадиях, когда возникает вопрос о необходимости хирургического вмешательства.

Симптомы гиперпаратиреоза

Изначально при развитии гиперпаратиреоза пациенты не чувствуют ничего кроме общей слабости. Однако по мере прогрессирования заболевания появляются такие симптомы, как:

• боли в костях и суставах;
• мышечная слабость;
• утомляемость;
• снижение тонуса;
• переломы;
• проявления мочекаменной болезни, вследствие избыточной нагрузки на почки из-за необходимости повышенного выведения кальция из организма;
• желудочно-кишечные расстройства в связи с минеральными нарушениями и изменением аппетита;
• усиление атеросклеротических изменений за счет отложений кальция в стенках сосудов;
• нарушение сердечной деятельности;
• проявления язвенной болезни за счет нарушения кровоснабжения стенок слизистой различных отделов желудочно-кишечного тракта и образования пептических язв;
• психоневрологические расстройства из-за нарушений метаболизма нервных волокон.

Классификация

Первичный гиперпаратиреоз

Возникает у пациентов с опухолью околощитовидных желез (аденомой), микроскопически представляющим собой генетически однотипное очаговое разрастание ткани, затрагивается обычно всего одна околощитовидная железа.

Вторичный гиперпаратиреоз

развивается как ответ на длительное снижение уровня Са2+ в крови при недостаточности витамина D, проявлениях хронической почечной недостаточности или выраженных нарушениях всасываемости в желудочно-кишечном тракте, а также вследствие проведения у пациентов гемодиализа. Микроскопические изменения. На данном этапе еще возможен регресс заболевания при адекватной коррекции вызвавших его причин, обратное развитие морфологических изменений околощитовидных желез и стабилизации уровня ПТГ пациента.

Третичный гиперпаратиреоз

возникает при длительно существующем вторичном гиперпаратиреозе, с образованием аденом, поддающийся только хирургической коррекции.

Подход в лечении разных форм гиперпаратиреоза, показания к операции, а также объем необходимого хирургического вмешательства существенно отличаются. Определить Ваш индивидуальный план лечения могут специалисты клиники эндокринной хирургии после проведения необходимых диагностических исследований.

Диагностика

Еще до клинических проявлений у пациентов, страдающих гиперпаратиреозом, отмечаются повышение уровня кальция в биохимическом анализе крови, повышение уровня кальция мочи, повышение уровня ПТГ крови. Нередко, особенно у женщин в постменопаузе, обнаруживается недостаточность уровня витамина Д крови.

При денситометрии (исследовании костной ткани) выявляется выраженный остеопороз за счет усиления распада костной ткани под действием ПТГ.

Для визуальной идентификации и определения места расположения измененных ОЩЖ выполняется:

• УЗИ области шеи
• Сцинтиграфия околощитовидных желез, позволяющая определить гиперфункцию околощитовидных желез и установить форму заболевания (первичную или вторичную).

В настоящее время пункционная биопсия околощитовидных желёз не проводится, что связано с обычно высокой плотностью образования, часто его малым размером (до 1 см) и большим риском распада опухоли и распространения клеток околощитовидных желез по пункционному каналу, что способствует прогрессированию заболевания и усложняет дальнейшее хирургическое лечение.

Широкий спектр проявлений и вариабельность течения заболевания требуют комплексного обследования и лечения пациентов высококвалифицированными специалистами.

Однако при уже выраженных изменениях кальциево-кальциевое-фосфорного обмена даже с минимальной симптоматикой единственным вариантом продуктивного лечения является хирургическое вмешательство.

Лечение гиперпаратиреоза

При первичном гиперпаратиреозе удаляется лишь одна измененная околощитовидная железа (аденома) из небольшого разреза 1.5-2 см, позволяющего при хорошем дооперационном обследовании иметь достаточный для обнаружения опухоли обзор раны.

При вторичном и третичном гиперпаратиреозе встает вопрос о необходимости удаления всех околощитовидных желёз с дальнейшей подсадкой их фрагмента пациенту с целью обеспечения сохранения необходимого для нормального кальциевое-фосфорного обмена базового уровня ПТГ или без нее.

Прежде чем рекомендовать тот или иной вид лечения наши специалисты проводят полное обследование пациентов. При необходимости операции врач предложит оптимальный способ с учетом данных диагностики и сопутствующих заболеваний.

При лечении в неспециализированных учреждениях высок риск фрагментации опухоли, неполного удаления, а также оставления опухоли на месте, что в дальнейшем повлечет за собой необходимость повторной операции, усложненной уже наличием рубцовых изменений.

Высококвалифицированные специалисты

Специалисты Центра эндокринной хирургии ФНКЦ владеют различными методиками хирургического лечения гиперпаратиреоза и успешно проводят до 50 вмешательств на околощитовидных желёз в год.

Передовое оборудование

Современные технологии помогают проводить операции с минимальной травматизацией тканей. Использование ультразвукового скальпеля Harmonic и высокотехнологичной оптики Heine предотвращает риск развития кровотечений и сокращает сроки заживления послеоперационной раны. При локализации околощитовидных желёз в районе возвратного гортанного нерва использование интраоперационного нейромониторинга позволяет избежать повышенной травматизации и риска послеоперационных осложнений.

Реабилитация

Период реабилитации индивидуален, но чаще не превышает двух недель. Однако, в дальнейшем требуется ежегодное обследование для предупреждения развития нарушений кальциево-фосфорного обмена.

Послеоперационный период

В послеоперационном периоде всем пациентам вне зависимости от наличия проявлений симптомов снижения кальция назначается исследование уровня кальция крови для оценки результативности хирургического лечения, а также контроля возможных осложнений. Время пребывания в стационаре варьируется от суток до 3-х в зависимости от формы заболевания, данных послеоперационных анализов и характера сопутствующей патологии.

Не откладывайте диагностику и лечение заболевания! Запишитесь на прием к эндокринологам ФНКЦ ФМБА России в любое удобное для вас время, предварительно позвонив по телефону или заполнив специальную форму записи на сайте.

Гиперпаратиреоз — ПроМедицина Уфа

Гиперпаратиреоз – эндокринное заболевание, которое вызывает усиленная выработка гормонов паращитовидных желез. Болезнь занимает третье место среди всех эндокринных патологий. У женщин гиперпаратиреоз встречается в 2-3 раза чаще, чем у мужчин. Риск заболевания значительно увеличивается с возрастом.

Повышенная выработка паратгормона способствует вымыванию кальция из костей, и, соответственно увеличению его содержания в плазме крови. Происходит замена костной ткани фиброзной, появляются грубые деформации костной системы. Высокая концентрация кальция в крови приводит к формированию кальцинатов во внутренних органах. Негативнее всего это сказывается на стенках сосудов и почек. При тяжелой форме гиперпаратиреоза возможна даже смерть больного от серьезных патологий кровообращения или почечной недостаточности.

Причины

В зависимости от причины развития заболевания различают четыре вида гиперпаратиреоза.

1.Первичный гиперпаратиреоз. Наиболее часто причиной гиперпаратиреоза первичной формы является аденома одной железы.
2.Вторичный гиперпаратиреоз. Данный вид заболевания развивается в результате других болезней, которые приводят к снижению уровня кальция. Наиболее частыми причинами вторичного гиперпаратиреоза бывают нарушения  всасывания полезных веществ в желудочно-кишечной системе и тяжелая болезнь почек. Кроме того, болезнь развивается у многих пациентов, находящихся на гемодиализе, перенесших резекцию желудка, при тяжелых патологиях печени, у детей, больных рахитом.

3.Третичный гиперпаратиреоз. Причиной данного вида болезни бывает перенесенная трансплантация почки.
4. Псевдогиперпаратиреоз. Такой вид гиперпаратиреоза часто сопровождает развитие злокачественных опухолей – молочной железы, почек, легких, миеломная болезнь.

Симптомы

Гиперпаратиреоз может протекать бессимптомно и диагностироваться случайно, при обследовании.

При гиперпаратиреозе у пациента одновременно развиваются симптомы поражения различных органов и систем – язва желудка, остеопороз, мочекаменная, желчнокаменная болезни и др.

К ранним проявлениям гиперпаратиреоза относятся быстрая утомляемость при нагрузке, мышечная слабость, головная боль, возникновение трудностей при ходьбе (особенно при подъеме, преодолении больших расстояний), характерна переваливающаяся походка. Большинство пациентов отмечают ухудшение памяти, эмоциональную неуравновешенность, тревожность, депрессию. У пожилых людей могут проявляться тяжелые психические расстройства. При длительномгиперпаратиреозе кожа становится землисто-серого цвета.

На поздней стадии костного гиперпаратиреоза происходит размягчение, искривления, патологические переломы (при обычных движениях, в постели) костей, возникают рассеянные боли в костях рук и ног, позвоночнике. В результате остеопороза челюстей расшатываются и выпадают здоровые зубы. Из-за деформации скелета больной может стать ниже ростом. Патологические переломымалоболезненны, но заживают очень медленно, часто с деформациями конечностей и образованием ложных суставов.

Диагностика

Диагностикой гиперпаратиреоза могут заниматься специалисты в разных областях медицины. Это связано с разнообразием клинических форм заболевания. Диагноз первичногогиперпаратиреоза ставится при помощи:

— анамнестических данных (опроса, изучения карты больного, осмотра)
— рентгенологического исследования костей рук, ног, черепа и позвоночника
— исследования анализов крови (общий и специфические, такие как анализ уровня паратгомона, кальция, фосфора) и мочи
— исследование желудочного сока и состояния стенок желудка и двенадцатиперстной кишки (при помощи ФГДС – фиброгастродуоденоскопии)
— возможно взятие биопсии костной ткани (для точного определения процессов внутри кости, в том случае, если другие методы исследования не показали значительных отклонений)

— ультразвуковое исследование, компьютерная или магнитно-резонансная томография (для определения точной локализации очага заболевания в паращитовидных железах)

Лечение

Консервативное лечение при гиперпаратиреозе имеет два аспекта. При тяжелой и симптоматической гиперкальциемии уровень кальция необходимо снизить. Простой гидратации должно быть достаточно, чтобы концентрация кальция упала ниже 11,5 мг/100 мл (115 мг/л).

Но чаще при гиперпаратиреозе прибегают к хирургическому методу. Во время операции проводят иссечение узловых образований, а так же измененных и пораженных тканей паращитовидных желез. В случае злокачественной опухоли паращитовидных желез, после проведения хирургического лечения проводят лучевую терапию.

Для изучения всех пораженных участков после операции проводят ультразвуковое исследование и ангиографию сосудов (с применением контрастных веществ) и затем рентгенографию. У многих пациентов после операции наблюдается снижение кальция в крови, в таких случаях прописывается витамин D перорально, либо введение солей кальция внутривенно (в более тяжелых случаях). Иногда прием препаратов кальция становится длительным.

Пожилым пациентам при легкой форме болезни проводят медикаментозное лечение вместо оперативного. При этом назначаются женские половые гормоны, фосфаты.

Гиперпаратиреоз (первичный и вторичный) — диагностика и лечение в медицинском центре «Андреевские больницы

Гиперпаратиреоз — это состояние, возникающее в результате повышенной деятельности паращитовидной железы. В результате этого возникает избыточное выделение кальция в кровь.

Патология часто протекает в скрытой форме, что затрудняет диагностику. При этом у каждого тысячного человека имеется повышенная выработка кальция, связанная с патологией паращитовидной железы.

Классификация и причины гиперпаратиреоза

Специалисты выделяют первичный и вторичный гиперпаратиреоз. Первый возникает при повышенной выработке паратгормона. Это состояние обусловлено ростом аденомы железы или ее гиперплазией. Также к данной форме можно отнести патологию, связанную с наследственной предрасположенностью к заболеваниям эндокринной системы.

Вторичный гиперпаратиреоз может возникнуть при недостатке кальция в организме. Также нередко развивается при нехватке витамина D. В результате этого паращитовидная железа пытается как бы компенсировать недостаток повышенной выработкой гормона. Помимо этого, к нехватке кальция в организме может привести нарушение всасываемости кальция и витамина D в желудочно-кишечном тракте.

Симптомы гиперпаратиреоза

Все симптомы заболевания связаны с тем, что гормон паратирин способствует выводу кальция из костей. В результате этого костные ткани становятся мягкими и легко разрушаются. В то же время кальций выделяется в кровь и накапливается в мышечной ткани. При этом появляются слабость, утомляемость и болевые ощущения при нагрузке. Кроме того, образуются камни в почках, увеличение выработки мочи, постоянная жажда и повышение кислотности желудочного сока, что может привести к образованию язвенных поражений слизистой.

При посещении врача больные предъявляют также такие жалобы, как тошнота, боли в животе, слабость, головные боли. Только после оценки анализа крови становится понятна причина всех этих явлений. Поставить диагноз помогает рентгенография, на которой будут отчетливо видны изменения в костной ткани.

Диагностика гиперпаратиреоза

Постановка диагноза осуществляется после проведения исследования крови. При повышенном содержании кальция следует определить причину данного состояния. С этой целью назначается УЗИ органов эндокринной системы, а также обследование пищеварительной системы для исключения нарушения всасываемости.

Лечение гиперпаратиреоза

Способ лечения зависит от причины состояния. При наличии аденомы паращитовидной железы проводится ее хирургическое удаление. Гиперплазия тканей железы является показанием к назначению удаления нескольких долей. В крайнем случае может проводиться полное удаление железы. При этом следует отметить, что тяжелое состояние пациента, вызванное повышением кальция в крови, а также гиперкальциемический криз, являются противопоказаниями к операции. В этом случае в первую очередь следует нормализовать состояние больного. Для этого назначается форсированный диурез. Внутривенные вливания иногда продолжают в течение двух суток.

У пациентов с ненарушенной работой почек осуществляют ускоренное выведение кальция. Для этого вводят препараты натрия. При этом следует отметить, что данная терапия повышает риск образования кальцификатов в жизненно важных органах, что может стать причиной возникновения почечной и сердечно-сосудистой недостаточности.

Помимо этого, проводят симптоматическое лечение с обязательным использованием препаратов, позволяющих закрепить уровень кальция в костях и поднять его.

Исход заболевания напрямую зависит от того, когда именно начато лечение, и что явилось его причиной. При невыраженных поражениях костной системы высока вероятность полного восстановления. При поражении почек достаточно сложно добиться стойкой ремиссии без оперативного вмешательства. Прогноз гиперкальциемического криза зависит от скорости и эффективности начатых мероприятий. А.А. Щеголев1, П.Я. Филипцев2, А.А. Ларин1, В.В. Пяшин2, А.С. Сокольский2,

М.А. Коган1, Н.Б. Голованова2, О.Б. Когут1, Е.Н. Хитрова1

1 Кафедра хирургических болезней Московского факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова 2 Московский городской центр трансплантации почки

Подробно рассмотрен случай нарушения фосфорно-кальциевого обмена у пациента с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Приводятся данные лабораторных исследований, УЗИ, рентгенографии, ЭхоКГ, эзофагогастродуоденоскопии, описаны проведенные лечебные хирургические вмешательства. Обсуждаются клинические проявления первичного, вторичного, третичного гиперпаратиреоза и принципы дифференциальной диагностики с псевдогиперпаратиреозом.

Ключевые слова: гиперпаратиреоз, псевдогиперпаратиреоз, хроническая почечная недостаточность.

Вторичный гиперпаратиреоз — нарушение фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), вызываемое повышением в крови концентрации фосфора и снижением концентрации кальция, а также снижением продукции в паренхиме почек активного метаболита витамина Б — 1,25 -дигидрооксихолекальциферола (каль-цитриола). Это приводит к компенсаторному увеличению секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) и гиперплазии паращито-видных желез (обязательно всех четырех). Тяжесть клинических проявлений вторичного гиперпаратиреоза зависит от длительности терминальной стадии ХПН и эффективности профилактических мер.

Клиническое наблюдение

Больной В., 45 лет, был направлен на консультацию в клинику хирургических болезней Московского факультета РГМУ

Контактная информация: Щеголев Александр Андреевич, [email protected]

им. Н.И. Пирогова из ГКБ № 7 г. Москвы. В 2000 г. у пациента выявлен хронический гломерулонефрит и артериальная гипертензия. В 2001 г. диагностирована терминальная стадия ХПН, сформирована арте-риовенозная фистула и начата замести -тельная почечная терапия программным гемодиализом. В январе 2008 г. больной был госпитализирован в ГКБ № 7 для обследования и решения вопроса о трансплантации почки. На момент обращения за консультацией пациент состоит в листе ожидания на пересадку.

При осмотре состояние средней степени тяжести. Беспокоят мышечная слабость и кожный зуд. Телосложение нормостеническое, масса тела снижена. Кожа и видимые слизистые оболочки бледные. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы легких, хрипов нет. Артериальное давление 150/90 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Стул в норме. Функция артерио-венозной фистулы в области левого предплечья удовлетворительная.

Рис. 1. УЗИ щитовидной железы: стрелками указаны правые верхняя (а) и нижняя (б) паращито-видные железы, левые нижняя и верхняя паращитовидные железы (в).

Клинический анализ крови: гемоглобин — 112 г/л, лейкоциты — 9,8 х 109/л, тромбоциты — 357 х 109/л.

Биохимический анализ крови: мочевина — 25,8 ммоль/л (норма 2,5—6,4 ммоль/л), креатинин — 747 мкмоль/л (норма

62—115 мкмоль/л), кальций ионизированный — 0,66 ммоль/л (норма

1,17—1,29 ммоль/л), фосфор — 1,85 ммоль/л (норма 0,87—1,45 ммоль/л), щелочная фосфатаза — 510 Ед/л (норма до 270 Ед/л).

Концентрация паратиреоидного гормона в плазме — 1725 пкг/мл (норма 6,7—53,3 пкг/мл).

Рис. 2. Рентгенография стоп.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: признаки желчнокаменной болезни, хронического кальку-лезного холецистита.

УЗИ щитовидной железы (рис. 1): визуализируются образования по задней поверхности правой доли щитовидной железы максимальным диаметром до 11 мм (верхнее) и 19 мм (нижнее), по задней поверхности левой доли — до 8 мм (верхнее) и 10 мм (нижнее). Заключение: гиперплазия пара-щитовидных желез с обеих сторон.

Сцинтиграфия паращитовидных желез: признаки гиперплазии правой и левой нижних паращитовидных желез.

При рентгенографии кистей и стоп (рис. 2) выявлены признаки остеопороза.

Рентгенография грудной клетки: свежих очаговых теней не выявлено, корни структурны, плевральные полости свободны, частично запаяны. Увеличение левых и правых отделов сердца, частичное обызвествление стенок камер слева и справа. Аорта расширена, обызвествлена.

Эхокардиография: аорта, створки аортального и митрального клапанов склеро-зированы, фракция выброса 70%.

Вторичный гиперпаратиреоз при ХПН

Эзофагогастродуоденоскопия: скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, смешанный гастрит.

На основании наличия терминальной стадии ХПН, повышенного уровня ПТГ, снижения уровня ионизированного кальция, гиперплазии паращито видных желез при УЗИ, признаков остеопороза был установлен диагноз: ХПН, терминальная стадия, вторичный гиперпаратиреоз, желчнокаменная болезнь, хронический калькулез-ный холецистит. С целью лечения и для подготовки к предстоящей аллотрансплантации трупной почки больному было решено выполнить паратиреоидэктомию с обеих сторон.

31 марта 2008 г. под эндотрахеальным наркозом произведена паратиреоидэктомия верхних и нижних паращитовидных желез с обеих сторон. После мобилизации щитовидной железы по ее задней поверхности были визуализированы паращитовидные железы: верхние паращитовидные железы располагались на уровне верхних полюсов щитовидной железы, нижние — на уровне средних третей долей. Пальпаторно железы уплотнены. Произведена паратиреоидэкто-мия. Размеры правой верхней и левых верхней и нижней паращитовидных желез составили 1,0 х 1,0 х 0,5 см, правой нижней — 1,8 х 1,0 х 0,5 см, их масса — 55, 50, 55 и 65 мг. Гистологическое заключение: гиперплазия паращитовидных желез. Послеоперационный период прошел без осложнений, заживление раны — первичным натяжением. При дальнейшем наблюдении отмечалось снижение уровня ПТГ до 5 пкг/мл (от 03.04.2008).

18 июня 2008 г. пациенту произведена аллотрансплантация трупной почки слева. Функция трансплантата отсроченная, восстановление азотовыделительной функции трансплантата отмечено к 12-м суткам. В послеоперационном периоде проводилась стандартная иммуносупрессив-

ная, противоязвенная, антибактериальная и гипотензивная терапия.

Обсуждение

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена могут быть вызваны различными причинами, в том числе гиперпаратиреозом, который может носить первичный, вторичный или третичный характер. Выделяют также псевдогиперпаратиреоз, при котором избыток ПТГ продуцируется не пара-щитовидными железами, а опухолями других тканей.

Первичный гиперпаратиреоз — нарушение метаболизма кальция, развивающееся в результате повышения секреции ПТГ вследствие аденомы (81% случаев), карциномы (4%) в одной железе или гиперплазии всех четырех желез (15%). Семейный гиперпа-ратиреоз может быть частью множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (она также включает образования гипофиза, ос-тровково-клеточные опухоли поджелудочной железы и гипергастринемию с рецидивирующей пептической язвой — синдром Золлингера—Эллисона) или 2-го типа, когда гиперпаратиреоз развивается при наличии феохромоцитомы и медуллярной карциномы щитовидной железы.

