ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ГЕПАТИТ У ДЕТЕЙ | Молочкова
1. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени // Consilium medicum. 2006; 8(7):5—6. Shulpekova Yu.O. [Medicinal lesions of the liver] // Consilium Medicum. 2006; 8 (7): 5—6. (In Russ.)
2. Aithal P.G., Day C.P. [The natural history of histologically proved drug induced liver disease] // Gut. 1999; 44: 731—735.
3. Navarro V.J.,Senior J.R. [Drug-RelatedHepatotoxicity] // N Engl J Med .2006; 354: 731—9.
4. Постников С.С., Грацианская А.Н., Костылева М.Н., Татаринов П.А. Лекарственные болезни печени // Педиатрия. 2012; 91(4): 126—131. Postnikov S.S., Gratsianska A.N., Kostyleva M.N., Tatarinov P.A. [Drug-induced diseases of the liver] // Pediatrics. 2012; 91(4): 126—131. (In Russ.)
5. Инструкция к препарату Нурофен для детей. http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_9583.htm The Instruction on Nurofen for children. http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_9583.htm (In Russ.)
6. Запруднов А.М., Григорьев К.И., Мазанкова Л.Н., Харитонова Л.А. Эффективность и безопасность применения препарата Нурофен для детей // Детский доктор. 2001; 2: 23—25. Zaprudnov A.M., Grigoriev K.I., Mazankova L.N., Kharitonova L.A. [Efficacy and safety of Nurofen for children] // Children’s Doctor. 2001; 2: 23—25. (In Russ.)
2007; 26: 20—29. (In Russ.)8. O’Connor N., Dargan P.I., Jones A.L. [Hepatocellular damage from non–steroidal anti–inflammatory drugs] // Q J Med, 2003; 96: 787—791.
10. Borel I., Hedelius F., Baumgartner C. et al. [Severe acute hepatitis associated with ibuprofen treatment] // Gastroenterol. Clin. Biol. 2001; 25(4): 430—432.
11. Rodriguez–Gonzalez F.J., Montero J.L., Puente J. et al. [Orthotopic liver transplantation after subacute liver failure induced by therapeutic doses of ibuprofen] // Am J Gastroenterol 2002; 97: 2476–7.
12. Merlani G., Fox M., Oehen H.P., Cathomas G., Renner E.L., Fattinger K., Schneeman M., Kullak–Ublick G.A. [Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide] // Eur J Clin Pharmacol. 2001; 57: 321—6.
13. Mc Cormick P.A., Kennedy F., Curry M. [COX 2 inhibitor and fulminant hepatic failure] // Lancet, 1999; 353: 40—1.
14. Bort R., Ponsoda X., Jover R., et al. [Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity] // J Pharmacol Exp Ther. 1999; 288: 65—72.
15. Рейзис А.Р., Матанина Н.В., Никитина Т.С., Дрондина А.К., Ананьева Н.П., Иванчатенко Г.Н., Загузова Л.И., Федосеев М.А. Применение препаратов урсодеоксихолевой кислоты (урсосана) в лечении острых и хронических вирусных гепатитов (Информационное письмо).
— М.: Федеральное государственное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора», Рекламно-издательская группа «МегаПро», 2006. www.megapro.ru Reisis A.R., Matanina N.V., Nikitina T.S., Drondina A.K., Ananyeva N.P., Ivanchatenko G.N., Zaguzova L.I., Fedoseev M.A. [The use of drugs ursodeoxycholic acid (ursosana) in the treatment of acute and chronic viral hepatitis] (Information mail). — M: Federal State Institution of Science «Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor», Advertising and Publishing Group «MegaPro», 2006. www.megapro.ru (In Russ.)
16. Учайкин В.Ф., Молочкова О.В., Писарев А.Г., Чередниченко Т.В., Чаплыгина Г.В. Холестаз при острых и хронических вирусных гепатитах // Детские инфекции. 2014; 13(3): 51—54. Uchaykin V.F., Molochkova O.V., Pisarev A.G., Cherednichenko T.V., Chaplygina G.V. [Cholestasis in acute and chronic viral hepatitis] // Children’s Infections. 2014; 13(3): 51—54. (In Russ.)
17. Navau R.M., Neuman M.G. [Ibuprofen-induced hypersensitivity syndrome] // Transl. Res. 2010; 155(6): 275—293.
18. Bennett W.E., Turmelle Y.P., Shepherd R.W. [Ibuprofen-induced liver injury in an adolescent athlete] // Clin. Pediatr. (Phila). 2009; 48(1): 84—86.
19. Navau R.M., Neuman M.G. [Ibuprofen-induced hypersensitivity syndrome] // Transl. Res. 2010; 155(6): 275—293.
21.
Elkrief L., Chryssostalis A., Moachon L. et al. [Severe cholestatic hepatitis associated with Stevens-Johnson syndrome after taking ibuprofen] // Gastroenterol. Clinic. Biol. 2007; 31(11): 1043—1045.
Гепатит: симптомы, диагностика, лечение гепатита
Этиопатогенез
Воспаление тканей печени может быть вызвано многочисленными факторами различной природы. Различаются первичные гепатиты, то есть самостоятельные заболевания, обусловленные прямым воздействием патогенного фактора на паренхиму печени (ткань печени), и вторичные гепатиты, при которых воспаление печёночной паренхимы является одним из многих симптомов доминирующего заболевания. Из первичных гепатитов, наиболее часто встречается инфекционный (вирусный) гепатит, который провоцируется вирусами гепатита А, В, С, D, E, G. Также возможно поражение печени в случае инфекции вызванной энтеровирусами, вирусом инфекционного мононуклеоза, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барра . Кроме вирусов, некоторые виды бактерий, такие как лептоспиры, бледная трепонема (возбудитель сифилиса), также могут провоцировать появление гепатита.
Из физических факторов гепатит может быть спровоцирован ионизирующим излучением.Из вторичных гепатитов (гепатит-спутник) наиболее распространены поражения печени в случае заболеваний желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, энтероколит), при инфекционных процессах (туберкулез, бруцеллез, сепсис). Систематизируя вышеизложенный материал предлагаем этиотропную классификацию гепатитов:
- Гепатит А
- Гепатит В
- Гепатит С
- Гепатит В с D
- Гепатит E
- Гепатит G
- Гепатиты как компонент: желтой лихорадки, цитомегаловирусной инфекции, инфекции
- Бактериальные гепатиты: при лептоспирозе, сифилисе.
Токсический гепатит:
- Алкогольный гепатит
- Лекарственный гепатит
- Гепатиты при отравлении различными химическими веществами
Лучевой гепатит (компонент лучевой болезни)
Гепатиты как следствие аутоиммунных заболеваний
- Гепатиты спутники в случае заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, почек и др.
- Гепатиты в случае хронических инфекционных процессов: туберкулёз, бруцеллез, остеомиелит и др.
Патогенез
Патогенетические механизмы различных форм гепатита варьируются от случая к случаю. Различаем несколько основных механизмов повреждения паренхимы печени: прямое разрушение тканей печени под воздействием патогенного фактора, аутоиммунное поражение тканей печени (гепатоциты разрушаются под воздействием клеток собственной иммунной системы организма), токсическое поражение гепатоцитов, нарушение оттока желчи. В случае вирусного гепатита А, размножение вируса в гепатоцитах (клетках печени) ведет к их прямому разрушению. Вирус гепатита В, напротив, размножается не повреждая клеток печени.
Их разрушение обусловлено агрессивным ответом иммунной системы организма, направленном против клеток зараженных вирусом. Схожий процесс наблюдается в случае аутоиммунных заболеваний. Гепатиты бактериальной природы вызваны прямым размножением бактерий в тканях печени с образованием очагов воспаления. Некоторые токсины (растительного и бактериального происхождения, промышленные яды и лекарственные препараты) разрушают гепатоциты, нарушая внутриклеточный метаболизм (обмен веществ) и повреждая клеточную мембрану клеток печени. Гормональные контрацептивы, психотропные препараты, анаболические стероиды, провоцируют застой желчи (холестаз), вследствие которого развивается холестатический гепатит.
Важно отметить, что независимо от природы фактора и от механизма его воздействия на ткани печени, конечным звеном в патогенезе гепатита любой этиологии является разрушение клеток печени. Этот факт определяет основные клинические проявления гепатитов.
Клиническая картина
Исходя из клинических проявлений гепатитов, а также из морфологических особенностей поражения печени, гепатиты различной этиологии можно разделить на две основные группы: острые и хронические гепатиты.
Острый гепатит
Морфологическим субстратом острого гепатита является диффузное или фокальное (местное) поражение тканей печени, характеризующееся дистрофическим изменением клеток печени и их омертвением (некрозом). Также наблюдается повреждение желчных протоков, сопровождающееся нарушением оттока желчи. Выраженность клинических проявлений зависит от степени распространенности воспаления (диффузный или фокальный процесс).
Симптомы острого гепатита (при диффузном поражении печени) развиваются быстро и носят выраженный характер. Наблюдаются сильная слабость, боли в правом подреберье, тошнота, рвота, увеличение печени, появление желтухи. При локализованных формах единственным симптомом является небольшое увеличение печени, желтуха может отсутствовать.
Важным показателем является увеличение в крови уровня трансаминаз – ферментов печени (ферменты клеток печени выбрасываются в кровь в процессе разрушения гепатоцитов) и изменение показателей системы свертываемости крови. Часто гепатиты сопровождаются нарушением пигментного метаболизма, что клинически проявляется развитием желтухи и повышением уровня билирубина в крови, а также изменением цвета каловых масс (принимают более светлую окраску) и мочи (принимает более тёмную окраску). Тяжелые формы гепатита сопровождаются значительными повреждениями тканей печени. Наиболее серьезными осложнениями острого гепатита являются развитие асцитического и геморрагического синдрома (нарушается функция печени по синтезу белков компонентов плазмы крови и системы свертывания крови), печёночной недостаточности (глубокое нарушение функции печени с развитием общей интоксикации организма и поражением центральной нервной системы). Острое течение гепатита свойственно вирусному гепатиту А, Е, отравлению сильными ядами, системным воспалительным процессам – сепсису. При адекватном лечении острые гепатиты, как правило, заканчиваются полным выздоровлением больного, однако в некоторых случаях возможна трансформация острой формы в хроническую. Развитие печёночной недостаточности, как правило, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом для жизни пациента.
Хронический гепатит
Хронический гепатит характеризуется продолжительным (более 6 месяцев) воспалением паренхимы печени. Обычно хронический гепатит является следствием острого вирусного гепатита или продолжительной интоксикации (например при алкоголизме).
Исходя из патоморфологических особенностей различают две основные формы хронического гепатита: хронический активный гепатит и хронический персистирующий гепатит, имеющие значительные клинико-морфологические отличия.
Хронический активный гепатит характеризуется развитием длительного воспалительного процесса, ведущего к прогрессивному разрушению тканей печени. Симптомы болезни выраженные.
Больной жалуется на плохое самочувствие, боли в правом подреберье, тошноту, горечь во рту, кровотечения из носа, зуд кожи. Появляются желтуха, «сосудистые звездочки» (признаки нарушения функции печени), увеличение размеров печени и селезёнки. Биохимические тесты обнаруживают повышение уровня трансаминаз плазмы и общего билирубина, нарушение функции системы свертываемости крови. При отсутствии адекватного лечения хронический активный гепатит приводит к развитию цирроза печени или переходит в хронический персистирующий гепатит.
Хронический персистирующий гепатит характеризуется слабовыраженным воспалительным процессом ткани печени и стертой клинической картиной. Общее состояние больного в большинстве случаев остается удовлетворительным. Пациенты жалуются на слабость, тяжесть и ноющие тупые боли в правом подреберье, тошноту, непереносимость жирной пищи . Увеличение печени является основным симптомом этой формы хронического гепатита. Заболевание может протекать на протяжении долгого времени. Некоторые случаи заканчиваются спонтанным выздоровлением больного, но чаще всего хронический персистирующий гепатит переходит в активную форму. Хроническое протекание гепатита свойственно вирусному гепатиту В, алкогольному гепатиту.
Обе формы хронического гепатита, и активная и персистирующая, сопровождаются постепенным замещением клеток печени фиброзной тканью, что со временем приводит к развитию цирроза печени. Хронические формы вирусного гепатита В представляют повышенный риск для развития первичного рака печени.
Лекарственные поражения печени Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»
УДК 615.244:616.36-031.3
Е.Ю. ЕРЕМИНА
Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68
Лекарственные поражения печени
Еремина Елена Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней, главный гастроэнтеролог МЗ Республики Мордовия, тел.
(8342) 47-68-85, e-mail: [email protected]
В статье приведены современные данные по проблеме лекарственных поражений печени и ряд клинических наблюдений автора. Указаны факторы риска, основные механизмы и клинические варианты поражения печени, а также принципы диагностики и лечения лекарственных поражений печени. Описаны особенности лекарственных поражений печени у беременных — малосимптомность или асимптомность, преобладание цитолитического биохимического синдрома и его прогрессирование с увеличением срока беременности, отсутствие строгой корреляции между выраженностью изменений биохимических показателей поражений печени и клинической симптоматикой, высокий риск коагулопатии, необходимость длительного многокомпонентного мониторинга показателей функций печени и гемостаза.
Ключевые слова: лекарственные поражения печени, механизмы, клинические варианты, принципы диагностики, лечение.
E.Yu. EREMINA
Mordovia State University named after N.P. Ogarev, 68 Bolshevistskaya St., Saransk, Russian Federation, 430005
Drug-induced liver diseases
Eremina E.Yu. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Internal Diseases Propedeutics, Chief Gastroenterologist of the Ministry of Health Care of Mordovia Republic, tel. (8342) 47-68-85, e-mail: [email protected]
The article is devoted to the up-to-date data of the drug-induced liver diseases problem and series of the clinical monitoring accomplished by the author. It contains the drug-induced liver diseases risk factors, the main mechanisms and the clinical variants of the liver injuries and the main principles of drug-induced liver diseases diagnostics and treatment.
The article gives data on the special character of the drug-induced liver injuries during pregnancy: oligosypmtomatic or symptom-free course of disease, prevalence of cytolitic biochemical syndrome and its progression according to the gestational term, lack of strict correlation between intensity of liver function test results and the metabasis, high risk of coagulopathy, necessity for the long-term multiagent monitoring of liver function and hemostasis.
Key words: drug-induced liver diseases, mechanisms, clinical variants, diagnostics principles, treatment.
В последние десятилетия во всем мире наблюдается рост числа побочных эффектов и осложнений медикаментозной терапии, среди которых большую часть составляют лекарственные поражения печени (ЛПП) [1]. В значительной степени это обусловлено либерализацией доступа населения к медикаментам, а также агрессивной рекламной деятельностью некоторых фармпро-изводителей и их представителей. Следствием этого стало увеличение числа ЛПП у самых разных категорий пациентов и даже у беременных.
Хорошо известно, что любое лекарственное средство (ЛС), растительный препарат или биологически активная добавка (БАД) могут привести к развитию ЛПП. Однако наиболее часто ЛПП вызывают гормональные контрацептивы, анаболические стероиды, антибактериальные препараты (особенно амоксициллин/клавуланат, цеф-триаксон, кларитромицин, азитромицин, тетра-циклины, аминосалицилаты и фторхинолоны), нестероидные противовоспалительные препара-
ты (НПВП) (чаще парацетамол и диклофенак), системные противогрибковые и противотуберкулезные препараты [2-6]. В литературе описаны случаи развития ЛПП при применении большого чистотела, солодки, александрийского листа, дубровника, окопника, мяты болотной, шлемника, алкалоидов пирролизидина, чапарели, китайских трав Jin Bu Huan и Ma-Huang, китайских, индийских и тайских препаратов растительного происхождения для снижения веса и «очищения» организма [6].
Считается, что в медицинской практике ЛПП встречаются с частотой как минимум 1 случай на 1000 пролеченных пациентов, составляя 10% всех побочных реакций ЛС [1, 7]. Однако истинная распространенность ЛПП представляется значительно более высокой. Достаточно упомянуть о том, что 40% всех случаев диагностированного гепатита обусловлены ЛС, а среди пациентов в возрасте старше 40 лет более 50% случаев гепатита являются лекарственно-индуцированными
[8]. Значительная часть не уточненных по этиологии гепатитов и циррозов печени также является проявлением ЛПП.
Факторы риска развития ЛПП чрезвычайно многообразны [9-13]:
• Потенциальная гепатотоксичность ЛС.
• Применяемая доза ЛС.
• Полипрагмазия (например, при приеме 6 ЛС вероятность ЛПП достигает 80%).
• Нерациональные сочетания ЛС, являющиеся причиной 35% ЛПП.
• Генетическая предрасположенность к ЛПП, обусловленная различиями активности ферментов печени, метаболизирующих ЛС.
• Пол и возраст пациента. Более часто ЛПП встречаются у женщин, особенно в период беременности и менструации, а также у лиц старше 50 лет, поскольку у пожилых замедляется выведение ЛС из организма из-за снижения кровотока в печени и активности инактивирующих ЛС ферментов. У детей ЛПП развиваются редко. Имеется определенная специфика развития лПп у различных категорий пациентов. В частности у женщин в постменопаузе печень особенно чувствительна к НПВП, у молодых пациентов — к парацетамолу и аспирину, у пожилых — к противотуберкулезным препаратам, нитро-фуранам и антибиотикам.
• Патология печени [14]: стеатоз, наследственные гепатозы, поражение печени гепатотропными вирусами (вирусами гепатитов В, С, цитомегалови-русом, вирусами Эпштейна — Барр, простого герпеса и т.
д.), наличие печеночной недостаточности или холестаза, способствующего накоплению ЛС и их метаболитов в печени.
• Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем и почек, сопровождающиеся выраженным нарушением функций пораженных органов.
• Перенесенная кардиохирургическая операция с искусственным кровообращением, способствующая ишемизации ткани печени.
• Алкоголь.
• Бедное животными белками питание, особенно сочетающееся с гипоальбуминемией, при которой меняется кинетика ЛС. Этот фактор риска имеет особое значение для пациентов, злоупотребляющих алкоголем, людей придерживающихся всевозможных ограничительных диет (вегетарианство и т.п.) или строго соблюдающих религиозные посты.
В нашей практике имеется наблюдение за пациенткой, длительное время страдающей полиостеоартрозом и получающей в связи с данным заболеванием повторные курсы НПВП. Во время очередного курса лечения (кеторолак, алфлу-топ в стандартных дозах) появилось прогрессивно нарастающее желтушное окрашивание склер и кожи, тяжесть в правом подреберье, слабость, субфебрильная температура. При обследовании обнаружено 10-кратное повышение активности в сыворотке крови аланиновой аминостранферазы (АЛТ) и аспарагиновой аминотрансферазы (АСТ), 5-кратное повышение у-глютамилтранспептидазы (ГГТП) и билирубина (прямого и непрямого). По данным УЗИ, — умеренная гепатомегалия с диффузными изменениями паренхимы печени, признаки хронического холецистита. Был диагностирован острый лекарственный гепатит с высокой активностью. Назначена терапия глюкокортикоидами (преднизолон 90 мг/сут. в/в капельно в первые 5 дней, затем per os 40 мг/сут. с последующим по-
степенным снижением дозы под контролем сывороточных трансаминаз).
На фоне проводимой терапии состояние больной улучшилось. К 21-му дню исчезла желтуха, активность трансаминаз нормализовалась спустя 2,5 мес. Особенностью данного случая явилось то, что заболевание развилось в период длительного и строго соблюдаемого религиозного поста.
Наиболее уязвимой группой риска по развитию ЛПП являются беременные, особенно страдающие гестозом, стеатозом печени, внутрипеченочным хо-лестазом беременных, принимающие до наступления беременности пероральные контрацептивы и перенесшие процедуру экстракорпорального оплодотворения [15].
