Содержание Новости с Международной встречи исследователей заболеваний печени (AASLD 2016) Данный выпуск бюллетеня «infohep.org» посвящен новостям со Встречи гепатологов, организованной Американской ассоциацией исследователей заболеваний печени (AASLD), которая проходила в Бостоне с 11 по 17 ноября 2016 года. Тематические ссылки: Новые пангенотипичные комбинации Выступление Стефана Цеузем (Stefan Zeuzem) на AASLD 2016. Фотограф Лиз Хайлимэн, hivandhepatitis.com На горизонте – комбинации препаратов, которые будут проявлять одинаковую активность в отношении любых генотипов вируса гепатита С. Новая комбинация противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), разработанная для лечения любых генотипов вирусного гепатита, позволила вылечить 99% случаев инфекции, вызванных генотипами 1, 2, 4, 5 и 6, и 91-96% случаев инфекции, вызванной генотипом 3. «Глекапревир (glecaprevir) + пибрентасвир (pibrentasvir) (G/P)» – комбинированный препарат, разработанный фармацевтической компанией «AbbVie» и назначаемый однократно в день без необходимости дополнительного использования рибавирина. В результате комбинации этих препаратов достигается высокая активность в отношении любых генотипов вируса гепатита С. Результаты третей фазы исследования «глекапревир + пибрентасвир» были представлены на Встрече гепатологов 2016: В рамках исследования «ENDURANCE-1» изучался уровень эффективности этой комбинации среди лиц с ВГС генотип 1 без признаков цирроза печени. Участники исследования получали терапию на протяжении 8 или 12 недель. Результаты исследования показали, что более 99% участников в обеих группах достигли стойкого вирусологического ответа (СВО12). В рамках исследования «ENDURANCE-2» сравнивался уровень эффективности комбинации препаратов среди «наивных» и «опытных» пациентов с ВГС генотип 2. В результате исследования удалось добиться СВО12 среди 99% участников. В рамках исследования «ENDURANCE-4» изучалась эффективность комбинации среди «наивных» и «опытных» пациентов с ВГС генотип 4, 5 или 6 без признаков цирроза. В результате исследования удалось добиться СВО12 среди 99% участников. В рамках 2 фазы исследования «SURVEYOR-II» изучалась эффективность комбинации препаратов при различной продолжительности курса лечения. В ходе исследования удалось вылечить от 91 до 96% случаев инфекции среди «опытных» лиц и лиц с признаками цирроза печени. (Подробнее о гепатите С генотип 3, см. ниже.) На основании полученных данных планируется подача лицензионной заявки на использование препарата «глекапревир + пибрентавир» в США к концу 2016 года, а в Европейском Союзе и Японии – в начале 2017, с высокой вероятностью того, что разрешение на широкое использование препарата будет выдано в 2017 году. Фармацевтическая компания «Гилеад Саэнсис» предоставила результаты III фазы исследования комбинированного режима терапии с использованием трех препаратов – софосбувир, велпатасвир и воксилапревир (voxilaprevir). Препараты «софосбувир» и «велпатасвир» уже доступны в качестве комбинированного препарата «Epclusa (Эпклуса)», который получил лицензионное разрешение на применение  в Соединенных Штатах и Европейском союзе в начале этого года. «Воксилапревир (Voxilaprevir)» относится к группе ингибиторов протеазы ВГС и активен в отношении любых генотипов вируса. В ходе III фазы исследования изучалась эффективность комбинации трех препаратов, применяемых однократно в день. Результаты исследования показали: 8-недельный курс терапии был менее эффективным, чем 12-недельный курс при лечении случаев ВГС генотип 1a. В случаях инфекции, вызванных любыми другими генотипами ВГС, эффективность терапии не зависела от продолжительности курса лечения. Стойкий вирусологический ответ (СВО) при использовании комбинации трех препаратов составил 92% среди лиц с ВГС генотип 1а, 97% – генотип 1б, 97% – генотип 2, 99% – генотип 3, 92% – генотип 4, 94% – генотип 5 и 100% – генотип 6. При использовании двух препаратов показатель СВО12 варьировал от 97 до 100% и зависел от генотипа ВГС. В ходе исследования «POLARIS-3» среди лиц с ВГС генотип 3 СВО12 составил 96% в группе принимающих «софосбувир+велпатасвир+воксилапревир» в течение 8 недель и «софосбувир+велпатасвир» в течение 12 недель. Среди лиц с несостоятельностью предшествующих курсов ПППД-терапии в отношении ВГС генотип 1,2,3 или 4, показатель излечиваемости при использовании трехкомпонентного режима составил 97%, по сравнению с 90% при использовании двухкомпонентной комбинации «софосбувир+велпатасвир». Результаты показали, что режим терапии с использованием