При первичном гиперпаратиреозе повышенная продукция ПТГ является следствием поражения на уровне самих паращито-видных желез (доброкачественная или злокачественная опухоль), в результате чего усиливается резорбция костной ткани остеокластами и повышается концентрация кальция в крови. При этом также снижается выделение кальция с мочой, а через стимулирование образования кальцитриола ПТГ повышает всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте.

Наиболее ранние симптомы первичного гиперпаратиреоза неспецифичны. У больных отмечаются быстрая утомляемость, головная боль, общая и мышечная слабость, затруднения при ходьбе, особенно при

Случай из практики

подъеме по лестнице, характерная переваливающаяся (“утиная”) походка из-за слабости мышц. У большинства пациентов наблюдается поражение нервной системы: нарушение памяти, эмоциональная неустойчивость, тревога, депрессия.

Симптомами первичного гиперпарати-реоза могут быть боли в костях, преимущественно длинных трубчатых, деформация конечностей, малоболезненные и длительно консолидирующиеся патологические переломы.

Часто возникают мочекаменная болезнь и полиурия. Как правило, камнеобразова-ние бывает двухсторонним, часто рецидивирующим, в большом проценте наблюдений образуются коралловидные камни. Мочекаменная болезнь, обусловленная первичным гиперпаратиреозом, характеризуется тяжелым течением, частыми приступами почечной колики и нередко осложняется почечной недостаточностью.

Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта могут включать язву желудка и двенадцатиперстной кишки, желчнокаменную болезнь, хронический кальку-лезный холецистит. Наиболее тяжело, нередко с летальным исходом, протекает при первичном гиперпаратиреозе панкреатит.

Один из самых частых симптомов первичного гиперпаратиреоза — артериальная гипертензия, которую связывают с непосредственным действием избытка ионов кальция на сосудистый тонус.

Вторичный гиперпаратиреоз и связанные с ним нарушения фосфорно-кальциевого обмена осложняют течение ХПН. Гипер-фосфатемия, возникающая при уменьшении клубочковой фильтрации на 25%, подавляет синтез кальцитриола, что, в свою очередь, тормозит всасывание кальция в кишечнике и снижает его уровень в крови. Гипокальциемия и гиперфосфатемия вызывают компенсаторное увеличение продукции ПТГ, направленное на нормализацию уровней кальция и фосфора в крови. ПТГ тормозит выделение кальция и повы-

шает экскрецию фосфора, а также усиливает резорбцию костной ткани. При вторичном гиперпаратиреозе концентрация кальция в крови либо снижена, либо в пределах нормы, но никогда не бывает повышенной. Концентрация в крови кальцитонина — гормона, вырабатываемого С-клетками щитовидной железы и являющегося физиологическим антагонистом ПТГ, снижена.

При вторичном гиперпаратиреозе наблюдается кожный зуд, связанный с гипер-фосфатемией. Висцеральные кальцифика-ты имеются примерно у 40% больных ХПН, подвергающихся диализу, и у 11% больных в преддиализной стадии. Кальци-фикаты образуются по ходу сосудов и в рыхлой соединительной ткани стромы внутренних органов и мышц. Места кальцификации могут быть различными: артерии, глазные яблоки (роговица и конъюнктива), околосуставные ткани (нодулярные, тумо-розные кальцификаты), кожа и подкожная клетчатка, а также внутренние органы (в основном сердце, легкие, почки и желудок). Метастатическая кальцификация может вызвать тяжелое осложнение — так называемую кальцифилаксию, когда наблюдается кальцификация мелких сосудов с возникновением ишемии. Часто возникает ишемическое повреждение периферических отделов конечностей, которое вначале проявляется цианозом, позже переходящим в некроз.

Третичный гиперпаратиреоз развивается в результате прогрессирования вторичного гиперпаратиреоза, когда на фоне стимуляции всех паращитовидных желез в одной из них происходят морфологические изменения, приводящие к трансформации нормальной, но гиперплазированной ткани в аденому паращитовидной железы, деятельность которой уже не регулируется механизмами обратной связи.

У описываемого пациента клиническая картина была обусловлена явлениями вторичного гиперпаратиреоза, связанного с длительным стажем ХПН: наблюдались

Вторичный гиперпаратиреоз при ХПН

кожный зуд, гипокальциемия, гиперфос-фатемия, повышение уровня ПТГ, остео-пороз. Признаки кальцификации внутренних органов выявлялись при рентгенографии и эхокардиографии. В сложившейся ситуации перед решением вопроса об аллотрансплантации почки было необходимо лечение вторичного гиперпаратиреоза.

Дифференциальная диагностика гипер-паратиреоза проводится с псевдогиперпа-ратиреозом. Эктопическая секреция ПТГ возникает при злокачественных опухолях неэндокринных тканей, продуцирующих ПТГ (наиболее часто — при раке почки и бронхогенном раке). Кроме того, повышение уровня ПТГ в крови выявляется при гиповитаминозе Б, энтерогенной тетании и тетании беременных. Для большинства больных с метастазами в кости характерно повышенное содержание ПТГ в крови в сочетании с гиперкальциемией.

Методика хирургического лечения может отличаться от примененной у данного пациента: возможна аутотрансплантация фрагмента гиперплазированной паращито-видной железы в подкожную клетчатку предплечья. Это позволяет избежать возможного гипопаратиреоза, но риск реци-

дива вторичного гиперпаратиреоза закономерно возрастает.

Литература

Калинин А.П. Диагностика первичного гиперпаратиреоза // Медицинская газета. 2001. № 88.

Метаболические болезни костей [Пер. О. Хабиб] // Consilium medicum. 2000. Т 2. № 6. C. 236-238.

Нарушение фосфорно-кальциевого обмена у больных хронической почечной недостаточностью // Нефрология и диализ. 2002. Т 4. № 3. C. 10-14.

Рекина И.В. Профилактика потери костной ткани у больных с трансплантацией почки. М., 1999.

Черенько С.МПервичный гиперпаратиреоз: современный взгляд на распространенность, диагностику и хирургическое лечение // Здоровье Украины. 2007. № 22/1. С. 50-51, 53.

Dorsch O. Use of cinacalcet in a patient on longterm dialysis with end-stage renal failure and refractory secondary hyperparathyroidism // Nephrol. Dial. Transplant. 2007. V. 22. P. 637-640.

Harrison’s Principles of Internal Medicine / Eds. Isselbacher K.J., Braunwald E., Wilson J.D. et al. 13th ed. N.Y.: McGraw-Hill, 1994.

Secondary Hyperparathyreosis Associated with Chronic Renal Insufficiency А.А. Schegolev, P.Ya. Filiptsev, А.А. Larin, V.V. Pyashin, AS. Sokolsky,

М.А. Kogan, N.B. Golovanova, О.B. Kogut, and Е.N. Khitrova

The case of the disturbances of phosphorus-calcium metabolism in patient with chronic renal insufficiency is discussed. Results of laboratory analyses, ultrasound investigation, X-ray investigation, echocardiography, esopha-gogastroscopy are presented. Performed surgical operations are described. Clinical symptoms of primary, secondary and tertiary hyperparathyreosis are discussed together with principles of differential diagnosis with pseudo-hyperparathyreosis.

Key words: hyperparathyreosis, pseudo-hyperparathyreosis, chronic renal insufficiency.

Трудности дифференциальной диагностики между первичной и вторичной формами гиперпаратиреоза | Мокрышева

Актуальность

Гиперпаратиреоз – клинический синдром, возникающий вследствие гиперпродукции паратиреоидного гормона (ПТГ) в результате первичного поражения околощитовидных желез (ОЩЖ) либо на фоне нарушения фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма различного генеза. Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) возникает в результате автономной продукции ПТГ опухолью ОЩЖ и сопровождается повышением уровня кальция сыворотки крови. Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) является результатом компенсаторного повышения продукции ПТГ в ответ на снижение уровня кальция в сыворотке крови. Третичный гиперпаратиреоз (ТГПТ) возникает в результате автономного избыточного выделения ПТГ при прогрессировании ВГПТ.

Наиболее частыми причинами вторичного гиперпаратиреоза являются: хроническая болезнь почек (ХБП), дефицит витамина D или нарушение его метаболизма, синдром мальабсорбции при патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Дефицит витамина D, по данным Российских клинических рекомендаций, определяется как концентрация 25(ОН)витамина D менее 20 нг/мл (5 нмоль/л), недостаточность – от 20 до 30 нг/мл (от 50–75 нмоль/л), адекватные уровни – 30–100 нг/мл (75–150 нмоль/л).

Патогенез вторичного гиперпаратиреоза – сложный и многофакторный процесс. Ведущими факторами, приводящими к развитию ВГПТ, являются дефицит витамина D и кальцитриола, снижение активности кальцийчувствительных (СaSR) и витамин-D-чувствительных (VDR) рецепторов в ОЩЖ, резистентность костной ткани к кальциемическому эффекту ПТГ, фактору роста фибробластов 23 (FGF-23) и др.

При ВГПТ, в случае длительного некомпенсированного течения, развивается гиперплазия клеток ОЩЖ [1]. Первоначально наблюдается диффузный, поликлональный рост клеток (диффузная гиперплазия). При длительной гиперстимуляции происходит активация моноклонального роста быстро пролиферирующих клеток (узловая, нодулярная гиперплазия) [2]. Отдельные группы клеток ОЩЖ пролиферируют более активно, формируя небольшие узелковые образования, которые продолжают увеличиваться в объеме и в последующем инкапсулируются. Данные узелковые образования формируются из более плотно, чем при диффузной гиперплазии, сгруппированных клеток с крупными ядрами и большим количеством секреторных гранул [2]. Диффузная гиперплазия прогрессирует в узловую через стадию диффузной гиперплазии с ранними узловыми изменениями, характеризующуюся формированием мелких узелков без фиброзной ткани. Считается, что узловая гиперплазия является результатом прогрессирования диффузной гиперплазии и характеризуется более агрессивной пролиферацией клеток, сходной с аденоматозными изменениями при ПГПТ [3].

Развитие гиперплазии не только приводит к увеличению объема ОЩЖ, но также меняет свойства железы, ведущие к нарушению нормальной продукции и секреции ПТГ. Уже при диффузной гиперплазии при ВГПТ отмечено статистически значимое уменьшение плотности CaSR и рецепторов витамина D (VDR) по сравнению со здоровой тканью [4].

Стоит отметить, что CaSR, открытый в 1993 г. в лаборатории Brown and Hebert, представляет собой поверхностный рецептор белковой природы, состоящий из 1078 аминокислот и относящийся к суперсемейству G-белков сопряженных рецепторов [5]. Поверхностный домен CaSR ответственен за взаимодействие с ионами кальция сыворотки крови, что приводит к активации рецептора. VDR является членом семейства стероидных (ядерных) рецепторов. В ОЩЖ активация кальцитриолом VDR приводит к снижению синтеза ПТГ и опосредованно – к снижению его секреции [6]. С другой стороны, активация VDR на главных клетках ОЩЖ повышает экспрессию кальцийчувствительных рецепторов через повышение транскрипции гена CaSR [7].

Узловая пролиферация ассоциируется с более значимым снижением экспрессии этих рецепторов и снижением чувствительности к ингибирующему действию кальция и кальцитриола на секрецию ПТГ [8, 9]. Вследствие низкой экспрессии CaSR в ОЩЖ снижается способность внеклеточного кальция к подавлению секреции ПТГ и увеличивается синтез гормона [10]. Снижение количества и чувствительности VDR приводит к подавлению супрессивного эффекта кальцитриола на синтез и секрецию ПТГ, что сопровождается развитием гиперсекреции ПТГ и уменьшением количества CaSR [11]. Патогенез формирования диффузной и узелковой гиперплазии ОЩЖ при ВГПТ представлен на рис. 1.

Рис. 1. Развитие диффузной и узелковой гиперплазии ОЩЖ (по материалам [12])

Важное место в развитии гиперпластических процессов в клетках ОЩЖ в настоящее время отводится увеличению экспрессии в паратиреоидной ткани трансформирующего фактора роста α и его рецепторов [13], а также рецепторов эпидермального фактора роста [14].

В связи с развитием гиперплазии ОЩЖ при ВГПТ мы часто сталкиваемся с ошибочной диагностикой ПГПТ, так как четких топических различий аденома и гиперплазия ОЩЖ не имеют, а большие размеры выявляемых образований часто расцениваются врачами как признак аденомы. В исследовании А.М. Артемовой и соавт. было показано, что у 3 пациентов из 80 обследуемых с ВГПТ на фоне ХБП по данным эхографии выявлено значительное преобладание в размерах одной или двух ОЩЖ над остальными, при этом наибольший размер был более 2 см [15]. Таким образом, постановка диагноза ПГПТ не должна основываться только на выявлении повышенного содержания ПТГ в сочетании с признаками объемного образования ОЩЖ. Диагностическими критериями ПГПТ в первую очередь должны быть лабораторные показатели – гиперкальциемия в сочетании с повышением паратиреоидного гормона. При этом гиперкальциемия должна быть подтверждена более чем один раз, прежде чем больному будет назначено расширенное обследование. Следует помнить, что повышенный уровень общего кальция может быть следствием гемоконцентрации, например, при гиперальбуминемии, и сопровождаться при этом нормальным уровнем ионизированного кальция [16].

Для дифференциальной диагностики между первичной и вторичной формами гиперпаратиреоза проводится пробное лечение препаратами нативной или активной формы витамина D. При вторичном гиперпаратиреозе это лечение приводит к нормализации уровня ПТГ на фоне восполнения недостатка кальция в крови и в моче. ПГПТ не будет характеризоваться значительными изменениями ПТГ, но существует риск развития или прогрессирования гиперкальциемии [17].

С целью лечения ВГПТ применяется терапия нативным витамином D и/или его активными метаболитами. Дозы зависят от тяжести заболевания, риска возникновения побочных эффектов и их подбирают индивидуально. Возможно использование различных режимов введения: постоянный (ежедневный) и интермиттирующий (большие дозы препарата дискретно). Интермиттирующий режим в свою очередь может осуществляться как пероральными формами, так и препаратами для внутривенного введения. Целью терапии являются достижение нормокальциемии и нормофосфатемии, нормализация или оптимизация – при ХБП уровня ПТГ, а также снижение пролиферации клеток ОЩЖ [18].

В работе M. Fukagawa и соавт. было показано, что назначение активных метаболитов витамина D в интермиттирующем режиме – по 4 мкг кальцитриола 2 раза в неделю – приводит к уменьшению объема околощитовидных желез на 40% от исходного уровня до начала лечения. Исследование проводилось у пациентов с ВГПТ вследствие ХБП5, находящихся на гемодиализе, в течение 12 нед. Через 12 нед терапии зафиксировано значимое снижение уровня ПТГ (с 108,0±13,8 пмоль/л до 44,1±8,3) и объема ОЩЖ (с 0,87±0,32 см3 до 0,51+/-0,23). [19] Эти данные подтверждают, что применение активных метаболитов витамина D у пациентов с ВГПТ может приводить не только к снижению уровня ПТГ, но и к регрессу гиперплазии ОЩЖ. При этом необходимо учитывать, что увеличение объема железы более 0,5 см3 (более 1 см в диаметре) в ряде случаев может быть сопряжено с резистентностью к лечению, так как в большинстве случаев уже имеется узелковая (нодулярная) гиперплазия ОЩЖ с меньшим количеством экспрессируемых VDR. [20]

В клинической практике встречаются случаи, когда проведение дифференциальной диагностики между первичным и вторичным гиперпаратиреозом вызывает немалые трудности. Представляем клинический случай пациентки с диагнозом вторичного гиперпаратиреоза на фоне дефицита витамина D, объемным образованием правой нижней ОЩЖ более 1 см в диаметре, с положительной динамикой уровня ПТГ, а также полной редукцией образования ОЩЖ на фоне длительной пероральной терапии активными метаболитами витамина D.

Описание случая

Больная С., 67 лет, в 2004 г. обратилась к врачу с жалобами на жажду, учащенное мочеиспускание, боли в спине, выраженную слабость. В анамнезе: наличие мочекаменной болезни (МКБ), длительно существующей язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хронического панкреатита.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

При обследовании зафиксировано однократное повышение ПТГ до 277 пг/мл (норма 15–65 пг/мл), общего кальция – до 3,17 ммоль/л (норма 2,15–2,55 ммоль/л). По результатам дополнительного инструментального обследования выявлены: ультразвуковые признаки образования правой нижней ОЩЖ размерами 1,9×1,5×1,5 см, пониженной эхогенности; остеопороз в шейке бедра со снижением минеральной плотности кости (МПК) до -2,5 SD по Т-критерию по данным рентгеновской денситометрии, микронефролитиаз (гиперэхогенные включения диаметром 2–4 мм с акустическими тенями) по данным УЗИ почек. Эндокринологом по месту жительства заподозрен диагноз ПГПТ, костно-висцеральной формы, остеопороза смешанного генеза (гиперпаратиреоидный, постменопаузальный). С целью лечения была назначена терапия этидроновой кислотой (Ксидифон) 20% 50 мл, 2 курса. Для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения рекомендована консультация хирурга-эндокринолога.

В январе 2007 г. на фоне сохраняющихся жалоб на выраженную жажду, полиурию, никтурию, боли в спине, сильную слабость, повышенное потоотделение, боли в костях и суставах для оценки динамики на фоне консервативного лечения бисфосфонатами пациентка госпитализирована в ФГБУ ЭНЦ. По результатам обследования подтверждено наличие гиперпаратиреоза (ПТГ 184,6 пг/мл) с нормокальциемией (кальций общ. 2,39 ммоль/л, кальций ион. 1,03 ммоль/л (норма 1,03–1,29 ммоль/л)) и нормофосфатемией (фосфор 0,95 ммоль/л (норма 0,87–1,45 ммоль/л)) в сочетании со сниженной экскрецией кальция в суточной моче (1,12 ммоль/сут (норма 2,5–8,0 ммоль/сут)). Маркеры костного метаболизма находились в пределах референсных значений (остеокальцин 16,6 нг/мл (норма 15,0–46,0 нг/мл), β-кросс Лапс 0,2 нг/мл (норма 0,01–0,6 нг/мл), щелочная фосфатаза (ЩФ) 237 ед/л (норма 0–270 ед/л)). С целью топической диагностики выполнено УЗИ ОЩЖ – эхографические признаки объемного образования правой нижней ОЩЖ размером 1,9×1,5×1,5 см. При сцинтиграфии с 99Tc выявлен очаг патологической гиперфиксации радиофармпрепарата правой нижней ОЩЖ. Для оценки динамики костных нарушений на фоне консервативного лечения бисфосфонатами (этидроновая кислота) выполнена остеоденситометрия 3 отделов скелета: в проксимальном отделе бедренной кости отмечалось наличие положительной динамики по сравнению с исследованием в 2004 г. (neck -0,9 SD; total 0,0 SD по Т-критерию), в поясничном отделе позвоночника снижения костной массы выявлено не было (L1-L4 -0,5 SD), однако обнаружен остеопороз в лучевой кости, ранее не обследованной (radius 33% -2,8 SD; total -1,6 SD). При анализе степени выраженности висцеральных нарушений подтверждено наличие у пациентки язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хронического панкреатита, при этом нарушений со стороны почек выявлено не было – креатинин 71 мкмоль/л (СКФ по EPI 75,19 мл/мин/1,73 м2), указания на нефрокальциноз и нефролитиаз по данным УЗИ и КТ почек отсутствуют.

Таким образом, диагноз ПГПТ в процессе госпитализации был отвергнут, и диагностирован ВГПТ. С целью его подтверждения начато лечение препаратами активных метаболитов витамина D – альфакальцидол 1 мкг в сутки под контролем показателей биохимического анализа крови (кальций общий и ионизированный, фосфор, ЩФ, креатинин с расчетом СКФ 1 раз в месяц). Лечение бисфосфонатами (этидроновая кислота) было прекращено.

При динамическом контроле, через 6 мес от начала приема альфакальцидола, отмечено улучшение общего состояния пациентки, проявляющееся в уменьшении интенсивности болей в костях и суставах, проявлений инсипидарного синдрома. В это же время при лабораторном контроле определялась нормализация уровней ПТГ (16,5 пг/мл), уровень общего кальция был несколько повышен до 2,59 ммоль/л (кальций ион. 1,18 ммоль/л), сохранялась нормофосфатемия (фосфор 1,2 ммоль/л), восстановился нормальный уровень экскреции кальция (кальций в суточной моче 7,77 ммоль/сут), креатинин 75 мкмоль/л (СКФ 69,88 мл/мин/1,73 м2). Показатели костного обмена в референсном диапазоне (остеокальцин 13,7 нг/мл, β-кросс Лапс 0,02 нг/мл, ЩФ 212 ед/л). По данным УЗИ ОЩЖ отмечалась небольшая положительная динамика размеров образования – 1,7×1,4×1,3 мм. По денситометрии в целом динамики не было: в проксимальном отделе бедренной кости (neck -0,7 SD; total 0,4 SD), в поясничном отделе позвоночника (L1-L4 -0,4 SD) и в лучевой кости (radius 33% -2,7 SD; total -2,0 SD).

Учитывая эффективность применения активных метаболитов витамина D (клиническую и лабораторную) – достижение нормального содержания ПТГ, подтвержден диагноз ВГПТ на фоне дефицита витамина D и рекомендовано продолжить терапию – альфакальцидол 1 мкг в сутки.