За период 2009-2011 гг. нами были зарегистрированы 22 случая ЛПП (острого лекарственного гепатита) у беременных в возрасте 19-29 лет на сроках беременности от 8 до 32 недель (1 случай в I триместре, 9 — во II и 12 — в III триместре). Из них 4 женщины перенесли процедуру экстракорпорального оплодотворения, в т.ч. у одной беременность была двойней мужского пола. У 20 женщин беременность была первой. В 10 случаях ЛПП развилось на фоне предшествующей беременности гормональной терапии.
Развитие лекарственного гепатита у беременных чаще всего ассоциировалось с витаминноминеральными комплексами, препаратами железа, кальция с D3, прогестерон-содержащими препаратами, антибиотиками (кларитромицин, амокси-циллин/клавуланат, азитромицин), а также комбинациями различных препаратов. В трех случаях прогрессирующее течение лекарственного гепатита привело к искусственному прерыванию беременности (на сроке 8, 18 и 22 недели) и в одном — к досрочному родоразрешению (на сроке 31 неделя, двойней мужского пола), в основном из-за угрозы развития острой жировой печени беременных. В этой связи следует отметить, что потенциально фатальное осложнение, наблюдаемое у беременных, — острая жировая печень беременных, в 21% случаев ассоциируется именно с приемом ЛС [14].
В ходе проведенного анализа нами был отмечен ряд особенностей лекарственного гепатита у беременных и тактики ведения женщин, с которыми сталкиваются врачи и которые следует учитывать в практической работе [15].
-метионин, урсодеок-сихолевая кислота (УДХК) или их сочетание).
3. Развитие ЛПП у беременных характеризуется высоким риском развития коагулопатии (с нарастанием протромбинового времени и АЧТВ, снижением уровня фибриногена) и острой жировой печени беременных на фоне прогрессирования цитолиза. Это требует ежедневного многокомпонентного мониторинга показателей функций печени и гемостаза.
4. Высокая степень ответственности врача (консилиума) при ведении беременной с ЛПП связана с необходимостью принятия решения, во-первых, о назначении адекватных методов лечения при условии обеспечения его безопасности для беременной, течения беременности и состояния плода; во-вторых, о досрочном родоразрешении или искусственном прерывании беременности при ЛПП и, в-третьих, о способе родоразрешения и анестезиологического пособия (с учетом гепатотоксичности большинства анестетиков и высокой вероятности кровотечений и ДВС-синдрома).
В тех случаях, когда возникает необходимость прерывания беременности из-за тяжелого ЛПП, лечение пациентки после коррекции акушерской ситуации должно продолжаться в условиях гастроэнтерологического или терапевтического стационара с использованием всего спектра адекватных медикаментозных мероприятий, включая глюкокортикоиды до полной нормализации активности трансаминаз и других биохимических показателей поражения печени. Лечение женщины с ЛПП после досрочного родоразрешения продолжается в условиях родильного отделения (обычно в пределах двух недель), а затем при необходимости амбулаторно у гастроэнтеролога или терапевта.
В качестве иллюстрации лекарственного гепатита у беременной приведем краткое описание клинического наблюдения за больной М., 28 лет. Беременность 31-32 недели, первая, двойней мужского пола, после процедуры экстракорпорального оплодотворения.
Началу беременности предшествовала терапия дюфастоном, утрожеста-ном, поливитаминно-минеральными комплексами и др. В течение беременности женщина продолжала принимать значительное количество других препаратов — элевит пронаталь, фенюльс, кальцемин, флебодиа. На сроке 31 неделя беременности появился зуд кожи, преимущественно в ночное время. При биохимическом исследовании крови было выявлено повышение активности АЛТ до 70 ммоль/л, АСТ до 56 ммоль/л, ГГТП — в 2 раза от верхней границы нормы при уровне сывороточной щелочной фосфатазы (ЩФ), соответствующем III триместру беременности. Госпитализирована в республиканский перинатальный центр. В ходе проведенного обследования вирусная, аутоиммунная природа гепатита была исключена. По данным УЗИ органов брюшной полости, — умеренная гепатомегалия, диффузные изменения в паренхиме печени и поджелудочной железы, утолщение стенок желчного пузыря до 4 мм, признаки билиарного сладжа. При последующем ежедневном мониторинге показателей печеночных функций отмечался прогрессирующий рост активности сывороточных трансаминаз при стабильных показателях ЩФ, ГГТП и билирубина. Был диагностирован лекарственный гепатит. Начато лечение УДХК 1000 мг/сут., адеметионином 800 мг/сут. в/в, энтеросорбентами, но активность
сывороточных трансаминаз продолжала увеличиваться. На 4-й день терапии отмечено 10-кратное превышение активности сывороточных трансами-наз, в связи с чем был дополнительно назначен преднизолон в/в 90 мг/сут., который также не изменил ситуацию в положительную сторо-ну. К тому же появились признаки коагулопатии в виде снижения протромбинового индекса, фибриногена, повышения АЧТВ. Создавшийся риск развития острой жировой дистрофии печени потребовал проведения досрочного родоразреше-ния, которое было осуществлено методом кесарева сечения. Операция прошла без осложнений. Масса одного из новорожденных составила 2700 г, другого — 2350 г. Их состояние в настоящее время тревог не вызывает.
В послеродовом периоде больная продолжала лечение преднизолоном в снижающихся дозах 12 дней, адеметионином в/в 800 мг/сут, УДХК 1000 мг/сут. Лечение женщины после выписки из перинатального центра (через 2 недели после родов) было продолжено амбулаторно (адеметионином 1600 мг/сут. per os до 1 мес., УДХК 1000 мг/сут. до 1 мес.). В период лечения кормление ребенка грудью не проводилось. Активность сывороточных трансаминаз полностью нормализовалась через 2,5 мес. Наблюдение за женщиной продолжается.
Анализируя эти и другие случаи, имеющиеся в нашей практике, следует еще раз подчеркнуть, что любые, даже самые безобидные, на первый взгляд, ЛС, БАДы, витамины (особенно поливитаминно-минеральные комплексы), препараты железа, кальция, а также растительные средства и т.п. у беременной могут вызвать лекарственный гепатит. Вместе с тем настороженность врачей в плане развития ЛПП у данной категории пациентов, к сожалению, недостаточна. Об этом свидетельствует многообразие назначаемых схем лечения беременным, порой совершенно не обоснованных. Количество одновременно принимаемых препаратов (ЛС и БАдов) беременными достигает подчас 10 наименований.
Больная Л., 28 лет, консультирована на сроках беременности 20-22 недели. После курсового приема препарата прогестерона утрожеста-на у нее появилась желтуха, сопровождаемая 10-12-кратным повышением уровня сывороточных АЛТ и АСТ, 3-кратным повышением сывороточного билирубина (обеих фракций), 2-кратным повышением ГГТП. Утрожестан был назначен с целью профилактики угрожающего аборта, но принимался не интравагинально, как было назначено и предписано инструкцией, а per os в течение 1 мес. Беременность у женщины была первой, желаемой, предыдущие 2 беременности закончились абортами. Каких-либо жалоб на момент осмотра пациентка не предъявляла. Был диагностирован острый лекарственный гепатит с высокой активностью, назначено лечение метилпреднизолоном и адеметионином парентерально.
Однако показатели активности трансаминаз продолжали быстро расти. Состояние было расценено как угрожающее по развитию острой жировой печени беременных, и принято решение об искусственном прерывании беременности, которое было выполнено под эпидуральной анестезией. После родоразрешения потребовалось длительное стационарное и амбулаторное лечение по поводу острого лекарственного гепатита, развившегося во время беременности.
Авторы опубликованных в современных периодических изданиях работ [16, 17] выделяют 4 основных механизма патологического действия ЛС на печень:
• Прямое токсическое действие ЛС на гепатоциты.
• Токсическое действие метаболитов ЛС.
• Иммуноаллергическое поражение печени.
• Идиосинкразия.
Прямые гепатотоксические эффекты ЛС определяются дозой ЛС, поэтому их негативный эффект обычно предсказуем, и в ряде случаев имеется возможность профилактики лПп. Патогенетически прямые гепатотоксические реакции развиваются по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту с соответствующей клинической манифестацией.
Цитолитическим эффектом обладают НПВП, ан-тиаритмики, статины, цитостатики, антибактериальные препараты (в т.ч. противотуберкулезные). Холестатический эффект чаще всего оказывают пе-роральные контрацептивы, анаболические стероиды, цефтриаксон, фибраты, противосудорожные препараты, антидепрессанты. Смешанные формы прямых гепатотоксических реакций наблюдаются при использовании НПВП, аспирина, никотиновой кислоты, аминосалицилатов, сульфаниламидов, хинидина, аллопуринола, вальпроевой кислоты и противоопухолевых препаратов.
Для построения адекватной лечебной тактики важно выделение вариантов прямых гепатоток-сических эффектов ЛС на основании стандартных биохимических критериев [9]:
• Цитолитический вариант: АЛТ>5Ы, АЛТ/ЩФ>5; повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), сывороточного железа, ферритина и билирубина (преимущественно прямой фракции).
• Холестатический вариант: 1_ЦФ>2Ы, АЛТ/ЩФ<2; повышение ГГТП, холестерина, билирубина (преимущественно прямой фракции), желчных кислот в крови.
• Смешанный вариант: АЛТ>21\1, ЩФ>21\1, 5<АЛТ/ЩФ>2; повышение ГГТП, холестерина, билирубина (преимущественно прямой фракции), а также признаки мезенхимально-воспалительного синдрома (повышение СОЭ, СРБ, Y-глобулинов).
Лекарственные поражения печени, связанные с токсическим действием метаболитов ЛС, обычно не предсказуемы. В их развитии имеет значение снижение активности ферментных систем гепато-цита (глутатионовой системы, активности цитохрома Р450, оксидазной активности микросомальной фракции и др.) под влиянием активных метаболитов ЛС. При этом нарушается детоксикационная, белоксинтетическая функции печени, повреждаются клеточные и субклеточные мембраны ввиду снижения их резистентности. Иногда данная группа ЛПП рассматривается в рамках идиосинкразии.
Идиосинкразия — это индивидуальная генетически детерминированная непереносимость ЛС, обусловленная развитием иммуноопосредованных воспалительных реакций печени на ЛС, либо образованием высокотоксичных метаболитов ЛС в процессе его биотрансформации [18-20]. Проведенными исследованиями [21, 22] продемонстрировано, что 13-17% случаев острой печеночной недостаточности, развившейся в общей популяции, связаны с идиосинкразией на ЛС. В случае тяжелой идиосинкразии уровень летальности при невозможности трансплантации печени или применения органозамещающих технологий достигает 80% [23]. Генетическая предрасположенность объясняет воз-
можность повторного развития идиосинкразии при применении того же или аналогичного по структуре препарата. В исследовании M. Lucena и соавт. [24] продемонстрирована возможность повторного развития ЛПП при назначении не только ЛС одной группы, но и при применении не связанных по химической структуре препаратов.
Иммуноаллергические ЛПП характеризуются поражением печени за счет аллергических реакций на ЛС по типу гиперчувствительности замедленного типа. Характерно гранулематозное поражение печени в сочетании с системными проявлениями. Обычно развиваются через 2-4 недели лечения НПВП, анти-тиреоидными, противосудорожными средствами, препаратами хинина. Их клиническая симптоматика многообразна: от умеренно активных до высокоактивных форм острого гепатита, с выраженной желтухой, артритом, васкулитом, эозинофилией и гемолизом. Процесс может приобрести аутоиммунный характер с образованием антиядерных и анти-микросомальных антител — это так называемый аутоиммунный вариант лекарственного гепатита, при котором, в отличие от аутоиммунного гепатита, воспалительный процесс в печени постепенно исчезает после отмены Лс [25]. В качестве иллюстрации аутоиммунного варианта лекарственного гепатита приводим описание истории болезни больной Л., 1983 г.р. В марте 2011 г. пациентке проводилась НПВП-терапия (диклофенак в/м N10, мовалис в/м N3, затем per os) в сочетании с хондропротекторами по поводу остеохондроза грудного отдела позвоночника. На 2-й неделе лечения появились боли в эпигастральной области и диарея. Была выполнена ЭГДС (очаговый атрофический антральный гастрит, косвенные признаки панкреатита). К лечению добавлен оме-празол 20 мг 2 раза в сут. за 40 мин. до еды и фос-фалюгель 4 пак/сут. через 1 час после еды на фоне продолжающегося перорального приема мовалиса еще в течение 7 дней. В конце лечения больная обратила внимание на появившуюся иктеричность склер и слабость. Обследовалась у инфекциониста, вирусный гепатит был исключен и больная госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение с диагнозом «острый лекарственный гепатит». Из перенесенных заболеваний — хронический гастрит и хронический холецистит. Беременность и роды в 2010 г. протекали без особенностей.
Результаты исследований: КТ органов брюшной полости — незначительная гепатомегалия.
Диффузные изменения паренхимы печени. Признаки хронического холецистита. Умеренно выраженные диффузные изменения поджелудочной железы. Анализ крови — Ле. — 6,8 х109/л, эр. — 4,53 х1012/л, Hb — 121 г/л, тромб. — 320 х109/л, лф.— 37%, эоз. — 10%, м. — 7%, сегм. — 44%, пал. — 2%, рет. — 8%о, СОЭ — 31 мм/ч. Билирубин общ.(непр.) — 16,4 мкмоль/л, АСТ — 54 Е/л, АЛТ 68 Е/л, Щф — 636 Е/Л, ГГТП — 143 Е/Л, серомукоид — 0,28 ед., СРБ отр., общий белок — 78 г/л, альбумины — 58%, а1 — 5%, а2 — 10%, у — 16%. Общий холестерин — 3,78 ммоль/л, ЛПНП — 1,75 ммоль/л, ЛПВП — 1,34 ммоль/л, триглицериды— 0,68 ммоль/л, общие липиды — 5,3 г/л, аполипопротеин А — 148 мг/дл, аполипопротеин В — 73 мг/дл, индекс атерогенно-сти — 1,8; a-фетопротеин — 4,0; АМА М2 — 70,0 опт. ед., ANA 68 ед/мл. Иммунограмма (заключение): относительный лимфоцитоз (46%), гиперим-муноглобулинемия G (2200) с повышением мелких циркулирующих иммунных комплексов (до 190 усл. ед).
Выставлен диагноз «лекарственный НПВП-индуцированный гепатит, аутоиммунный вариант, с преобладанием холестатического синдрома». Повышение АМА М2 и ANA требовало исключения аутоиммунного заболевания печени. Было назначено лечение (короткий курс метилпреднизолона per os, начиная с 12 мг/сут., урсосан 750 мг/сут., гептрал 800 мг/сут. в/в, затем per os 1600 мг/сут., мебеве-рин, пантопразол 20 мг/сут, фосфалюгель). Спустя 2,5 мес. на фоне проведенного лечения состояние больной улучшилось, иктеричность склер исчезла, показатели активности сывороточных трансаминаз, ЩФ, ГГТП, общего анализа крови, а также АМА М2 и ANA полностью нормализовались. При исследовании через 3 мес. повышения титра АNA, AMA M2, LKM1, SMA и SLA не обнаружено. Наблюдение за пациенткой продолжается.
Чрезвычайное разнообразие механизмов ЛПП обусловливает многогранность их клинических вариантов (гепатопатий) [8]. На сегодняшний день описаны лекарственный стеатоз и стеатогепатит, острый и хронический лекарственный гепатит, митохондриальные цитопатии, лекарственно-индуцированный фиброз печени, лекарственно-индуцированный холестаз, лекарственно-индуцированный склеро-зирующий холангит, фосфолипидоз, поражение сосудов печени, поражение печени по типу реакций гиперчувствительности, некроз гепатоцитов, фуль-минантный гепатит.
Лекарственный стеатоз печени ассоциирован с амиодароном, синтетическими эстрогенами, антагонистами кальция, противомалярийными препаратами, тетрациклином, НПВП, глюкокортикоидами, вальпроевой кислотой, противоопухолевыми препаратами. Лекарственный стеатоз печени клинически разнороден — от бессимптомного повышения трансаминаз до острой жировой дистрофии печени, которая развивается в 2-6% случаев.
Лекарственный стеатогепатит регистрируется реже. Развивается на фоне длительной (более 6 месяцев) фармакотерапии (глюкокортикостероиды, амиодарон, эстрогены, ацетилсалициловая кислота, триметоприм/сульфаметоксазол, антагонисты кальция, аминохинолоны) предрасположенных лиц (больных диабетом, ожирением или гипертриглице-ридемией) и связан с кумуляцией ЛС. Именно этот эффект обусловливает возможность прогрессирования лекарственного стеатогепатита даже после отмены ЛС [26]. Исходом лекарственного стеатоге-патита может быть цирроз печени, в редких случаях, преимущественно на фоне мелкокапельной жировой дистрофии, развивается фульминантный гепатит.
Гепатоцеллюлярный некроз может быть следствием прямого токсического действия ЛС (чаще парацетамола, салицилатов, кокаина, а также препаратов железа при приеме внутрь в больших дозах) или идиосинкразии. Его особенностями являются, во-первых, развитие фульминантной печеночной недостаточности (описана при применении более 40 ЛС, включая парацетамол, кетопрофен, ниме-сулид и кларитромицин), а во-вторых, частое поражение других органов и систем (острый гастрит, энтерит, острая почечная недостаточность и др.).
Лекарственное поражение печени по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа обычно развивается через 2-4 недели лечения, особенно при повторном назначении НПВП, тирео-статиков, препаратов хинина, противосудорожных средств и сульфаниламидов.
Аллергические гепа-
титы нередко ассоциируются с лихорадкой, сыпью, артритом, кожным васкулитом, эозинофилией, гемолизом (DRESS-синдром). Может развиваться как гепатоцеллюлярное, так и холестатическое поражение печени. При этом клинически отмечается большая вариабельность проявлений: от изолированного острого гепатита умеренной активности до активного гепатита с разнообразными системными поражениями.
Системностью поражений характеризуются также митохондриальные печеночные цитопатии. Для них характерно развитие гипераммониемии, лактацидо-за, гипогликемии, диспепсического синдрома и полинейропатий, что требует дифференцированного лечебного подхода. Описана связь митохондриальной цитопатии с приемом антибиотиков тетраци-клинового ряда (доксициклином, метациклином) и аналогов нуклеозидов при лечении вирусных гепатитов [8].
К ЛС, вызывающим развитие фиброза печени относятся цитостатики (метотрексат), витамин А и др. ретиноиды, соединения мышьяка и др. Фиброзная ткань откладывается преимущественно в периси-нусоидальных пространствах, вызывая нарушение кровотока в синусоидах и в значительно меньшей степени нарушение функции гепатоцитов. Клиническим проявлением такого типа ЛПП является так называемая нецирротическая портальная гипертензия, все чаще встречающаяся в клинической практике.
К ЛПП, связанным с поражением сосудов, относятся расширение печеночных синусоидов, пелиоз и веноокклюзионная болезнь (синдром Бадда — Киа-ри). Расширение синусоидов наблюдается при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна. Пелиоз характеризуется образованием в печени крупных полостей, заполненных кровью. Развитию пелиоза способствуют контрацептивы, андрогены, анаболики, тамоксифен и даназол. Веноокклюзионная болезнь проявляется повреждением и тромбозом печеночных вен.
Характеризуется увеличением и болезненностью печени, асцитом, спленомегалией при незначительной выраженности желтухи и цитолиза в начальной стадии (перораль-ные контрацептивы, азатиоприн, циклофосфан, облучение печени).