трех препаратов был более эффективным, чем комбинация из двух препаратов. Более выраженные отличия по эффективности терапии прослеживались среди пациентов с циррозом печени и при использовании трехкомпонентного режима. Последний был более эффективным, чем двухкомпонентная терапия, особенно, среди лиц с генотип 1а. Использование данной трехкомпонентной схемы терапии среди пациентов, ранее принимавших ледипасвир, даклатасвир или омбитасвир, входящих в состав схем трехкомпонентной терапии, разработанных компанией «AbbVie», позволил излечить 96% лиц с генотипами 1 — 4. Компания «Гилеад Саэнсис (Gilead Sciences)» планирует обратиться с заявкой на лицензию к широкому распространению препарата в Соединенных Штатах Америки к концу 2016 года, а затем и в Европейском Союзе. Компания «Мерк (Merck)» проводит оценку эффективности своего комбинированного препарата, назначаемого один раз в день и содержащего в своем составе уже одобренный к применению ингибитор протеазы ВГС «гразопревир», экспериментальный нуклеотидный ингибитор NS5B полимеразы «MK-3682» и ингибитор NS5A нового поколения «рузасвир» (в прошлом – MK-8408). Гразопревир совместно с элбасвир также входит в состав применяемого в настоящего время комбинированного препарата «Зепатир (Zepatier)». Комбинированный препарат проявляет активность в отношении всех генотипов ВГС. Результаты II фазы исследования, представленного на Встрече гепатологов, показали: Комбинация была высокоэффективной при использовании в качестве 8, 12 или 16-недельного курса терапии среди лиц с ВГС генотип 1, 2 или 3, и позволила добиться устойчивой ремиссии среди 86 — 100% участников исследования, что зависело от продолжительности курса терапии. 16-недельный режим с дополнительным использованием рибавирина оказался высокоэффективным среди лиц с несостоятельностью 8-недельного курса терапии. Использование комбинации «MK-3682/гразопревир/рузасвир» в сочетании с рибавирином на протяжении 16 недель (или без рибавирина на протяжении 24 недель) оказался высокоэффективным среди лиц с несостоятельностью схемы «софосбувир / ледипасвир ( Харвони) или «гразопревир/элбасвир (Зепатир). Тематические ссылки: Вирусный гепатит С генотип 3 Выступление Грэхэм Фостер (Graham Foster) на Встрече гепатологов 2016. Фотограф Лиз Хайлимэн, hivandhepatitis.com Лица с генотипом 3 ВГС подвергаются более высокому риску развития прогрессирующего фиброза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, чем лица с другими генотипами инфекции. Также пациенты с ВГС генотип-3 и с несостоятельностью предшествующий курсов терапии имеют меньший выбор безинтерфероновых схем терапии. Профессор Грэхэм Фостер (Университет Королевы Марии, Лондон) назвал пациентов, инфицированных генотипом 3 ВГС, с несостоятельностью предшествующих курсов терапии и с признаками цирроза печени к группе «наиболее сложных из всех самых сложных пациентов». В настоящее время в таких случаях используется 12-недельный курс «софосбувир / велпатасвир (Эпклуса) в сочетании с рибавирином или 12-24 недельный курс «софосбувир / даклатасвир (Даклинца)» в сочетании с рибавирином. До недавнего времени схемы терапии, сочетающие противовирусные препараты прямого действия (ПППД) с пегилированным интерфероном, использовались в качестве одного из вариантов терапии сложных случаев. Результаты трех исследований, представленных на Встрече гепатологов, показали, что случаи ВГС- инфекции, вызванные генотипом 3, теперь в большинстве своем могут быть успешно вылечены при использовании комбинаций новых препаратов. Показатель ремиссии среди «опытных» пациентов с генотипом 3 инфекции и с циррозом печени оказался аналогичным показателю излечиваемости среди «наивных» пациентов с другими генотипами вируса гепатита С. Трехкомпонентная схема терапии «гразопревир/элбасвир (Зепатир) + софосбувир (Совалди)» без рибавирина позволила вылечить 96% «наивных» и 97%  «опытных» пациентов с ВГС генотип 3 и циррозом печени, что соответствовало показателям излечиваемости среди менее сложных вариантов инфекции, по результатам исследования «C-ISLE study». Пангенотипичная комбинация компании AbbVie «глекапревир (glecaprevir)/ пибрентасвир (pibrentasvir)»  позволяет вылечить почти все самые сложные случаи вирусного гепатита С, вызванные генотипом 3, осложненные циррозом печени и/или с анамнезом несостоятельности предшествующего лечения – по данным II фазы исследования. В ходе исследования удалось добиться показателя излечиваемости, который варьировал от 91 до 96%, что зависело от продолжительности лечения. В рамках данного