До 2008 г. сохранялась компенсация основного заболевания (ПТГ 42,3 пг/мл). В июле 2009 г. пациентка дважды перенесла тяжелую пневмонию и в связи с тяжестью состояния самостоятельно прекратила прием препаратов активных метаболитов витамина D (не принимала в течение 6 мес). При отмене препарата вновь развился гиперпаратиреоз на фоне гипокальциурии – повышение ПТГ до 165,1 пг/мл при сохранении нормокальциемии (кальций общ. 2,29 ммоль/л, кальций ион. 1,01 ммоль/л), нормофосфатемии (фосфор 0,8 ммоль/л). При обращении к эндокринологу эпизод был расценен как компенсаторная реакция организма на сниженное поступление кальция на фоне дефицита витамина D и рекомендовано возобновление терапии альфакальцидолом в прежней дозировке 1 мкг в сутки, к терапии были добавлены препараты кальция (кальция карбонат в дозе 1500 мг/сут).

В период с 2011 по 2015 гг. пациентка амбулаторно продолжала наблюдаться в ФГБУ ЭНЦ. Уровень ПТГ (24–47,8–33,4 пг/мл), а также показатели фосфорно-кальциевого обмена находились в пределах референсных значений, нормализовался уровень кальция в суточной моче (3,46-4,33 ммоль/сут) (табл. 1). При оценке динамики размеров образования околощитовидной железы при помощи УЗИ была выявлена существенная положительная динамика с ежегодным уменьшением размера образования до полного отсутствия его визуализации на УЗИ ОЩЖ в 2015 г. (табл. 2). По данным ежегодного контроля МПК при помощи рентгеновской двухэнергетической абсорбциометрии (DEXA) также зафиксирована положительная динамика с приростом МПК в дистальном отделе лучевой кости (DEXA 2015: radius total -1,4 SD; radius 33% -2,0 SD), в поясничном отделе позвоночника до +0,6 SD по Т-критерию и в проксимальном отделе бедренной кости до +0,2 во всем бедре и -1,2 SD по Т-критерию в шейке бедра – данных за остеопороз не обнаружено.

Таблица 1. Динамика лабораторных показателей на фоне лечения

Показатели	N	2004 г.	2007 г.	2008 г.(на фоне приема Альфакальцидола 1 мкг)	2009 г.(при отмене препарата на 6 мес)	2015 г.(на фоне терапии альфакальцидолом 1 мкг + кальция карбонат 1500 мг)
ПТГ, пг/мл	15–65	277	184,6	42,3	165,1	33,4
Кальций общ., ммоль/л	2,15–2,55	3,17	2,39	2,3	2,29	2,49
Кальций ион., ммоль/л	1,03–1,29		1,03	1,14	1,01	1,14
Фосфор, ммоль/л	0,87–1,45		0,95	0,89	0,8	1,01
ЩФ, ед/л	0–270		237		349,8
Кальций в суточной моче, ммоль/сут	2,5–8,0		1,12	7,77	1,11	4,33
L1–L4, %			+2		–5	+16
Femur total, %			+6	+3	–3	+12
Femur neck, %			+3	+3	–2	+8
Radius total,%			–3	+8	–5	+6

Таблица 2. Динамика размеров образования ОЩЖ по данным УЗИ.

Годы	2006	2007	2008	2009	2011	2012	2015
Размеры образования, мм	19*15*15	17*14*13	16*14*13	13*12*8	13*10*7	11*7*5	Не визуализируется

В настоящий момент пациентка продолжает наблюдаться в ФГБУ ЭНЦ, активной клинической симптоматики не наблюдается, терапия продолжается в прежнем объеме.

Обсуждение

За годы наблюдений у данной пациентки на фоне терапии активными метаболитами витамина D изменялся размер образования – уменьшение на 2–3 мм в год (по данным УЗИ ОЩЖ от 2012 г.). Нормализация уровня паратиреоидного гормона, а также регрессия образования ОЩЖ связаны с восполнением дефицита витамина D, что, вероятнее всего, привело к восстановлению количества и чувствительности VDR и CaSR, активации ингибирующего влияния кальцитриола на синтез и секрецию ПТГ, восстановлению нормального уровня кальция крови и подавлению им выработки ПТГ. Несмотря на большие размеры образования (около 2 см на момент выявления), сочетание с мочекаменной и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, в данном клиническом случае речь шла не об истинной аденоме околощитовидной железы, а о гиперплазии на фоне хронической гиперстимуляции продукции ПТГ.

Заключение

Таким образом, данный клинический случай демонстрирует прежде всего необходимость неоднократного подтверждения гиперкальциемии, с исключением всех возможных вторичных причин ее развития, до постановки диагноза ПГПТ.

Неверная постановка диагноза может привести к применению необоснованного хирургического вмешательства и возникновению послеоперационного рецидива гиперпаратиреоза при отсутствии патогенетического лечения.

В данном случае своевременное (пусть и отсроченное) грамотное дообследование и лечение позволило не только предотвратить применение неверной тактики, но и добиться регресса имевшейся гиперплазии ОЩЖ.

Дополнительная информация

Согласие пациента

Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Ожирение и метаболизм».

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

1. Slatopolsky E, Finch J, Denda M, et al. Phosphorus restriction prevents parathyroid gland growth. High phosphorus directly stimulates PTH secretion in vitro. J Clin Invest. 1996;97(11):2534-2540. doi: 10.1172/jci118701.

2. Drüeke TB. Cell biology of parathyroid gland hyperplasia in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol. 2000;11(6):1141-1152.

3. Demiralay E. Comparison of Proliferative Activity in Parathyroid Glands in Primary and Secondary Hyperparahyroidism. Acta Endocrinologica (Bucharest). 2011;7(4):513-522. doi: 10.4183/aeb.2011.513.

4. Latus J, Lehmann R, Roesel M, et al. Analysis of a-Klotho, Fibroblast Growth Factor-, Vitamin-D and Calcium-Sensing Receptor in 70 Patients with Secondary Hyperparathyroidism. Kidney Blood Press Res. 2013;37(1):84-94. doi: 10.1159/000343403.

5. Kifor O, Diaz R, Butters R, et al. The Calcium-sensing Receptor Is Localized in Caveolin-rich Plasma Membrane Domains of Bovine Parathyroid Cells. J Biol Chem. 1998;273(34):21708-21713. doi: 10.1074/jbc.273.34.21708.

6. Silver J, Naveh-Many T, Mayer H, et al. Regulation by vitamin D metabolites of parathyroid hormone gene transcription in vivo in the rat. J Clin Invest. 1986;78(5):1296-1301. doi: 10.1172/jci112714.

7. Canaff L, Hendy GN. Human Calcium-sensing Receptor Gene. J Biol Chem. 2002;277(33):30337-30350. doi: 10.1074/jbc.M201804200.

8. Gogusev J, Duchambon P, Hory B, et al. Depressed expression of calcium receptor in parathyroid gland tissue of patients with hyperparathyroidism. Kidney Int. 1997;51(1):328-336. doi: 10.1038/ki.1997.41.

9. Yano S, Sugimoto T, Tsukamoto T, et al. Association of decreased calcium-sensing receptor expression with proliferation of parathyroid cells in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2000;58(5):1980-1986. doi: 10.1111/j.1523-1755.2000.00370.x.

10. Canadillas S. Calcium-Sensing Receptor Expression and Parathyroid Hormone Secretion in Hyperplastic Parathyroid Glands from Humans. J Am Soc Nephrol. 2005;16(7):2190-2197. doi: 10.1681/asn.2004080657.

11. McCann LM, Beto J. Roles of Calcium-Sensing Receptor and Vitamin D Receptor in the Pathophysiology of Secondary Hyperparathyroidism. J Ren Nutr. 2010;20(3):141-150. doi: 10.1053/j.jrn.2010.01.004.

12. Tominaga Y, Takagi H. Molecular genetics of hyperparathyroid disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1996;5(4):336-341. doi: 10.1097/00041552-199607000-00008.

13. Dusso AS, Sato T, Arcidiacono MV, et al. Pathogenic mechanisms for parathyroid hyperplasia. Kidney Int. 2006;70:S8-S11. doi: 10.1038/sj.ki.5001595.

14. Артемова А.М., Сморщок В.Н., Кузнецов Н.С., Бельцевич Д.Г. Возможности УЗ-томографии в диагностике вторичного гиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности.// Нефрология и диализ. – 2001. – Т.3. – № 2. – C. 147-161. [Artemova AM, Smorshchok VN, Kuznetsov NS, Bel’tsevich DG. Vozmozhnosti UZ-tomografii v diagnostike vtorichnogo giperparatireoza pri khronicheskoy pochechnoy nedostatochnosti. Nefrologiya i dializ 2001;3(2):147-161. (In Russ.)]

15. Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Кузнецов Н.С., и др. Клинические рекомендации Первичный гиперпаратиреоз: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. //Проблемы Эндокринологии. – 2016. – Т. 62. – №6. – C. 40-77. [Dedov II, Melnichenko GA, Mokrysheva NG, et al. Primary hyperparathyroidism: the clinical picture, diagnostics, differential diagnostics, and methods of treatment. Problems of Endocrinology. 2017;62(6):40-77. (In Russ)] doi: 10.14341/probl201662640-77

16. Мокрышева Н.Г. Первичный гиперпаратиреоз (эпидемиология, клиника, современные принципы диагностики и лечения): Дис. … док. мед. наук. –Москва; 2011. [Mokrysheva NG. Pervichnyi giperparatireoz (epidemiologiya, klinika, sovremennye printsipy diagnostiki i lecheniya) [dissertation]. Moscow; 2011. (In Russ).]

17. Kremer R, Bolivar I, Goltzman D, Hendy GN. Influence of Calcium and 1,25-Dihydroxycholecalciferol on Proliferation and Proto-Oncogene Expression in Primary Cultures of Bovine Parathyroid Cells*. Endocrinology. 1989;125(2):935-941. doi: 10.1210/endo-125-2-935.

18. Regression of Parathyroid Hyperplasia by Calcitriol-Pulse Therapy in Patients on Long-Term Dialysis. N Engl J Med. 1990;323(6):421-422. doi: 10.1056/nejm199008093230617.

19. Fukagawa M, Kitaoka M, Yi H, et al. Serial Evaluation of Parathyroid Size by Ultrasonography Is Another Useful Marker for the Long-Term Prognosis of Calcitriol Pulse Therapy in Chronic Dialysis Patients. Nephron. 2008;68(2):221-228. doi: 10.1159/000188261.

Лечение минерально-костных нарушений при хронической болезни почек. Клиническая фармакология и терапия

На протяжении последних двух десятилетий накоплено достаточно данных о распространенности, факторах риска развития и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП), которую считают «пандемией» XXI века. Течение и прогноз ХБП во многом зависят от своевременного выявления и устранения факторов, которые способствуют ускорению нефросклероза и развитию сердечно-сосудистых осложнений [1]. У пациентов с ХБП и почечной недостаточностью, т.е. снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ≤60 мл/мин/1,73 м², начинает повышаться уровень фосфора в крови [2]. Для предотвращения развития гиперфосфатемии остеоциты секретируют фактор роста фибробластов 23 (Fibroblast Growth Factor-23, FGF-23), который связывается с FGF-рецептором 1-го типа (FGF-R1) и активирует его. FGF-R1 функционирует совместно с трансмембранным белком Klotho в почечных канальцах как рецепторный комплекс Klotho-FGF [3]. Взаимодействие между FGF-23, Klotho и FGF-R1 блокирует образование фермента α1-гидроксилазы в почках (снижается образование кальцитриола) и уменьшает экспрессию натрий-фосфорных котранспортеров 2-го типа, обеспечивающих реабсорбцию фосфора в проксимальных канальцах почек. Это препятствует развитию гиперфосфатемии на начальных стадиях ХБП [46]. Однако при снижении СКФ менее 50 мл/мин/1,73м² этот компенсаторный механизм теряет способность поддерживать должный уровень фосфора в крови, так как почки не могут обеспечивать адекватное выведение фосфора с мочой, что приводит к гиперфосфатемии [7,8]. Для нормализации уровня фосфора в крови FGF-23 продолжает блокировать α1-гидроксилазу, что обеспечивает стойкое снижение уровня кальцитриола [9]. Кроме того, снижение продукции кальцитриола вызывают и другие факторы, такие как нарушение функции почечных канальцев (место образования активной формы витамина Д), повышение в крови уровня уремических токсинов, развитие метаболического ацидоза, недостаточное поступление предшественников кальцитриола с пищей [8]. Снижение уровня витамина Д способствует развитию гипокальциемии. Гипокаль цие мия, уменьшение концентрации кальцитриола и гиперфосфатемия приводят к стойкому повышению синтеза и секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) в результате активации клеток околощитовидных желез (ОЩЖ) [8,9]. Конечным этапом указанных патофизиологических процессов является гиперплазия ОЩЖ, которая сопровождается повышенной выработкой ПТГ и, соответ ственно, развитием вторичного гиперпаратиреоза на фоне ХБП [10]. В итоге, происходит активация процессов резорбции костной ткани вследствие повышения уровня ПТГ в крови, нарушаются процессы костного ремоделирования и снижается минеральная плотность костной ткани. Серьезным проявлением вторичного гиперпаратиреоза является кальцификация мягких тканей и сосудов. В ранее опубликованных исследованиях было установлено, что по мере повышения уровня ПТГ у пациентов с ХБП отмечается повышение уровня кальция и фосфора в крови, а также индекса кальцификации коронарных артерий и ригидности сосудов, что приводит к увеличению риска атеросклеротических и атеротромботических событий [4,5].

В 2006 году по инициативе KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) было введено понятие МКН-ХБП.

В основе этой патологии лежит системное нарушение минерального и костного обмена, которое проявляется одним или комбинацией следующих отклонений [11]:

• изменение концентрации в крови ПТГ, кальция, фосфора и витамина Д;
• нарушение обновления и минерализации костной ткани;
• развитие кальциноза сосудов или других мягких тканей.

О.Н. Ветчинникова (2017 г.) подчеркивает, что МКН-ХБП представляет собой многофакторное и прогрессирующее заболевание, распространенным и тяжелым вариантом течения которого является вторичный гиперпаратиреоз [7]. Важно помнить, что у пациентов с ХБП, не получающих лечение программным гемодиализом, часто наблюдаются недостаточность витамина Д и вторичный гиперпаратиреоз, которые связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), переломов, прогрессирования почечной недостаточности и смерти [12-14].

Распространенность и факторы риска вторичного гиперпаратиреоза

По данным KDIGO, распространенность вторичного гиперпаратиреоза среди пациентов с ХБП 3–5 стадий составляет 32%, а среди лиц, находящихся на программном гемодиализе и перитонеальном диализе, – 34% и 18%, соответственно [15]. В нескольких диализных центрах Московской области частота вторичного гиперпаратиреоза среди пациентов, получавших почечную заместительную терапию (ПЗТ) гемодиализом и перитонеальным диализом, составила 6–21% [7]. Е.А. Королева и соавторы выявили вторичный гиперпаратиреоз у 67% из 90 больных, находившихся на программном гемодиализе [16]. При этом кальцификация сосудистой стенки и сердечных клапанов отмечалась у пациентов с высоким уровнем ПТГ (более 400 пг/мл) и не зависела от концентрации кальция крови. Высокая частота вторичного гиперпаратиреоза частично отражала длительность (более 5 лет) ПЗТ. Сходная частота вторичного гиперпаратиреоза среди диализных пациентов (70,8%) была отмечена и в другом исследовании, в котором средняя продолжительность пребывания пациентов на программном гемодиализе равнялась 6,1±0,6 лет [17]. Связь между ПЗТ и увеличением риска вторичного гиперпаратиреоза установлена и в других исследованиях [18].

A.S. Pala и соавторы изучали связь дефицита 25-гидроксивитамина Д (25(OH)Д) и 1,25-дигидроксивитамина Д (1,25(OH)2Д) с вторичным гиперпаратиреозом у 113 пациентов с ХБП, в том числе 3 стадии у 85 и 4 стадии у 28 [19]. Низкий уровень 25(ОН)Д был выявлен у 89,4% пациентов с ХБП 3 стадии и у 89,3% – 4 стадии. Концентрация ПТГ была несколько выше у пациентов с низким уровнем 25(OH)Д (p=0,057). Уровень 1,25(ОН)2Д был ниже 54,53 пг/мл у 28 (24,7%) больных. В этой группе отмечено также достоверно увеличение концентрации ПТГ (р=0,048) [19]. Частота вторичного гиперпаратиреоза составила 57,5%.

Имеются данные о том, что примерно 50% населения земного шара страдает недостатком витамина Д [20]. Как уже отмечалось, пациентам с ХБП весьма свойственен дефицит витамина Д, что определяет высокий риск развития вторичного гиперпаратиреоза [14]. Дефицит витамина Д одновременно приводит к появлению гипокальциемии, которая также стимулирует гиперпродукцию ПТГ [21] и способствует развитию гиперплазии и аденомы ОЩЖ [22]. В свою очередь, гиперплазированная ткань ОЩЖ мало чувствительна к регулирующему влиянию кальция и витамина Д. Считается, что количество кальциевых рецепторов в узлах ОЩЖ уменьшается почти на 60% [22]. M. Bermudez-Lopez и соавторы проанализировали данные 2445 пациентов с ХБП, 950 из которых были с 3-й стадией, 807 – с 4-5 стадиями и 688 – на программном гемодиализе [23]. Вторичный гиперпаратиреоз был выявлен у 1693 (76,9%) пациентов, в том числе у 433 (45,6%%) из 950 больных ХБП 3 стадии, 625 (77,4%) из 807 больных ХБП 4-5 стадий и 635 (92,3%) из 688 пациентов, получавших лечение программным гемодиализом [23]. У пациентов с ХБП и вторичным гиперпаратиреозом вероятность возникновения сердечно-сосудистых событий была выше, чем у больных без гиперпаратиреоза (относительный риск [ОР] 1,61; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,07-2,43). В этом исследовании гиперфосфатемия ассоциировалась с увеличением риска прогрессирования ХБП (ОР 6,13; 95% ДИ 1,48-25,3) и смерти (ОР 1,64; 95% ДИ 1,20-2,23) [23]. В китайском исследовании частота гиперфосфатемии у пациентов, получавших лечение программным гемодиализом, достигла 64,4%, а распространенность вторичного гиперпаратиреоза – 48,8% [24]. Данные о высокой частоте гиперфосфатемии и вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с ХБП продемонстрированы и в других крупных исследованиях [25]. При ХБП вторичный гиперпаратиреоз и гиперфосфатемия являются независимыми предикторами прогрессирования нарушения функции почек, а также развития сердечно-сосудистых событий [23].

Лечение МКН-ХБП

Немедикаментозные способы устранения гиперфосфатемии предполагают соблюдение гипофосфатной диеты. При снижении СКФ менее 50 мл/мин/1,73 м² содержание фосфора в суточном рационе не должно превышать 800-1000 мг [8,10,22]. К продуктам, содержащим большое количество фосфора, относятся молоко и молочные продукты, все виды сыров, йогурты, пудинги, сливки, заварной и сливочный кремы, мороженое, соя, фасоль, соевые продукты, сухой горох, чечевица, овощные смеси, белковые продукты (яйца, печень, лососевые рыбы, сардины, тунец), шоколад, орехи и т.д. [8,10,26]. Диета обычно эффективна на начальных этапах развития почечной недостаточности [8,10], однако при прогрессировании ХБП ее эффективность снижается, что требует назначения фосфат-связывающих препаратов в сочетании с ограничением потребления фосфора с пищей менее 1 г/сут [26]. Фосфат-связывающие препараты на основе кальция эффективно снижают концентрацию фосфора в сыворотке и могут использоваться для начальной терапии [27]. В обычной клинической практике чаще всего применяются наиболее доступные фосфат-связывающие препараты, такие как кальция карбонат и кальция ацетат, хотя длительный прием препаратов, содержащих кальций, может вызывать гиперкальциемию. При приеме кальция карбоната гиперкальциемия встречается в 3,5 раза чаще, чем при использовании кальция ацетата [28]. Фосфатсвязывающие препараты на основе кальция не следует назначать пациентам с гиперкальциемией [27]. В таких случаях рекомендуют фосфат-связывающие препараты, не содержащие кальций [28]. В рекомендациях KDIGO 2017 г. отмечено, что пациентам с ХБП С3a–С5Д стадий рекомендуется ограничение применения фосфатсвязывающих препаратов на основе кальция или снижение их доз и/или дозы кальцитриола или аналогов витамина Д, так как лечение кальцийсодержащими препаратами способствует прогрессированию кальцификации сосудов [29]. В клиническом исследовании у пациентов, находившихся на программном гемодиализе, повышение уровня кальция в крови на каждые 0,25 ммоль/л выше нормы сопровождалось увеличением риска смерти на 20% [30]. Фосфат-связывающие препараты, не содержащие кальций, такие как севеламер, не вызывают гиперкальциемию [29]. Применение севеламера для коррекции гиперфосфатемии оправдано у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, у лиц с постоянной или рецидивирующей гиперкальциемией на фоне терапии препаратами кальция и витамина Д, уровнем ПТГ ниже целевых значений, кальцинозом сосудов или мягких тканей и адинами ческой костной болезнью [31]. В редких случаях севе ламер может вызывать желудочно-кишечные расстройства, такие как тошноту, рвоту и диарею [32], однако он не увеличивает уровень кальция в крови и риск развития кальцификации мягких тканей и сосудов, а также сердечно-сосудистых осложнений [9].