Наиболее распространенным (или, скорее, чаще диагностируемым) вариантом ЛПП является лекарственный гепатит. Описаны следующие клинические формы лекарственно-индуцированного гепатита [27]:
• Лекарственный гепатит, характеризующийся изолированным повышением уровня сывороточных трансаминаз (противотуберкулезные препараты, допегит, амиодорон, статины и др.).
• Острый гепатит с желтухой.
• Псевдохирургическая форма острого гепатита (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь с утолщенными отечными стенками) — чаще при применении цитостатиков, антидепрессантов, антиаритмических препаратов. Данная форма требует особенно тщательной дифференциальной диагностики, в т.ч. с острым вирусным гепатитом.
• Тяжелые формы острого гепатита с печеночной недостаточностью.
• Хронический лекарственный гепатит.
Острый лекарственный гепатит составляет до 28% от всех побочных эффектов ЛС [28]. Он может сформироваться при использовании любых ЛС
(противотуберкулезных препаратов, аминогликози-дов, андрогенов, системных противогрибковых препаратов (кетоконазол, флуконазол) и др.). Развивается обычно через 5-8 дней от начала приема ЛС, но может проявляться как в первый день приема препарата, так и через несколько месяцев после начала лечения (отсроченная манифестация). Он не зависит от дозы ЛС, а его клиника неотличима от острого вирусного гепатита.
Безжелтушный период неспецифичен, характеризуется астенией, анорексией, тошнотой, адинамией, зудом кожи, ар-тралгиями, повышением температуры. Позже могут возникать желтуха, потемнение мочи, увеличение печени в размерах и ее болезненность. При отмене препарата, вызвавшего гепатит, симптомы обычно постепенно исчезают. Однако при тяжелых реакциях клиника и даже летальные исходы могут наблюдаться после отмены ЛС.
В качестве иллюстрации некоторых особенностей течения острого лекарственного гепатита приводим историю болезни больной К., 1977 г.р., которая находилась на стационарном лечении в октябре-ноябре 2011 г., консультирована 28.10.11 г.,
09.11.2011 г. и далее в 2012 г. Из анамнеза выяснено, что в январе-марте 2010 г. принимала препараты против ожирения (ИМТ 35 кг/м2) — меридию, затем ксеникап (без заметного эффекта). В марте-апреле проходила амбулаторное лечение по поводу остеоартроза коленных суставов (диклофенак в/м N10, затем per os 1 мес.). В конце 2010 г. в связи с дисфункциональным маточным кровотечением принимала регулон 5 таб/сут. (!?) до начала марта 2011 г. На этом фоне появились множественные стрии на руках и животе, гипертрофия бицепсов. Препарат был отменен, но исследование функций печени не проводилось. В августе 2011 г. пациентка повторно лечится у ревматолога по поводу остеоартроза коленных суставов (диклофенак в/м и внутрь, кетонал в/м, вольтарен per os, НПВП местно, ГКС внутрису-ставно, хондропротекторы в/м). В связи с обнаружением уреаплазмы одновременно была назначена терапия кларитромицином 1000 мг/сут. и (?!) «профилактически» флюкостат (приняла 3 таб.). Все это лечение продолжалось до 12.09.2011 г. Через 2 недели после его прекращения у больной появились тошнота, рвота по утрам и после еды. 07.10.2011 г. после употребления алкоголя повысилась температура до 39°С, в связи с чем вводилась литическая смесь. С 08.10.2011 г. появились признаки стоматита, хейлита, глоссита (обрабатывала полость рта раствором Люголя, холисалом).
10.10.2011 г. после повторного употребления алкоголя (150 г водки) на дне рождения рвота усилилась, пропал аппетит, отмечалось потемнение мочи («цвета пива»), температура 37,0-37,5°С, появилась тяжесть в правом подреберье, выраженная слабость. 14.10.2011 г. появилось желтушное окрашивание склер и кожи, зарегистрирована гепатомегалия. С подозрением на вирусный гепатит (в последующем серологически и Пцр не подтвержден) больная была госпитализирована в инфекционную больницу, где назначались ампициллин, церукал, папаверин, дезинтоксикация. Эффекта от лечения не отмечалось.
19.10.2011 г. ухудшилось, а затем и практически полностью пропало зрение сначала на один, а затем на оба глаза.
В связи с исключением вирусной природы патологии печени больная переведена в гастроэнтерологическое отделение республиканской клинической больницы. Проконсультирована 28.10.2011 г. Объ-
ективно: ожирение 2-3-й ст., умеренная желтуш-ность склер и кожи, гиперемия полости рта. Белые стрии на плечах, боковых поверхностях живота, там же расширенные поверхностные вены. Печень +18 см по правой среднеключичной линии, плотная, гладкая, умеренно болезненная, край закруглен, ровный. Селезенка не пальпируется. Пастоз-ность голеней.
УЗИ: гепато-, спленомегалия (142х62 см), диффузные изменения паренхимы печени, признаки хронического холецистита, хронического панкреатита. ЭГДС: очагово-атрофический антральный гастрит. Окулист: токсический неврит зрительных нервов. МРТ головного мозга: признаки наружной неокклюзионной гидроцефалии, ретробульбарный отек. Анализ крови — ле. — 8,0-9,5х109/л, эр. — 3,01-2,79х1012/л, Нв — 110-105 г/л, тромб. — 231-197х109/л, Рет. — 8%, СОЭ — 10-13 мм/ч. Мочевина — 3,0 ммоль/л, креатинин — 59 мкмоль/л, общий белок — 68 г/л, альбумины — 58%, а1 — 4%, а2 — 8%, в — 10%, у — 20%, холестерин — 6,54 ммоль/л, общие липиды — 5,9; глюкоза крови — 4,98 ммоль/л.
Медь крови, медь в суточной моче, сывороточный церулоплазмин (25,9 мг/дл) — в N. Калий (4,2), натрий (144), хлор (102) в N. Амилаза крови — 18-64 ед., билирубин — 57 ммоль/л (прямой — 20, непрямой — 37), ЩФ — 345 (N до 258), ГГТП — 262 (N до 50), серомукоид — 0,76, СРБ ++, тимоловая проба — 2,8 (N), АЛТ — 64, АСТ — 60 ммоль/л, АЧТВ — 37, тромбиновое время — 15 сек. (N), фибриноген — 3552 г/л, РФМК отр. (N), антитромбин — 90% (N). ИФА крови: выявлены IgG простого герпеса, ЦМВ, токсоплазмоза в титре 1:3200 с авидностью 100% при отрицат. IgM. Положительные тесты на вирус Эпштейна — Барр, микоплазму (слабо положит., 1:5), уреаплазму (сильно положит., 1:80). ИФА и ПЦР на вирусные гепатиты В и С повторно отр. Волчаночные антитела — 6 ед/мл (N до 25), антитела к фосфолипидам класса М — 9,0 ед/мл (N до 10), класса G — 9,0 ед/мл (Nдо 10), антитела к нуклеосомам 19 Е/мл (N до 20), АМА М2 — антитела класса G — 6 опт. Ед (N до 20). СА 19-9, РЭА, АФП — отр.
На основании клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных исследований выставлен диагноз: Острый лекарственный (НПВП, кларитромицин, флюкостат, регулон и др.) гепатит с отсроченной клинической манифестацией, тяжелое течение, с гепатоспленомегалией, желтухой, печеночной недостаточностью 2-й ст., на фоне хронической поливирусно-бактериальной (токсоплазма, уреаплазма, микоплазма, ЦМВ, вирусы Эпштейна — Барр, простого герпеса) инфекции, стеатоза печени и ожирения 2-3-й ст. Вторичная энцефало- и полинейропатия. Токсический неврит зрительных нервов. Стоматит. Хронический холецистит с дисфункциональным расстройством билиарного тракта, ст. нестойкой клинической ремиссии. Хронический панкреатит, персистирующее течение. Артериальная гипертензия 2-й степ, 1-й стадии, выс. риск». Назначено лечение: метипред 24 мг/сут., урдокса 750 мг/сут, дюфалак 60 мл/сут. в 2 приема, лизино-прил 5 мг/сут., гептрал в/в капельно 800 мг/сут, контролок 20 мг/сут. Контроль функций печени, системы гемостаза, динамическое наблюдение окулиста, невролога.
Повторный осмотр пациентки состоялся спустя 10 дней. На фоне проводимой терапии отмечалось улучшение самочувствия. Желтуха
значительно уменьшилась, сохранялась субик-теричность склер. Зрение на правый глаз восстановилось полностью, на левый — частично. Размеры печени сократились на 4 см, ее консистенция стала более мягкой. В анализе крови — ле. — 9,0х109/л, эр. — 3,55х1012/л, Нв — 129 г/л, тромб. — 310х109/л, рет. — 21%, СОЭ — 9 мм/ч. Билирубин — 36 ммоль/л (прямой — 16, непрямой — 20), ЩФ — 206, ГГТП — 62, АЛТ — 126, АСТ — 119 ммоль/л (рост активности трансаминаз в динамике расценен как показатель восстановления функциональной активности гепатоцитов). Начато постепенное снижение дозы метипреда, доза дюфалака уменьшена до 30 мл/сут., добавлен карсил по 2 др. 3 раза в день. При обследовании в конце декабря отмечается положительная динамика показателей функций печени, но полной нормализации не произошло. Появились признаки билиарного сладжа в желчном пузыре по данным УЗИ, возросло содержание холестерина в крови до 8,3 ммоль/л. При активном обращении в конце февраля 2012 г. — клиника обострения хронического калькулезного холецистита, панкреатита (по данным УЗИ, в желчном пузыре обнаружен камень до 1,0 см в d). Больная госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение для проведения консервативного лечения, после которого была проведена холецистэктомия.
Хронический лекарственный гепатит развивается при длительном приеме ЛС, особенно на фоне уже имеющейся печеночной дисфункции. Он напоминает аутоиммунный гепатит, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоантител. Это же создает необходимость дифференциального диагноза с аутоиммунным вариантом ЛПП и аутоиммунным гепатитом. Отмена ЛС, предположительно вызвавшего хронический лекарственный гепатит, как правило, сопровождается улучшением состояния больного. К препаратам, способным вызвать данный тип ЛПП относятся длительно принимаемые статины, фибраты, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и ангиотензина-II, а также ацетилсалициловая кислота, антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны, транквилизаторы, антидепрессанты и туберкулостатики [29].
Лекарственно-индуцированный холестаз обычно ассоциируется с эстрогенами, анаболическими стероидами, антибиотиками (цефтриаксон, макроли-ды, пенициллины, фторхинолоны, амоксициллин/ клавуланат), НПВП (диклофенак, нимесулид, ибу-профен и др.), сартанами, статинами, глюкокортикостероидами, каптоприлом, сульфаниламидами, антисекреторными препаратами, производными сульфанилмочевины и некоторыми фитопрепаратами (большой чистотел, солодка). Он может сочетаться с гепатитом разной степени выраженности и характеризуется относительно благоприятным прогнозом, за исключением тех редких случаев, когда развивается синдром «исчезающего желчного протока».
Различают 3 основных механизма развития лекарственно-индуцированного холестаза:
• Холестаз, обусловленный обструкцией мелких (холангиолит) или междолевых (холангит) протоков. Он может протекать остро и саморазрешаться после отмены ЛС или же принимает затяжное течение, приводя к вторичному билиарному циррозу.
• Холестаз, связанный с нарушением гепатоцел-люлярной секреции желчи (холестатический гепатит).
• Холестаз, вызванный внепеченочной обструкцией (лекарственно-индуцированный склерозиру-юший холангит).
В ряде случаев, говоря о механизмах развития лекарственно-индуцированного холестаза, выделяют также воспалительный (аллопуринол, амитрип-тилин, азатиоприн, каптоприл, карбамазепин) и застойный холестаз (анаболические стероиды, андрогены, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин).
В качестве клинических вариантов описаны «фе-нотиазиновый» и «стероидный» лекарственно-индуцированный холестаз [30]. Холестаз «феноти-азиновый» встречается у пациентов, получающих эритромицин и трициклические антидепрессанты.
В его основе лежит сочетание реакций идиосинкразии и гиперчувствительности замедленного типа. Характеризуется острым началом с лихорадкой, значительным повышением уровня трансаминаз и ЩФ. При отмене ЛС обычно наступает полное разрешение, но в редких случаях возможно прогрессирование в билиарный цирроз печени.
Холестаз «стероидного» типа не сопровождается выраженным гепатоцеллюлярным воспалением. Для него характерно постепенное развитие с повышением уровня ЩФ, но активность аминотрасфераз обычно не изменяется. После отмены препарата наступает полное излечение. Этот тип холестаза вызывают пероральные контрацептивы и метилтестостерон. Он развивается в среднем у 2% женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Прослеживается связь с внутрипеченочным холестазом беременных: в случаях, когда холестаз наблюдался при беременности, он может потом возникать при приеме контрацептивов и, напротив, когда холестаз развивался при приеме пероральных контрацептивов, он часто впоследствии встречается в период беременности.
Лекарственно-индуцированный билиарный сладж обычно развивается на фоне применения цефа-лоспоринов (цефтриаксон, цефтазидим) и НпВп. Протекает бессимптомно, но у некоторых больных может развиваться типичный приступ желчной колики. Цефтриаксон индуцирует обратимый сладж желчи у 25-45% пациентов. У 2% больных, получающих цефтриаксон, развивается холелитиаз, нередко требующий хирургического вмешательства. Есть сообщения о способности циклоспорина, антикоагулянтов, наркотических и антихолинергиче-ских средств вызывать желчно-каменную болезнь через стадию билиарного сладжа.
Возможность лекарственно-индуцированного онкогенеза оценивается не однозначно. В качестве наиболее вероятных триггеров лекарственного онкогенеза в печени (развития аденомы печени, гепатоцеллюлярного рака или ангиосаркомы) рассматриваются эстрогены, андрогены, гестагены, а также антигормональные препараты (даназол, ципротерона ацетат).
Считается, что после 5 лет использования пероральных контрацептивов риск возникновения аденом печени возрастает в 116 раз. Описаны случаи, когда прекращение приема эстрогенсодержащих препаратов приводит к обратному развитию аденом, а беременность — к рециди-вированию заболевания [8, 29].
К сожалению, специфичные методы диагностики ЛПП на сегодняшний день отсутствуют. Клинические симптомы обычно представлены отсутствием аппетита, тошнотой и рвотой, субфебрилитетом, диареей, слабостью, слезотечением, кожным зудом,
реже — болью в животе, артралгиями, миалгиями, коньюнктивитом, экзантемой, лимфаденопатией. Для диагностики ЛПП особенно большое значение имеют детально изученные данные анамнеза: перенесенные заболевания, перечень всех принимаемых ЛС, изучение их состава, особенностей фармакокинетики, совместимости, длительности приема и дозы, реакции на прием этого и других ЛС в прошлом, наличие факторов риска ЛПп. Тщательно изучается хронология возникновения ЛПП, регресс клинической симптоматики после отмены лечения, рецидив после повторного применения препарата.
Лекарственную этиологию при отсутствии другой возможной причины всегда следует иметь в виду у пациентов старше 50 лет, у беременных, при применении потенциально гепатотоксичных препаратов, особенно если поражение печени возникает в течение 3 месяцев после начала лечения.
К биохимическим критериям диагностики ЛПП с уровнем доказательности 2b (описательные/ретроспективные когортные исследования) могут быть отнесены (при исключении иных причин) следующие [9]:
• АЛТ: 5-кратное и более превышение верхней границы нормы.
• АЛТ: 3-кратное и более превышение верхней границы нормы при одновременном 2- и более кратном повышении концентрации билирубина.
• ЩФ: 2-кратное и более превышение верхней границы нормы (особенно значимо при сопутствующем повышении уровня ГГТП и отсутствии костной патологии, способствующей повышению ЩФ).
При наличии фоновой патологии печени, сопровождающейся изменением биохимических показателей, верхняя граница нормы заменяется средним значением показателя, определенным до начала лечения препаратом, вызвавшим ЛПП (исключение составляют хронические поражения печени, связанные с метотрексатом, фиброз печени и узловая регенераторная гиперплазия). От него и осуществляется расчет прироста (5-кратный для изолированного повышения АЛТ, 2-кратный — для ЩФ и 2-кратный для прироста билирубина при его сочетании с 3-кратным приростом АЛТ). Для определения связи ЛС или БАДа с ЛПП используются также валидированные критерии Roussel — Uclaf (RUCAM) [31] (табл. 1).
Лечение ЛПП у всех категорий пациентов включает отмену ЛС, вызвавшего ЛПП, рекомендации по лечебному питанию (содержание белка не менее
Таблица 1.
Критерий Roussel — Uclaf (RUCAM) *
Показатель Балл
Время начала ЛПП (момент клини- 0-2
ческой или лабораторной манифе-
стации)
Длительность ЛПП — 2-З
Факторы риска 0-2
Ответ на повторное назначение ЛС — 2-З
Исключение не связанного с ЛС ЛПП — З-2
Вероятность связи ЛПП с ЛС 0-2
Применение других препаратов 0-З
* Связь ЛС с поражением печени оценивается как высоко вероятная при сумме баллов >8, как вероятная при сумме баллов 6-8, как возможная — 3-5, маловероятная — 1-2 балла
60-100 г/сут.
-аденозилы-метионин) и растительные препараты, содержащие биофлавоноиды (силибинин). К патогенетическим средствам, применяемым для лечения ЛПП, также относятся глю-кокортикоиды и препараты дезинтоксикационной терапии (полиионные растворы Рингера, Рингера-лактата, квартасоль, препараты на основе гидролизатов крахмала, янтарной кислоты). При выраженной желтухе, подозрении на иммунологическое повреждение печени показаны энтеросорбция и плазмаферез. В ряде случаев показано введение L-орнитина (при гипераммониемии, печеночной энцефалопатии), а также 20%-го раствора альбумина с дезинтоксикационной целью, поскольку альбумин обладает высокой связывающей способностью [8].
Глюкокортикоиды показаны всем категориям пациентов при среднетяжелых и тяжелых ЛПП, в т.ч. при развитии энцефалопатии, но при отсутствии тяжелой сопутствующей инфекции, сахарного диабета, желудочно-кишечного кровотечения. При высокой активности процесса, когда уровень трансаминаз превышает норму в 5-10 раз и более, отмечается выраженная гипербилирубинемия, лечение начинается с внутривенного введения глю-кокортикоидов, которое продолжается 3-5 дней. В последующем переходят на их пероральный прием.
Эффект S-аденозил-L-метионина при ЛПП связывают с повышением синтеза и запасов глутатиона в печени. Глютатион является одной из ферментных систем печеночного метаболизма ЛС, при достаточном количестве которого гепатоциты наименее подвержены токсическому действию метаболитов ЛС.
Поэтому прием S-аденозилЫ-метионина для лечения ЛПП, на наш взгляд, наиболее целесообразен в трех случаях: при ЛПП, связанных с токсическим действием метаболитов ЛС, при первичном или вторичном дефиците глютатиона в организме и, возможно, профилактически при необходимости продолжения приема «патогенного» ЛС. Для обеспечения гепатотропного эффекта S-аденозилЫ-метионина при ЛПП лечение необходимо начинать с парентерального применения в дозе не менее 800 мг/сут.
в течение 1014 дней с последующим переходом на пероральный прием 1600 мг/сут. не менее чем на 4 недели.