исследования все случаи несостоятельности лечения наблюдались у лиц с высоким исходным уровнем вирусной нагрузки. Трехкомпонентный режим терапии, разработанный «Гилеад Саэнсис» и состоящий из «софосбувир, велпатасвир и воксилапревир», оказался высокоэффективным для лечения случаев гепатита С, вызванного генотипом 3, с признаками компенсированного цирроза печени. Данный режим позволил вылечить 96% лиц, принявших участие в исследовании «POLARIS-3». В ходе исследования «POLARIS-2» эта комбинация препаратов позволила вылечить 99% лиц с генотипом 3 ВГС, в то время как в исследовании «POLARIS-4» этот показатель составил 94% среди лиц с анамнезом несостоятельности предшествующих курсов ПППД-терапии. Вышеприведенные схемы терапии позволяют избежать необходимости в использовании рибавирина и интерферона при лечении случаев ВГС-инфекции генотип 3. Тематические ссылки: Результаты лечения, проводимого в реальных клинических условиях, совпадают с лучшими экспериментальными данными При использовании противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) показатель излечиваемости пациентов с ВГС в экспериментальных условиях сравним с результатами терапии в реальных клинических условиях. Кроме этого, по результатам обширного наблюдения, представленного на Встрече гепатологов, было выявлено, что используемые схемы терапии по своей эффективности значительно не отличались друг от друга. В ходе клинических исследований, как правило, удается установить наивысший уровень эффективности новых лекарственных препаратов. В исследованиях участники проходят тщательный отбор из общей популяции пациентов, посещающих медицинские центры, и, по своей сути, относятся к наиболее мотивированной группе пациентов. Процесс отбора и наблюдения за каждым участником исследования требует финансовых затрат, поэтому компании заинтересованы в проведении тщательного и непрерывного наблюдении за пациентами. Также, во многих случаях участники исследований получают лечение бесплатно, что еще больше мотивирует их оставаться под наблюдением. Вышеперечисленные факторы, как правило, способствуют получению лучших показателей в экспериментальных условиях по сравнению с результатами реальной жизни. Обзор данных «Когорты Ветеранов» – ветераны, получающие медицинскую помощь через сеть медицинских центров для ветеранов США – показал, что показатель ремиссии вирусного гепатита С среди лиц, получающих ПППД в этих центрах, соответствовал показателям излечиваемости, полученным в ходе исследований. Показатель стойкой ремиссии был наиболее высоким среди лиц с генотипом 1 ВГС, а также с генотипами 2 и 3 без признаков цирроза. Наблюдение также выявило, что 8-недельный курс терапии «софосбувир / ледипасвир» (Харвони)» для лиц, имеющих показания к сокращенному курсу терапии, быль настолько же эффективным, как и 12-недельный курс лечения для лиц, не соответствующих этим критериям. Тематические ссылки: Расширение масштабов проводимого лечения и продолжительное наблюдение При достаточном бюджете для закупки противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), сеть учреждений, оказывающих помощь ветеранам США, способна вылечить большинство ветеранов, находящихся на попечении «Сети», в течение трех лет и может начать терапию для 7000 человек в месяц, – об этом заявил Джордж Иоанну из Вашингтонского университета, Сиэтл, на Встрече гепатологов. Австралийские данные, представленные на Встрече, продемонстрировали, что произойдет, если еще одна крупная система здравоохранения начнет расширять масштабы лечения. По данным наблюдения, проведенного институтом Кёрби при Университете Нового Южного Уэльса, с марта 2016 года, 26 000 человек начали прием ПППД в Австралии.  По подсчетам, почти две трети людей с гепатитом С с признаками цирроза печени уже достигли устойчивой ремиссии. Несмотря на впечатляющие показатели охвата населения терапией,  для ликвидации гепатита С или даже только для предотвращения роста показателя печеночных осложнений и смертности, связанной с заболеванием печени, необходимо существенно усовершенствовать программы тестирования на ВГС и постановки на учет. В США программы тестирования на ВГС до сих пор имеют серьезные недостатки, что гарантирует оставить значительную долю населения, инфицированного ВГС, без лечения — по данным, представленным на Встрече гепатологов 2016. Для проведения программ тестирования, Центр по контролю и профилактике заболеваний в США принял на вооружение критерии отбора по году рождения в связи с высокой распространенностью ВГС среди лиц, рожденных в период «бэйб-бума», и