Еще одним не содержащим кальций препаратом, связывающим фосфаты в желудочно-кишечном тракте и применяющимся для лечения гиперфосфатемии у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью, является комплекс β-железа (III) оксигидроксида, сахарозы и крахмала (сукроферрик оксигидроксид). M. Ketteler и соавт. в рандо ми зи ро ван ном исследовании 3 фазы сравнивали эффектив ность сукроферрик оксигидроксида 1,0–3,0 г/сут (n=710) и севеламера 2,4–14,4 г/сут (n=349) у 1059 больных с гиперфосфатемией, находящихся на программном гемодиализе [33]. По эффективности два препарата существенно не отличались друг от друга. В целом фосфат-связывающая терапия в течение 1 года привела к значительному (на 30%) и стойкому снижению сывороточного уровня фосфора (р<0,001) и снижению концентрации FGF-23 на 64% (р<0,001). Содержание интактного ПТГ значительно снизилось через 24 недели (р<0,001), но к 52-й неделе практически вернулось к исходному значению. При этом содержание кальция не изменилось. Таким образом, лечение сукроферрик оксигидроксидом или севеламером в течение года значительно снижало сывороточную концентрацию FGF-23 у пациентов, получавших терапию гемодиализом. Тенденция к повышению уровней маркеров костеобразования свидетельствовала о положительном влиянии указанных лекарственных средств на метаболизм костной ткани.

Высокие концентрации FGF-23 при ХБП тесно связаны с повышенным риском ССЗ и смертности [34]. Увеличение скорости пульсовой волны (СПВ) является суррогатным маркером повышенного риска сердечнососудистых событий и смерти от всех причин. A.B. Krijger и соавторы изучали влияние севеламера на концентрации фосфата, FGF-23 и СПВ [35]. В исследование были включены 24 пациента с ХБП 3 стадии и нормофосфатемией, которые в течение 8 недель получали севеламер в фиксированной дозе 2,4 г два раза в сутки в сочетании с обычной диетой. Авторы не обнаружили значительного снижения СПВ (р=0,12) на фоне лечения севеламером, однако у пациентов с менее выраженной кальцификацией сосудов (более низкий индекс Kauppila) после лечения наблюдалось статистически значимое снижение СПВ с поправкой на среднее артериальное давление (р=0,02). Отсутствие позитивного эффекта севеламера на ригидность сосудов в этом исследовании, возможно, объясняется небольшим объемом выборки и коротким сроком лечения. Предполагается также, что положительное влияние севеламера на сосуды проявляется в присутствии гиперфосфатемии. Имеются данные о том, что севеламер снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, концентрацию мочевой кислоты и обладает противовоспалительным действием [9]. К тому же, севеламер не повышает уровень кальция в крови и, соответственно, не ускоряет прогрессирование кальцификации мягких тканей и сосудов. Это свидетельствует о том, что использование севеламера у пациентов с ХБП не может увеличивать риск развития сердечно-сосудистых осложнений [9].

T.M. Demerdash и соавт. в многоцентровом проспективном исследовании, проводившемся в 16 гемодиализных отделениях у 201 взрослого пациента, оценивали эффективность приема цинакальцета три раза в неделю [36]. Через 6 месяцев терапии цинакальцетом отмечалось достоверное снижение уровня ПТГ (987±594 против 1079±528 пг/мл; р=0,006) и активности щелочной фосфатазы крови (171±142 против 190±152 Ед/л; р=0,028). Авторы сделали вывод, что по сравнению с режимом ежедневного приема цинакальцета дозирование три раза в неделю после сеанса гемодиализа обеспечивает более эффективный контроль лабораторных показателей МКН-ХБП [36].

В 2019 году P. Petrou опубликовал результаты систематического обзора фармакоэкономических исследований по использованию не содержащих кальций фосфат-связывающих препаратов – севеламера и лантана – у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и гиперфосфатемией [37]. Результаты исследования показали, что применение не содержащих кальций фосфатсвязывающих препаратов может быть затратно-эффективным, особенно у пациентов с большей ожидаемой продолжительностью жизни [37]. Снижение синтеза активной формы витамина Д (кальцитриола) является частью патогенеза вторичного гиперпаратиреоза при ХБП. Стоит отметить, что данные о лечении вторичного гиперпаратиреоза с использованием модификации диеты, фосфат-связывающих веществ, витамина Д и кальцимиметиков в рамках рандомизированных контролируемых исследований в литературе представлены недостаточно, хотя и обсуждаются такие вопросы, как возможность коррекции вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с ХБП [38]. Так, в обзоре Г.В. Волгиной и соавт., посвященном кальцимиметикам в лечении вторичного гиперпаратиреоза у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, обобщены механизмы развития МКН-ХБП [39]. По мнению исследователей, этелкальцетид может применяться в лечении диализ-зависимых пациентов с тяжелым вторичным гиперпаратиреозом, гиперкальциемией или гиперфосфатемией, получающих активные метаболиты витамина Д. Если при лечении программным гемодиализом сохраняется вторичный гиперпаратиреоз, резистентный к терапии витамином Д, отмечается выраженная кальцификация сосудов и мягких тканей и не представляется возможным использование аналогов витамина Д, рекомендуется применение кальцимиметиков [29]. К препаратам этой группы относятся цинакальцет, эвокальцет и этелкальцетид, которые повышают чувствительность рецепторов клеток ОЩЖ [9]. Этелкальцетид вызывает более выраженное снижение кальция, чем цинакальцет и эвокальцет [40]. Важно отметить, что использование этелкальцетида может ограничиваться из-за риска гипокальциемии и удлинения интервала QT у пациентов, исходно имеющих низкий уровень кальция и нарушения внутрисердечной проводимости. Между тем, в упомянутом исследовании подчеркнуто, что этелкальцетид обладает эффективностью в качестве препарата для снижения уровня ПТГ [39]. Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований кальцимиметических агентов показал, что этелкальцетид вызывает более выраженное снижение уровней ПТГ по сравнению с другими препаратами этой группы [40]. Так, вероятность достижения целевого уровня ПТГ при применении этелкальцетида была выше, чем при лечении эвокальцетом (отношение шансов [ОШ] 4,93; 95% ДИ 1,33-18,20) и цинакальцетом (ОШ 2,78; 95% ДИ 1,19-6,67). У пациентов с терминальной почечной недостаточностью кальцимиметики эффективно снижают уровень ПТГ, предотвращают прогрессирование гиперплазии ОЩЖ и, самое главное, улучшают прочность костной ткани и предупреждают развитие сосудистого кальциноза [9]. В российских рекомендациях отмечено, что цинакальцет снижает уровни ПТГ, кальция, фосфатов, произведение Са×Р и активность щелочной фосфатазы у пациентов с ХБП на программном гемодиализе, однако эффективность его зависит от выраженности гиперпаратиреоза [27]. К настоящему времени проведено значительное количество исследований, доказывающих эффективность цинакальцета в отношении снижения уровней ПТГ, кальция и фосфора, а также FGF-23 [41,42]. Показано, что цинакальцет снижает уровень ПТГ и улучшает кальций-фосфорный гомеостаз у пациентов с неконтролируемым вторичным гиперпаратиреозом, получающих лечение программным гемодиализом [43]. В экспериментальных исследованиях изучалось влияние эвокальцета на эктопическую кальцификацию и гиперплазию ОЩЖ [44]. Установлено, что эвокальцет предотвращал кальцификацию аорты, сердца и почек, а также уменьшал размеры клеток ОЩЖ. Эти данные свидетельствуют о том, что эвокальцет может замедлить эктопическую кальцификацию и подавить гиперплазию ОЩЖ при вторичном гиперпаратиреозе. Кальцими метики у пациентов с ХБП на фоне гиперкальциемии, вторичного гиперпаратиреоза и отсутствия выраженного снижения фосфора в крови служат препаратами выбора [9,45-48]. Основным побочным действием препаратов данной группы является гипокальциемия, которая легко корректируется при снижении дозы кальцимиметиков или при добавлении к ним активных метаболитов витамина Д в низких дозах [9].

Заключение

Гиперфосфатемия и вторичный гиперпаратиреоз представляют собой серьезные осложнения ХБП, требующие постоянной настороженности врача, регулярного обследования пациентов с оценкой клинико-лабораторных данных, проведения вторичных профилактических и лечебных мероприятий с использованием современных средств предупреждения развития и торможения прогрессирования данного заболевания. Коррекция МКН-ХБП на стадии почечной недостаточности с использованием севеламера и кальцимиметиков является патогенетически обоснованным рациональным подходом терапии.

Лечение вторичного гиперпаратиреоза, рефрактерного к альфакальцидолу, у пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом |

1. Angel L.M. De Francisco, Gema Fern andez Fresnedo, Emilio Rodrigo et al. Parathyroidectomy in dialysis patients. Kidney International 2002; 61: S161–S166; doi:10.1046/ j.1523–1755.61.s80.27.x

2. Arciero C.A., Peoples G.E., Stojadinovic A. et al. The utility of a rapid parathyroid assay for uniglandular, multiglandular, and recurrent parathyroid disease. Am. Surg. 2004; 70: 588–592.

3. Block G.A., Port F.K. Re=evaluation of risks associated with hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients: recommendations for a change in management. Am. J. Kidney Dis. 2000; 35: 1226–1237/

4. Chin J., Miller S.C., Wada M. et al. Activation of the calcium receptor by a calcimimetic compound halts the progression of secondary hyperparathyroidism in uremic rats. J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 903–911. Лечение вторичного гиперпаратиреоза, рефрактерного к альфакальцидолу.. Л.В. Егшатян и соавт.

5. Chou F.F., Chen J.B., Lee C.H., Chen S.H., Sheen)Chen S.M. Parathyroidectomy can improve bone mineral density in patients with symptomatic secondary hyperparathyroidism. Arch. Surg. 2001; 136: 1064–1068.

6. Coco M., Rush H. Increased. Am. J. Kidney Dis. 2000; 36: 1115–1121.

7. Colloton M., Shatzen E., Miller G. et al. Cinacalcet HCl atten= uates parathyroid hyperplasia in a rat model of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2005; 67: 467–476.

8. Cunningham J., Danese M. et al. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health=related quality of life in secondary hyperparathy= roidism. Kidney Int. 2005; 68: 1793–1800.

9. Dotzenrath C., Cupisti K., Goretzki E., Mondry A. et al. Operative treatment of renal autonomous hyperparathyroidism: cause of persistent or recurrent disease in 304 patients. Langenbecks Arch. Surg. 2003; 387 (9–10): 348–354.

10. Drüeke T.B., Zingraff J. The dilemma of parathyroidectomy in chronic renal failure. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1994;3 (4): 386–395.

11. Fassbinder W., Brunner F.P., Brynger H. et al. Combined report on regular dialysis and transplantation in Europe. XX, 1989; Nephrol. Dial. Transplant 1991; 6 (Suppl 1): 4–65.

12. Floege J., Kim J., Ireland E. et al. Fouqueray B., Wheeler D.C.; on behalf of the ARO Investigators: Serum iPTH, calci= um and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol. Dial. Transplant. 2010: Apr. 25. Epub ahead of print.

13. Foley R.N., Li S., Liu J. et al. The fall and rise of parathyroidectomy in U.S. hemodialysis patients, 1992 to 2002. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 210.

14. Fournier A., Drüeke T. & Moriniére P.H. et al. The new treatments of hyperparathyroidism secondary to renal insufficien= cy. Adv. Nephrol. Necker. Hosp. 1992; 21: 237–306.

15. Fox J., Lowe S.H., Conklin R.L., Nemeth E.F. The calcimimet ic NPS R=568 decreases plasma PTH in rats with mild and severe renal or dietary secondary hyperparathyroidism. Endocrine 1999; 10: 97–103.

16. Guido Gasparri, Michele Camandona et al. Secondary and Tertiary Hyperparathyroidism: Causes of Recurrent Disease After 446 Parathyroidectomies. Ann. Surg. 2001; 233 (1): 65–69.

17. Ganesh S.K., Stack A.G., Levin N.W. et al. Association of elvated serum PO4, Ca×PO4 product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2001; 12: 2131–2138.

18. Gourgiotis S., Moustafellos P., Stratopoulos C. et al. Total parathyroidectomy with autotransplantation in patients with renal hyperparathyroidism: indications and surgical approach. Hormones (Athens) 2006; 5: 270–275.

19. Hauache O.M., Hu J., Ray K. et al. Effects of a calcimimetic compound and naturally activating mutations on the human Ca2+ receptor and on Ca2+ receptor/metabotropic glutamate chimeric receptors. Endocrinology 2000; 141: 4156–4163.

20. Bover J., Perez R., Molina M. et al. Josep Vicens Torregrosa, on behalf of the Renal Osteodystrophy Group of the Spanish Society of Nephrology and all the investigators from the REHISET study. Cinacalcet Treatment for Secondary Hyperparathyroidism in Dialysis Patients: An Observational Study in Routine Clinical Practice. Nephron. Clin. Pract. 2011; 118: 109–121.

21. Jofre R., Lopez Gomez J.M., Menarguez J. et al. Parathroid= ectomy: Whom and When? Kidney Int. Suppl. 2003; 85: 97–100.

22. Lorenz K., Ukkat J., Sekulla C. et al. Total Parathyroidectomy Without Autotransplantation for Renal Hyperparathyroidism: Experience with a qPTH=controlled Protocol. World. J. Surg. 2006; 30: 743–751.

23. Katagiri M., Fukunaga M., Ohtawa T., Harada T. Prediction of Bone Mass in Renal Hyperparathyroidism by Newly Developed Bone Metabolic Markers: Evaluation of Serum Levels of G. Mircescu , B. Stanescu 572 Carboxy=Terminal Pyridinoline Cross=Linked Telopeptide of Type I Collagen and Carboxy=Terminal Propeptide of Type I Procollagen. World. J. Surg. 1996; 20: 753–757.

24. Kaye M., Rosenthall L., Hill R.O. et al. Long term outcome fol= lowing total parathyroidectomy in patients with end stage renal disease. Clin. Nephol. 1993; 39: 192–197.

25. Kestenbaum B., Belozeroff V. Mineral metabolism distur= bances in patients with chronic kidney disease. Eur. J. Clin. Invest. 2007; 37, (N. 8): 607–622.

26. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD= MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease=mineral and bone disorder (CKD=MBD). Kidney Int. Suppl. 2009; 113: 1–130.

27. Kitagawa W, Shimizu K, Akasu H. Endocrine surgery: the tenth report. Diagnosis, surgical indications and operative strategy of renal hyperparathyroidism J. Nippon. Med. Sch. 2003; 70 (3): 278–82.

28. Komaba H., Takeda Y., Abe T. et al. Spontaneous remission of severe hyperparathyroidism with normalization of the reversed whole PTH/intact PTH ratio in a haemodialysis patient. Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23: 1760–1762.

29. Koosman M., Hughes K., Dickerman R. et al. Parathyroid= ectomy in chronic renal failure. Am. J. Surg. 1994; 168: 631–635.

30. Lindberg J.S., Culleton B., Wong G. et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyper= parathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a ran= domized, double=blind, multicenter study. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 800–807.

31. Ljutic D., Cameron J.S., Ogg C.S. et al. Long term follow=up after total parathyroidectomy without parathyroid reimplanta= tion in chronic renal failure. Q. J. Med. 1994; 87: 685–692.

32. Llach F. Parathyroidectomy in chronic renal failure: indica= tions, surgical approach and use of calcitriol. Kidney Int. Suppl. 1990; 29: 62–68.

33. Llach F., Velasquez Forero. Secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure: Pathogenic and clinical aspects. Am. J. Kidney. Dis. 2001; 38 (5): 20–33.

34. Lorenz K., Dralle H. Editorial. Will intraoperative measure= ment of parathyroid hormone alter the surgical concept of renal hyperparathyroidism? Langenbecks Arch. Surg. 2005;390 (4): 277–279.

35. Malberti F., Marcelli D., Conte F. et al. Parathyroidectomy in patients on renal replacement therapy: an epidemiologic study. J. Am. Soc. Nephrol. 2001; 12: 1242–1248.

36. Malluche H.H., Monier)Faugere M.C. et al. An assessment of cinacalcet HCl effects on bone histology in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Clin. Nephrol. 2008; 69: 269–278.

37. Maxwell P.H., Winearls C.G. Recurrence of autonomous hyperparathyroidism in dialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1997; 12: 2195–2200.

38. Meola M., Petrucci I., Barsotti G. Long=term treatment with cinacalcet and conventional therapy reduces parathyroid hyperplasia in severe secondary hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24: 982–989.

39. Messa P., Macario F., Yaqoob M. et al. The OPTIMA study: assessing a new cinacalcet (Sensipar/Mimpara) treatment algorithm for secondary hyperparathyroidism. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3: 36–45.

40. Mizobuchi M., Ogata H., Hatamura I. et al. Activation of calci= um=sensing receptor accelerates apoptosis in hyperplastic parathyroid cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007; 362: 11–16.

41. Moe S.M., Chertow G.M., Coburn J.W. et al. Achieving NKF=K/ DOQI bone metabolism and disease treatment goals with cinacalcet H.C.l. Kidney Int. 2005; 67: 760–771.

42. Mucsi I., Hercz G. Adynamic bone disease: Pathogenesis, diagnosis and clinical relevance. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1997; 6: 356–361.

43. National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney dis= ease. Am. J. Kidney Dis. 2003; 42(suppl 3): 1–201.

44. Nemeth E.F., Steffey M.E., Hammerland LG. et al. Calci= mimetics with potent and selective activity on the parathyroid calcium receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998; 95: 4040–4045.

45. Neonakis E., Wheeler M.H., Krishnan H. et al. Results of sur= gical treatment of renal hyperparathyoidism. Arch. Surg. 1995; 130: 643–648.

46. Nicholson M.L., Veitch P.S., Feehally J. Parathyroidectomy in chronic renal failure. A comparison of 3 operative strategies. J. R. Coll. Edinb. 1996; 41: 382.

47. Nordenstrom E., Westerdahl J., Bergenfelz A. Recovery of bone mineral density in 126 patients after surgery for primary hyperparathyroidism. World J. Surg. 2004; 28: 502–507.

48. O’Leary D.P., White H.J.O. Parathyroidectomy for hyper= parathyroidism associated with renal disease. Ann. R. Coll. Surg. Engl. 1995; 77: 97–101.

49. Ockert S., Willeke F., Richter A. et al. Total parathyroidecto= my without autotransplantation as standard procedure in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Langenbecks Arch. Surg. 2002; 387: 204–209.

50. Ogg C.S. Total parathyroidectomy in treatment of secondary (renal) hyperparathyroidism. Br. Med. J. 1967; 4 (5575): 331–334.

51. Owda A., Elhwairis H., Narra S. et al. Secondary hyper= parathyroidism in chronic hemodialysis patients: prevalence and race. Ren. Fail. 2003; 25: 595–602.

52. Padhi D., Harris R.Z., Salfi M. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cinacalcet in hepatic impairment: phase I, open=label, parallel=group, single=dose, single=cen= tre study. Clin. Drug. Investig. 2008; 28: 635–643.

53. Pasch A. Bone mass gain after parathyroidectomy. Kidney Int. 2008; 74: 697–699.

54. Saunders R., Karoo R., Metcalfe M.S., Nicholson M.L. Four gland parathyroidectomy without reimplantation in patients with chronic renal failure. Postgrad. Med. J. 2005; 81: 255–258.

55. Reichel H., Deibert B., Schmidt)Gayk H., Ritz E. Calcium metabolism in early chronic renal failure: Implications for the pathogenesis of hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Trans= plant. 1991; 6: 162–169.

56. Richards M.L. Wormuth J. Bingener J. Sirinek K. Parathyroid= ectomy in secondary hyperparathyroidism: Is there an opti= mal operative management? Surgery. 2006; 139 (2): 174–180.

57. Rodriguez M., Caravaca F., Fernandez E. et al. Parathyroid function as a determinant of the response to calcitriol treat= ment in the hemodialysis patient. Kidney Int. 1999; 56: 306–317.

58. Rudser K.D. de Boer I.H., Dooley A., Young B., Kestenbaum B. Fracture Risk after Parathyroidectomy among Chronic Hemodialysis Patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 2401–2407.

59. Schaefer R.M., Bover J., Dellanna F. et al. Efficacy of cinacal= cet administered with the first meal after dialysis: the SEN= SOR Study. Clin. Nephrol. 2008; 70: 126–134.

60. Silver J., Naveh)Many T. Phosphate and the parathyroid. Kidney Int. 2009; 75: 898–905.

61. Silver J., Naveh)Many T., Mayer H. et al. Regulation by vita= min D metabolites of parathyroid hormone gene transcription in vivo in the rat. J. Clin. Invest. 1986; 78: 1296–1301.

62. Silverberg S.J., Gartenberg F., Jacobs T.P. et al. Increased bone mineral density after parathyroidectomy in primary hyperparathyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80: 729–734.

63. Slatopolsky E., Delmez J. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Neprol. Dial. Transplant. 1996; 11, (3): 130–136.

64. St Peter W.L., Li Q., Liu J. et al. Cinacalcet use patterns and effect on laboratory values and other medications in a large dialysis organization, 2004 through 2006. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4: 354–360.

65. Stehman)Breen C., Muirhead N., Thorning D., Sherrard D. Secondary hyperparathyroidism complicated by parathyro= matosis. Am. J. Kidney. Dis. 1996; 28: 502–507.

66. Sterrett J.R., Strom J., Stummvoll H.K. et al. Cinacalcet H.C.l. (Sensipar/Mimpara) is an effective chronic therapy for hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Clin. Nephrol. 2007; 68: 10–17.

67. Strippoli G.F., Tong A., Palmer S.C. et al. Calcimimetics for secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; 18 (4): CD006254 Review

68. Tanaka M., Tominaga Y., Sawatari E. et al. Infarction of mediastinal parathyroid gland causing spontaneous remission of secondary hyperparathyroidism. Am. J. Kidney Dis. 2004; 44: 762–767.