Предполагаемый механизм эссенциальных фосфолипидов связан с восполнением их дефицита в клеточной стенке гепатоцитов, стабилизацией их мембран и опосредованным уменьшением цитолиза. Вместе с тем на сегодняшний день научные исследования, подтверждающие эффективность эссенциальных фосфолипидов выше степени доказательности D (мнение экспертов) отсутствуют [33]. Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование Veterans Affairs cooperative study (2003) не выявило никаких положительных влияний эссенциальных фосфолипидов на функции печени по сравнению с плацебо [34]. Более того, установлено, что они могут способствовать усилению холестатического синдрома и цитолиза. В этой связи эссенциальные фосфолипиды противопоказаны при острых и хронических вирусных гепатитах (в качестве монотерапии) и нецелесообразны при аутоиммунных заболеваниях печени. Соответственно, эссенциальные фосфолипиды могут применяться для лечения лишь неактивных форм ЛПП (неактивного стеатогепатита и стеатоза) и при отсутствии признаков холестаза [33]. Для лечения ЛПП предпочтение следует отдавать парентеральным формам эс-сенциальных фосфолипидов, т.к. при приеме внутрь они обладают низкой биодоступностью [33].
Наиболее распространенной группой Лс, применяемых для лечения больных с ЛПП, являются препараты УДХК, обладающие цитопротективным, антиапопто-тическим и иммуномодулирующим эффектами. Препараты УДХК положительно влияют на показатели цитолиза и холестаза, а также уменьшает выражен-
ность стеатоза печени. Благодаря многообразию позитивных механизмов действия, препараты УДХК могут ускорить процесс разрешения лПп любого типа (табл. 2). Они применяются при всех клинических формах ЛПП и особенно эффективны при наличии холестаза. Назначение препаратов УДХК оправдано и в качестве гепатопротекторов «прикрытия» при продолжающемся приеме необходимого пациенту ЛС.
-аденозилЫ-метионин, УДХК, эссенциальные фосфолипиды, препараты силибинина и др.).
Медикаментозная терапии ЛПП у беременных не имеет каких-либо особенностей и представлена глюкокортикоидами (при высокой активности цитолиза преднизолон в дозе до 20 мг/сут. или ме-тилпреднизолон до 16 мг/сут. во II триместре и в III триместре — преднизолон до 30 мг/сут или метил-преднизолон до 24 мг/сут) и гепатопротекторами, не оказывающими холестатического и провоспа-лительного эффекта. К таким ЛС относятся прежде всего S-аденозил-L-метионин и препараты УДХК. Силибинин-содержащие гепатопротекторы и эссен-циальные фосфолипиды назначаются с ограничениями по срокам беременности, согласно инструкции производителя, при обязательном условии отсутствия холестаза, активного воспаления в печени и
Таблица 2.
Дифференцированная терапия ЛПП в зависимости от преобладающего механизма развития
Преобладающий механизм ЛПП ГКС УДХК Силибинин Адеметионин Фосфолипиды
Прямой цитолитический + + +/- + +/-
Прямой холестатический — + — + —
Прямой смешанный +/- + +/- + —
Токсическое действие метаболитов ЛС — +/- +/- + +
Идиосинкразия + +/- +/- + —
Иммуноаллергическое ЛПП + + — +/- —
других противопоказаний.
Неблагоприятный прогноз при ЛПП ассоциирован с острым гепатоцеллюлярным некрозом и выраженной желтухой, при которых летальность достигает 12%. Острая печеночная недостаточность при ЛПП чаще развивается у женщин, при выраженной гипербили-рубинемии и цитолитическом варианте ЛПП.
При развитии фульминантной печеночной недостаточности летальность достигает 50% [8]. В общей популяции лиц, принимавших любые ЛС, летальность или потребность в трансплантации печени при тяжелом ЛПП, при котором концентрация билирубина при отсутствии обструкции, а также уровень активности АЛТ превышают верхнюю границу нормы в 2 раза и более, составляет от 2,4 до 14,3% в зависимости от вида ЛС [35].
В доступной литературе нам не удалось обнаружить работ, посвященных оценке прогноза ЛПП у беременных. Собственные клинические наблюдения за беременными с ЛПП свидетельствуют об отсутствии строгой корреляции между выраженностью изменений биохимических показателей поражений печени и клинической симптоматикой [15]. В частности у беременных
отмечается значительно большая выраженность изменений результатов лабораторных тестов при менее выраженной клинической симптоматике. Клиника, которая у беременных чаще всего манифестирует желтухой, появляется уже при значительных изменениях функциональных проб печени, когда складываются условия для развития тяжелых осложнений беременности, таких как острая жировая печень беременных и др.
В заключении хотелось бы отметить, что проблема ЛПП и других проявлений нежелательных реакций медикаментозной терапии должна широко обсуждаться на разных уровнях, в т.ч. с позиций оптимизации взаимодействия врача, пациента, фармацевтического работника, фармацевтических компаний и их представителей, заинтересованных министерств и ведомств. В рамках же данной статьи следует подчеркнуть, что при назначении медикаментозной терапии, особенно длительной, при применении нескольких ЛС, препаратов потенциально способных вызвать ЛПП, для обеспечения безопасности пациентов следует периодически оценивать состояние печеночных функций, уде-
ляя особое внимание биохимическим критериям ЛПП.
ЛИТЕРАТУРА
1. Andrade R., Lucena M., Fernandes M.C. et al. Drug-induced liver injures analisis of 461 residences submitted to the Spanish registry a 10-years period // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129. — Р. 512-521.
2. Chang C.Y., Schiano T.D. Review article: drug hepatotoxicity // Alimentary pharmacology & therapeutics. — 2007 May 15. — Vol. 25, № 10. — Р. 1135-51.
3. Thiim M., Friedman LS. Hepatotoxicity of antibiotics and antifun-gals // Clin Liver Dis. — 2003 May. — Vol. 7, № 2. — Р. 381-99.
4. Larrey D. Drug-induced liver disease // J.Hepatol. — 2000. — Vol. 32 (suppl.1). — Р. 77-88.
5. Buratti S., Lavine J.E. Drugs and the liver: advances in metabolism, toxicity, and therapeutics // Curr Opin Pediatr. — 2002. — Vol. 14. — Р. 601-7.
6. Teschke R., Schmidt-Taenzer W., Wolff A. Spontaneous reports of assumed herbal hepatotoxicity by black cohosh: is the liver-unspecific Naranjo scale precise enough to ascertain causality? // Pharmacoepidemiology and drug safety. — 2011 Jun. — Vol. 20, № 6. — Р. 567-82.
7. Lewis J.H. Drug-induced liver disease // Med Clin North Am. — 2000. — Vol. 84. — Р. 1275-311.
8. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М., 1999.
9. International Consensus Meeting Criteria of drug-induced liver disorders // J. Hepatol. — 1990. — Vol. 11. — Р. 272-276.
10. Lucena M.I., Andrade R.J., Martinez C. et al. Glutathione S-transferase m1 and t1 null genotypes increase susceptibility to idiosyncratic drug-induced liver injury // Hepatology (Baltimore, Md).
— 2008 Aug. — Vol. 48, № 2. — Р. 588-96.
11. Lucena M.I., Andrade R.J., Kaplowitz N. et al. Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex // Hepatology (Baltimore, Md). — 2009 Jun. — Vol. 49, № 6. — Р. 2001-9.
12. Andrade R.J., Lucena M.I., Alonso A. et al. HLA class II genotype influences the type of liver injury in drug-induced idiosyncratic liver disease // Hepatology (Baltimore, Md). — 2004 Jun. — Vol. 39, № 6. — Р. 1603-12.
13. Day C.P. NASH-related liver failure: one hit too many? // The American journal of gastroenterology. — 2002. — Vol. 97, № 8. — Р. 1872-4.
14. Adukauskiene D., Dockiene I., Naginiene R. et al. Acute liver failure in Lithuania // Medicina (Kaunas, Lithuania). — 2008. — Vol. 44, № 7. — Р. 536-40.
15. Еремина Е.Ю., Машарова А.А. Заболевания органов пищеварительной системы у беременных. — Саранск, 2009. — 200 с.
16. Marschall H.U., Wagner M., Zollner G., Trauner M. Clinical hepatotoxicity. Regulation and treatment with inducers of transport and cofactors // Molecular pharmaceutics. — 2007 Nov-Dec. — Vol. 4, № 6. — Р. 895-910.
17. Zimmerman H.J. Drug-induced liver disease // Clin Liver Dis. — 2000 Feb. — Vol. 4, № 1. — Р. 73-96.
18. Andrade R., Lucena M., Kaplowitz N., Pachkova K. Outcome of
acute idiosyncratic drug induced liver injury // J. Hepatol. — 2006. — Vol. 44. — Р. 1581-1588.
19. Andrade R.J., Agundez J.A., Lucena M.I. et al. Pharmacogenom-ics in drug induced liver injury // Curr Drug Metab.
— 2009 Nov. — Vol.
10, № 9. — Р. 956-70.
20. Lucena M.I., Garcia-Martin E., Andrade R.J. et al. Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxidase in idiosyncratic drug-induced liver injury // Hepatology (Baltimore, Md). — 2010 Jul. — Vol. 52, № 1. — Р. 303-12.
21. Bjornsson E., Jerlstad P., Bergqvist A., Olsson R. Fulminant drug-induced hepatic failure leading to death or liver transplantation in Sweden // Scandinavian journal of gastroenterology. — 2005 Sep. — Vol. 40, № 9. — Р. 1095-101.
22. Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiodt F.V. et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States // Annals of internal medicine. — 2002 Dec 17. — Vol. 137, № 12. — Р. 947-54.
23. Wu S.S., Chao C.S., Vargas J.H. et al. Isoniazid-related hepatic failure in children: a survey of liver transplantation centers // Transplantation. — 2007 Jul 27. — Vol. 84, № 2. — Р. 173-9.
24. Lucena M.I., Kaplowitz N., Hallal H. et al. Recurrent Drug-Induced Liver Injury (DILI) with different drugs in the Spanish Registry: The dilemma of the relationship to autoimmune hepatitis // Journal of hepatology. — 2011 Feb 19.
25. Liu Z.X., Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver disease // Clin Liver Dis. — 2002. — Vol. 6. — Р. 467-86.
26. Farrell G.C. Drugs and steatohepatitis // Semin Liver Dis. — 2002. — 22. — Р. 185-94.
27. Kaplowitz N. Drug induced hepatitis // Chronic hepatitis: metabolic, cholestatic, viral and autoimmune. Eds. M. Diel, N. Hayashi, M.
P. Manns, T. Samerbruth. Dordrecht. Springer, 2007. — Р. 32-42.
28. Хазанов А.И. Острый лекарственный гепатит. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. — М., 2007. — Р. 416-420.
29. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the panish registry over a 10-year period // Gastroenterology. — 2005 Aug. — Vol. 129, № 2. — Р. 512-21.
30. Chitturi S., Farrell G.C. Drug-induced cholestasis // Semin Gas-trointest Dis. — 2001. — Vol. 122. — Р. 113-24.
31. Aithal G.P., Watkins P.B., Andrade R.J. et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury // Clinical pharmacology and therapeutics. — 2011 Jun. — Vol. 89, № 6. — Р. 806-15.
32. Новиков В.Е., Климкина Е.И. Фармакология гепатопротек-торов // Обзор клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2005. — Vol. 4, № 1. — С. 2-20.
33. Морозов С.В., Кучерявый Ю.А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования / Пособие для врачей. — М., 2011. — 28 с.
34. Lieber C.S., Weiss D.G., Groszmann R., Paronetto F., Schenker S. Veterans Affairs Cooperative Study 391 Group. II. Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease // Alcohol Clin Exp Res. — 2003 Nov. — Vol. 27, № 11. — Р. 1765-72.
35. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease // Hepatology (Baltimore, Md). — 2005 Aug. — Vol. 42, № 2. — Р. 481-9.
Заболевания печени -симптомы и лечение
Печень – уникальная химическая лаборатория, каждую минуту в ней разрушаются миллионы токсических веществ.
Еще одна особенность печени — отсутствие болевых рецепторов, вследствие чего она практически не подает сигналов о болезни, в буквальном смысле «страдая молча». Когда появляются симптомы, ситуация с печенью близка к критической. От чего страдает наша печень, и как не пропустить серьезные заболевания «молчаливого органа», рассказывает руководитель гепатологического центра EMC, гастроэнтеролог-гепатолог, доктор медицинских наук, профессор МГМСУ Татьяна Евгеньевна Полунина.
Татьяна Евгеньевна, какие угрозы существуют для здоровья печени?
Существует группа заболеваний печени с объединяющим названием гепатит. Все они характеризуются наличием воспалительного процесса в печени. В зависимости от причины возникновения гепатиты классифицируют на: инфекционные вирусные и бактериальные, токсические (лекарственный, алкогольный и др.), аутоиммунные гепатиты. Инфекционная форма гепатитов чаще всего вызывается вирусами гепатита А, В и С, вирусом Эпштейн-Барра, цитомегаловирусом.
Основная причина токсического поражения печени — алкоголь. По данным литературы, злоупотреблением принято считать прием алкоголя в пересчете на этанол — более 140 гр в неделю для мужчин и более 70 гр. в неделю для женщин.
В последнее время на одно из ведущих мест среди заболеваний печени выходят лекарственные поражения. По данным американских исследований, побочные эффекты лекарственных препаратов становятся причиной 40% гепатитов среди пациентов старше 40 лет и 25% случаев острой печеночной недостаточности.
Это серьезная проблема для практической медицины. Она связана с тем, что в продаже появилась масса безрецептурных препаратов, а информация о возможных их побочных действиях не доносится в должном объеме до широкой аудитории. Обычный парацетамол, который входит в состав распространенных и активно рекламируемых средств от простуды и гриппа, обладает токсическим эффектом и может стать причиной лекарственного поражения печени, если принимать его часто и бесконтрольно.
Если одновременно с парацетамолом употребить даже небольшое количество алкоголя, риск получить лекарственное поражение печени возрастает многократно.
Существует такое понятие, как неалкогольная жировая болезнь печени (жировая инфильтрация печени, стеатоз, «жирная» печень). Основной причиной развития заболевания является накопление триглицеридов и других жиров в клетках печени – гепатоцитах. При этом в органе происходят изменения, схожие с таковыми при алкогольном поражении печени. Как правило, это проблема людей с избыточной массой тела.
Распространенность заболевания в западных странах составляет 20-40%, что связано прежде всего с гиподинамией и пищевыми привычками: употреблением высококалорийной пищи, быстрых углеводов. За последние годы Россия вплотную приблизилась к аналогичным показателям. К сожалению, жировая дистрофия печени встречается даже среди детей.
Важно помнить, что пациенты с жировой инфильтрацией печени при наличии определенных критериев, или так называемых предикторов, попадают в группу с высоким риском прогрессирования заболевания, то есть переходом в следующую стадию – стеатогепатит с фиброзом. К данным предикторам относят: ожирение, сахарный диабет типа 2, наличие артериальной гипертензии. Кстати, высокая частота встречаемости жировой инфильтрации печени и указанных факторов, которые, как известно, являются компонентами метаболического синдрома (МС), позволили прийти к мнению, что жировая инфильтрация печени сама по себе является его компонентом.
Для успешного лечения таких пациентов критически важно изменение образа жизни – снижение массы тела с помощью сбалансированной диеты и физических нагрузок.
Как заподозрить проблемы с печенью?Многие поражения печени протекают субклинически – то есть без видимых проявлений, и обнаружить проблему можно только по результатам лабораторных анализов. К сожалению, большинство пациентов поступают к нам с уже выраженными симптомами желтухи: пожелтение склер, темная моча, светлый стул, выраженное недомогание.
В этом случае функции печени, как правило, уже серьезно нарушены.
Обязательно, если есть факторы риска поражений печени. У мужчин – это, главным образом, прием алкоголя в сочетании с физическими и эмоциональными нагрузками, половые контакты с непроверенными партнерами – риск вирусных гепатитов. У молодых женщин – это длительный прием гормональных контрацептивов, которые вызывают пелиоз или гемангиомы печени, прием парацетамол- или аспирин-содержащих препаратов от головной боли, которые способны оказать токсическое влияние на печень, о чем мы уже говорили. В этих случаях необходимо периодически сдавать биохимический анализ крови на печеночные ферменты – (маркеры аутоиммунных и вирусных гепатитов А,В и С, АЛТ, АСТ, ГТГ, билирубин общий и прямой, щелочная фосфатаза).
При вирусных гепатитах единственным симптомом в течение длительного времени может быть астенический синдром – повышенная утомляемость, слабость. Если такое состояние беспокоит вас давно, и нет уверенности в отсутствии заражения, необходимо сдать анализ на маркеры вирусных гепатитов.
Гепатопротекторы могут защитить печень?К лекарственным средствам , улучшающим функцию печени, относятся препараты, содержащие адеметионин, эссенциальные фосфолипиды, Л-орнитин-Л-аспартат, урсодезоксихолиевую кислоту, различные растительные компоненты. Отдельной группой стоят противовирусные лекарственные препараты. Адеметионин, Л-орнитин-Л-аспартат урсодезоксихолиевая кислота применяются в терапевтической практике для лечения определенных состоянй гепатобилиарной системы. Эссенциальные фосфолипиды и растительные лекарственные средства эффективны в тех случаях, когда отмечается умеренное повышение печеночных ферментов. В любом случае лечение должно проводиться под наблюдением врача, а его эффективность определяться контролем лабораторных показателей. Но самое главное – устранить первопричину заболеваний печени: исключить алкоголь, жирную и высококалорийную пищу, в случае вирусных гепатитов – пройти соответствующую терапию противовирусными препаратами.
Печень – это единственный орган в нашем организме, который способен восстанавливаться до тех пор, пока не произойдут необратимые изменения. Помогите печени: не увлекайтесь алкоголем, следите за питанием, не пейте лишних лекарств, вовремя обращайтесь к врачу – и вы сохраните ее здоровье на долгие годы.
В Гепатологическом центре EMC пациентам с различными заболеваниями печени оказывается комплексная помощь на любой стадии болезни. Центр специализируется на лечении аутоиммунных и лекарственных гепатитов, перекрестного синдрома, гемохроматоза, алкогольных поражений печени, неалкогольной жировой болезни, хронических вирусных гепатитов B, C, D.
Лекарственные гепатиты: от патогенеза до лечения
Нет ни лекарства, ни яда.
Есть только доза.
Парацельс
Лекарственные поражения печени составляют около 10–28 % от всех побочных реакций организма, связанных с применением фармакологических препаратов. Согласно данным клиники Мэйо (США), 40 % гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25 % случаев фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) обусловлены лекарственной гепатотоксичностью. К группе гепатотоксических препаратов, прием которых приводит к развитию токсического поражения печени более чем у 40 % пациентов, относятся антимикробные и противогрибковые лекарства, противосудорожные, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), анестетики, психотропные средства. Постоянно расширяется спектр медикаментозных средств, вызывающих поражения печени, так как практически любой лекарственный препарат оставляет в ней «метаболический след» с дальнейшим развитием лекарственного гепатита и других различных поражений печени (митохондриальная цитопатия, лекарственно-индуцированный фиброз печени, лекарственный канальцевый холестаз, лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит, лекарственно-индуцированный билиарный сладж и другие заболевания).
Развитие лекарственного гепатита зависит от фармакологических свойств конкретного лекарственного препарата, индивидуальных особенностей организма, дозы лекарства, длительности приема, а также от полипрагмазии.
Генетические особенности гораздо реже влияют на характер действия лекарств (фармакодинамику), чем на их превращение в организме (фармакокинетику). Тем не менее у некоторых национальных и расовых групп существуют генетические особенности, которые необходимо учитывать при назначении препарата.
Генетические различия активности ферментов могут быть причиной развития реакций идиосинкразии к отдельным препаратам. Чрезмерное повышение активности ферментов системы цитохрома Р-450 в результате их индукции (на фоне алкогольной интоксикации, курения, а также использования фенобарбитала, фенитоина и употребления грейпфрутового сока) может изменять концентрацию препаратов в плазме, что, в свою очередь, сопровождается резким повышением выработки токсичных метаболитов.