экономической выгодностью программ тестирования среди пожилого населения. По оценкам, три четверти всех случаев хронического вирусного гепатита С в США приходятся на лиц, рожденных в период «бэйби-бума», в то же время пожилые люди, инфицированные несколько десятилетий назад, подвергаются высокому риску развития осложнений, связанных с прогрессирующим повреждением печени. Тематические ссылки: Рак печени и противовирусные препараты прямого действия Вирусный гепатит С может быть вылечен при помощи противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), но устранение инфекции не всегда приводит к полному восстановлению поврежденной печени и не всегда предотвращает развитие рака печени. Кроме этого имеется подтверждение того, что лица с признаками цирроза печени и с анамнезом лечения по поводу рака печени подвергаются высокому риску возникновения рецидива рака печени. В ходе двух исследований, проведенных в Италии и Испании, было выявлено, что у 30% лиц, ранее пролеченных по поводу рака печени, возникает рецидив этого заболевания в среднем через шесть месяцев после завершения лечения по поводу гепатита С. Оба исследовательских комитета считают, что показатель рецидива рака печени среди исследуемых был необычно высоким и призывают специалистов сохранять настороженность в отношении рецидивирующего рака печени. Результаты двух исследований, изучающих факторы риска возникновения рака печени, представленные на Встрече гепатологов, показали, что риск возникновения этого осложнения в результате хронического гепатита С не повышался среди лиц, прошедших курс терапии ПППД. Однако итальянские исследователи выявили, что у лиц, у которых рак печени был установлен в момент прохождения терапии или вскоре после ее завершения, отмечалась тенденция к развитию агрессивной формы рака, возможно, в результате изменений иммунных процессов в печени, возникших на фоне лечения. Тематические ссылки: Препараты-дженерики против вирусного гепатита С Использование дженериков противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) позволяет добиться высокого показателя излечиваемости среди лиц, приобретающих препараты через сеть трех Клубов покупателей, что указывает на их эффективность – по данным трех докладов, представленных на Международном конгрессе по лекарственной терапии ВИЧ-инфекции (ВИЧ Глазго), который прошел в октябре этого года. Дженерики ПППД производятся в Индии на основании добровольной лицензии компании «Гилеад Саэнсис», а также другими индийскими компаниями, которые не являются лицензиатами компании Гилеад. Дженерики производятся и в других странах, например, в Бангладеш, где не существует патентов на лекарственные средства. Отсутствие закона о патентах позволяет компаниям в этих странах производить собственные формы препаратов. Во многих странах законном не запрещается импортировать дженерики по почте, приобретенные через интернет для личного использования. В других же странах импорт дженериков либо полностью запрещен или ограничен до ввоза отдельными лицами для личного пользования и только через таможенные каналы. Высказываются опасения в отношении качества и эффективности дженериков, покупаемых через интернет. Одно из исследований, представленных в прошлом месяце, проводилось в популяции, среди которой все заказанные через интернет препараты подвергались тестированию на активные ингредиенты.  Исследование не обнаружило ни одного случая приобретения некачественных препаратов. Три исследования были проведены среди клиентов Клубов покупателей, базирующихся в Австралии, Юго-Восточной Азии и Восточной Европе. Используемыми комбинациями были «софосбувира/рибавирин», «софосбувира/даклатасвир» и «софосбувира/ледипасвир». Показатель излечиваемости при использовании этих препаратов варьировал от 81 до 100%, хотя результаты исследования настойчиво указывали на более низкий уровень излечиваемости (ниже 80%) среди лиц с ВГС генотип 3. Число участников наблюдения было слишком мало для того, чтобы установить различие в эффективности используемых схем или зависимости показателя ремиссии от присутствия у пациентов признаков цирроза печени. Под наблюдением находилось 888 человек, не все из которых завершили полный курс терапии или находились под наблюдением на протяжении 12-недель после завершения лечения. Всемирный Альянс по гепатитам недавно провел вебинар на тему «Использование препаратов-дженериков для лечения гепатита С». Вы можете просмотреть сессию веб-семинара на YouTube или ознакомиться со слайдами презентаций вебинара в формате PDF. Тематические ссылки:

H-Clinic Экспертная помощь при инфекционных заболеваниях

15.05.2020

Гепатит С – это вирусная инфекция, которая поражает печень. Проявления ее могут быть очень разнообразными – от нетяжелого заболевания, которое проходит без  лечения через несколько недель, до серьезной, хронической болезни, которая без специальной терапии  может приводить к развитию цирроза печени и гибели пациента. В то же время хронический гепатит С нередко длительное время протекает бессимптомно, и человек может даже не подозревать о наличии у него данного заболевания. 

Чтобы выявить максимальное число людей, зараженных вирусом, в нашей стране проводится скрининговое обследование разных групп населения на гепатит С. Это исследование крови на антитела, его также называют исследование – anti-HCV. Скрининговое обследование –  это диагностическая процедура, которая позволяет с высокой степенью вероятности исключить болезнь среди людей, у которых нет явных симптомов. Иными словами, это лабораторный или инструментальный метод, который позволяет быстро, эффективно и недорого обследовать большое количество людей, которые не имеют жалоб, для того чтобы на ранних стадиях выявить заболевание, и излечить его в более короткие сроки и с лучшими результатами. Подобным примером является флюорографический скрининг взрослых для выявления заболеваний легких (в первую очередь, туберкулеза).

Однако подобные скрининговые методы, как правило, не являются  окончательными в постановке диагноза, и требуют дальнейшего дообследования. В случае с гепатитом С таким уточняющим анализом является определение РНК вируса гепатита С в крови, который позволяет выявить непосредственно сам вирус, вернее, его генетический материал. 

Как мы уже неоднократно упоминали в нашем блоге, просто наличие антител не является основанием для установления диагноза в случае с большинством инфекций. Дело в том, что антитела образуются как защитная реакция организма на проникновение чужеродного агента, и могут сохраняться очень длительное время даже после выздоровления. Таким образом, человек, у которого при скрининговом обследовании обнаружены антитела к гепатиту С, может и не иметь вируса в крови, а значит и самого заболевания. Такое возможно,  если заболевание было перенесено в острой форме и иммунитет смог без помощи лекарств самостоятельно избавиться от вируса. Самовыздоровление от вирусного гепатита С, к сожалению, происходит достаточно редко – около 15-20% от всех случаев заражения вирусом. Также положительный анализ на anti-HCV антитела обычно длительно сохраняется у людей, излечившихся от гепатита после получения курса противовирусных препаратов. Для того, чтобы уточнить, присутствует ли до сих пор вирус в организме пациента врач и назначает анализ – ПЦР РНК вируса гепатита С. Выявление в крови РНК вируса гепатита С будет говорить о наличии активно протекающего заболевания, которое требует начала специфической терапии.

Кровь на РНК можно исследовать качественным методом и количественным. В соответствии с названием, качественный метод отвечает только лишь на вопрос, присутствует ли вирус в организме; при исследовании же количественным методом мы получаем информацию, сколько именно единиц вируса содержится в 1 мл крови, то есть можем судить о том, насколько активно размножается вирус.

Дополнительно к анализу на РНК ВГС перед лечением также рекомендуется определение генотипа вируса. Вирус гепатита С имеет 6 генотипов и большое число подтипов. В нашей стране наиболее распространены первые генотипы 1, 2 и 3. Основная информация, которую дает врачу результат данного анализа, — к каким препаратам вирус чувствителен, то есть определяет выбор правильной схемы лечения. Конечно, в наше время существуют уже и так называемые «пангенотипические» схемы, которые эффективны против всех генотипов вируса. Однако в случае, если генотип вируса известен, количество схем, из которых можно выбирать наиболее подходящую каждому конкретному пациенту (с учетом сопутствующих заболеваний и других лекарственных препаратов, которые тот принимает), существенно расширяется. Также данный результат дает дополнительную информацию при дальнейшем наблюдении за пациентом. В случае, если после проведенного курса терапии вновь выявляется вирус, можно с большей вероятностью  выяснить, является ли это неудачей лечения или повторным заражением. Именно поэтому в современных рекомендациях по лечению гепатита С – как  в Европе, так и  в Америке рекомендуется проводить генотипирование до начала терапии.