69. Terawaki H., Nakano H., Takeguchi F. et al. Regression of parathyroid gland swelling by treatment with cinacalcet. Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24: 691–692.

70. Tominaga Y., Numano M., Tanaka Y. et al. Surgical Treatment of Renal Hyperparathyroidism. Sem. Surg. Oncol. 1997; 13: 87–96.

71. Tominaga Y., Kazuaru U., Toshihito H. More than 1000 cases of parathyroidectomy with forearm autograft for renal hyper= parathyroidism. Am. J. Kidney. Dis. 2001; 38 Suppl: 168–171.

72. Tominaga Y., Tanaka Y., Sato K. et. аl. Histopathology, pathophysiology and indications for surgical treatment of renal hyperparathyroidism. Semin. Surg. Oncol. 1997; 13: 78?86

73. Urena P., Jacobson S.H., Zitt E. et. al. Cinacalcet and achievement of the NKF/K=DOQITM recommended target values for bone and mineral metabolism in real=world clinical practice – the ECHO observational study. Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24: 2852–2859.

74. Valderrabano F., Golper T., Muirhead N. et al. Chronic kidney disease: why is current management uncoordinated and sub= optimal? Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16: 61–64.

75. Wada M., Furuya Y., Sakiyama J. et al. The calcimimetic compound NPS R=568 suppresses parathyroid cell proliferation in rats with renal insufficiency. Control of parathyroid cell growth via a calcium receptor. J. Clin. Invest. 1997; 100: 2977–2983.

76. Yajima A., Inaba M., Tominaga Y., Ito A. Bone formation by minimodeling is more active than remodeling after parathy= roidectomy.Kidney Int. 2008; 74: 775–781.

77. Yamashita H., Cantor T., Uchino S. et al. Sequential changes in plasma intact and whole parathyroid hormone levels during parathyroidectomy for secondary hyperparathyroidism. World. J. Surg. 2005; 29: 169–173.

78. Yano S., Sugimoto T., Tsukamoto T. et al. Effect of parathyroidectomy on bone mineral density in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism: Possible usefulness of preoperative determination of parathyroid hormone level for prediction of bone regain. Horm. Metab. Res. 2003; 35: 259–264,.

79. Yatsuka H., Tominaga Y. Regulatory Subunit in Nodular Hyperplasia of Parathyroid in Patients with Chronic Renal Failure. Materials from conference of endocrinologist. Honkong, 2006; p39.

80. Zimmermann G., Neyer U., Haid A. et al. Erfahrungen mit der totalen Parathyreoidektomie und Autotransplantation intra= operativ ausgewa. hlten Parathyreoidea=Gewebes beim reak= tiven renalen Hyperparathyreoidismus. Wien. Klin. Wochen= schr. 1992; 104: 434–438.

81. “Official Positions of the International Society for Clinical Densitometry”, Corperight ISCD, October 2007, Supersedes all prior “Official Positions” publications.

Вторичный гиперпаратиреоз: патофизиология и лечение

Abstract

Вторичный гиперпаратиреоз — часто встречающаяся проблема при ведении пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Его патофизиология в основном связана с гиперфосфатемией, дефицитом витамина D и резистентностью. Это состояние сильно влияет на смертность и заболеваемость диализных пациентов. Ранняя диагностика вторичного гиперпаратиреоза имеет решающее значение при ведении пациентов с ХБП.Лечение остается проблемой для пациентов и их врачей. Он должен включать комбинацию диетического ограничения фосфора, фосфатсвязывающих средств, аналогов витамина D и кальцимиметиков.

Общие сведения

Распространенность хронической болезни почек (ХБП) в Соединенных Штатах увеличилась с 10% в 1988–1994 годах до примерно 13% в 1999–2004 годах. Это сочетается с увеличением распространенности сахарного диабета и гипертонии. Современная классификация ХБП основана на наличии повреждения паренхимы на стадиях I и II и снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) независимо от повреждения паренхимы на стадии III и выше ¹ (Таблица 1).III стадия ХБП — наиболее частая стадия ХБП, частота которой достигает 30% у пациентов старше 70 лет. ² Такое большое количество пациентов с ХБП представляет собой проблему как для нефрологов, так и для врачей первичной медико-санитарной помощи, особенно когда они имеют дело с артериальным давлением, анемией, состоянием объема и, что наиболее важно, сочетанием вторичного гиперпаратиреоза и болезни минеральных костей. В этой статье рассматриваются механизмы и причины вторичного гиперпаратиреоза и предлагается поэтапный подход к его лечению.

Таблица 1.

Стадии хронического заболевания почек

Гомеостаз кальция и фосфора

Гомеостаз кальция и фосфора является результатом сложных отношений между кальциемией, фосфатемией и различными гормонами и факторами, которые работают синергетически для поддержания нормального баланса эти минералы (рис. 1).

Рисунок 1.

Нормальный гомеостаз кальция и фосфора. ПТГ, паратироидный гормон; FGF-23, фактор роста фибробластов 23.

Гормон паращитовидной железы

Гормон паращитовидной железы (ПТГ) является наиболее важным регулятором метаболизма кальция.Это полипептид, состоящий из 84 аминокислот, который секретируется главными клетками паращитовидных желез в ответ на гипокальциемию и гиперфосфатемию. У него короткий период полураспада (от 2 до 4 минут), прежде чем он распадется на различные неактивные фрагменты. Хотя «интактный» анализ ПТГ широко используется для оценки уровня активного ПТГ, он может реагировать с некоторыми из его фрагментов. Недавно были разработаны новые анализы, называемые «цельным» ПТГ, для лучшего измерения полноразмерного ПТГ. ³ ПТГ действует в основном на 2 органа: кость и почки.

1. Стимулирует остеокласты и вызывает резорбцию костей, что приводит к увеличению концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови.

2. ПТГ стимулирует активность 1-α-гидроксилазы в почках, что приводит к увеличению выработки 1,25-дигидроксивитамина D. Он также увеличивает реабсорбцию кальция в дистальных отделах почечных канальцев, уменьшая клиренс кальция. Влияние на клиренс фосфора противоположное. ПТГ может снизить реабсорбцию фосфора в проксимальных почечных канальцах с 85% у здоровых людей до менее 15% у диализных пациентов. ⁴

3. Следует отметить, что ПТГ не имеет прямого установленного действия в кишечнике. Однако он косвенно увеличивает всасывание кальция и фосфора в кишечнике за счет стимуляции выработки 1,25 дигидроксивитамина D. Результатами высокого уровня ПТГ являются гиперкальциемия, гипофосфатемия и высокий уровень кальция и фосфора в моче.

4. Кальций оказывает негативное влияние на паращитовидные железы через рецептор, чувствительный к кальцию. ⁵ Недавно было показано, что фосфор оказывает прямое стимулирующее действие на паращитовидные железы. ⁶

Витамин D

Витамин D является важным фактором в регулировании баланса кальция и фосфора. Он синтезируется в коже, но также присутствует в рационе. Активная форма — 1,25 дигидроксивитамин D. Его основное действие заключается в повышении доступности кальция и фосфора для формирования новой кости. Недавние исследования также показали важное действие витамина D во многих других тканях. Витамин D улучшает всасывание кальция и фосфора в кишечнике, повышая их уровень в сыворотке.

1. Наряду с ПТГ витамин D является необходимым фактором в процессе резорбции костей.

2. Он также увеличивает реабсорбцию кальция и фосфора с мочой в почечных канальцах.

3. Через рецепторы витамина D он оказывает прямое воздействие на паращитовидные железы, подавляя секрецию ПТГ. ⁷

Фактор роста фибробластов-23

До недавнего времени считалось, что гомеостаз фосфора в основном достигается за счет ПТГ и витамина D.Недавние исследования идентифицировали фактор роста фибробластов (FGF) -23 как новый белок с фосфатурической активностью. Он в основном секретируется остеоцитами и в настоящее время считается наиболее важным фактором регуляции гомеостаза фосфора.

1. Через рецептор Клото он действует в основном на почки, увеличивая клиренс фосфора. ⁸

2. FGF-23 также ингибирует активность 1-α-гидроксилазы, вызывая низкий уровень 1,25-дигидроксивитамина D.

3. Гиперфосфатемия является основным стимулятором FGF-23.

4. Пока не доказано, существует ли прямая связь между PTH и FGF-23.

Метаболизм кальция и фосфора при почечной недостаточности

Когда СКФ падает, клиренс фосфора значительно снижается, что приводит к задержке фосфора. Эта гиперфосфатемия, субклиническая при оценке СКФ> 30 мл / мин, считается основной причиной вторичного гиперпаратиреоза (рис. 2). Фосфор вызывает секрецию ПТГ по 3 механизмам:

1. Прямой стимулирующий эффект на паращитовидные железы, как упоминалось ранее.

2. Индукция легкой гипокальциемии путем преципитации кальцием в виде CaHPO ₄ . Гипокальциемия также является следствием снижения высвобождения кальция из костных бассейнов.

3. Стимуляция FGF-23, которая приводит к серьезному ингибированию 1-α гидроксилазы и снижению уровня 1,25 дигидроксивитамина D. ⁹ Подавление рецепторов витамина D на паращитовидных железах приводит к устойчивости к витамину D. Потеря отрицательной обратной связи с паращитовидными железами вызывает высокий уровень ПТГ.

Рис. 2.

Метаболизм кальция и фосфора при почечной недостаточности. ПТГ, паратироидный гормон; FGF-23, фактор роста фибробластов 23.

Секреция ПТГ является подходящей в этом случае и вместе с FGF-23 может снизить канальцевую реабсорбцию фосфора до <15%. Это относительно стабильное состояние: уровни фосфора и кальция вернулись к норме, но за счет высокого уровня ПТГ и FGF-23. Когда СКФ падает ниже 30 мл / мин (стадия ХБП IV), канальцевая реабсорбция фосфора не может быть дополнительно снижена, вызывая большую секрецию ПТГ и FGF-23.Несмотря на то, что канальцевая реабсорбция фосфора максимально подавлена, осталось слишком мало нефронов, чтобы уравновесить продолжающееся потребление фосфора. Хотя ПТГ больше не действует на почки, его действие на кости сохраняется и продолжает способствовать высвобождению кальция и фосфора. Конечным результатом является порочный круг, в котором высокий уровень фосфора вызывает секрецию ПТГ, а ПТГ вызывает усиление гиперфосфатемии.

Результаты

Вторичный гиперпаратиреоз — очень раннее заболевание, и его диагностика и лечение имеют решающее значение при ведении пациентов с ХБП.Levin et al. ¹⁰ продемонстрировали, что ПТГ начинает увеличиваться уже в начале III стадии ХБП (расчетная СКФ <60 мл / мин) наряду с нормальными уровнями сывороточного кальция и фосфора.

Считалось, что влияние вторичного гиперпаратиреоза на смертность в основном вызвано гиперфосфатемией. Последняя фаза исследования результатов диализа и моделей практики определила гиперфосфатемию (PO ₄ > 6,1 мг / дл), гиперкальциемию (Ca> 10 мг / дл) и высокий уровень ПТГ (> 600 пг / мл) как 3 независимых фактора риска. для смертности от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний с коэффициентом риска 1.18, 1.16 и 1.21 соответственно. ¹¹ Более того, известно, что кальций-фосфорный продукт> 72 мг ² / дл ² связан с повышенным на 34% риском смерти и метастатической кальцификации. Этот риск дополнительно увеличивается на 11% на каждые 10 пунктов повышения уровня кальций-фосфорного продукта. ¹²

Кроме того, вторичный гиперпаратиреоз является ведущей причиной почечной остеодистрофии и заболеваний костей. Почечную остеодистрофию иногда называют «тихим калеками»; пораженные пациенты могут протекать полностью бессимптомно.Симптомы, включая боль в костях и суставах, деформацию и переломы костей, чаще встречаются на поздних стадиях заболевания. Кистозный фиброзный остеит, классическая и ранее наиболее распространенная остеодистрофия, в основном вызывается высоким метаболизмом костной ткани, вторичным по отношению к высоким уровням циркулирующего ПТГ. Чрезмерное подавление ПТГ может привести к адинамической болезни костей (в настоящее время наиболее распространенной остеодистрофии), в основном из-за низкого метаболизма костной ткани. ¹³ Фактически, на поздних стадиях ХЗП количество рецепторов ПТГ в скелете снижается, что приводит к так называемому сопротивлению скелета, естественному механизму защиты костей от высоких уровней ПТГ.Вот почему текущая рекомендация Инициативы по качеству исходов заболеваний почек (K / DOQI) заключается в том, чтобы поддерживать уровень ПТГ в диапазоне от 150 до 300 пг / мл, чтобы избежать полного подавления остеокластов и предотвратить адинамическую болезнь костей. Другое менее распространенное заболевание костей, вызванное низким метаболизмом костной ткани и дефицитом витамина D, — это остеомаляция, которая в первую очередь характеризуется увеличением объема неминерализованной кости. Смешанная остеодистрофия также описывается как имеющая элементы как высокого, так и низкого метаболизма костной ткани. Несмотря на то, что у многих пациентов преобладает форма заболевания костей, большинство пациентов имеет несколько типов и, следовательно, попадают в смешанную категорию.

Ведение

Ведение вторичного гиперпаратиреоза следует начинать в начале III стадии ХБП (расчетная СКФ <60 мл / мин). Это сложный процесс, требующий хорошего общения между нефрологом, диетологом и пациентом. Важно понимать цели лечения, которые варьируются в зависимости от стадии ХБП. Уровни кальция, фосфора и интактного ПТГ в сыворотке крови следует измерять у всех пациентов с ХБП и рассчитывать СКФ <60 мл / мин.Рекомендации Национального почечного фонда K / DOQI определяют частоту измерений и цели для сывороточного фосфора и ПТГ в соответствии со стадией ХБП, перечисленные ниже ¹⁴ (Таблица 2). Лечение вторичного гиперпаратиреоза в основном состоит из диеты с низким содержанием фосфора, фосфатсвязывающих средств, производных витамина D, кальцимиметиков и даже паратиреоидэктомии.

Таблица 2.

Частота измерения и целевые диапазоны паратиреоидного гормона (ПТГ) и фосфора в зависимости от стадии хронического заболевания почек

Пошаговый подход

Ведение вторичного гиперпаратиреоза можно разделить на 3 основных этапа (Таблица 3):

1. Целью первого шага является оптимизация уровней сывороточного фосфора и кальция (в пределах рекомендуемых диапазонов, в зависимости от стадии ХБП).Это может быть достигнуто путем ограничения диеты и введения фосфатсвязывающих веществ (ацетата кальция, севеламера или лантана). При ХБП III и IV стадий эргокальциферол следует рассматривать, если уровень 25-гидроксивитамина D составляет <30 нг / мл.

2. Шаг 2 должен быть сосредоточен на контроле уровней ПТГ и витамина D с помощью кальцимиметиков и / или аналогов витамина D. Если уровни кальция и фосфора близки к верхней границе нормы, следует рассмотреть возможность применения цинакальцета. С другой стороны, при уровнях кальция, близких к нижнему пределу нормы, аналоги витамина D будут лучшим выбором.

3. На этапе 3 дозы фосфатсвязывающих средств, кальцимиметиков и аналогов витамина D должны быть скорректированы для достижения значений K / DOQI.

Таблица 3.

Поэтапный подход к лечению вторичного гиперпаратиреоза

Низкофосфорная диета

Пациентам с ХБП III и IV стадий (уровень B) диета с низким содержанием фосфора должна быть начата, когда уровень фосфора в сыворотке выше. 4,6 мг / дл и когда уровень фосфора в сыворотке выше 5,5 мг / дл у пациентов с V стадии ХБП (уровень A) или когда измеренный уровень интактного ПТГ выше целевого диапазона стадии ХБП, даже при нормальных уровнях фосфора и кальция ( уровень А).К сожалению, этого очень трудно достичь, потому что фосфор присутствует в нашем рационе повсеместно. Фактически, диетический фосфор в основном получают из 2 источников: диетических белков и фосфорных добавок. Эти добавки являются важным компонентом обработанных пищевых продуктов, таких как мясо, сыры, заправки, напитки и хлебобулочные изделия. Они могут увеличить потребление фосфора с пищей на 1 г в день. ¹⁵ Таблицы питательного состава обычно не включают фосфорные добавки, что приводит к заниженной оценке потребления фосфора.Более того, фосфор, полученный из растений, находится в форме фитата и менее усваивается кишечником человека из-за отсутствия фермента фитазы. В таблице 4 показано содержание фосфора в некоторых распространенных пищевых продуктах, содержащих белок.

Таблица 4.

Содержание фосфора в обычных пищевых продуктах, содержащих белок

В исследовании 29 076 пациентов, находящихся на гемодиализе, Shinaberger et al. ¹⁶ продемонстрировали, что диета с высоким содержанием белка / низким содержанием фосфора связана с лучшей выживаемостью, и самый высокий уровень смертности был обнаружен у пациентов, соблюдающих диету с низким содержанием белка / фосфора.Это исследование отражает влияние пищевых белков на выживаемость пациентов, находящихся на гемодиализе. Текущие рекомендации K / DOQI для пациентов с ХБП ограничивают количество фосфора в рационе до 800–1000 мг / день с поправкой на потребности в белке. ¹⁴

Фосфатсвязывающие вещества

Фосфатсвязывающие вещества являются основой терапии вторичного гиперпаратиреоза. Несоблюдение диетических ограничений, а также необходимость обеспечить адекватное потребление белка часто приводят к добавлению фосфатсвязывающих веществ, чтобы ограничить чистое всасывание пищевого фосфора.В недавнем исследовании, опубликованном в декабре 2008 года, пациенты, получавшие фосфатсвязывающие препараты в течение первых 90 дней после начала диализа, имели на 30% более низкий риск смерти по сравнению с теми, кто не лечился. ¹⁷ Было опробовано несколько способов, включая гидроксид алюминия, соли кальция, гидрохлорид севеламера (Renagel, Genzyme Corp., Кембридж, Массачусетс) и карбонат лантана (Fosrenol, Shire US, Inc., Wayne, PA).

Гидроксид алюминия

Это бывший предпочтительный фосфатный связующий и самый старый способ лечения гиперфосфатемии.Он образует неабсорбируемые алюминиево-фосфорные осадки в кишечнике и очень эффективен для снижения уровня фосфатемии. Это по-прежнему самое сильнодействующее фосфатное связующее. Гидроксид алюминия должен назначаться нефрологами, и его использование должно быть ограничено коротким периодом времени из-за риска отравления алюминием. Фактически, накопление алюминия в организме приводит к тяжелой рефрактерной микроцитарной анемии, деменции, остеомаляции и другим проблемам. Безопасная доза, позволяющая избежать отравления алюминием, неизвестна.У пациентов с уровнем фосфора в сыворотке> 7,0 мг / дл текущие рекомендации K / DOQI рекомендуют использовать гидроксид алюминия в течение <4 недель и только в течение одного курса. ¹⁴

Соли кальция

Две наиболее часто используемые соли кальция в США — это карбонат кальция (например, Tums, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) и ацетат кальция (например, PhosLo, Nabi Biopharmaceuticals, Rockville, MD ). Они связываются с пищевым фосфором и образуют в кишечнике неабсорбируемый осадок.Ацетат кальция в два раза эффективнее карбоната кальция и вызывает меньшую гиперкальциемию. ¹⁸ Ацетат кальция содержит всего 169 мг элементарного кальция по сравнению с 200–600 мг в карбонате кальция. Это важно знать при гиперкальциемии, вызванной солями кальция, серьезным осложнением, ограничивающим использование солей кальция. Руководства K / DOQI в настоящее время рекомендуют общую дозу элементарного кальция <1,5 г / день ¹⁴ (эквивалент 9 таблеток PhosLo [Nabi Biopharmaceuticals]).Соли кальция противопоказаны пациентам с уровнем кальция в сыворотке> 10,5 мг / дл и пациентам со стойким повышенным уровнем фосфора и адинамической болезнью костей.

Севеламер гидрохлорид

Севеламер гидрохлорид (Renagel, Genzyme Corp.) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в 2000 году для лечения гиперфосфатемии у пациентов с ХБП. Он не содержит кальция, алюминия и магния. Он образует катионный полимер, который связывается с пищевым фосфором посредством ионного обмена.Исследования доказали эффективность севеламера, и в настоящее время он широко используется в США. Севеламер в 10 раз дороже фосфатсвязывающих веществ на основе кальция. В нескольких исследованиях оценивалась его относительная эффективность по сравнению с продуктами на основе кальция.

В целевом исследовании пациенты, принимавшие севеламер, имели меньшую частоту гиперкальциемии, более низкие уровни липопротеинов низкой плотности и меньшую степень кальцификации коронарных артерий. ¹⁹ Повторное исследование клинических результатов диализа — одно из наиболее важных исследований, в котором сравнивали ацетат кальция и севеламер.В него вошли 2107 пациентов, наблюдаемых в течение 45 месяцев, и не было выявлено различий в смертности между двумя группами. ²⁰ Дальнейший предварительно определенный анализ показал снижение смертности от всех причин, но не от сердечно-сосудистых заболеваний, среди пациентов старше 65 лет, которым был назначен севеламер. После этого исследования был проведен метаанализ, который показал отсутствие различий в смертности от всех причин между двумя группами. ²¹

Севеламер карбонат

Побочным эффектом севеламера является индукция метаболического ацидоза.Это привело к замене хлорид-иона карбонатом. Новинка — севеламер карбонат, или Renvela (Genzyme Corp.). Он был одобрен в декабре 2007 года. Карбонат севеламера имеет ту же эффективность, что и гидрохлорид севеламера, но с меньшим метаболическим ацидозом и, следовательно, с меньшими побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта. ²²

Карбонат лантана (Fosrenol, Shire US, Inc.)