Выявлены следующие генетические дефекты, предрасполагающие к развитию лекарственных гепатитов при приеме препаратов: дефицит цитохрома Р-450 D6 (СYР2 D6), дефицит цитохрома Р-450 2С19 (СYР2 С19) — натрий-фенобарбитал, дефицит сульфоксидации — фенотиазины, дефицит глутатионсинтетазы (1 : 10 000) — парацетамол (оксипролинурия и гемолитическая анемия). Лекарственные поражения печени чаще возникают при энтеральном применении ЛС, что связано с особенностями кровоснабжения печени и метаболизма в ней лекарственных препаратов.
Беременность, стресс, бедное белками питание также увеличивают риск токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие другого препарата. Предрасполагающие метаболические и иммунологические факторы риска могут объяснять редкие реакции идиосинкразической гепатотоксичности [14].
Хроническое злоупотребление алкоголем приводит к возникновению гепатотоксических реакций при более низких дозах, а также увеличению степени тяжести лекарственного поражения печени, вызванного парацетамолом, изониазидом или никотинамидом.
При курении вещества, содержащиеся в табачном дыме, увеличивают активность ряда ферментов печени. Благодаря этому курение снижает эффективность некоторых анальгезирующих средств — пропоксифена и некоторых лекарств, используемых для лечения болезней легких (эуфиллина).
При ожирении повышен риск развития гепатита при применении галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание предрасполагает к развитию гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида.
Среди механизмов патогенеза лекарственного поражения печени важное значение имеют перекисное окисление липидов, денатурация белков, истощение запасов АТФ, нарушение функций митохондрий, образование свободных радикалов, гаптенов (наиболее характерно для фосфора, парацетамола, хлороформа, ССL4). Лекарственный препарат может также связываться с ядерными и цитоплазматическими молекулами, блокировать транспортную РНК, связываться с мембранными рецепторами, нарушать гомеостаз кальция, разрушать клеточный цитоскелет и индуцировать рецепторы, апоптоз через ФНО-a, активирующие внутриклеточные каспазы.
Большинство лекарственных препаратов проникает через мембрану гепатоцитов посредством диффузии из синусоидов, далее связывается со специфическими внутриклеточными белками, которые транспортируют ЛС в эндоплазматический ретикулум, где осуществляются основные процессы метаболизма, а также в желчные канальцы, транспортные белки которых участвуют в экскреции метаболитов в желчь. Печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая лекарственные препараты, путем биотрансформации их в водорастворимые, которые экскретируются различными органами выделения. Фармакокинетика лекарства включает четыре этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскрецию препарата или его метаболитов с мочой или желчью. Метаболизм лекарств в печеночной клетке является сложным энергозависимым процессом.
При метаболизме лекарств образуются гепатотоксические субстанции — как присущие данному препарату, так и вызывающие идиосинкразию. В зависимости от действия данных токсинов на гепатоцит выделяются две группы патологических процессов:
1) иммунонезависимые токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые предсказуемы, дозозависимы и возникают в пределах нескольких дней от начала терапии;
2) иммуноопосредованные идиосинкразические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема лекарств в обычных терапевтических дозах. Большинство лекарственных средств вызывают идиосинкразические эффекты [7].
Некоторые группы лекарств вызывают развитие лекарственного гепатита чаще других. К ним относятся парацетамол, НПВП, транквилизаторы, антибиотики, эстрогенсодержащие препараты, стероиды, никотиновая кислота, БАДы и некоторые фитопрепараты.
НПВП-гепатопатии чаще протекают по типу холестатического гепатита в сочетании с цитолитическим синдромом (диклофенак, сулиндак). Ацетилсалициловая кислота при назначении в достаточно высоких дозах может вызывать умеренный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза — лекарственный стеатогепатит. Парацетамол (эффералган, панадол, парацетамол табл.) вызывает развитие некроза гепатоцитов III зоны ацинуса с развитием острой фульминантной недостаточности или дозозависимой полиорганной недостаточности.
Аминазин, барбитураты могут вызвать аллергический холестатический гепатит. Реакция не зависит от дозы, она возможна как после приема одной таблетки аминазина, так и после повторных приемов препарата. Повышенная чувствительность к аминазину может проявиться кожным зудом, часто опережающим желтуху; желтухой разной интенсивности; лихорадкой; эозинофилией, исчезающей при появлении желтухи; лейкопенией; повышением СОЭ; иногда — увеличением печени. В сыворотке крови — повышение уровня связанного билирубина, липидов, активности ЩФ, активность аминотрансфераз и альдолазы повышается в меньшей степени, чем при вирусном гепатите. Морфологически выявляется холестаз, иногда — центральный некроз паренхимы, а в портальных трактах заметна клеточная реакция с участием мононуклеаров и эозинофилов.
Цефтриаксон (лендацин, цефтриаксон порошок для инъекций), цефтазидим (фортум) вызывают развитие лекарственно-индуцированного билиарного сладжа, тяжесть которого зависит от дозы препарата. Сладж желчи обусловлен нарушением транс- порта желчных кислот в печени, экскреции липидов с желчью. Густая желчь при сладже содержит кальциевую соль цефтриаксона, небольшое количество холестерина, билирубина. В печени обнаруживаются агломераты кристаллов холестерина, муцина, билирубината кальция и других пигментных кристаллов. Клинически регистрируется желчная колика или бессимптомное течение [10].
Блокаторы Н2-рецепторов гистамина (циметидин) ингибируют реакции, опосредованные цитохромом Р-450, снижают активность печеночных ферментов и могут тем самым нарушить печеночный метаболизм других лекарственных веществ.
Характерными признаками лекарственного гепатита являются увеличение размеров митохондрий и появление митохондрий с вакуолизированным матриксом, наблюдается гиперплазия незернистой цитоплазматической сети печеночных клеток, которая в длительных случаях приводит к парциальному некрозу гепатоцитов. Одним из признаков лекарственной этиологии гепатита считается обнаружение звездчатых ретикулоцитов с множественными гетерогенными включениями, в дальнейшем подвергающихся миелинизации.
Клинический спектр гепатотоксического действия лекарств характеризуется вариабельностью: от субклинических форм, которые могут подвергаться спонтанной редукции даже в случае продолжения приема препарата, не сопровождающегося клинической симптоматикой, и небольшого повышения уровня аминотрансфераз до фульминантного гепатита (в половине случаев обусловленного парацетамолом), требующего выполнения экстренной трансплантации печени. У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени.
Клинические проявления гепатита маскируются симптомами основного заболевания, по поводу которого назначалось медикаментозное лечение. Лекарственные гепатиты могут развиваться в течение как нескольких дней, так и нескольких лет после начала приема препарата.
Различают пять форм медикаментозной патологии печени: изолированное повышение уровня аминотрансфераз; гепатит, протекающий с желтухой; псевдохирургические формы гепатита; тяжелые формы гепатита; хронический гепатит [8].
Выделяют различные типы лекарственного поражения печени: гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный (табл. 1).
При гепатоцеллюлярном типе поражения печени отмечается значительное увеличение показателя АЛТ: АЛТ ≥ 2, ЩФ — нормальные показатели, соотношение АЛТ/ЩФ ≥ 5.
При холестатическом типе ЩФ ≥ ≥ 2, активность АЛТ в пределах нормы, АЛТ/ЩФ ≤ 2.
При смешанном типе поражения АЛТ ≥ 2, ЩФ ≥ 2, АЛТ/ЩФ = 2–5.
В настоящее время все чаще регистрируются лекарственные поражения печени, развивающиеся по механизму митохондриальной цитопатии и стеатогепатита.
Митохондриальные цитопатии возникают при приеме антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, метациклин), вальпроата натрия, аспирина и антиретровирусных препаратов, в первую очередь нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
Лечение ЛГВ большинстве случаев лекарственных поражений печени отмена «причинного» препарата — достаточное условие для обратного развития патологических изменений, что обусловливает особую важность проведения точной дифференциальной диагностики.
При развитии признаков прогрессирующего лекарственного поражения печени необходимо экстренное использование специальных имеющихся антидотов.
Диетотерапия: пациентам назначается рациональное сбалансированное питание. Важно придерживаться пищевого рациона, содержащего достаточные количества белка и калорий. Рекомендуется добавлять в пищу растительные масла, сливочное масло, молочные продукты, нежирные сорта мяса, рыбы, максимально ограничить применение лекарственных трав и БАДов к пище. Необходимо избегать физических нагрузок, стрессов, употребления алкоголя.
В комплексе медикаментозного лечения помимо проведения детоксикации (внутривенные вливания растворов реосорбилакта, сорбилакта, 5% раствора глюкозы) и витаминотерапии большое значение придается гепатопротекторам.
Среди многочисленных гепатопротекторов, применяемых для лечения лекарственных и токсических поражений печени, протекающих с преобладанием выраженного цитолитического синдрома, наибольшую доказательную базу имеют эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) — препарат Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н. В настоящее время в мире накоплен более чем 50-летний положительный опыт изучения и терапевтического применения препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды.
За несколько десятилетий использования в медицинской практике России, Украины и стран СНГ Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н стал классическим препаратом, вошедшим во многие медицинские учебники и справочники.
Результаты 239 исследований с участием более 14 тысяч пациентов доказали высокую терапевтическую эффективность и безопасность препарата Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н при различных заболеваниях печени, из них 46 по дизайну были простыми слепыми, 21 — двойными слепыми [1].
Почти за полувековой период, прошедший с момента получения ЭФЛ, они были тщательно изучены в экспериментах in vitro, опытах на животных, клинических исследованиях и при широком применении в медицинской практике. Так, к концу 2001 г. было выполнено 106 экспериментов, в которых эссенциальные фосфолипиды исследовались на 30 различных моделях у 7 видов животных [1]. Эти модели включали химическую и лекарственную интоксикацию, развивающуюся при контакте с четыреххлористым углеродом, хроническом потреблении этилового спирта, органических растворителей, парацетамола, тетрациклина и индометацина.
Благоприятный эффект ЭФЛ, по данным электронно-микроскопического исследования, выражался нормализацией структуры мембран и органелл клетки, уменьшением или исчезновением жировой дистрофии и некроза гепатоцитов. Кроме того, под их влиянием значительно улучшались и биохимические показатели — окисление липидов, активность трансаминаз, метаболизм гепатоцитов и др. Применение ЭФЛ через 8 недель позволило достоверно уменьшить фиброз и содержание коллагена в печени на 25–32 %, а также снизить активность синдрома цитолиза. Очень важным, с клинической точки зрения, является антиоксидантное, антифибротическое и регенераторное действие ЭФЛ.
В настоящее время показано, что включение ЭФЛ в схему комплексной противотуберкулезной терапии позволяет существенно снизить риск и выраженность лекарственного поражения печени.
В 2007 г. японские ученые (Y. Sakakima) показали, что добавление ЭФЛ в стандартные схемы противоопухолевой терапии оправдано у пациентов со злокачественными новообразованиями, получавшими химиотерапевтические препараты, что позволяет уменьшить выраженность токсических поражений печени [1].
Эссенциальные фосфолипиды входят в стандарты (протоколы) лечения наркологических больных, утвержденные Министерством здравоохранения РФ. Их рекомендуют при разных стадиях злоупотребления алкоголем, при опийной, кокаиновой и каннабиоидной наркомании, при интоксикации, вызванной другими стимуляторами и галлюциногенами, седативными и снотворными веществами, при наркомании и интоксикации, вызванных употреблением летучих растворителей [10].
Основанием для изучения терапевтического эффекта ЭФЛ при лекарственных гепатитах послужили исследования, показавшие, что этиловый спирт, лекарственные и другие токсические факторы воздействуют на митохондриальные и цитоплазматические мембраны гепатоцитов, приводят к развитию оксидативного стресса, нарушению внутриклеточного метаболизма и гибели клеток [8].
Патогенетически обоснованное применение ЭФЛ при лекарственном гепатите заключается в их способности встраиваться непосредственно в структуру поврежденных гепатоцитов, устраняя дефекты и восстанавливая барьерную функцию мембран с активацией мембранных фосфолипидзависимых ферментов, повышать дезинтоксикационный, экскреторный потенциал. Необходимо отметить, что печень примерно на 80 % состоит из мембран и ее дезинтоксикационный потенциал определяется прежде всего их нормальным функционированием. С этой точки зрения крайне важно, что ЭФЛ влияют на мембраны всех органелл печени. Высокая активность в отношении мембран позволяет назвать применение ЭФЛ мембранной заместительной терапией. ЭФЛ значительно ускоряют восстановление печени при токсическом воздействии, замедляют фиброз и жировую инфильтрацию ткани печени, увеличивают синтез клетками РНК и белка, ускоряют регенерацию. ЭФЛ совместимы с другими фармацевтическими препаратами и питательными веществами, их биодоступность составляет приблизительно 90 % от введенного количества, они также увеличивают биодоступность питательных веществ, с которыми они вводятся совместно.
При лекарственных гепатитах Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н применяется в качестве монотерапии как на фоне отмены потенциально гепатотоксичного препарата, так и в случаях «терапии прикрытия». Эссенциале® Н назначается сначала внутривенно по 10 мл струйно на аутокрови пациента — 14 дней, а затем с переходом на пероральный прием капсул Эссенциале® форте Н — по 2 капсулы 3 раза в день длительно (3–6 месяцев), до нормализации биохимических маркеров печени. В качестве выхода из ситуаций, когда невозможен отказ от необходимой потенциально гепатотоксической фармакотерапии по витальным показаниям, можно рассматривать сервисную гепатопротекцию. При этом гепатопротектор для сервисной терапии — Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н — блокирует непосредственные механизмы гепатотоксического действия лекарств, а также корригирует модифицируемые факторы человеческого организма, обусловливающие возникновение и степень выраженности лекарственных реакций печени.
При выраженном гепатотоксическом медикаментозном поражении печени ЛС прием Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н возможен на фоне дезинтоксикационной терапии (реосорбилакт, сорбилакт, вливания 5% раствора глюкозы с витаминами группы В, пероральных энтеросорбентов).
По своим фармакологическим и клиническим эффектам препарат Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н обладает характеристиками идеального гепатопротектора, так как он способен восстановить функционально-анатомическую целостность мембран гепатоцитов, улучшить биохимические показатели, отражающие функциональное состояние печени, что обеспечивает снижение темпов прогрессирования токсического поражения печени, а также характеризуется хорошим профилем безопасности. С целью профилактики лекарственных гепатитов следует не допускать полипрагмазии, не назначать ЛС, на которые в анамнезе отмечались проявления непереносимости. При наличии хронических заболеваний печени не рекомендуются ЛС с подозреваемой или установленной гепатотоксичностью, целесообразно проводить тесты на индивидуальную чувствительность (по возможности) к назначаемому препарату. В случаях невозможной отмены ЛС следует проводить лечение под прикрытием дифференцированного назначения гепатопротекторов, которые имеют признанную доказательную базу, в частности Эссенциале® форте Н/Эссенциале® Н.
Поражение печени при COVID-19: два клинических наблюдения | Никитин
1. Guarner J. Three emerging coronaviruses in two decades. Am J Clin Pathol. 2020;153(4): 420–1. doi: 10.1093/ajcp/aqaa029.
2. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, Wang W, Song H, Huang B, Zhu N, Bi Y, Ma X, Zhan F, Wang L, Hu T, Zhou H, Hu Z, Zhou W, Zhao L, Chen J, Meng Y, Wang J, Lin Y, Yuan J, Xie Z, Ma J, Liu WJ, Wang D, Xu W, Holmes EC, Gao GF, Wu G, Chen W, Shi W, Tan W. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020;395(10224): 565–74. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8.
3. Johns Hopkins University & Medicine. Coronavirus Resource Centre [Internet]. Available from: https://coronavirus.jhu.edu/map.html.
4. Rothan HA, Byrareddy SN. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J Autoimmun. 2020;109:102433. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102433.
5. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, Liu S, Zhao P, Liu H, Zhu L, Tai Y, Bai C, Gao T, Song J, Xia P, Dong J, Zhao J, Wang FS. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020;8(4):420–2. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.
6. Tai W, He L, Zhang X, Pu J, Voronin D, Jiang S, Zhou Y, Du L. Characterization of the receptor-binding domain (RBD) of 2019 novel coronavirus: implication for development of RBD protein as a viral attachment inhibitor and vaccine. Cell Mol Immunol. 2020;17(6):613–20. doi: 10.1038/s41423-020-0400-4.
7. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033–4. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
8. Arachchillage DRJ, Laffan M. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(5): 1233–4. doi: 10.1111/jth.14820.
9. Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus (COVID-19) [Internet]. Available from: https://cdc.gov.
10. Xu L, Liu J, Lu M, Yang D, Zheng X. Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver Int. 2020;40(5):998–1004. doi: 10.1111/liv.14435.
11. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC, Du B, Li LJ, Zeng G, Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T, Chen PY, Xiang J, Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Zhong NS; China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708–20. doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
12. Ильченко ЛЮ, Никитин ИГ, Федоров ИГ. COVID-19 и поражение печени. Архивъ внутренней медицины. 2020;10(3):188–97. doi: 10.20514/2226-6704-2020-10-3-188-197.
13. Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, Low JG, Tan SY, Loh J, Ng OT, Marimuthu K, Ang LW, Mak TM, Lau SK, Anderson DE, Chan KS, Tan TY, Ng TY, Cui L, Said Z, Kurupatham L, Chen MI, Chan M, Vasoo S, Wang LF, Tan BH, Lin RTP, Lee VJM, Leo YS, Lye DC; Singapore 2019 Novel Coronavirus Outbreak Research Team. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020;323(15):1488–94. doi: 10.1001/jama.2020.3204.
14. Wander P, Epstein M, Bernstein D. COVID-19 Presenting as Acute Hepatitis. Am J Gastroenterol. 2020;115(6):941–2. doi: 10.14309/ajg.0000000000000660.
15. Cholankeril G, Podboy A, Aivaliotis VI, Tarlow B, Pham EA, Spencer SP, Kim D, Hsing A, Ahmed A. High prevalence of concurrent gastrointestinal manifestations in patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: Early experience from California. Gastroenterology. 2020;159(2):775–7. doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.008.
16. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu Y, Wei Y, Xia J, Yu T, Zhang X, Zhang L. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507–13. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
17. Hanley B, Lucas SB, Youd E, Swift B, Osborn M. Autopsy in suspected COVID-19 cases. J Clin Pathol. 2020;73(5):239–42. doi: 10.1136/jclinpath-2020-206522.
18. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Временные методические рекомендации: профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [Интернет]. Версия 8.1 (01.10.2020). Доступно на: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/219/original/%D0%92%D1%80%D0%B5%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B-D%D1%8B%D0%B5_%D0%9C%D0%A0_COVID-19_%28v.8.1%29.pdf?1601561462.
19. Левитова ДГ, Грачева СА, Самойлов АС, Удалов ЮД, Праскурничий ЕА, Паринов ОВ. Вопросы безопасности лекарственной терапии COVID-19. Архивъ внутренней медицины. 2020;10(3):165–87. doi: 10.20514/2226-6704-2020-10-3-165-187.
20. Flaig T, Douros A, Bronder E, Klimpel A, Kreutz R, Garbe E. Tocilizumab-induced pancreatitis: case report and review of data from the FDA Adverse Event Reporting System. J Clin Pharm Ther. 2016;41(6):718–21. doi: 10.1111/jcpt.12456.
21. Gout T, Ostör AJ, Nisar MK. Lower gastrointestinal perforation in rheumatoid arthritis patients treated with conventional DMARDs or tocilizumab: a systematic literature review. Clin Rheumatol. 2011;30(11):1471–4. doi: 10.1007/s10067-011-1827-x.
22. Xie F, Yun H, Bernatsky S, Curtis JR. Brief Report: Risk of Gastrointestinal Perforation Among Rheumatoid Arthritis Patients Receiving Tofacitinib, Tocilizumab, or Other Biologic Treatments. Arthritis Rheumatol. 2016;68(11): 2612–7. doi: 10.1002/art.39761.