Помимо обследования до начала терапии, анализ на ПЦР РНК ВГС необходим для суждения об исходах лечения. Как уже упоминалось, анализ на anti HCV (антитела к вирусу гепатита С) в этом случае, наиболее вероятно, будет сохраняться положительным, и значит, не несет никакой ценной информации для врача. Критерием же полного излечения является отсутствие вируса в крови через 12 недель после проведенного курса терапии.

Хотелось бы отметить, что, если у вас в крови обнаружены антитела к гепатиту С, даже в случае абсолютно нормального самочувствия, необходимо обратиться к врачу для дообследования. Вялотекущее воспаление в печени рано или поздно приводит к перестройке ее ткани, ухудшению функции и, в конце концов, к развитию цирроза. Существующие же в наше время схемы терапии гепатита С позволяют в достаточно короткие сроки (обычно за 3 месяца), с минимальной вероятностью побочных эффектов и высокой эффективностью избавиться от вируса. Именно поэтому лечение хронического гепатита С в настоящее время рекомендуется всем пациентам с достоверно установленным диагнозом.

Автор: врач-инфекционист Университетской клиники H-Clinic Дегтярёва Светлана Юрьевна.

Медицинский редактор: руководитель Университетской клиники, к.м.н., врач-инфекционист Коннов Данила Сергеевич.

Возврат к списку

Лечение гепатита B и C

Лечение гепатита В

 Медицина не располагает эффективными препаратами, которые полностью устраняют вирус гепатита В из организма. Поэтому приоритетной целью лечения является максимальное подавление инфекционных процессов и предупреждение перерождения жировых тканей печени.

В большинстве случаев, гепатит В имеет благоприятный прогноз при своевременно начатой терапии. Иммунитет взрослого человека самостоятельно избавляется от вируса. Если этого не произошло, в силу побочных заболеваний или прогрессирования болезнь перетекает в хроническую форму. Перед назначением медикаментозной терапии необходимо пройти дополнительные анализы, для определения степени нарушения работы печени. Исходя из показателей лабораторных исследований, больному показаны препараты следующих групп:

• Противовирусные медикаменты;
• Иммуномодулирующие;
• Гепатопротекторы.

Только 1% заболевших гепатитом В нуждается в комплексном лечении. В остальных случаях – это больше поддерживающая терапия, направленная на стабилизацию функции печени, предупреждение развития цирроза, карциномы, печеночной недостаточности.

Курс лечения предполагает длительный прием препаратов – от 6 месяцев до 2-3 лет. Только таким образом можно подавить вирус, достигнуть полной ремиссии или излечения (возможно в 10-15% случаев, при хроническом гепатите В).

Лечение гепатита С

Терапия гепатита С имеет некоторые сложности. Связано это с несвоевременной диагностикой. Отсутствие каких-либо симптомов заболевания осложняют его определение на ранних стадиях. Поэтому гепатит С беспрепятственно переходит в хроническую форму, в которой полное выведение вируса невозможно. В первые 3-4 месяца после заражения, медикаментозная терапия в 80-90% случаев даёт положительный, устойчивый результат. В то же время, хронический гепатит С требует пожизненного лечения, даже в период ремиссии.

Для лечения используются прямые противовирусные препараты, иммуномодуляторы, гепатопротекторы, витамины внутривенно. Все средства назначаются строго индивидуально, исходя из многих факторов:

• Возраст и пол пациента;
• Генотип болезни;
• Вирусологическая нагрузка;
• Степень поражения печени;
• Осложнения;
• Побочные патологии.

В любом случае, лечение гепатита С хронической формы сводится к поддержанию общего состояния здоровья для увеличения продолжительности жизни. В такой терапии крайне важно желание самого пациента готовность к пересмотру образа жизни – от пищевого режима до физической активности. В противном случае, медикаменты окажутся малоэффективными.

Противопоказания для медикаментозной терапии

Существует ряд ограничений для проведения комплексной терапии медикаментозными препаратами. Это связано с невозможностью совместного приема противовирусных и некоторых групп лекарственных средств. Поэтому если у человека имеются сопутствующие заболевания , которые предполагают длительный курс лечения, медикаментозная терапия гепатита В, С так же индивидуализируется.