Лантан является редкоземельным элементом и обладает свойством связывания фосфора. Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в 2004 году.Он эффективен для снижения уровня фосфора в сыворотке, но также очень дорог. Более того, необходимо определить его долгосрочную безопасность, особенно в отношении его возможного накопления в печени, почках или других органах. В исследовании 1359 пациентов, находящихся на гемодиализе, которым назначен лантан или предварительная стандартная терапия и которые наблюдались в течение 2 лет, Finn ²³ обнаружил аналогичную эффективность в борьбе с гиперфосфатемией, но с меньшим количеством случаев гиперкальциемии и лучшим контролем ПТГ у пациентов, получавших лантан.Аналогичное исследование было проведено среди пациентов с ХБП III и IV стадии, сравнивая лантан с плацебо. Это исследование также показало лучшие результаты в группе, получавшей лантан. ²⁴

Выводы

Чтобы помочь прояснить использование этого широкого спектра фосфатсвязывающих, руководящие принципы K / DOQI следующие: ¹⁴ :

1. Все фосфатсвязывающие агенты эффективны в снижении уровня фосфора в сыворотке ( уровень A) и может использоваться в качестве первичной терапии (кроме тех, которые основаны на алюминии или магнии [уровень B]).

2. При необходимости можно использовать комбинацию 2 (уровень B).

3. Связующих веществ на основе кальция следует избегать, если Ca> 10,5 мг / дл (уровень A).

4. Элементарный кальций, обеспечиваемый фосфатсвязывающими веществами на основе кальция, не должен превышать 1500 мг / день (уровень B).

Витамин D и его производные

Витамин D — одно из самых старых средств лечения вторичного гиперпаратиреоза. Известно, что дефицит и резистентность кальцитриола являются основными факторами патофизиологии заболевания и что добавление кальцитриола эффективно подавляет высокие уровни ПТГ.С другой стороны, кальцитриол усиливает всасывание кальция и фосфора в кишечнике, повышая их уровень в крови и, возможно, увеличивая их продукцию. Несколько обсервационных исследований показали улучшение выживаемости у пациентов, получавших витамин D внутривенно, но рандомизированные контролируемые исследования, подтверждающие преимущества выживаемости, по-прежнему отсутствуют. Фактически, метаанализ, проведенный в 2007 году, не показал различий в смертности, боли в костях, кальцификации сосудов или частоте паратиреоидэктомий между пациентами, получавшими соединения витамина D, и теми, кто получал плацебо. ²⁵ Кальцитриол (1,25 дигидроксивитамин D3) — это естественная форма витамина D, вырабатываемая человеческим организмом. Исследования показали, что периодическое внутривенное введение кальцитриола более эффективно, чем ежедневное пероральное введение кальцитриола в снижении уровней ПТГ в сыворотке крови. ²⁶ На рынке доступны несколько форм витамина D и его производных:

Эргокальциферол

Эргокальциферол (например, δlin) (Eli Lilly and Company, Индианаполис, Индиана) представляет собой витамин D ₂ или питательный витамин D.Чтобы быть активным, он должен метаболизироваться в печени и почках, что потребует по крайней мере некоторой активности 1-α-гидроксилазы. Недавно было обнаружено, что низкие уровни 25-гидроксивитамина D — а не только активной формы витамина D (1,25 дигидроксивитамина D) — могут способствовать развитию вторичного гиперпаратиреоза. ²⁷ Эргокальциферол показан только пациентам с ХБП III и IV стадии, если уровень 25-гидроксивитамина D <30 нг / мл. В настоящее время недостаточно данных, подтверждающих преимущества использования эргокальциферола у диализных пациентов (V стадия ХБП).

Селективные аналоги витамина D

Проблема с повышенным всасыванием кальция и фосфора в кишечнике после введения кацитриола привела к разработке селективных агентов, которые имеют большее сродство к почкам, чем к кишечным рецепторам. Эти агенты второго поколения вызывают меньшую гиперкальциемию и гиперфосфатемию, чем традиционный кальцитриол. Два препарата доступны и широко используются в США: парикальцитол (например, Zemplar, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) и доксеркальциферол (Hectorol, Genzyme Corp.). В большом исследовании, включающем 69 492 пациента, проходящих диализ в учреждениях Fresenius, у пациентов, получавших парикальцитол, уровень смертности был на 16% ниже, чем у тех, кто получал кальцитриол, в дополнение к более низким уровням кальциемии и фосфатемии и лучшему контролю ПТГ. ²⁸

Выводы

Рекомендации K / DOQI относительно использования витамина D у пациентов с ХБП следующие: ¹⁴ :

• Эргокальциферол следует использовать при III и IV стадиях ХБП при уровне 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови. составляет <30 нг / мл (уровень B).

• Активные пероральные стеролы витамина D (кальцитриол, парикальцитол или доксеркальциферол) показаны, когда уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке> 30 нг / мл при высоком уровне ПТГ при ХБП III и IV стадий (уровень A).

• Активные стеролы витамина D показаны, когда Ca <9,5 мг / дл, PO ₄ <5,5 мг / дл и ПТГ> 300 пг / мл при V стадии ХЗП (уровень A).

• Периодическое внутривенное введение более эффективно, чем пероральное, у диализных пациентов (уровень A).

Кальцимиметики

Кальцимиметики — это новые агенты, которые аллостерически повышают чувствительность к кальцию кальций-чувствительных рецепторов паращитовидных желез, подавляя секрецию ПТГ. Цинакальцет (Sensipar, Amgen Inc., Thousand Oaks, CA) является единственным кальцимиметиком, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, для использования у диализных пациентов. Он был представлен на рынке в 2004 году. В исследовании, в котором участвовали 1136 гемодиализных пациентов с ПТГ> 300 пг / мл, пациенты, получавшие традиционную терапию плюс цинакальцет, лучше соответствовали рекомендациям K / DOQI (ПТГ <300 и кальций x фосфат <55 ), чем те, кому была назначена традиционная терапия плюс плацебо (41% против 6%). ²⁹ Цинакальцет может использоваться в сочетании с витамином D и противопоказан пациентам с уровнем кальция <8,4 мг / дл. Его побочные эффекты включают желудочно-кишечные симптомы и удлинение интервала QT, в основном связанные с гипокальциемией. Цинакальцет показан только диализным пациентам с уровнем Са> 8,4 мг / дл и уровнем ПТГ> 300 пг / мл. К сожалению, исследований, посвященных применению цинакальцета у пациентов с ХБП III и IV стадий, недостаточно.

Паратиреоидэктомия

Используется только в том случае, если вся медикаментозная терапия не дает результатов.Его эффективность хорошо документирована. ³⁰ Кроме того, наличие внескелетной кальцификации, кальцифилаксии, изнурительного заболевания костей, рефрактерного зуда, тяжелой гиперкальциемии и уровней ПТГ> 800 пг / мл являются серьезными показаниями для хирургического лечения. Это может быть выполнено с помощью субтотальной или тотальной паратиреоидэктомии с аутотрансплантацией. Небольшое количество резецированной ткани паращитовидной железы может быть аутотрансплантатом в мышцы предплечья или шеи, а также в подкожную клетчатку груди или живота.Отсутствие остеокластической активности, вызванное снижением ПТГ в послеоперационном периоде, может привести к резкому падению уровня кальция, состоянию, называемому «синдромом голодных костей». Вот почему наблюдение за пациентом после операции чрезвычайно важно и должно включать мониторинг уровня общего и ионизированного кальция.

• Получено для публикации 7 февраля 2007 г.
• Исправление получено 14 апреля 2009 г.
• Принято к публикации 21 апреля 2009 г.

Ссылки

1. ↵

   Poggio ED, Правило AD.Критическая оценка хронического заболевания почек — следует ли рассматривать изолированное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации как «заболевание»? Пересадка нефрола Dial 2009; 24: 698–700.

2. ↵

   Coresh J, Selvin E, Stevens L, et al. Распространенность хронической болезни почек в США. JAMA 2007; 298: 2038–47.

3. ↵

   Комаба Х., Гото С., Фукагава М. Критические вопросы анализа ПТГ при ХЗП. Кость. 2009; 44: 666–70.

4. ↵

   Biber J, Custer M, Magagnin S и др.Почечные Na / Pi-котранспортеры. Kidney Int 1996; 49: 981.

5. ↵

   Brown EM, Hebert SC. Регулируемая кальциевыми рецепторами паращитовидная железа и функция почек. Bone 1997; 20: 303–9.

6. ↵

   Слатопольский Э., Финч Дж., Денда М. и др. Ограничение фосфора предотвращает рост паращитовидных желез. Высокое содержание фосфора напрямую стимулирует секрецию ПТГ in vitro. J Clin Invest 1996; 97: 2534-40.

7. ↵

   Holick MF. Витамин D и почки.Kidney Int 1987; 32: 912–29.

8. ↵

   Набешима Ю. Клиническое открытие альфа-Клото и FGF-23 открыло новое понимание гомеостаза кальция и фосфата. Кальций 2008; 18: 923–34.

9. ↵

   Ковесды С.П., Калантар-Заде К. Костные и минеральные нарушения при преддиализной ХБП. Инт Урол Нефрол 2008; 40: 427–40.

10. ↵

    Левин А., Бакрис Г.Л., Молич М. и др. Распространенность аномального уровня витамина D. ПТГ, кальция и фосфора в сыворотке крови у пациентов с хроническим заболеванием почек: результаты исследования для оценки раннего заболевания почек.Kidney Int 2007; 71: 31–8.

11. ↵

    Тентори Ф., Блейни М.Дж., Альберт Дж.М. и др. Риск смертности диализных пациентов с разными уровнями сывороточного кальция, фосфора и ПТГ: исследование результатов и практики диализа (DOPPS). Am J Kidney Dis 2008; 52: 519–30.

12. ↵

    Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Связь сывороточного фосфора и продукта кальция × фосфата с риском смертности у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе: национальное исследование.Am J Kidney Dis 1998; 31: 607–17.

13. ↵

    Andress DL. Адинамическая кость у пациентов с хронической болезнью почек. Kidney Int 2008; 73: 1345–54.

14. ↵

    Национальный фонд почек. K / DOQI Руководство по клинической практике костного метаболизма и заболеваний при хронической болезни почек. Am J Kidney Dis, 2003; 42 (4 Suppl 3): S1–201.

15. ↵

    Uribarri J, Calvo MS. Скрытые источники фосфора в типичной американской диете: какое значение имеет нефрология? Semin Dial 2003; 16: 186–8.

16. ↵

    Shinaberger CS, Kilpatrick RD, Regidor DL, et al. Продольные ассоциации между потреблением белка с пищей и выживаемостью у пациентов, находящихся на гемодиализе. Am J Kidney Dis 2006; 48: 37–49.

17. ↵

    Исакова Т., Гутьеррес О.М., Чанг И и др. Фосфорсвязывающие вещества и выживаемость на гемодиализе. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 388–96.

18. ↵

    Delmez JA, Tindira CA, Windus DW, et al. Ацетат кальция как связыватель фосфора у пациентов, находящихся на гемодиализе.J Am Soc Nephrol 1992; 3: 96–102.

19. ↵

    Чертов Г.М., Берк С.К., Рагги П., Рабочая группа «За достижение цели». Севеламер замедляет прогрессирование кальцификации коронарных артерий и аорты у пациентов, находящихся на гемодиализе. Kidney Int. 2002; 62: 245–52.

20. ↵

    Suki WN, Zabaneh R, Cangiano JL, et al. Влияние севеламера и фосфатсвязывающих средств на основе кальция на смертность пациентов, находящихся на гемодиализе. Kidney Int 2007; 72: 1130–7.

21. ↵

    Тонелли М., Вибе Н., Каллтон Б. и др.Систематический обзор клинической эффективности и безопасности севеламера у диализных пациентов. Циферблатная трансплантация нефрола 2007 г .; 22: 2856–66.

22. ↵

    Delmez J, Block G, Robertson J, et al. Рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование эффективности севеламера гидрохлорида и севеламера карбоната у пациентов, находящихся на гемодиализе. Clin Nephrol 2007; 68: 386–91.

23. ↵

    Finn WF, SPD 405–307 Группа изучения лантана. Карбонат лантана по сравнению со стандартной терапией для лечения гиперфосфатемии: безопасность и эффективность у пациентов, находящихся на хроническом поддерживающем гемодиализе.Clin Nephrol 2006; 65: 191–202.

24. ↵

    Sprague SM, Abboud H, Qiu P, Dauphin M, Zhang P, Finn W. Карбонат лантана снижает фосфорную нагрузку у пациентов с ХБП 3 и 4 стадии: рандомизированное исследование. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 178–85.

25. ↵

    Палмер С.К., МакГрегор Д.О., Макаскилл П., Крейг Дж. К., Элдер Дж. Дж., Стрипполи Г. Ф. Мета-анализ: соединения витамина D при хронической болезни почек. Ann Intern Med 2007; 147: 840–53.

26. ↵

    Bacchini G, Fabrizi F, Pontoriero G, Marcelli D, Di Filippo S, Locatelli F.«Пульсовая пероральная терапия» по сравнению с внутривенной терапией кальцитриолом у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. Проспективное и рандомизированное исследование. Нефрон 1997; 77: 267–72.

27. ↵

    Cuppari L, Гарсия-Лопес MG. Гиповитаминоз d у пациентов с хронической болезнью почек: распространенность и лечение. J Ren Nutr 2009; 19: 38–43.

28. ↵

    Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. Выживаемость пациентов, находящихся на гемодиализе с терапией парикальцитолом или кальцитриолом.N Engl J Med 2003; 349: 446–56.

29. ↵

    Moe SM, Chertow GM, Coburn JW, et al. Достижение целей метаболизма костей NKF-K / DOQI и лечения заболеваний с помощью цинакальцета HCL. Kidney Int 2005; 67: 760–71.

30. ↵

    Костакис А., Вайопулос Г., Костантопулос К., Завос Г., Бокос И., Сгоуромалис С. Паратиреоидэктомия в лечении вторичного гиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности. Int Surg 1997; 82: 85–6.

Вторичный гиперпаратиреоз | Отделение хирургии Колумбийского университета

Вторичный гиперпаратиреоз — это состояние, при котором заболевание за пределами паращитовидных желез приводит к увеличению и гиперактивности всех паращитовидных желез.Наиболее частыми причинами вторичного гиперпаратиреоза являются почечная недостаточность и дефицит витамина D. При почечной недостаточности почки больше не могут производить достаточное количество витамина D или удалять весь фосфор, производимый организмом, что приводит к низкому уровню кальция. Этот низкий уровень кальция стимулирует паращитовидные железы производить больше ПТГ. Со временем эта постоянная стимуляция заставляет паращитовидные железы расти и становиться гиперактивными, и у пациентов может развиться вторичный гиперпаратиреоз.У пациентов с почечной недостаточностью и вторичным гиперпаратиреозом уровни ПТГ могут измеряться сотнями и даже тысячами. Иногда у пациентов развивается состояние, называемое кальцифилаксией, при котором отложения кальция образуются в коже и мышцах, вызывая болезненные поражения кожи, которые со временем могут вызвать некроз (то есть отмирание тканей) и язвы.

Лучшее лечение вторичного гиперпаратиреоза обычно направлено на устранение причины проблемы с паращитовидными железами. Например, пациентов со вторичным гиперпаратиреозом из-за дефицита витамина D лучше всего лечить, повышая уровень витамина D до нормального диапазона.Для пациентов со вторичным гиперпаратиреозом, вызванным почечной недостаточностью, единственным лечением является трансплантация почки. Если основная проблема не может быть решена, лучшим лечением является медикаментозное лечение, а операция проводится только пациентам, у которых оптимальная медикаментозная терапия не работает. Для пациентов с почечной недостаточностью основные методы лечения включают фосфат-связывающие (для связывания лишнего фосфата), добавки витамина D (например, кальцитриол) и кальцимиметики. Кальцимиметики — это препараты, которые «обманом» заставляют клетки паращитовидной железы производить меньше ПТГ.Кальцимиметики, такие как Sensipar, снижают уровень ПТГ в среднем примерно на 50%. Основные побочные эффекты кальцимиметиков включают тошноту и рвоту.

К сожалению, медикаментозное лечение неэффективно почти у 25% пациентов, и иногда требуется хирургическое вмешательство. Основные причины операции включают: ухудшение плотности костей, сильный зуд (т. Е. Неконтролируемый зуд), кальцифилаксию, уровни ПТГ, которые постоянно превышают 800 пг / мл, и неспособность контролировать уровни кальция и фосфора в крови с помощью диализа.Три основных типа хирургии вторичного гиперпаратиреоза: субтотальная паратиреоидэктомия (то есть удаление 3 и ½ паращитовидных желез), иссечение 4 желез и аутотрансплантация (т.е. удаление всех 4 паращитовидных желез и помещение части паращитовидной железы в предплечье) и ПТГ. — управляемая паратиреоидэктомия (т.е. удаление достаточного количества ткани паращитовидной железы для доведения интраоперационного уровня ПТГ до 200–300). Каждый метод имеет свои риски и преимущества, поэтому важно работать со специалистами, чтобы определить, какая операция подходит каждому пациенту.Однако, поскольку ни одна из этих операций не устраняет основную причину вторичного гиперпаратиреоза, пациенты подвергаются высокому риску рецидива (т. Е. Заболевания, которое возвращается).

Следующие шаги

Если вы имеете дело с паращитовидными железами, наша команда Колумбийского центра паращитовидных желез всегда готова помочь. Позвоните по телефону (212) 305-0444 или запишитесь на прием онлайн.

Вторичный гиперпаратиреоз: что такое вторичный гиперпаратиреоз? Вторичный гиперпаратиреоз Симптомы, лечение, диагностика

Вторичный гиперпаратиреоз: симптомы, лечение, диагностика

Партнер

: Заболевания паращитовидных желез | Преимущества хирургии паращитовидной железы | Повторная хирургия паращитовидных желез | Остеопороз Гиперпаратиреоз: часто задаваемые вопросы

Определение:

Что такое вторичный гиперпаратиреоз?

Паращитовидные железы — это четыре железы на шее, вырабатывающие паращитовидный гормон, помогающий контролировать метаболизм кальция.Чрезмерное производство этого гормона, вызванное повышенной активностью этих желез, известно как гиперпаратиреоз. Когда это происходит в ответ на низкий уровень кальция в крови, вызванный другим заболеванием, это состояние называется вторичным гиперпаратиреозом.

Причины, частота возникновения и факторы риска:
Паратироидный гормон помогает поддерживать содержание кальция в крови, регулируя обмен веществ в костях, абсорбцию кальция из кишечника и выведение кальция с мочой. Многие расстройства могут привести к вторичному гиперпаратиреозу, вызывая гипокальциемию (низкий уровень кальция в крови), нарушение баланса фосфатов или и то, и другое.К ним относятся следующие:

• Нарушения витамина D
  • Рахит (остеомаляция)
  • Недостаточность витамина D
  • Мальабсорбция витамина D
  • Нарушение метаболизма витамина D, вызванное лекарствами

К группам риска относятся дети с недоеданием и пожилые люди, мало подверженные воздействию солнца.

• Нарушения обмена фосфатов
  • Недоедание
  • Мальабсорбция
  • Токсичность алюминия
  • Болезнь почек
  • Некоторые виды рака
  • Истощение фосфатов (также может вызывать остеомаляцию)
• Дефицит кальция
  • Недостаточно кальция в рационе
  • Слишком большая потеря кальция с мочой
• Хроническая почечная недостаточность

Хроническая почечная недостаточность — важная причина вторичного гиперпаратиреоза.Расстройство сложное:

• Нарушен клиренс фосфатов.
• Фосфат выделяется из костей.
• Витамин D не вырабатывается.
• Абсорбция кальция в кишечнике низкая.
• Уровень кальция в крови понижен.

Петля положительной обратной связи приводит к усилению резорбции кости (кость разрушается в попытке отрегулировать аномальный уровень этих химических веществ) и гиперфосфатемии (высокий уровень фосфатов в крови), что вызывает дальнейший вторичный гиперпаратиреоз.

Симптомы:
Симптомы обычно связаны с первопричиной вторичного гиперпаратиреоза.

У детей рахит может вызывать следующее:

• Слабость
• Плохой рост
• Искривленные конечности
• Припухшие суставы
• Боль и переломы костей
• Задержка развития зубов

Пациенты с почечной недостаточностью могут иметь остеомаляцию, остеопороз или и то, и другое. Могут возникнуть боли в костях или переломы.

У пациентов с этими расстройствами могут возникать симптомы мальабсорбции (например, диарея) или основного рака.

Признаки и тесты:
Признаками могут быть деформации костей, опухшие суставы или переломы.

Испытания могут показать:

• ПТН приподнятый неповрежденный
• Низкий уровень кальция в сыворотке
• Аномальный уровень фосфора в сыворотке
  • Низкий — из-за проблем с абсорбцией
  • Высокий — если почечная недостаточность
• Повышенная щелочная фосфатаза сыворотки
• Различные уровни витамина D
• Рентген может показать признаки остеомаляции, переломов или резорбции кости
• Низкая минеральная плотность костной ткани
• Аномальный уровень кальция в моче
  • Низкий — если проблема в абсорбции в кишечнике
  • Высокий — если проблема с почками

Лечение:
Лечение включает устранение основной причины вторичного гиперпаратиреоза.