23. SIMIT – Italian Society of Infectious and Tropical Diseases. Handbook for the care of people with disease-COVID 19. Section of Regione Lombardia. Edition 2.0, March 13, 2020 [Internet]. Available from: https://www.escmid.org/escmid_publications/escmid_elibrary/material/?mid=43362.
24. Evaluating the drug-drug interaction risk of experimental COVID-19 therapies [Internet]. Available from: https://www.covid19-druginteractions.org.
25. Ji D, Qin E, Xu J, Zhang D, Cheng G, Wang Y, Lau G. Non-alcoholic fatty liver diseases in patients with COVID-19: A retrospective study. J Hepatol. 2020;73(2):451–3. doi: 10.1016/j.jhep.2020.03.044.
26. Boettler T, Newsome PN, Mondelli MU, Maticic M, Cordero E, Cornberg M, Berg T. Care of patients with liver disease during the COVID-19 pandemic: EASL-ESCMID position paper. JHEP Rep. 2020;2(3):100113. doi: 10.1016/j.jhepr.2020.100113.
27. Lleo A, Invernizzi P, Lohse AW, Aghemo A, Carbone M. Management of patients with autoimmune liver disease during COVID-19 pandemic. J Hepatol. 2020;73(2):453–5. doi: 10.1016/j.jhep.2020.04.002.
28. Tapper EB, Asrani SK. The COVID-19 pandemic will have a long-lasting impact on the quality of cirrhosis care. J Hepatol. 2020;73(2):441–5. doi: 10.1016/j.jhep.2020.04.005.
29. Saigal S, Gupta S, Sudhindran S, Goyal N, Rastogi A, Jacob M, Raja K, Ramamurthy A, Asthana S, Dhiman RK, Singh B, Perumalla R, Malik A, Shanmugham N, Soin AS. Liver transplantation and COVID-19 (Coronavirus) infection: guidelines of the liver transplant Society of India (LTSI). Hepatol Int. 2020;14(4):429–31. doi: 10.1007/s12072-020-10041-1.
30. Xiao F, Tang M, Zheng X, Liu Y, Li X, Shan H. Evidence for Gastrointestinal Infection of SARSCoV-2. Gastroenterology. 2020;158(6):1831–3. e3. doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.055.
31. Chen G, Wu D, Guo W, Cao Y, Huang D, Wang H, Wang T, Zhang X, Chen H, Yu H, Zhang X, Zhang M, Wu S, Song J, Chen T, Han M, Li S, Luo X, Zhao J, Ning Q. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020;130(5): 2620–9. doi: 10.1172/JCI137244.
32. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, Xie C, Ma K, Shang K, Wang W, Tian DS. Dysregulation of Immune Response in Patients With Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;71(15):762–8. doi: 10.1093/cid/ciaa248.
33. Xiao Y, Pan H, She Q, Wang F, Chen M. Prevention of SARS-CoV-2 infection in patients with decompensated cirrhosis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(6):528–9. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30080-7.
34. Данные о смертности от коронавируса [Интернет]. Доступно на: https://coronavirusinfo.ru/deaths.
35. Sorbello M, El-Boghdadly K, Di Giacinto I, Cataldo R, Esposito C, Falcetta S, Merli G, Cortese G, Corso RM, Bressan F, Pintaudi S, Greif R, Donati A, Petrini F; Società Italiana di Anestesia Analgesia Rianimazione e Terapia Intensiva (SIAARTI) Airway Research Group, and The European Airway Management Society. The Italian coronavirus disease 2019 outbreak: recommendations from clinical practice. Anaesthesia. 2020;75(6):724–32. doi: 10.1111/anae.15049.
36. Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, Edwards KM, Gandhi R, Muller WJ, O’Horo JC, Shoham S, Murad MH, Mustafa RA, Sultan S, Falck-Ytter Y. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020:ciaa478. doi: 10.1093/cid/ciaa478.
37. Helms J, Kremer S, Merdji H, Clere-Jehl R, Schenck M, Kummerlen C, Collange O, Boulay C, Fafi-Kremer S, Ohana M, Anheim M, Meziani F. Neurologic Features in Severe SARSCoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020;382(23): 2268–70. doi: 10.1056/NEJMc2008597.
38. Cheema M, Aghazadeh H, Nazarali S, Ting A, Hodges J, McFarlane A, Kanji JN, Zelyas N, Damji KF, Solarte C. Keratoconjunctivitis as the initial medical presentation of the novel coronavirus disease 2019 (COVID-19). Can J Ophthalmol. 2020;55(4):e125–9. doi: 10.1016/j.jcjo.2020.03.003.
39. Galván Casas C, Català A, Carretero Hernández G, Rodríguez-Jiménez P, Fernández-Nieto D, Rodríguez-Villa Lario A, Navarro Fernández I, Ruiz-Villaverde R, Falkenhain-López D, Llamas Velasco M, García-Gavín J, Baniandrés O, González-Cruz C, Morillas-Lahuerta V, Cubiró X, Figueras Nart I, Selda-Enriquez G, Romaní J, Fustà-Novell X, Melian-Olivera A, Roncero Riesco M, Burgos-Blasco P, Sola Ortigosa J, Feito Rodriguez M, García-Doval I. Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases. Br J Dermatol. 2020;183(1):71–7. doi: 10.1111/bjd.19163.
40. Wang F, Wang H, Fan J, Zhang Y, Wang H, Zhao Q. Pancreatic injury patterns in patients with Coronavirus disease 19 pneumonia. Gastroenterology. 2020;159(1):367–70. doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.055.
41. Tapper EB, Asrani SK. The COVID-19 pandemic will have a long-lasting impact on the quality of cirrhosis care. J Hepatol. 2020;73(2):441–5. doi: 10.1016/j.jhep.2020.04.005.
42. The COVID-Hep registry [Internet]. Available from: https://www.covid-hep.net/.
Клиника, диагностика и коррекция острого лекарственного гепатита | #01/07
Диагностика лекарственных поражений печени вызывает множество трудностей, так как клиническая картина при этих заболеваниях может имитировать различные заболевания печени другой этиологии. Чтобы точно установить диагноз, необходимы определенная настороженность в этом плане и тщательный сбор анамнеза (с уточнением всех принимаемых препаратов и биодобавок). Важно также уточнить, какие лекарства принимались пациентом за последние несколько месяцев, так как действие некоторых антибиотиков (таких как амоксиклав и эритромицин) может быть отсрочено, а латентный период составляет до 6 нед. При подозрении на наличие другой патологии печени необходимо провести серологические тесты на вирусный гепатит, антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре и антимитохондриальные антитела. В некоторых случаях назначаются исследования уровня железа крови, церулоплазмина и определяется фенотип α1-антитрипсина. Для исключения заболеваний желчевыводящих путей проводится ультразвуковое исследование. Гипотензия, сепсис, ишемическая болезнь сердца и алкоголизм должны быть исключены или выявлены перед установкой окончательного диагноза. Также необходимо исключить наследственную недостаточность ферментных систем печени.
Уровень аминотрансфераз увеличивается при повреждении паренхимы печени различной этиологии: вирусный гепатит, лекарственные препараты или их метаболиты, аутоиммунный гепатит, и некоторые инфильтративные нарушения, как гемохроматоз, дефицит α1-антитрипсина и жировая дистрофия печени. Конечно, при некоторых заболеваниях могут быть также в некоторой степени повышены щелочная фосфатаза и гамма-глутамилтранспептидаза, но в случае отсутствия обструкции желчных путей или наличия значительного нарушения функционирования печени уровень билирубина остается нормальным. Наиболее распространенной причиной повышения аламинаминотрансферазы (АЛТ) является токсичность лекарственных средств. Длительное использование препарата, повреждающего печень, часто приводит к повышению уровня АЛТ, но ее значения не превышают 300 ЕД/л. Препаратами, наиболее часто вызывающими поражение печени, являются нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, статины, лекарственные средства для купирования приступа, противовирусные препараты, в особенности использующиеся для лечения вируса иммунодефицита человека, а также цитостатики. При употреблении вышеуказанных препаратов необходимо постоянно контролировать уровень ферментов печени. В настоящее время все большее значение придается поражениям печени, вызванным приемом лекарственных трав, но гепатотоксичность многих из них требует дополнительных исследований (рис.).
| Рисунок. Алгоритм выявления причин постоянного повышения АЛТ. АНА — антинуклеарные антитела, α1-АТ – α1-антитрипсин, Cu — медь, АГМ — антитела к гладкой мускулатуре |
Представляем описание случая острого лекарственного гепатита (ОЛГ), вызванного 6-меркаптопурином.
У больного Ф. 50 лет был диагностирован острый миелобластный лейкоз. Проведены 3 курса цитостатической терапии — CVAMP, VAMP и COAP, включающей назначение винкристина, метотрексата, 6-меркаптопурина, циклофасфана, цитозара, преднизолона. Течение заболевания осложнилось острым холестатическим гепатитом, лейкопенией, очаговой пневмонией, в связи с чем курс консолидации (эндоксан, цитозар, 6-меркаптопурин) был проведен через 1 мес после перерыва в лечении, длительность терапии составила 10 дней. При этом сохранялась ремиссия острого лейкоза. Объективно отмечались иктеричность склер и умеренная гепатомегалия. Биохимические показатели: уровень билирубина превышал норму в 1,5 раза, активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы — в 2 раза. После курса консолидации активность органоспецифических ферментов печени — глутаматдегидрогеназы — превысила нормальные показатели более чем в 2 раза, сорбитолдегидрогеназы — в 2 раза. Вирусы гепатитов А, В, С, D, Е, G в сыворотке крови не выявлены, как и маркеры TTV СMV, герпеса 1 и 2 типа антинуклеарные антитела. Амбулаторно рекомендован прием 6-меркаптопурина, через 1 мес от начала лечения которым у больного появились кожный зуд по ночам и периодическое потемнение мочи. Через 46 дней после курса консолидации был назначен очередной курс лечения основного заболевания в стационаре. Гематологические показатели, в том числе и данные стернальной пункции, свидетельствовали о ремиссии острого лейкоза.
Продолжено лечение 6-меркаптопурином. Больной жаловался на кожный зуд, слабость. При осмотре отмечались желтушная окраска склер и кожных покровов, яркие «печеночные» ладони, увеличенная печень с гладким, болезненным, плотноватым краем. Для уточнения характера желтухи проведено ультразвуковое исследование желчного пузыря, вследствие чего были выявлены признаки калькулезного холецистита, при эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии определялись «дефекты» в общем желчном протоке и желчном пузыре. Диагностированы желчнокаменная болезнь, холедохолитиаз. От предложенной операции больной отказался. В дальнейшем продолжала нарастать желтуха, усилился кожный зуд. При этом уровень билирубина нарастал, превысив 26 норм, преимущественно за счет прямого — 15 норм. Активность щелочной фосфатазы превышала нормальные показатели в 3 раза, аминотрансфераз — в 2 раза. Учитывая нарастание желтухи, данные лабораторных и инструментальных исследований, больному рекомендовано оперативное лечение по поводу желчнокаменной болезни с холедохолитиазом. При лапаротомии было выявлено выраженное сращение между желчным пузырем и большим сальником. Желчный пузырь не увеличен, мягкий, конкрементов не содержал. Для уточнения диагноза выполнены пункция желчного пузыря и биопсия печени. На холангиограмме теней, подозрительных на конкременты, не обнаружено, контрастное вещество свободно поступало в двенадцатиперстную кишку. Таким образом, данных в пользу механической желтухи получено не было. При гистологическом исследовании ткани печени отмечались дистрофические изменения, внутриклеточное накопление пигмента, медикаментозный холестаз. Высказано предположение о том, что у больного имеет место развитие лекарственного гепатита. Отменен 6-меркаптопурин. Назначена урсодезоксихолевая кислота (УДХК) (урсосан) в дозе 1000 мг, обладающая антихолестатическим, цитопротекторным эффектами, способствующая выведению токсических желчных кислот, являющаяся желчегонным средством. Через 12 дней уменьшилось желтушное окрашивание склер и кожных покровов, исчез кожный зуд. Уровень билирубина снизился, нормализовались активность ферментов (глутаматдегидрогеназы, сорбитолдегидрогеназы, гамма-глутамилтранспептидазы, аминотрансфераз), тимоловероналовая проба.
На основании вышеизложенного можно сделать следующие выводы.
У наблюдаемого больного на фоне лечения острого миелобластного лейкоза развился ОЛГ. При цитостатической терапии, которая сопряжена с продолжительной нагрузкой на печень, необходимо изучение в динамике функционального состояния печени в течение всего периода лечения, в связи с гепатотоксическим действием 6-меркаптопурина. При установлении диагноза ОЛГ 6-меркаптопурин должен быть временно отменен, рекомендуется использование урсосана в дозе 15мг/кг веса до нормализации печеночных проб. Препараты УДХК (урсосан), обладая высокими полярными свойствами, образуют нетоксичные смешанные мицеллы, уменьшая концентрацию токсичных для гепатоцитов желчных кислот и стимулируя холерез, что способствует эффективному разрешению внутрипеченочного холестаза. Кроме того, УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран гепатоцитов, холангиоцитов, и делает их невосприимчивыми к действию цитотоксических мицелл. УДХК, уменьшая насыщенность желчи холестерином за счет угнетения ее адсорбции в кишечнике, уменьшает литогенный индекс желчи, обладает иммуномодулирующей активностью, замедляет процессы старения и гибели гепатоцитов.
Таким образом, наличие синдрома холестаза требует проведения дифференциальной диагностики с вирусными и аутоиммунными поражениями печени, патологией желчевыводящих путей.
При наличии острого лекарственного гепатита по холестатическому типу необходима отмена лекарственного препарата, являющегося причиной развития ятрогенного поражения печени. Терапия препаратами УДХК (урсосаном) способствует ускорению разрешения внутрипеченочного холестаза и характеризуется иммуномодулирующей активностью, что актуально на фоне и после лечения иммуносупрессорами (6-меркаптопурином). Капсулы урсосана назначаются из расчета 10–15 мг/кг/сут под контролем клинико-лабораторных показателей холестаза.
Литература
- Ballet F. Hepatotoxicity in drug development: detection, significance and solutions// J Hepatol. 1997; 26. Suppl 2: 26–36.
- Danan G., Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs-I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries// J Clin Epidemiol. 1993; 46: 1323-1330.
- Degott C., Feldmann G., Larrey D. et al. Drug-induced prolonged cholestasis in adults: a histological semiquantitative study demonstrating progressive ductopenia// Hepatology. 1992; 17: 244–251.
- Farrell G. Liver disease caused by drugs, anesthetics, and toxins. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, editors. Sleisenger & Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, and management. 7th ed. Philadelphia: Saunders; 2002.
- Kaplowitz N. Drug-induced liver disorders: implications for drug development and regulation// Drug Saf. 2001; 24: 483–490.
- Kaplowitz N., Aw T. Y., Simon F. R., Stolz A. Drug-induced hepatotoxicity// Ann Intern Med. 1986; 104: 826-839.
- Keays R., Harrison P. M., Wendon J. A. et al . Intravenous acetylcysteine in paracetamol induced fulminant hepatic failure: a prospective controlled trial// BMJ 1991; 303: 1026–1029.
- Liu Z. X., Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver disease. Clin Liver Dis. 2002; 6: 755–774.
- Makin A. J., Wendon J., Williams R. A seven year experience of severe acetaminophen-induced hepatotoxicity (1987-1993)// Gastroenterology. 1995; 109: 1907–1916.
- O’Grady J. Paracetamol-induced acute liver failure: prevention and management// J Hepatol. 1997; 26 Suppl 1: 41–46.
- Ostapowicz G., Fontana R. J., Schiodt F. V. et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States// Ann Intern Med. 2002; 137: 947–954.
- Schimdt F. V., Rohling F. A., Casey D. L., Lee W. M. Acetaminophen toxicity in an urban county hospital// N Engl J Med. 1997; 337: 1112–1117.
- Seeff L. B., Cuccherini B. A., Zimmerman H. J. et al. Acetaminophen hepatotoxicity in alcoholics: a therapeutic misadventure// Ann Intern Med. 1986; 104: 399–404.
- Smilkstein M. J., Knapp G. L., Kulig K. W., Rumack B. H. Efficacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose// N Engl J Med. 1988; 319: 1557–1562.
- Stieger B., Fattinger K., Madon J. et al. Drug- and estrogen-induced cholestasis through inhibition of the hepatocellular bile salt export pump (BSEP) of rat liver// Gastroenterology. 2000; 118: 422–430.
Т. Е. Полунина, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор
МГМСУ, Гута-Клиник, Москва
Токсический гепатит | Воробей
Обзор
Токсический гепатит — это воспаление печени в результате воздействия определенных веществ, которым вы подвергаетесь. Токсический гепатит может быть вызван алкоголем, химическими веществами, лекарствами или пищевыми добавками.
В некоторых случаях токсический гепатит развивается в течение нескольких часов или дней после воздействия токсина. В других случаях могут пройти месяцы регулярного использования, прежде чем появятся признаки и симптомы.
Симптомы токсического гепатита часто проходят после прекращения воздействия токсина.Но токсический гепатит может необратимо повредить вашу печень, что приведет к необратимому рубцеванию ткани печени (циррозу) и, в некоторых случаях, к печеночной недостаточности, которая может быть опасной для жизни.
Симптомы
Легкие формы токсического гепатита могут не вызывать никаких симптомов и могут быть обнаружены только с помощью анализов крови. При появлении признаков и симптомов токсического гепатита они могут включать:
- Пожелтение кожи и белков глаз (желтуха)
- Зуд
- Боль в животе в правой верхней части живота
- Усталость
- Потеря аппетита
- Тошнота и рвота
- Сыпь
- Лихорадка
- Похудание
- Моча темного или чайного цвета
Когда обращаться к врачу
Немедленно обратитесь к врачу, если у вас есть какие-либо признаки или симптомы, которые вас беспокоят.
Передозировка некоторыми лекарствами, такими как парацетамол (тайленол и другие), может привести к печеночной недостаточности. Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы считаете, что взрослый или ребенок приняли передозировку парацетамола. Признаки и симптомы возможной передозировки ацетаминофена включают:
- Потеря аппетита
- Тошнота и рвота
- Боль в верхней части живота
- Кома
Если вы подозреваете передозировку парацетамола, немедленно звоните 911, в местную службу экстренной помощи или, в США, в токсикологический центр по телефону 800-222-1222.Не ждите появления симптомов. Передозировка ацетаминофена может быть фатальной, но ее можно успешно лечить, если принять меры сразу после приема внутрь.
Причины
Токсический гепатит возникает, когда в печени развивается воспаление из-за воздействия токсичного вещества. Токсический гепатит также может развиться, если вы принимаете слишком много лекарств, отпускаемых по рецепту или без рецепта.
Обычно печень выводит и расщепляет большинство лекарств и химикатов из кровотока. При расщеплении токсинов образуются побочные продукты, которые могут повредить печень.Хотя печень обладает большой способностью к регенерации, постоянное воздействие токсичных веществ может нанести серьезный, иногда необратимый вред.
Токсический гепатит может быть вызван:
- Спирт. Пьянство в течение многих лет может привести к алкогольному гепатиту — воспалению печени из-за алкоголя, которое может привести к печеночной недостаточности.
- Безрецептурные обезболивающие. Безрецептурные обезболивающие, такие как ацетаминофен (тайленол и др.), Аспирин, ибупрофен (адвил, мотрин IB и др.) И напроксен (алеве и др.) Могут повредить вашу печень, особенно при частом приеме или сочетании с алкоголем.