Пациенты с дефицитом витамина D получают лечение витамином D или другими мерами по коррекции мальабсорбции. Больных раком обычно лечат хирургическим путем. Пациентов с хронической почечной недостаточностью обычно лечат добавками кальция, ограничением фосфатов и аналогами витамина D. Может потребоваться диализ, трансплантация почки или операция на околощитовидной железе.

Группы поддержки:

Ожидания (прогноз):
Исход вторичного гиперпаратиреоза зависит от первопричины.

При лечении рахит обычно имеет хороший прогноз. Другие причины вторичного гиперпаратиреоза имеют разные результаты.

Осложнения:
Третичный гиперпаратиреоз может возникать у некоторых пациентов с почечной недостаточностью. В этих случаях при приеме добавок кальция может развиться гиперкальциемия (повышенный уровень кальция), и может потребоваться операция на паращитовидных железах.

Остеодистрофия почек — еще одно возможное осложнение. Это вариабельный синдром, включающий остеомаляцию, остеопороз, вторичный гиперпаратиреоз или остеосклероз.Боль в костях, слабость и переломы являются частью синдрома.

Звонок своему врачу:
Позвоните своему врачу, если у вас есть симптомы этого заболевания, особенно если вы лечитесь от болезни почек.

Профилактика:
Раннее выявление рахита или дефицита витамина D может предотвратить вторичный гиперпаратиреоз.

Лечение пациентов с почечной недостаточностью помогает свести к минимуму вторичный гиперпаратиреоз.

Свяжитесь с нами

Вторичный гиперпаратиреоз | Вы и ваши гормоны от Общества эндокринологов

Что такое вторичный гиперпаратиреоз?

Паращитовидные железы расположены на шее, сразу за щитовидной железой в форме бабочки.

В передней части шеи расположены четыре паращитовидные железы, обычно размером с рисовое зерно.Основное действие гормона паращитовидной железы — поддерживать уровень кальция в крови в заданном диапазоне.

Некоторые заболевания могут вызывать длительный (хронический) низкий уровень кальция в кровотоке (гипокальциемию). Когда уровень кальция низкий, вырабатывается паратироидный гормон, чтобы попытаться поднять уровень кальция в крови до нормального. Длительная высокая секреция паратироидного гормона из-за хронической гипокальциемии называется вторичным гиперпаратиреозом.

Что вызывает вторичный гиперпаратиреоз?

Существует множество причин вторичного гиперпаратиреоза, и он может возникать при любом состоянии, вызывающем хроническую гипокальциемию.Наиболее частыми причинами являются дефицит витамина D из-за недостатка солнечного света или нарушения всасывания витамина D (заболевание тонкой кишки, поджелудочной железы и т. Д.), А также хроническое заболевание почек.

Витамин D необходим для усвоения кальция из кишечника. При дефиците витамина D в кишечнике всасывается меньше кальция из пищи, поэтому уровень кальция в крови низкий, и это вызывает выработку большего количества паратироидного гормона.

При хронической болезни почек несколько факторов способствуют увеличению выработки паратироидного гормона.Снижена способность почек контролировать уровень кальция в крови. Кроме того, витамин D активируется в почках, поэтому заболевание почек снижает эффективность витамина D.

Каковы признаки и симптомы вторичного гиперпаратиреоза?

Большинство симптомов вторичного гиперпаратиреоза обусловлено первопричиной. Люди с дефицитом витамина D могут заметить мышечные боли и слабость или боли в костях. В тяжелых случаях у них может развиться остеомаляция (мягкие кости), которая может вызвать переломы и деформацию костей (у детей это рахит).

Насколько распространен вторичный гиперпаратиреоз?

Вторичный гиперпаратиреоз может поразить любого человека с заболеванием почек, нарушением всасывания, недостатком кальция или витамина D в рационе или недостаточным воздействием солнечного света. Неизвестно, насколько распространено это эндокринное заболевание, но недостаточность витамина D распространена в Великобритании, учитывая географическую широту Великобритании и относительное отсутствие солнечного света, и поэтому считается, что многие менее тяжелые случаи вторичного гиперпаратиреоза остаются невыявленными, особенно в пациенты с дефицитом витамина D.Последствия или риск этого для здоровых людей остаются недоказанными.

Передается ли вторичный гиперпаратиреоз по наследству?

Вторичный гиперпаратиреоз не передается по наследству.

Как диагностируется вторичный гиперпаратиреоз?

Вторичный гиперпаратиреоз можно диагностировать с помощью простых анализов крови, которые покажут низкий или нормальный уровень кальция в крови, повышенный уровень паратиреоидного гормона. Для выявления остеомаляции можно использовать сканирование плотности костной ткани (DXA) и рентген.Все эти тесты можно проводить в амбулаторных условиях.

Как лечится вторичный гиперпаратиреоз?

Вторичный гиперпаратиреоз часто лечится медикаментозно, а не хирургическим путем. Как правило, необходимо лечить основную причину состояния, а не сам гиперпаратиреоз, например, путем коррекции дефицита витамина D или лечения хронического заболевания почек.

Есть ли у лечения побочные эффекты?

Вторичный гиперпаратиреоз обычно лечат с помощью добавок кальция и / или витамина D, которые не имеют отмеченных побочных эффектов, если принимать их по назначению врача или фармацевта.

Каковы более долгосрочные последствия вторичного гиперпаратиреоза?

При отсутствии лечения вторичный гиперпаратиреоз может увеличить риск переломов костей. У пациентов с заболеванием почек может развиться заболевание костей (почечная остеодистрофия), которое может вызвать боль в костях, слабость и переломы в результате неспособности почек поддерживать нормальный уровень фосфата и кальция.

Рекомендуется хорошая диета с большим количеством витамина D и кальция и безопасное пребывание на солнце вместе с ежедневными упражнениями, которые помогут предотвратить потерю костной массы.

Существуют ли группы поддержки пациентов со вторичным гиперпаратиреозом?

Parathyroid UK может предоставить консультации и поддержку пациентам и их семьям, страдающим вторичным гиперпаратиреозом.

---

Последнее обновление: фев 2018

---

Вторичный гиперпаратиреоз: симптомы, причины и лечение

Вторичный гиперпаратиреоз часто встречается у людей с почечной недостаточностью (заболевание почек 5 стадии).Это происходит, когда уровни кальция, витамина D и фосфора в вашем организме не сбалансированы. Важно лечить вторичный гиперпаратиреоз, чтобы он не приводил к возникновению других проблем со здоровьем, таких как заболевание костей.

Что такое гиперпаратиреоз?

Гиперпаратиреоз — это заболевание, при котором паращитовидные железы вырабатывают слишком много паратиреоидного гормона (ПТГ). Паращитовидные железы — это 4 маленькие железы на шее, вырабатывающие ПТГ. Их называют паращитовидными железами, потому что они расположены рядом с щитовидной железой.

На изображении ниже показано, где расположены паращитовидные железы:

Вернуться к началу

Что такое паратироидный гормон (ПТГ)?

ПТГ контролирует количество кальция в крови и костях. Уровни кальция, витамина D и фосфора в вашем организме должны быть сбалансированы. Если они не сбалансированы (что означает, что один из них выше или ниже), ваши паращитовидные железы вырабатывают больше ПТГ, чтобы попытаться «исправить» баланс. Например:

• Если уровень фосфора в крови слишком высок, уровень кальция ниже — он не сбалансирован.
• Чтобы восстановить баланс, паращитовидные железы производят больше ПТГ.
• Больше ПТГ выводит кальций из костей, повышая уровень кальция в крови.

Существует 3 типа гиперпаратиреоза:

• Первичный: одна или несколько ваших паращитовидных желез больше обычного, что приводит к тому, что они вырабатывают слишком много ПТГ. Это наиболее распространенный тип гиперпаратиреоза.
• Вторичный: чаще всего встречается у людей с почечной недостаточностью.
• Третичный уровень: это может произойти у людей после трансплантации почки.

Вернуться к началу

Что такое вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ)?

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) — это тип гиперпаратиреоза. SHPT возникает, когда заболевание вызывает низкий уровень кальция в крови, в результате чего паращитовидные железы становятся больше и вырабатываются слишком много паратироидного гормона (ПТГ).

Вернуться к началу

Что вызывает ШПТ?

SHPT возникает, когда другое заболевание вызывает низкий уровень кальция в крови.Наиболее частой причиной SHPT является терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD), также известная как почечная недостаточность.

Как почечная недостаточность и низкий уровень витамина D вызывают SHPT

Здоровые почки заменяют неактивный витамин D на активный витамин D. Ваш организм использует активный витамин D для поглощения кальция из продуктов, которые вы едите, чтобы поддерживать баланс между кальцием и фосфором.

По мере того, как ваши почки перестают работать, они больше не могут заменять неактивный витамин D на активный витамин D. Это создает низкий уровень витамина D в вашем организме.Когда у вас низкий уровень витамина D, ваше тело усваивает меньше кальция, и уровень кальция в крови становится низким. Это сигнализирует вашим паращитовидным железам о необходимости вырабатывать больше ПТГ и расти в размерах, что вызывает SHPT. Ваш врач может также назвать это «вторичным гиперпаратиреозом почек».

Уровень ПТГ обычно начинает повышаться через 6–12 месяцев после того, как рСКФ (расчетная скорость клубочковой фильтрации) ниже 15 (болезнь почек 5 стадии). Иногда вы можете находиться на диализе в течение многих лет, прежде чем получите SHPT.

Вернуться к началу

Каковы симптомы SHPT?

Симптомы SHPT включают:

• Слабые или сломанные кости (остеопороз)
• Боль в костях и суставах
• Камни в почках
• Мочеиспускание (моча) чаще обычного
• Боль в животе
• Чувство слабости или быстрой утомляемости
• Чувство тошноты или рвота
• Чувство меньшего голода, чем обычно (потеря аппетита)

Вернуться к началу

Как я узнаю, есть ли у меня SHPT?

Если у вас почечная недостаточность или любой из вышеперечисленных симптомов, обратитесь к врачу.Если они думают, что у вас может быть SHPT, они могут выяснить это с помощью следующих тестов:

• Анализы крови для измерения уровня кальция, витамина D, паратиреоидного гормона и проверки работы почек
• Анализы мочи , чтобы узнать, сколько кальция в вашей моче и насколько хорошо работают ваши почки
• Рентген , чтобы узнать, есть ли у вас камни в почках или сломанные кости
• Ультразвук для получения изображений почек или паращитовидных желез, например, чтобы увидеть, увеличились ли ваши паращитовидные железы
• Сканирование плотности костей , чтобы узнать, насколько крепки ваши кости

Вернуться к началу

Как лечится ШПТ?

Основные процедуры управления SHPT:

• Лечить другое заболевание, которое его вызвало — например, если SHPT вызвана почечной недостаточностью, врачи лечат почечную недостаточность с помощью диализа или трансплантации почки
• Принимать лекарства, в том числе:
  • Добавки витамина D или кальция, помогающие организму усваивать кальций
  • Кальцимиметики, которые сообщают вашим паращитовидным железам вырабатывать меньше ПТГ
• Перенести операцию по удалению одной или нескольких паращитовидных желез — однако операция не лечит заболевание, вызвавшее SHPT, поэтому высока вероятность того, что SHPT вернется.

Если у вас SHPT, поговорите со своим врачом о способах лечения, чтобы снизить ваши шансы на другие серьезные проблемы со здоровьем.Если ваш врач рекомендует вам ограничить или увеличить потребление определенных питательных веществ, диетолог может помочь вам составить подходящий для вас план питания, благоприятный для почек.

Вернуться к началу

Что произойдет, если оставить SHPT без лечения?

Если не лечить, SHPT может вызвать другие проблемы со здоровьем, например:

• Накопление кальция под кожей, которое может вызвать болезненные открытые язвы на коже и инфекции
• Накопление кальция в других частях вашего тела, например в кровеносных сосудах и сердце, что может привести к сердечному приступу или инсульту
• Болезнь костей

Вернуться к началу

Вторичный гиперпаратиреоз: патогенез, прогрессирование заболевания и варианты лечения

Введение

Вторичный гиперпаратиреоз (SHPT) — это адаптивный и во многих случаях в конечном итоге дезадаптивный процесс, который развивается в ответ на снижение функции почек, нарушение экскреции фосфатов и неспособность биоактивировать витамин D.Нарушение регуляции гомеостаза кальция и фосфора приводит к снижению почечной экскреции фосфата, повышению уровня фосфора в сыворотке, повышению уровня фосфатонинового фактора роста фибробластов 23 (FGF-23) и снижению синтеза кальцитриола, активной формы витамина D. Эти изменения приводят к увеличению синтез и секреция паратироидного гормона (ПТГ) и гиперплазия паращитовидных желез, способствующие развитию порочного круга (1). Подробные обзоры потенциальной роли устойчивого повышения уровня ПТГ в качестве уремического токсина были опубликованы, и в 1979 году Массри (2) предложил набор критериев, которым необходимо соответствовать, прежде чем устанавливать роль ПТГ или любого другого предложенного токсина в организме. генез уремической токсичности.Эти критерии включали демонстрацию повышенных уровней в крови, связь между предполагаемым токсином и уремическими проявлениями, улучшение этих проявлений после снижения предполагаемого уровня токсина в крови и демонстрацию токсичности при введении экспериментальным животным. Даже сейчас, примерно 30 лет спустя, остаются значительные сомнения в отношении роли SHPT и его лечения в отношении боли в костях, частоты переломов, мышечной функции, сердечно-сосудистых заболеваний, сексуальной функции, кроветворения, иммунной функции, зуда и кальцифилаксии, и все это может повлиять на продолжительность и качество жизни (3).

Этот обзор будет посвящен патогенезу SHPT и текущим доступным вариантам лечения. Также будут освещены новые методы лечения, включая кальцимиметики, не содержащие кальция фосфатсвязывающие средства, и достижения в хирургическом вмешательстве.

Патогенез ШПТ

Непрерывная стимуляция паращитовидных желез за счет комбинации повышенной концентрации внеклеточного фосфата, снижения концентрации внеклеточного ионизированного кальция и значительного снижения сывороточного кальцитриола приводит к увеличению синтеза и высвобождения ПТГ.В то же время повышенная экспрессия FGF-23 подавляет остаточную почечную 25 (OH) -1-гидроксилазу, которая усугубляет эффективный дефицит кальцитриола, действуя как дополнительный драйвер SHPT. Даже на ранних стадиях развития гиперпаратиреоза эти изменения усугубляются переменной недостаточной экспрессией рецептора, чувствительного к кальцию (CaSR) и рецептора витамина D (VDR), что делает паращитовидные клетки неспособными должным образом реагировать на окружающий кальций и / или кальцитриол. Возникающее в результате увеличение пролиферативной активности паращитовидных желез в конечном итоге приводит к гиперплазии паращитовидных желез (Рисунки 1 и 2) (4–10).

Рисунок 1.

Нормальная функция почек: схематическое изображение взаимодействия различных факторов, регулирующих ПТГ. .

Рис. 2.

Почечная недостаточность: схематическое изображение взаимодействия различных регулирующих факторов ПТГ . VDR, рецептор витамина D; FGFR, рецептор фактора роста фибробластов; FGF-23, фактор роста фибробластов 23; CaSR, рецептор, чувствительный к кальцию; ПТГ, паратироидный гормон.

Недавнее понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе гомеостаза фосфора, показало, что FGF-23 и его рецептор, рецептор фактора роста фибробластов 1 (FGFR1), играют важную роль (11–16).FGF-23 — это гормон, выработка которого в остеоцитах и ​​остеобластах стимулируется увеличением фосфатов и кальцитриола. FGF-23 связывается и активирует FGFR1, который функционирует только в том случае, если он коэкспрессируется с трансмембранным белком Klotho, как рецепторный комплекс Klotho-FGF. В проксимальных канальцах FGF-23 снижает реабсорбцию фосфата за счет снижения экспрессии котранспортеров фосфата натрия типа II (NaPi-2a и NaPi-2c). Таким образом, увеличение как сывороточного FGF-23, так и ПТГ у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) снижает реабсорбцию фосфата в проксимальных канальцах и поддерживает нормофосфатемию у большинства пациентов до тех пор, пока СКФ не упадет ниже 20 мл / мин.По мере прогрессирования ХБП эти петли отрицательной обратной связи неизбежно саботируются и в конечном итоге не могут поддерживать гомеостаз фосфатов. FGF-23 также напрямую снижает синтез ПТГ, в то время как косвенно увеличивает синтез за счет снижения продукции почечного кальцитриола. Наблюдалась корреляция между высокими уровнями FGF-23 у диализных пациентов, рефрактерной SHPT и повышенной смертностью (17,18). Это быстро развивающаяся область, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять роль FGF-23 в SHPT.

Высокий уровень фосфатов усиливает гиперплазию паращитовидных желез. Однако в настоящее время нет доказательств, свидетельствующих о существовании рецептора фосфора на паращитовидной железе. Исследования на мышах с нокаутом VDR показывают, что пути витамина D играют второстепенную роль в развитии гиперплазии паращитовидных желез и что передачи сигналов через CaSR достаточно для предотвращения гиперплазии паращитовидных желез у этих животных (19–22).

Механизмы развития ШПТ

Пациенты на ранних стадиях ХЗП обычно не показывают каких-либо изменений в сывороточных уровнях кальция и фосфата, а их уровни ПТГ могут быть лишь немного выше контрольных значений.В некоторых недавних публикациях сообщается о повышенных уровнях FGF-23 у этих пациентов, что может помочь регулировать уровни фосфата и кальция в сыворотке (23). Стимулы к секреции FGF-23 на ранних стадиях ХЗП до конца не изучены, и в настоящее время это область активных исследований. FGF-23, по-видимому, не является острым постпрандиальным регулятором фосфатурии при ХБП, но несоответствующая постпрандиальная гипокальциемия может представлять собой ранее не сообщавшийся механизм SHPT при ХБП (24). В недавнем исследовании, проведенном на крысах, добавление фосфата непосредственно в тонкий кишечник привело к быстрому увеличению экскреции фосфата.Не было связанных изменений в FGF-23 или других известных фосфатонинах (25), что указывает на то, что факторы, отличные от FGF-23, по-видимому, важны для увеличения постпрандиальной экскреции фосфата.

Исследование влияния FGF-23 на функцию паращитовидных желез в нормальных и гиперпластических паращитовидных железах показало, что FGF-23 снижает секрецию ПТГ (11) и пролиферацию клеток, а также увеличивает экспрессию CaSR и VDR в нормальных железах (16). Напротив, FGF-23 не влиял на гиперпластические железы (12,16).FGF-23 фосфорилировал регулируемую внеклеточными сигналами киназу 1/2 в нормальных паращитовидных железах, но не в гиперпластических. В гиперпластических паращитовидных железах экспрессия FGFR1 и белка Klotho была заметно снижена у людей (13) и экспериментальных животных (16) по сравнению с нормальными паращитовидными железами (13,16), что дает возможное объяснение отсутствия ответа на FGF-23. у уремических животных (12,16). Таким образом, сниженная экспрессия FGFR1 и Klotho препятствует контролю гиперпаратиреоза с помощью FGF-23 при почечной недостаточности (16).

Гиперплазия паращитовидных желез

Длительная стимуляция паращитовидных желез сначала приводит к диффузной поликлональной гиперплазии, а затем к моноклональной узловой гиперплазии, как показано на Рисунке 3 (20,27,28). Исследования на генетически модифицированных мышах показывают, что передача сигнала через CaSR является ключевым фактором пролиферации паратироидных клеток и гиперплазии паращитовидных желез (29). Экспериментальные работы на нормальных крысах и крысиной модели почечной недостаточности продемонстрировали, что пролиферация паратироидных клеток связана со снижением экспрессии CaSR и VDR (7,16,21,26).Возникает вопрос, предшествует ли снижение рецепторов гиперплазии или снижение экспрессии является следствием пролиферации. Некоторые данные предполагают, что гиперплазия клеток паращитовидной железы предшествует подавлению экспрессии CaSR в модели уремических крыс (30), а введение кальцитриола или кальцимиметиков привело к снижению пролиферации клеток паращитовидной железы, связанной с повышением как CaSR, так и VDR (31,32). Также возможно прямое влияние низких уровней кальция и кальцитриола на экспрессию их рецепторов.Было показано, что возрастающие дозы кальцитриола повышают экспрессию VDR паращитовидных желез у крыс с гиперкальциемией, но не с гипокальциемией (33). Исследования на животных показали, что активация CaSR кальцимиметиками индуцирует экспрессию паращитовидных желез VDR (10). Таким образом, у пациентов, получающих кальцимиметики, VDR активируется, несмотря на то, что уровень кальция может быть низким. Поэтому кажется вероятным, что, если основная роль клеток паращитовидной железы заключается в повышении уровня кальция в сыворотке до нормального уровня, ингибирование кальцитриолом и предотвращение гиперпаратиреоза возможно только при контроле уровня кальция в сыворотке.Canadillas et al. (34) предложил модель внутриклеточного сигнального пути, участвующего в CaSR-зависимой регуляции экспрессии VDR в паратироидных клетках. Внеклеточный кальций стимулирует экспрессию VDR за счет повышения уровней кальция в цитозоле и стимуляции пути киназы 1/2, зависимого от фосфолипазы A2-арахидоновой кислоты, регулируемого внеклеточными сигналами. Активация CaSR заставляет фактор транскрипции Sp1 действовать на промотор VDR.

Рисунок 3.

Развитие гиперплазии паращитовидных желез .Этот рисунок перепечатан с разрешения ссылок 20 и 27.

Узловая трансформация при развитом вторичном гиперпаратиреозе сопровождается снижением экспрессии VDR и CaSR и снижением чувствительности к ингибирующему эффекту кальция и кальцитриола на секрецию ПТГ (35). Возникающий в результате тяжелый гиперпаратиреоз может вызвать гиперкальциемию и гиперфосфатемию, вызванную оттоком кальция и фосфора из скелета.

Кальцификация сосудов

Повышенные уровни кальция и фосфора, связанные с SHPT, были связаны с развитием кальцификации сосудов, что в значительной степени связано с увеличением заболеваемости и смертности.Факторы транскрипции, включая Cbfa-1 / RUNX2 и MSX-2, были идентифицированы в клетках гладких мышц сосудов, прилегающих к областям кальцификации, у пациентов с ХЗП (36). Костные белки, такие как остеопонтин, костный сиалопротеин, коллаген I типа, остеонектин и щелочная фосфатаза, также локализованы в местах экстраскелетной кальцификации. Многочисленные животные модели кальцификации сосудов, включая гиперфосфатемию, вызванную ХБП, или модели с генетическими модификациями ключевых белков, таких как FGF-23, помогли выяснить сложный патогенез кальцификации сосудов.Важно отметить, что эти модели также использовались для изучения профилактических мер или факторов, снижающих тяжесть состояния (28).

Возраст пациента и продолжительность диализа связаны с повышенным риском кальцификации сосудов. Однако не у всех пациентов с ХБП, находящихся на диализе, развивается кальцификация сосудов, несмотря на очевидное воздействие одних и тех же факторов риска. Это означает, что естественные защитные факторы, такие как матриксный белок Gla, могут играть роль и могут объяснить, почему затронуты только определенные субпопуляции пациентов с ХБП (36–39).Существуют противоречивые данные относительно связи фетуина-А со смертностью как у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, так и в других условиях (40). Выявление факторов, специфичных для пациентов, у которых не развивается кальцификация сосудов, может указывать на новые методы лечения.

Руководство по обращению с SHPT

Отсутствие стандартной классификации и терминологии для заболеваний костей и минералов привело к разработке Руководства по улучшению глобальных результатов почек (KDIGO) для помощи в ведении пациентов с ХБП.Тем не менее, Национальная инициатива по оценке исходов заболеваний почек (NFK / KDOQI) (41) также определила ХБП и ее стадии. В более поздних рекомендациях KDIGO по CKD-MBD (42) использован более сильный «научно-обоснованный» подход, чем в более ранних рекомендациях KDOQI, с меньшим количеством и, как правило, менее строгими рекомендациями, что отражает ограниченную доступность высококачественных клинических исследований в этой области. В настоящее время ведутся споры о том, как реализовать единую систему классификации.

Текущие варианты лечения

Эффективные терапевтические вмешательства крайне желательны, если мы хотим снизить заболеваемость и смертность, связанные с неконтролируемым SHPT.Однако из-за трудностей, связанных со снижением уровня паратгормона при одновременном контроле уровней кальция и фосфора в сыворотке крови, традиционные методы лечения SHPT имеют несколько ограничений. Следовательно, достижение текущих целей, установленных руководящими принципами NKF / KDOQI или KDIGO для основных минеральных параметров, может оказаться сложной задачей. Перерывы в терапии являются обычным явлением и могут способствовать прогрессированию заболевания (43). Широко используемые в настоящее время вмешательства включают модуляцию баланса кальция и фосфора путем приема с пищей и диализа, активных соединений витамина D, таких как кальцитриол, и более новые аналоги витамина D, фосфатсвязывающие средства и новейшие кальцимиметики.Бисфосфонаты, ограничивая высокую скорость резорбции кости при тяжелой SHPT, могут играть роль, хотя бы как мост к более окончательному разрешению SHPT. Такое использование бисфосфонатов выходит за рамки разрешенных показаний и из-за их очень медленного удаления из кости сопряжено с риском развития низкообменной болезни костей, особенно у пациентов, в конечном итоге подвергшихся паратиреоидэктомии. Хирургическое вмешательство в виде паратиреоидэктомии обычно рассматривается только при тяжелой форме SHPT (41).Все эти вмешательства могут улучшить биохимические профили и другие суррогатные маркеры, такие как гистология кости. Однако все они также страдают от недостатка доказательств, связывающих очевидные положительные эффекты этих методов лечения на суррогатные маркеры с улучшением результатов лечения пациентов.

Соединения витамина D

Дефицит эндогенного кальцитриола у пациентов с ХЗП контролируется лечением кальцитриолом или его пролекарством, альфакальцидолом, доксеркальциферолом (витамин D2, эквивалент альфакальцидола), 22-оксакальцитриолом или парикальцитолом.Все эти активные соединения витамина D активируют VDR, хотя и косвенно в случае альфакальцидола и доксеркальциферола. Активные стеролы витамина D увеличивают абсорбцию кальция и фосфора из кишечника и снижают синтез ПТГ. Более высокие (фармакологические) дозы часто приводят к гиперкальциемии и гиперфосфатемии, которые связаны с эктопической кальцификацией (44,45). У многих, хотя и не у всех пациентов, терапевтическое окно для применения активного витамина D является узким.Было показано, что новые аналоги витамина D, такие как доксеркальциферол и парикальцитол, подавляют уровни ПТГ не хуже, чем кальцитриол (46). Проспективное рандомизированное исследование показало, что кальцитриол и парикальцитол в одинаковой степени снижают уровни ПТГ; Заранее определенные критерии эффективности (снижение уровня паратгормона) и безопасности (гиперкальциемия) не показали разницы, хотя парикальцитол способствует более быстрому снижению уровня паратгормона (47).

Однако противоречивые данные показали, что терапия витамином D не влияет на гиперплазию паращитовидных желез на животных моделях (48,49), тогда как пульс-терапия кальцитриолом у пациентов на длительном диализе вызывает умеренную регрессию (50).Ограниченные и смешанные эффекты современных соединений витамина D на гиперплазию паращитовидных желез могут быть результатом ряда факторов, включая снижение экспрессии VDR или изменение каскадов передачи сигнала. Было постулировано, что CaSR более важен, чем VDR при гиперплазии паращитовидных желез после исследований абляции (19). Удаление VDR в паращитовидных железах снижает экспрессию CaSR в паращитовидных железах и лишь умеренно увеличивает базальные уровни ПТГ, предполагая, что VDR действительно влияет на секрецию ПТГ и физиологию паращитовидных желез с помощью различных механизмов, хотя и с ограниченным эффектом в этой модели на мышах (22).

Устойчивость к активным соединениям витамина D также может создавать проблемы, особенно у пациентов с тяжелой формой SHPT, которая прогрессировала до узлового фенотипа (51). Предлагаемые механизмы устойчивости включают снижение экспрессии VDR в клетках паращитовидной железы или неспособность комплекса кальцитриол-VDR взаимодействовать с элементом ответа на витамин D его генов-мишеней (52). Ключевым показателем успеха или неудачи лечения является размер паращитовидной железы. Соединения витамина D обычно хорошо контролируют SHPT у пациентов с умеренно увеличенными железами и хуже — у пациентов с увеличенными железами (53–55).

Некоторые исследования показали, что витамин D имеет двухфазную сердечно-сосудистую кривую «доза-ответ» со склонностью к кальцификации сосудов, возникающей не только из-за избытка витамина D, но и из-за дефицита витамина D (46). Низкая активная экспозиция витамина D приводит к увеличению провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ и снижению защитных факторов эндотелиальных клеток, тогда как высокие дозы приводят к гиперкальциемии, медиальной кальцификации, артериальной жесткости и гипертрофии левого желудочка.Однако масса доказательств предполагает, что соответствующее воздействие как природного, так и активного витамина D связано с в целом положительными плейотропными эффектами, из которых наиболее важными могут быть эффекты на сердечно-сосудистую систему. Генетически модифицированные мыши, лишенные фермента VDR (56,57) или 25-гидроксивитамин D 1α-гидроксилазы (CYP27B1) (58), проявляют субоптимальный сердечно-сосудистый фенотип, включая гипертензию, гипертрофию левого желудочка и повышенную регуляцию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. .В случае нокаута CYP27B1 этот фенотип можно исправить физиологической заменой кальцитриолом, но не коррекцией сывороточного кальция и фосфора в отсутствие кальцитриола.

На клиническом уровне крупные исследования, как правило, с историческим дизайном когорт, предполагают преимущество в выживаемости среди диализных пациентов, получавших инъекционные соединения активного витамина D, по сравнению с пациентами, не получавшими такого лечения (59). Хотя Tentori et al. (60) не наблюдали значительного увеличения выживаемости для доксеркальциферола и парикальцитола по сравнению с кальцитриолом в скорректированных моделях, Teng et al. (61) обнаружил значительное преимущество в выживаемости у пациентов, получавших парикальцитол, по сравнению с теми, кто получал кальцитриол. В этих исследованиях обычно участвовали пациенты в Соединенных Штатах, получавшие соединения витамина D внутривенно, но совсем недавно в Южной Америке было проведено такое же крупное историческое когортное исследование, в котором повышенная выживаемость снова наблюдалась у пациентов, получавших активный витамин D, на этот раз с использованием исключительно пероральных препаратов. агентов и демонстрирует очевидный обратный эффект дозозависимости соединений витамина D, при этом наибольший эффект наблюдается при самых низких дозах (62).На сегодняшний день ни в одном крупном ретроспективном исследовании этого типа не было обнаружено увеличения смертности при терапии активацией VDR, и даже с учетом присущих этим исследованиям недостатков, наиболее очевидным из которых является наличие намерения, они создают серьезную проблему для почек. Сообщество для создания перспективных исследований с надлежащей мощностью и разработкой, способных дать окончательные ответы.

Фосфатные связующие

Было показано, что стойкая гиперфосфатемия снижает эффективность терапии витамином D в определенных случаях (63), и существует корреляция между уровнями фосфора и смертностью, связанной с SHPT (38).Использование солей кальция для лечения гиперфосфатемии и восстановления нормального уровня фосфора в сыворотке крови увеличивает риск гиперкальциемии, кальцифилаксии и кальцификации сосудов (64). Не содержащие кальция фосфатсвязывающие вещества, такие как севеламер и карбонат лантана, снижают уровень фосфата в сыворотке, но не оказывают связанного воздействия на кальций в сыворотке и не снижают значительно уровни циркулирующего ПТГ (65). Таким образом, фосфатсвязывающие средства имеют ограниченное применение в качестве терапии устоявшейся SHPT, хотя гиперфосфатемия является важным фактором патогенеза ранней SHPT.Это согласуется с незначительным влиянием терапии фосфатным связывающим веществом на развитие и лечение SHPT. Эти наблюдения показывают, что нельзя упускать из виду более новые методы контроля уровня фосфора, особенно в качестве профилактической меры на ранних стадиях ХБП.

Кальцимиметики

Кальцимиметики, такие как цинакальцет, являются положительными аллостерическими модуляторами CaSR, взаимодействуя с трансдуктивным доменом рецептора, вызывая конформационные изменения, которые усиливают передачу сигнала.Это изменение конформации приводит к повышенной чувствительности к внеклеточному кальцию и, как следствие, к снижению уровней циркулирующего ПТГ (66–68). Исследования показали, что кальцимиметики, вводимые ежедневно в течение 1 недели, повышают экспрессию CaSR и вызывают значительное снижение уровня ПТГ у уремических крыс (7). Было высказано предположение, что наблюдаемая устойчивая долгосрочная эффективность кальцимиметиков в подавлении уровней ПТГ у диализных пациентов может быть связана с их активностью как аллостерических активаторов, а не как агонистов CaSR (69).Следовательно, активность рецепторов может быть более важной, чем уровни экспрессии рецепторов. Кроме того, активация CaSR увеличивает экспрессию VDR (32). Таким образом, добавление витамина D к кальцию может чрезмерно подавлять ПТГ с потенциальными негативными последствиями (70,71).

Обширные доклинические исследования показали, что развитие и прогрессирование гиперплазии паращитовидных желез могут подавляться кальцимиметиками. Цинакальцет подавляет пролиферацию клеток паращитовидной железы в модели нефрэктомии у крыс 5/6, что демонстрируется снижением количества клеток в фазе S, ядерных антиген-положительных клеток пролиферирующих клеток и общего количества клеток паращитовидной железы (72).Кальцимиметики постоянно предотвращают увеличение веса и / или объема паращитовидных желез при введении вскоре после субтотальной нефрэктомии, и этот эффект обратим при отмене лечения. Модели тяжелой SHPT, такие как животные с установленной гиперплазией паращитовидных желез, показали, что кальцимиметики останавливают прогрессирование гиперплазии даже в условиях фосфатной нагрузки (72).

Механизм и динамика кальцимиметического действия на ПТГ отличаются от таковых витамина D.Хотя витамин D снижает транскрипцию гена ПТГ и синтез гормонов в течение нескольких часов или даже дней (73), цинакальцет ингибирует секрецию ПТГ в течение нескольких минут, при этом максимальное снижение происходит в течение 2 часов после приема дозы у пациентов с SHPT. Метаболизм ферментов системы цитохрома P-450 приводит к циклическому паттерну уровней ПТГ в сыворотке при продолжении приема цинакальцета, что может иметь анаболические эффекты на кости (74). Другие недавние данные указывают на то, что активация CaSR кальцимиметиками снижает стабильность мРНК ПТГ за счет посттрансляционной модификации белка, связывающего мРНК ПТГ, AUF1 (75,76).

Хотя объем паращитовидных желез может уменьшаться у пациентов, получавших цинакальцет, нет никаких доказательств того, что это отражает регресс гиперплазии или усиление апоптоза. Лечение цинакальцетом в сочетании с существующими традиционными методами лечения привело к уменьшению объема изначально меньших желез у пациентов с тяжелой формой SHPT (53–55,77).

Одним из наиболее частых побочных эффектов, наблюдаемых при приеме кальцимиметиков, является гипокальциемия, которая, как считается, возникает после снижения мобилизации кальция из костей, вызванного снижением уровня ПТГ.У большинства пациентов с этой гипокальциемией легко справиться с помощью корректировки дозы (78) или комбинации с низкими дозами стеролов витамина D у пациентов с умеренной или тяжелой SHPT (79).

Исследование ADVANCE (80), разработанное для оценки влияния цинакальцета в сочетании с низкими дозами витамина D на кальцификацию сосудов у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе (81,82), показало, что показатели объема кальция в коронарной артерии были значительно ниже в группе цинакальцет плюс. группа низких доз витамина D, чем группа только стерола витамина D ( P = 0.009), подтверждая гипотезу о том, что цинакальцет может благоприятно влиять на прогрессирование сердечно-сосудистой кальцификации по сравнению с традиционной терапией стеролами витамина D (80). Исследование EVOLVE (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00345839), предназначенное для оценки влияния цинакальцета на смертность и сердечно-сосудистые заболевания, будет доступно в ближайшем будущем и может пролить дополнительный свет на эти проблемы.

Какое будущее у SHPT Management?

Гиперплазия паращитовидных желез часто связана с ингибированием апоптоза, и в настоящее время в лечении SHPT актуальной областью является усиление активности апоптоза.Прямая чрескожная инъекция в паращитовидные железы широко используется в Японии. Первоначальные исследования показали хорошие показатели эффективности при использовании этанола, хотя и за счет небольшого числа потенциально серьезных осложнений, отражающих непосредственную близость инъекции этанола к возвратному гортанному нерву и сонным артериям. В более поздних отчетах описывается прямая инъекция активных соединений витамина D, таких как кальцитриол и 22-оксакальцитриол. Эти агенты имеют гораздо более низкую местную токсичность, чем этанол, и не менее эффективны.Японские рекомендации по селективной чрескожной инъекционной терапии этанола (83) хорошо известны. Повторные инъекции активных стеролов витамина D непосредственно в паращитовидную железу показали индукцию апоптоза паратироидных клеток (84), не наблюдаемую при инъекции одного носителя. Неясно, отражают ли эти явления активность лиганда кальцитриола через его ядерный рецептор или высокие токсические локальные концентрации, хотя отсутствие влияния на гистологию железы контрольных инъекций с использованием одного носителя предполагает, что местная токсичность вспомогательных веществ и разбавителей не имеет значения.Эти результаты также демонстрируют поразительную активацию как VDR, так и CaSR в железах, получающих прямую инъекцию кальцитриола / максакальцитола, а также повышенную функциональность CaSR: сигмовидное соотношение между кальцием и ПТГ смещено влево в экспериментальной группе. Количество желез не является ограничивающим фактором, хотя чрезмерно большие (> 2000 мм ³ ) железы оказываются устойчивыми к этому типу вмешательства (85). In vitro культура нормальных желез, вырезанных у собак, показала, что кальцитриол ингибирует как пролиферацию, так и апоптоз, но не оказывает общего влияния на размер железы (49).Однако в железах, взятых у пациентов с SHPT, только высокие концентрации кальцитриола были способны ингибировать пролиферацию или апоптоз.

В последнее время у крыс не было обнаружено индукции апоптоза клеток паращитовидной железы после активации CaSR кальцимиметиком R-568 (7). Исследование пациентов с паратиреоидэктомией показало высокое соотношение оксифилов / главных клеток в ткани паращитовидной железы у пациентов, получавших цинакальцет, кальцитриол и фосфатсвязывающие средства, по сравнению с пациентами, получавшими только кальцитриол и фосфатсвязывающие средства (86), что свидетельствует о том, что цинакальцет противодействует SHPT посредством двух синергетических механизмов. : антипролиферативный эффект и проапоптотический эффект на главные клетки (86).Лечение, которое может уменьшить размер увеличенных гиперпластических паращитовидных желез с помощью проапоптотических методов или даже остановить пролиферацию и, таким образом, подавить развитие гиперплазии за счет антипролиферативных эффектов, будет важным лечением SHPT в будущем.

Хирургическое вмешательство

Уменьшение размера паращитовидной железы с помощью фармацевтических средств уменьшит количество пациентов, которым требуется хирургическое вмешательство. Паратиреоидэктомия обычно рассматривается только в том случае, если текущее фармакологическое вмешательство не принесло результатов.Когда консервативная терапия больше не обеспечивает эффективного контроля (стойкие уровни ПТГ в сыворотке крови> 1000 пг / мл, связанные с гиперкальциемией) или резистентная к медикаментозной терапии, и когда объем хотя бы одной гиперпластической железы составляет> 500 мм ³ (41), Подходящим кандидатам проводится паратиреоидэктомия. Это высокоэффективное лечение, которое остается стандартом, по которому следует оценивать новые подходы. Паратиреоидэктомия значительно улучшает SHPT, увеличивая выживаемость и качество жизни пациентов у подходящих кандидатов (87).Однако SHPT может сохраняться или повторяться из-за гиперфункции остатка паращитовидной железы или аутотрансплантированной ткани паращитовидной железы, пересаженной во избежание гипопаратиреоза. В последние годы хирургия улучшилась благодаря развитию малоинвазивной паратиреоидэктомии, хотя есть некоторые споры по поводу методологий и критериев, используемых в этой процедуре. Более поздние достижения в хирургических процедурах привели к развитию эндоскопической тотальной паратиреоидэктомии с аутотрансплантацией с предоперационной локализацией с помощью ультразвукового исследования паращитовидных желез и высокочувствительного радионуклидного сканирования ^99m Tc-sestamibi (88).Эндоскопическая тотальная паратиреоидэктомия с техникой аутотрансплантации облегчает предоперационные симптомы, улучшает или нормализует уровень минеральных веществ у большинства пациентов и, как было показано, безопасна для лечения SHPT, предлагая короткое пребывание в больнице и низкую частоту рецидивов для пациентов (88). Всем этим возможностям может помочь интраоперационный анализ паратиреоидного гормона, который использовался для руководства хирурга, особенно во время субтотальной паратиреоидэктомии.

Сводка

SHPT — это прогрессирующее заболевание, часто встречающееся у пациентов с ХБП и имеющее серьезные последствия для здоровья пациентов.При плохом контроле SHPT прогрессирует и может привести к заболеванию костей, кальцификации мягких тканей и кальцификации сосудов, что отрицательно влияет на заболеваемость и смертность. Традиционные методы лечения, направленные на снижение уровня витамина D и фосфора, не лишены недостатков. Появление кальцимиметиков и лучшее понимание сильных сторон и ограничений природных и активных соединений витамина D улучшили возможности лечения пациентов с SHPT.

Вторичный (почечный) и третичный гиперпаратиреоз

Что такое вторичный гиперпаратиреоз?

При вторичном гиперпаратиреозе что-то в организме заставляет паращитовидные железы производить дополнительный ПТГ.Железы на самом деле делают то, что должны делать. Если проблему в других частях тела можно исправить, паращитовидные железы вернутся к нормальной работе. Вторичный гиперпаратиреоз, вызванный дефицитом витамина D, легко лечится медикаментами и не требует хирургического вмешательства. Вторичный гиперпаратиреоз, вызванный почечной недостаточностью, часто можно контролировать с помощью лекарства под названием цинакальцет. Когда пациенты находятся на диализе в течение многих лет или цинкальцет не может контролировать выработку ПТГ, уровни ПТГ могут быть чрезвычайно высокими, и может потребоваться операция на паращитовидных железах.Все четыре паращитовидные железы вовлечены в этот болезненный процесс.

Помимо симптомов, наблюдаемых при первичном гиперпаратиреозе, могут развиваться другие признаки, симптомы и осложнения вторичного гиперпаратиреоза, в том числе:

• Деформации костей, переломы и снижение плотности костей
• Отложение кальция в жире
• Сильный кожный зуд
• Открытые незаживающие раны

Тяжелый вторичный гиперпаратиреоз может привести к кальцифилаксии, которая является опасным для жизни состоянием.

No related posts.