- Лекарства, отпускаемые по рецепту. Некоторые лекарства, связанные с серьезным повреждением печени, включают статины, используемые для лечения высокого холестерина, комбинированный препарат амоксициллин-клавуланат (Аугментин), фенитоин (Дилантин, Фенитек), азатиоприн (Азасан, Имуран), ниацин (Ниаспан), кетоконазол, некоторые противовирусные препараты и анаболические стероиды. Есть много других.
- Травы и пищевые добавки. Некоторые травы, которые считаются опасными для печени, включают алоэ вера, черный кохош, каскара, чапараль, окопник, кава и эфедра.Есть много других. У детей может развиться поражение печени, если они принимают витаминные добавки за конфеты и принимают большие дозы.
- Промышленная химия. Химические вещества, с которыми вы можете столкнуться на работе, могут вызвать повреждение печени. Общие химические вещества, которые могут вызвать повреждение печени, включают четыреххлористый углерод, растворитель для химической чистки, вещество, называемое винилхлорид (используется для изготовления пластмасс), гербицид паракват и группу промышленных химикатов, называемых полихлорированными бифенилами.
Факторы риска
Факторы, которые могут увеличить риск токсического гепатита, включают:
- Прием безрецептурных болеутоляющих или некоторых рецептурных препаратов. Прием лекарств или безрецептурных болеутоляющих, которые могут повредить печень, увеличивает риск токсического гепатита. Это особенно верно, если вы принимаете несколько лекарств или принимаете дозу, превышающую рекомендованную.
- Заболевание печени. Серьезное заболевание печени, такое как цирроз или неалкогольная жировая болезнь печени, делает вас более восприимчивыми к воздействию токсинов.
- Больной гепатитом. Хроническая инфекция вирусом гепатита (гепатит B, гепатит C или одним из других — крайне редко — вирусов гепатита, которые могут сохраняться в организме) делает вашу печень более уязвимой.
- Старение. С возрастом печень медленнее расщепляет вредные вещества. Это означает, что токсины и их побочные продукты дольше остаются в организме.
- Спиртные напитки. Употребление алкоголя во время приема лекарств или определенных травяных добавок увеличивает риск отравления.
- Женщина. Поскольку женщины, кажется, усваивают определенные токсины медленнее, чем мужчины, их печень подвергается воздействию более высоких концентраций вредных веществ в крови в течение более длительного времени.Это увеличивает риск токсического гепатита.
- Имеют определенные генетические мутации. Наследование определенных генетических мутаций, влияющих на выработку и действие ферментов печени, расщепляющих токсины, может сделать вас более восприимчивым к токсическому гепатиту.
- Работа с промышленными токсинами. Работа с некоторыми промышленными химикатами подвергает вас риску токсического гепатита.
Осложнения
Воспаление, связанное с токсическим гепатитом, может привести к повреждению печени и рубцеванию.Со временем это рубцевание, называемое циррозом, мешает вашей печени выполнять свою работу. В конечном итоге цирроз приводит к печеночной недостаточности. Единственное лечение хронической печеночной недостаточности — это замена печени на здоровую от донора (трансплантация печени).
Профилактика
Поскольку невозможно узнать, как вы отреагируете на конкретное лекарство, токсический гепатит не всегда можно предотвратить. Но вы можете снизить риск проблем с печенью, если вы:
- Лимит медикаментов. Принимайте рецептурные и безрецептурные препараты только в случае крайней необходимости. Изучите немедикаментозные варианты лечения распространенных проблем, таких как высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина и боль при артрите.
- Принимайте лекарства только по назначению. Точно следуйте инструкциям для любого принимаемого вами лекарства. Не превышайте рекомендованное количество, даже если ваши симптомы не улучшаются. Поскольку действие безрецептурных болеутоляющих средств иногда быстро проходит, их легко принять слишком много.
- Будьте осторожны с травами и добавками. Не думайте, что натуральный продукт не причинит вреда. Прежде чем принимать травы и добавки, обсудите с врачом преимущества и риски. Национальный институт здоровья поддерживает веб-сайт LiverTox, где вы можете найти лекарства и добавки, чтобы узнать, связаны ли они с повреждением печени.
- Не смешивайте алкоголь и наркотики. Алкоголь и лекарства — плохая комбинация. Если вы принимаете парацетамол, не употребляйте алкоголь.Спросите своего врача или фармацевта о взаимодействии алкоголя и других рецептурных и безрецептурных препаратов, которые вы принимаете.
- Примите меры предосторожности с химическими веществами. Если вы работаете с опасными химическими веществами или используете их, примите все необходимые меры предосторожности, чтобы защитить себя от воздействия. Если вы все же вступили в контакт с вредным веществом, следуйте инструкциям на рабочем месте или позвоните в местные службы экстренной помощи или в местный токсикологический центр для получения помощи.
- Храните лекарства и химические вещества в недоступном для детей месте. Храните все лекарства и витаминные добавки в недоступном для детей месте и в недоступных для детей контейнерах, чтобы дети не могли случайно их проглотить.
Диагностика
Тесты и процедуры, используемые для диагностики токсического гепатита, включают:
- Физический экзамен. Ваш врач, скорее всего, проведет медицинский осмотр и изучит историю болезни. Обязательно принесите на прием все лекарства, которые вы принимаете, в том числе лекарства и травы, отпускаемые без рецепта, в оригинальной упаковке.Сообщите своему врачу, если вы работаете с промышленными химикатами или, возможно, подвергались воздействию пестицидов, гербицидов или других токсинов окружающей среды.
- Анализы крови. Ваш врач может назначить анализы крови для выявления высоких уровней определенных ферментов печени. Эти уровни ферментов могут показать, насколько хорошо функционирует ваша печень.
- Визуальные тесты. Ваш врач может порекомендовать вам визуализирующий тест, чтобы создать изображение вашей печени с помощью ультразвука, компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).Дополнительные визуализационные тесты могут включать магнитную эластографию и транзиторную эластографию.
- Биопсия печени. Биопсия печени может помочь подтвердить диагноз токсического гепатита и исключить другие причины. Во время биопсии печени с помощью иглы извлекают небольшой образец ткани из печени. Образец исследуют под микроскопом.
Лечение
Доктора будут работать, чтобы определить, что вызывает повреждение вашей печени. Иногда ясно, что вызывает ваши симптомы, а иногда требуется больше детективной работы, чтобы определить причину.В большинстве случаев прекращение воздействия токсина, вызывающего воспаление печени, уменьшит симптомы, которые вы испытываете.
Лечения токсического гепатита могут включать:
- Поддерживающая терапия. Люди с тяжелыми симптомами, скорее всего, получат поддерживающую терапию в больнице, включая внутривенные вливания и лекарства для облегчения тошноты и рвоты. Ваш врач также будет следить за повреждением печени.
- Лекарство для устранения повреждения печени, вызванного парацетамолом. Если повреждение печени было вызвано передозировкой парацетамола, вы сразу же получите химическое вещество под названием ацетилцистеин. Чем раньше будет введено это лекарство, тем выше шанс ограничить повреждение печени. Это наиболее эффективно, если принимать его в течение 16 часов после передозировки парацетамолом.
- Скорая помощь. Людям, передозировавшим токсичные лекарства, необходима неотложная помощь. Людям, которые передозируют некоторые лекарства, кроме ацетаминофена, могут быть полезны методы лечения, которые помогут вывести лекарство из организма или уменьшить его токсический эффект.
Пересадка печени. Когда функция печени серьезно нарушена, пересадка печени может быть единственным вариантом для некоторых людей. Трансплантация печени — это операция по удалению больной печени и замене ее здоровой печенью от донора.
Большая часть печени, используемой при пересадке печени, поступает от умерших доноров. В некоторых случаях печень может поступать от живых доноров, которые жертвуют часть своей печени.
Подготовка к приему
Запишитесь на прием к семейному врачу или терапевту, если у вас есть какие-либо признаки или симптомы, которые вас беспокоят.Если у вас есть проблема с печенью, например токсический гепатит, вас, скорее всего, направят к специалисту по печени (гепатологу).
Поскольку встречи могут быть короткими и часто приходится многое обсудить, хорошо подготовиться. Вот некоторая информация, которая поможет вам подготовиться и узнать, чего ожидать от врача.
Что вы можете сделать
- Помните о любых ограничениях перед записью. Во время записи на прием не забудьте спросить, есть ли что-нибудь, что вам нужно сделать заранее, например, ограничить свой рацион.
- Запишите все симптомы, которые вы испытываете, включая те, которые могут показаться не связанными с причиной, по которой вы записались на прием.
- Запишите ключевую личную информацию, включая любые серьезные стрессы или недавние изменения в жизни.
- Составьте список всех лекарств, витаминов или добавок, которые вы принимаете.
- Возьмите с собой члена семьи или друга. Иногда бывает трудно запомнить всю информацию, предоставленную во время встречи.Кто-то из ваших сопровождающих может вспомнить что-то, что вы пропустили или забыли.
- Запишите вопросы, которые задайте своему врачу.
При токсическом гепатите несколько основных вопросов, которые следует задать врачу, включают:
- Что, вероятно, вызывает мои симптомы или состояние?
- Есть ли другие возможные причины моих симптомов или состояния?
- Может ли одно из принимаемых мной лекарств быть причиной повреждения моей печени?
- Моя печень повреждена?
- Какие тесты мне нужны?
- Является ли мое состояние временным или хроническим?
- Как лучше всего действовать?
- Какие альтернативы основному подходу вы предлагаете?
- У меня другие проблемы со здоровьем.Повлияют ли эти состояния или их лечение на исход токсического гепатита? Как мне лучше всего управлять ими вместе?
- Есть ли какие-то ограничения, которым я должен следовать?
- Стоит ли обратиться к специалисту? Сколько это будет стоить и покроет ли моя страховка?
- Есть ли альтернатива лекарству, которое вы мне прописываете?
- Есть ли брошюры или другие печатные материалы, которые я могу взять с собой? Какие сайты вы рекомендуете?
- От чего будет зависеть, стоит ли мне планировать повторный визит?
В дополнение к вопросам, которые вы готовы задать своему врачу, не стесняйтесь задавать вопросы во время приема в любое время.
Чего ожидать от врача
Ваш врач, скорее всего, задаст вам ряд вопросов. Если вы будете готовы ответить на них, у вас будет больше времени, чтобы осветить вопросы, которые вы хотите затронуть. Ваш врач может спросить:
- Когда у вас появились симптомы?
- Ваши симптомы были постоянными или случайными?
- Насколько серьезны ваши симптомы?
- Что может улучшить ваши симптомы?
- Что может ухудшить ваши симптомы?
- Какие лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, вы принимаете и начинали ли вы в последнее время принимать какие-либо новые лекарства?
- Вы принимаете парацетамол?
- Вы принимаете растительные или пищевые добавки?
- Сколько алкоголя вы пьете и как часто?
- Вы заметили пожелтение белков глаз?
- Ваш цвет мочи стал темнее?
- Есть ли у кого-нибудь в вашей семье заболевание печени в анамнезе?
Контент Mayo Clinic Обновлено:
© 1998-2020 Фонд медицинского образования и исследований Мэйо (MFMER).Все права защищены. Условия эксплуатации
Браузер не поддерживается! Этот веб-сайт будет предлагать ограниченные функции в этом браузере. Мы поддерживаем только последние версии основных браузеров, таких как Chrome, Firefox, Safari и Edge.
×Лекарственный гепатит | Медицинский факультет Мэрилендского университета
Что такое лекарственный гепатит?
Альтернативное название: Токсический гепатит
Лекарственный гепатит — это воспаление печени, вызванное лекарствами.
Причины, частота возникновения и факторы риска:
Печень — сложный орган, и способ, которым она расщепляет лекарственные препараты, различается от человека к человеку. Поэтому многие лекарства могут вызывать проблемы с печенью.
Симптомы аналогичны симптомам вирусного гепатита, которые включают желтоватый оттенок кожи (желтуху), тошноту, рвоту и белый или глиняный стул. У некоторых пациентов симптомы могут отсутствовать.
Анальгетики и жаропонижающие средства, содержащие парацетамол, являются частой причиной воспаления печени.Если вы принимаете эти лекарства, отпускаемые без рецепта, никогда не увеличивайте дозу сверх рекомендованной на упаковке. Эти лекарства могут повредить печень при приеме в дозах, ненамного превышающих терапевтическую. Если вы пьете много или регулярно, вам следует полностью избегать приема этих лекарств или обсудить безопасные дозы со своим врачом.
К другим проблемным лекарствам для печени относятся:
- галотан для общего наркоза
- метилдопа
- изониазид (применяется для лечения туберкулеза)
- метотрексат
- амиодарон
- Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (также называемые статинами)
Некоторые лекарства могут нарушать отток желчи, что также может привести к воспалению печени.К ним относятся эритромицин, оральные контрацептивы, хлорпромазин и анаболические стероиды. Обычно связанный с наркотиками гепатит проходит в течение нескольких дней или недель после отмены лекарственного препарата.
Каковы симптомы лекарственного гепатита?
- Желтуха
- Усталость
- Потеря аппетита
- Тошнота и рвота
- Головная боль
- Боль в животе
- Темная моча
- Диарея
- Табуреты белого или глиняного цвета
Знаки и испытания:
- Повышенные ферменты печени
- Увеличенная печень
- Болезненность живота — правый подреберь
Как лечится лекарственный гепатит?
Не существует специального лечения лекарственного гепатита, кроме прекращения приема лекарств, вызывающих проблему.
Вам следует отдыхать в острой фазе заболевания, когда симптомы наиболее выражены. Если тошнота и рвота значительны, можно порекомендовать внутривенное введение жидкости. Людям с острым гепатитом следует избегать физических нагрузок, употребления алкоголя, ацетоминофена и любых других гепатотоксичных веществ.
Ожидания (прогноз):
Обычно симптомы исчезают после прекращения приема лекарственного средства, вызывающего заболевание.
Осложнения:
Печеночная недостаточность — возможное, но редкое осложнение лекарственного гепатита.
Позвоните своему поставщику медицинских услуг:
Позвоните своему врачу, если симптомы гепатита развиваются после начала приема нового лекарства. Если вам поставили диагноз лекарственного гепатита и вам посоветовали прекратить прием лекарств, позвоните своему врачу, если симптомы не улучшатся после прекращения приема лекарств или появятся какие-либо новые симптомы.
Как можно предотвратить лекарственный гепатит?
Лекарства и другие вещества, которые не следует принимать лицам, у которых в анамнезе или имеются признаки заболевания печени, включают следующее:
- Изониазид
- Оральные контрацептивы
- Андрогены
- Хлорпромазин — пероральный
- Хлорпромазин — инъекционный
- Аллопуринол пероральный
- Ацетаминофен
- Гидралазин — пероральный
- Галотан
- Спирт
- Вальпроевая кислота
- Фенитоин
- Карбамазепин пероральный
- Метотрексат
- 6 — меркаптопурин
Ваш лечащий врач может помочь выяснить причину заболевания печени и порекомендовать безопасные лекарства, в том числе лекарства, отпускаемые без рецепта, для решения других проблем, которые могут у вас возникнуть.
| Понятия | Заболевание или синдром ( T047 ) |
| MSH | D056486 , D006523 |
| SnomedCT | 235876009 |
| Английский | Гепатит, лекарственный гепатит, лекарственный гепатит, лекарственный гепатит, лекарственный гепатит, гепатит, лекарственный гепатит, лекарственный гепатит, лекарственный гепатит, лекарственный гепатит, лекарственный гепатит, лекарственный гепатит, лекарственный гепатит, лекарственный гепатит -индуцированный, лекарственный гепатит, лекарственный гепатит (расстройство) |
| Французский | Hépatite toxique due aux médicaments, Hépatite d’origine médicamenteuse, Hépatite médicamenteuse, Hépatite indite par les médicaments |
| Немецкий | Гепатит, arzneimittelinduzierte, Arzneimittelhepatitis, von Arzneimitteln verursachte Гепатит, гепатит, von Arzneimitteln verursacht |
| Итальянский | Epatite indotta da farmaci, Epatite da farmaci |
| Чешский | hepatitida vyvolaná léky, Poléková hepatitida |
| Голландский | geneesmiddelengeïnduceerde гепатит, genesmiddelengeïnduceerd гепатита, Hepatitis ten gevolge van geneesmiddel |
| Венгерский | Гепатит Gyógyszer-által kiváltott, гепатит Gyógyszer által kiváltott |
| Испанский | Hepatitis inducida por fármacos, hepatitis inducida por drogas, hepatitis inducida por medicamentos (trastorno), hepatitis inducida por medicamentos |
| Японский | 薬 剤 誘 発 性 肝炎, ﾔ ｸ ｻﾞ ｲ ﾕ ｳ ﾊ ﾂ ｾ ｲ ｶ ﾝ ｴ ﾝ |
| Португальский | Гепатит фармакоиндузида |
| Норвежский | Medikamentelt betinget hepatitt, Legemiddelutløst hepatitt, Medikamentelt индукция гепатита, Medikamentindusert hepatitt, Medikamentelt utløst hepatitt |
Информация о причинах, диагностике и лечении от Rosenfeld Injury Lawyers LLC
Токсический гепатит — это реакция организма на многократное химическое воздействие, вызывающее воспаление печени.Люди потребляют и вдыхают многие химические вещества, часто непреднамеренно, включая лекарства, загрязнители и промышленные растворители. При многократном воздействии почти любой тип лекарственного средства может вызвать токсический гепатит, который в конечном итоге может привести к хроническому заболеванию печени или циррозу печени.
Печень наиболее уязвима для химического воздействия, потому что она играет фундаментальную роль в метаболизме веществ, включая химические вещества, в организме. Печень обрабатывает попавшие в кровоток лекарства и химические вещества, которые выводятся органом и выводятся из организма почками.Этот процесс превращает химические вещества в вещества, которые легко выводятся с мочой или желчью. Однако при этом часто образуются нестабильные токсины, которые вызывают травмы или поражают печень.
Даже минимальное употребление алкоголя может вызвать токсические уровни, особенно когда человек принимает другие наркотики или лекарства, включая парацетамол. Вот почему врачи настоятельно рекомендуют избегать употребления алкоголя любой ценой при приеме определенных лекарств.
Кто подвержен риску токсического гепатита?
Существуют определенные факторы риска развития токсического гепатита.Некоторые из них включают:
- Лекарства, отпускаемые по рецепту и безрецептурные обезболивающие — При приеме безрецептурных болеутоляющих и некоторых лекарств может возникнуть повреждение печени, а также при приеме большинства лекарств в дозах, превышающих предписанные .
- Заболевание печени — Лица, страдающие серьезными заболеваниями печени, включая неалкогольную жировую болезнь печени и цирроз печени, имеют повышенную предрасположенность к развитию токсического гепатита.
- Больные гепатитом — Лица с хронической инфекцией гепатита A, B или C оставляют печень, подверженную развитию токсического гепатита.
- Возраст — В процессе старения организму требуется гораздо больше времени, чтобы расщепить опасные для него вещества. Это означает, что токсичные вещества и производимые ими побочные продукты будут оставаться в организме намного дольше, чем в молодые годы.
- Употребление алкоголя — Употребление любого количества алкоголя при приеме травяных добавок или лекарств может увеличить потенциальный риск развития токсичности в кровотоке.
- Пол — Женщины, как правило, усваивают определенные токсины медленнее, чем мужчины. Это подвергает их печень воздействию более высоких концентраций опасных веществ в течение длительного времени и увеличивает потенциальный риск развития токсического гепатита.
- Генетические мутации — Некоторые люди заразились токсическим гепатитом, потому что они развили или унаследовали специфическую генную мутацию, которая влияет на ферменты в печени, которые снижают способность органа расщеплять токсины, которые выводятся из организма.
- Воздействие на рабочем месте — Работа в среде и вокруг нее, наполненной определенными промышленными химическими веществами, может значительно увеличить вероятность развития токсического гепатита.
Осложнения
Если печень воспаляется слишком сильно, это может вызвать значительные рубцы и повреждения. Рубцы со временем перерастут в цирроз печени, что затруднит правильное функционирование органа. В конце концов, рубцовая ткань приведет к отказу органа, что потребует пересадки печени от здорового донора.
Общие симптомы
Многие из общих симптомов, связанных с токсическим гепатитом, выявляются только при обычных обследованиях, включающих анализ крови. Однако заметные симптомы могут включать:
- Усталость
- Потеря аппетита
- Неожиданная потеря веса
- Желтуха, при которой кожа и белки глаз становятся желтыми
- Цветная или темная моча
- Боль в животе в области печени (верхняя правая сторона живота)
В крайних случаях симптомы будут включать сильную боль в верхней части живота или кому.Кроме того, передозировка некоторых лекарств, включая тайленол (ацетаминофен) и другие, может вызвать печеночную недостаточность. Передозировка парацетамолом часто приводит к летальному исходу и требует немедленного лечения после его проглатывания.
Предотвращение токсического гепатита
Профилактика гепатита, вызванного воздействием токсичных химикатов, является сложной задачей, поскольку болезнь может возникнуть неожиданно, когда организм подвергается воздействию определенных лекарств и химикатов, которые считаются безвредными. Однако есть шаги, которые пациент может предпринять, чтобы свести к минимуму развитие токсического гепатита во время повседневной деятельности и в рабочей среде.Эти профилактические меры включают:
- Принимайте рецептурные лекарства только по указанию врача и никогда не злоупотребляйте им.
- Соблюдайте особую осторожность при приеме добавок и трав.
- Никогда не смешивайте лекарства с алкоголем.
- проявлять особую осторожность, чтобы избежать воздействия химикатов на рабочем месте.
Диагностика токсического гепатита
Не существует единого теста для точной диагностики токсического гепатита.Тем не менее, врач проведет всестороннее медицинское обследование и соберет полную медицинскую / личную историю. Врач захочет узнать о любых травах или безрецептурных лекарствах, которые он принимал, а также о воздействии промышленных химикатов, включая токсины из окружающей среды, гербициды или пестициды.
Общий тест, который врач выполнит для точного диагноза токсического гепатита, включает:
- Анализы крови — Врач, вероятно, проведет различные анализы крови, чтобы определить наличие ферментов печени.
- Визуальные тесты — Врач может порекомендовать МРТ (магнитно-резонансную томографию), компьютерную томографию (компьютерную томографию) и / или ультразвук для получения детальных визуальных изображений печени.
- Биопсия печени — Обычно для подтверждения точного диагноза токсического гепатита требуется биопсия печени, при которой врач использует длинную иглу для извлечения образцов ткани из печени для анализа под микроскопом в лабораторных условиях.Однако транзиторная эластография и магнитная эластография предоставляют неинвазивные альтернативы для сбора информации о состоянии печени.
Лечение токсического гепатита
После того, как токсический гепатит будет точно диагностирован, врач определит степень и прогрессирование заболевания, а также нанесенный им ущерб печени, чтобы обеспечить наилучшее лечение пациента. Лечение часто требует понимания точной причины, чтобы исключить возможность продолжающегося воздействия токсичных химикатов, которое может привести к дальнейшему воспалению печени.
Общие варианты лечения токсического гепатита могут включать:
- Устранение токсического воздействия — Врач может порекомендовать пациенту исключить любое воздействие высокотоксичных веществ, которое может возникнуть на рабочем месте, в результате злоупотребления алкоголем или окружающей среды. . Если это связано с работой, изменение места работы или типа работы в рабочей среде может предотвратить воздействие токсинов.
- Поддерживающая терапия — Врач порекомендует меры по предотвращению недоедания и обезвоживания и обеспечит пациенту адекватный постельный режим и соблюдение предписанной диеты.
- Прекращение приема лекарств, отпускаемых без рецепта — Если установлено, что токсическое воздействие было вызвано лекарствами, отпускаемыми без рецепта, пациенту следует прекратить прием НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты, такие как Мотрин и Алив), парацетамол (Тайленол) и другие.
- Антидоты — Если врач определяет, что повреждение печени является результатом чрезмерного использования ацетаминофена, они обычно рекомендуют немедленные дозы ацетилцистеина в качестве противоядия для предотвращения дальнейшего повреждения печени.
- Пересадка печени — Если токсический гепатит прогрессировал до стадии выраженной печеночной недостаточности и все другие методы лечения оказались безуспешными, врач обычно рекомендует пациенту пройти трансплантацию печени, чтобы получить орган от здорового донора.
Трансплантация печени не всегда подходит для каждого пациента, особенно для тех, кто страдает циррозом в конечной стадии, вызванным чрезмерным употреблением алкоголя. Чтобы считаться кандидатом на трансплантацию печени, эти пациенты обычно должны пройти программу воздержания, чтобы доказать, что они не употребляли алкоголь в течение как минимум 6 месяцев.
Источники:
http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/toxic-hepatitis/home/ovc-20251578
https://my.clevelandclinic.org/health/articles/liver-disease
https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00017883.htm
https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/general-info/known-and-probable-human-carcinogens .html
Токсический гепатит — обзор
Abstract
Лекарственное поражение печени (ЛПП) является важной причиной поражения печени и основной причиной острой печеночной недостаточности (ОПН) в США.Фактически, более половины всех случаев ОПН в США являются результатом ЛПП, большинство из которых вызвано ацетаминофеном (Lee, 2003; Reuben et al., 2010). ЛПП также является основной причиной неудач в клинической разработке лекарств и регуляторных действий в отношении разрабатываемых лекарств, ограничений на показания и вывода с рынка (Watkins and Seeff, 2006; Chen et al., 2013). ЛПП делится на две категории: прямая гепатотоксичность и идиосинкразия. Хотя некоторые лекарства, такие как ацетаминофен, аспирин и химиотерапевтические агенты, действительно вызывают предсказуемую, дозозависимую и прямую гепатотоксичность, большинство случаев поражения печени от лекарств являются идиосинкразическими.Идиосинкразическое лекарственное поражение печени (IDILI) непредсказуемо с относительно длительным латентным периодом и встречается только у небольшой части людей, подвергшихся воздействию. Гепатотоксичность проявляется рядом клинических проявлений, таких как холестатическое поражение печени, гепатит, узловая регенеративная гиперплазия, стеатогепатит и синдром синусоидальной обструкции. Фенотипически IDILI подразделяется на основе соотношения R, которое представляет собой аланинтрансаминазу по сравнению с щелочной фосфатазой (кратной верхней границе нормы), на холестатический (≤2), гепатоцеллюлярный (≥5) и смешанный (2–5) паттерны повреждения. .Как правило, ЛПП является диагнозом исключения, и распространенные заболевания печени, такие как вирусный гепатит, аутоиммунный гепатит (АИГ), заболевание желчевыводящих путей, ишемический гепатит, сердечная недостаточность и нарушение функции кровообращения, а также сепсис и алкогольная болезнь печени должны быть исключены. Если все это исключено и присутствует высокий индекс подозрения на токсичность препарата, и препарат принимается в правильные временные рамки (латентность), а характеристики травмы соответствуют сигнатуре препарата (если она известна), вероятность события IDILI высока.Аллергические симптомы, такие как эозинофилия, лихорадка и сыпь, хотя и встречаются реже, но при их наличии могут быть полезны. Биопсия печени может быть полезна, если отмечены эозинофильные инфильтраты, гранулемы или центрилобулярный некроз. Поскольку не существует специального теста для определения причинно-следственной связи, и даже биопсия печени часто бывает неспецифической, диагностика IDILI остается сложной задачей. Кроме того, ИДИЛИ — сложное многофакторное заболевание, которое до конца не изучено. За последнее десятилетие с использованием больших когорт пациентов были выявлены факторы риска, связанные с развитием ИДИЛИ.Многие из них включают полиморфизмы хозяина, которые влияют на адаптивные иммунные ответы, которые мы исследуем более подробно.
Токсический гепатит — обзор
Введение
Лекарственное поражение печени (ЛПП) — это гетерогенная побочная реакция, которая может быть вызвана практически любым фармацевтическим или ксенобиотическим соединением. Несмотря на лучшее понимание в последние годы клинических проявлений и детерминант ЛПП, это состояние остается сложной задачей для специалистов здравоохранения.Отсутствие надежных и чувствительных биомаркеров, которые могут отличить ЛПП от других причин повреждения печени, является серьезной проблемой, с которой врачи сталкиваются в клинической практике. Таким образом, диагноз гепатотоксичности основывается на косвенных доказательствах, включая информацию о воздействии лекарств и исключении других причин поражения печени. Этот громоздкий процесс требует систематического подхода, который может выиграть от использования методов оценки причинно-следственной связи, чтобы добавить последовательность диагностической процедуры.Методы оценки причинно-следственной связи полезны, поскольку они переводят подозрения врача в количественную оценку для целей сравнения. Они также подчеркивают особенности, которые заслуживают внимания при подозрении на побочные реакции со стороны печени. На сегодняшний день для диагностики ЛПП используется несколько методов оценки причинно-следственной связи, каждый из которых имеет свои плюсы и минусы. Тем не менее, ни один из доступных методов оценки причинно-следственной связи еще не прошел полную проверку из-за отсутствия принятого золотого стандарта диагностики гепатотоксичности.Следовательно, до разработки надежных диагностических биомаркеров ЛПП, методы оценки причинно-следственной связи не устраняют и не позволяют количественно оценить неопределенность и, следовательно, имеют ограниченную научную ценность.
Усилия, направленные на выявление побочных реакций со стороны печени и получение надежной информации об эпидемиологии и патогенезе ЛПП, предпринимаются во всем мире в виде больших реестров случаев ЛПП. Испанский реестр DILI (www.spanishdili.uma.es), созданный в 1994 году, представляет собой многоцентровую совместную сеть с большой базой данных проспективно зарегистрированных случаев DILI [1]; Сеть лекарственных травм печени (DILIN; http: // dilin.duke.edu) была создана в США в 2003 году для исследования причин ЛПП [2]; в то время как Международный консорциум по лечению травм печени, вызванных лекарственными средствами (IDILIC), координируется из Англии и поддерживается Международным консорциумом по тяжелым побочным явлениям (www.saeconsortium.org). Испанский реестр DILI недавно расширил свою деятельность на Южную Америку и открыл новый филиал — латиноамериканскую сеть DILI [3]. Также были созданы коллекции случаев гепатотоксичности, выявленных с помощью систем фармаконадзора, таких как Шведский консультативный комитет по побочным реакциям на лекарства [4] и проект EUDRAGENE (www.eudragene.org) [5]. Эти совместные сети предоставляют возможности для согласования общих определений, диагностических критериев, терминологии и улучшений в оценке причинно-следственной связи. Инициативы по гомологизации оценок DILI были предприняты на недавно проведенном международном семинаре по клиническим исследованиям, посвященном стандартизации текущей номенклатуры и терминологии, используемой в исследованиях DILI, в котором участвовали представители нескольких реестров DILI [6].
Вирусный гепатит — очень реальное последствие употребления психоактивных веществ
При отсутствии лечения гепатит может привести к циррозу, прогрессирующему ухудшению состояния и нарушению функции печени.Это также может привести к такому виду рака печени, который называется гепатоцеллюлярной карциномой. Фактически, инфекции HBV и HCV связаны примерно с 65% случаев рака печени во всем мире. Почти 50 процентов случаев вызваны только ВГС. 2 В течение следующих 40–50 лет 1 миллион человек с нелеченой хронической инфекцией ВГС, вероятно, умрут от осложнений, связанных с их ВГС. 3
С 2012 года от гепатита С умерло больше, чем от всех 60 других инфекционных заболеваний, подлежащих регистрации, вместе взятых.
В целях борьбы с вирусным гепатитом в Соединенных Штатах Министерство здравоохранения и социальных служб США разработало Национальный план действий по борьбе с гепатитом на 2017-2020 годы. В плане изложены стратегии для достижения следующих целей:
- Предотвратить новые инфекции вирусного гепатита.
- Снижение смертности и улучшение здоровья людей, живущих с вирусным гепатитом.
- Уменьшить диспропорции в отношении вирусного здоровья (различия между этнической принадлежностью, расой, доходом, полом и т. Д.).
- Координировать, контролировать и составлять отчеты о реализации мероприятий по борьбе с вирусными гепатитами.
Какая связь между употреблением наркотиков и вирусным гепатитом?
Употребление наркотиков и алкоголя подвергает людей особому риску заражения вирусным гепатитом. Участие в рискованном сексуальном поведении, которое часто сопровождает употребление наркотиков, увеличивает риск заражения ВГВ и, реже, ВГС. Люди, употребляющие инъекционные наркотики (ПИН), подвергаются высокому риску заражения ВГВ и ВГС от общих игл и другого оборудования для приготовления наркотиков, что подвергает их воздействию жидкостей организма других инфицированных людей.Поскольку употребление наркотиков часто ухудшает суждение, ЛУИН постоянно практикуют такое небезопасное поведение, что может повысить их риск заражения вирусным гепатитом. Одно исследование показало, что каждый человек, который вводит инъекционные наркотики, инфицированные ВГС, вероятно, заразит около 20 других, и что эта быстрая передача болезни происходит в течение первых 3 лет после первоначального заражения. 4 Употребление наркотиков и алкоголя также может напрямую повредить печень, увеличивая риск хронических заболеваний печени и рака среди инфицированных гепатитом.Это подчеркивает, что раннее выявление и лечение гепатита у ЛУИН и других людей, употребляющих наркотики, имеет первостепенное значение для защиты здоровья как человека, так и общества.
Каковы еще проблемы со здоровьем у людей с гепатитом, употребляющих инъекционные наркотики?
Люди с гепатитом, употребляющие инъекционные наркотики, часто одновременно страдают несколькими другими заболеваниями, включая психические заболевания и ВИЧ / СПИД, поэтому им требуется помощь нескольких поставщиков медицинских услуг.Иногда это называют сопутствующими расстройствами. Лечение расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, имеет решающее значение для ЛУИН, поскольку оно может уменьшить рискованное поведение, повышающее вероятность передачи гепатита. Исследования показали, что пациентов с гепатитом, получающих медикаментозное лечение от опиоидной зависимости, можно безопасно лечить противовирусными препаратами. 5
Для улучшения лечения ВГС NIDA изучает модели скоординированной помощи, которые используют менеджеров по ведению пациентов для интеграции специализированной помощи ВГС с первичной медико-санитарной помощью, лечением наркозависимости и службами психического здоровья, чтобы эти пациенты получали схемы лечения, которые удовлетворяют все их потребности в медицинской помощи.Программа Райана Уайта по ВИЧ / СПИДу Управления ресурсов и услуг здравоохранения разработала бесплатную онлайн-программу по ВИЧ / гепатиту С для медицинских работников и медицинского персонала с целью повышения уровня знаний о коинфекции среди цветных людей в Соединенных Штатах.
Какие существуют методы лечения вирусного гепатита?
Существует множество лекарств для лечения хронической инфекции HBV и HCV. При хронической инфекции HBV существует несколько противовирусных препаратов. Люди, которые хронически инфицированы HBV, нуждаются в постоянном медицинском наблюдении, чтобы убедиться, что лекарства сдерживают вирус и что болезнь не прогрессирует до повреждения печени или рака.
Существуют также противовирусные препараты для лечения ВГС, и в последние годы были одобрены новые методы лечения. Многие противовирусные препараты для лечения ВГС могут вылечить более 90 процентов людей, принимающих их в течение 8–12 недель. Лечение ВГС резко снижает смертность, а у вылеченных людей гораздо меньше шансов заболеть циррозом или раком печени. Однако не все инфицированные ВГС нуждаются в лечении или могут получить от него пользу. Исследователи NIDA идентифицировали гены, которые связаны со спонтанным избавлением от ВГС.Эти гены также позволяют людям, которые не могут избавиться от ВГС самостоятельно, более благоприятно реагировать на лечебные препараты. Эта новая информация может быть использована для определения, какие пациенты могут получить наибольшую пользу от лечения ВГС. Необходимо провести дополнительные исследования, но это первый шаг к персонализированной медицине для лечения ВГС.
Как узнать, инфицирован ли я вирусным гепатитом?
Число новых случаев инфицирования ВГВ и ВГС в последние годы снижается, но число людей, живущих с инфекциями хронического гепатита, значительно, и растет число смертей, связанных с нелеченными хроническими инфекциями гепатита.Это связано с тем, что большинство людей не знают, что они инфицированы, до тех пор, пока болезнь не начинает поражать печень, что подчеркивает важность скрининга на вирусный гепатит. Люди, употреблявшие наркотики в анамнезе, обычно подвергаются более высокому риску, и им следует обсудить свое употребление психоактивных веществ со своим врачом.
Первоначальный скрининг на ВГВ или ВГС включает тесты на антитела, которые показывают, подвергались ли вы воздействию вируса гепатита, но не обязательно, инфицированы ли вы.После положительного теста на антитела следует провести тест, который измеряет количество вируса в вашей крови. Если этот контрольный тест положительный, вам следует обратиться за советом к врачу, специализирующемуся на лечении вирусного гепатита. Поскольку скрининг на гепатит очень важен для того, чтобы связать людей с положительным результатом теста с необходимой им медицинской помощью, NIDA изучает новые быстрые тесты на антитела к ВГС, которые можно использовать в условиях лечения наркозависимости.
CDC рекомендует, чтобы люди, употребляющие инъекционные наркотики, проходили тестирование на гепатиты B и C в рамках плановой медицинской помощи.Чтобы определить, подвержены ли вы риску заражения гепатитом, HHS создал онлайн-инструмент оценки, который поможет вам это выяснить.
Что мне делать, если я узнаю, что у меня вирусный гепатит?
Узнав от врача, что у вас гепатит, вашим первым шагом будет узнать больше о вирусе. Прочтите правительственные ресурсы, такие как перечисленные ниже веб-сайты, чтобы найти актуальную научную информацию. Важно вести здоровый образ жизни, чтобы вирус не стал серьезным.Не пейте и не злоупотребляйте наркотиками, потому что они плохо влияют на вашу печень. Больше отдыхайте, ешьте здоровую пищу и занимайтесь спортом. Работайте, чтобы защитить других, не сдавая кровь и не участвуя в рискованном поведении, включая совместное использование игл при употреблении наркотиков или незащищенном сексе.
- Список литературы
- Hardtke-Wolenski, M., et al., Генетическая предрасположенность и сигналы экологической опасности инициируют хронический аутоиммунный гепатит, управляемый CD4 + Т-клетками. Гепатология, 2013.
- Центры по контролю и профилактике заболеваний. Информационный бюллетень о вирусном гепатите и раке печени. https://www.cdc.gov/nchhstp/newsroom/docs/factsheets/viral-hep-liver-cancer.pdf . По состоянию на 6 апреля 2018 г.
- Rein, D.B., et al., Прогнозирование заболеваемости и смертности, связанных с распространенными случаями прецирротического хронического гепатита С в Соединенных Штатах. Dig Liver Dis, 2011. 43 (1): с. 66-72.
- Magiorkinis, G., et al., Объединение филодинамики и эпидемиологии для оценки разнообразия передачи при вирусных эпидемиях. PLoS Comput Biol, 2013. 9 (1): с. e1002876.
- Bruce, R.D., et al., Обзор фармакологического взаимодействия между лекарствами от ВИЧ или вируса гепатита С и терапией опиоидными агонистами: значение и управление для клинической практики. Expert Rev Clin Pharmacol, 2013. 6 (3): p. 249-69.
- Центры по контролю и профилактике заболеваний. Эпиднадзор за вирусным гепатитом — США, отчет за 2017 год. https://www.cdc.gov/hepatitis/statistics/2017surveillance/index.