Лечение ограничено  при следующих патологиях:

• Эпилепсия, шизофрения;
• Аутоиммунные заболевания;
• Полная дисфункция печени.

Терапевтические мероприятия несколько ограничены при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и щитовидной железы. В этих случаях врач оценивает возможные риски и назначает наиболее оптимальную схему лечения.

Профилактические меры

Жертвой «ласкового убийцы» может стать любой человек, независимо от пола, возраста или социального положения. Главные правила профилактики гепатитов В и С просты, не требует особых знаний или навыков:

• Соблюдение личной гигиены;
• Использование презервативов при сексуальных контактах;
• Обращаться только в проверенные медицинские клиники;
• Избавиться от вредных привычек, которые ослабляют иммунитет и пагубно действуют на печень;
• Проходить регулярный профилактический медосмотр.

В сети медицинских клиник IMMA в Москве оказывают комплексные услуги по выявлению и эффективному лечению гепатитов В, С на ранних стадиях. Стоимость терапии напрямую зависит от генотипа и стадии болезни. Поэтому так важно сдавать регулярно анализы — это не только предупредит тяжелые осложнения, но и существенно снизит расходы на лечение.

Дешевое лечение гепатита С в СПб

Лечение гепатита С в СПб – тройная терапия на основе ингибитора комплекса сериновой протеазы

Общая продолжительность курса терапии для указанных выше категорий пациентов с 1a или 1b_Gt_HCV-ассоциированными хроническими диффузными заболеваниями печени на стадии начальных фиброзных изменений (то есть у пациентов с F_0, F_1 и F_2 стадиями фиброза по шкале METAVIR), составляет 24 недели. Обращает на себя внимание тот факт, что общая продолжительность курса тройной терапии на основе нового ингибитора протеазы NS3/4A_HCV ровно в два раза короче, чем продолжительность курса лечения больных с 1 генотипом вируса гепатита С, которые в течение 48 недель получают комбинированную противовирусную терапию в режиме «пегилированный интерферон-альфа плюс рибавирин». Несомненно, что меньшая продолжительность курса лечения при прочих равных условиях обуславливает значительно лучшую индивидуальную переносимость тройной терапии и практически не оказывает отрицательного влияния на качество жизни пациентов в части развития нежелательных явлений во время лечения.

В ходе проведения тройной терапии в соответствии с заранее установленной периодичностью лабораторного и инструментального обследования у пациента необходимо определять количество РНК ВГС в крови (иными словами контролировать уровень вирусной нагрузки), контролировать формулу крови, значения показателей уровней активности печеночных и «протоковых» ферментов АлАТ, АсАТ, ЩФ и ГГТП, а также эндокринный статус в части цитокин-индуцированного повреждения щитовидной железы и поджелудочной железы. Пациенты, у которых через 12 недель после начала тройной терапии не удается добиться нормального вирусологического ответа, скорее всего не смогут достичь конечной точки лечения в виде устойчивого вирусологического ответа (УВО) по истечении 24 недель после окончания основного курса лечения. В таких случаях лечение прекращают досрочно. В качестве абсолютного показания к немедленному прекращению лечения следует рассматривать так называемый вирусологический прорыв.

Новая схема тройной терапии на основе NS3/4A ВГС ингибитора протеазы показана в первую очередь тем пациентам, которым данная схема лечения действительно необходима и может помочь. Лечение проводится под строгим контролем врача гепатолога, который обладает достаточным клиническим опытом проведения комбинированной противовирусной терапии при лечении пациентов, страдающих хроническим гепатитом С.

Прогнозируемая клиническая эффективность новой схемы лечения в части устойчивого вирусологического ответа по истечении 24 недель после окончания курса лечения (УВО_24) у тех пациентов, которые получают тройную терапию, может достигать 75% – у так называемых сложных пациентов, которые имеют в прошлом неудачный опыт лечения препаратами по комбинированной схеме Peg_IFN-альфа в сочетании с RBV и даже 80% – у тех пациентов, которые никогда ранее не получали вообще никакого лечения гепатита С.

иммунолог — об испытаниях российского препарата от коронавируса «Мир-19» — РТ на русском

В России создан уникальный препарат «Мир-19», который будет вводиться ингаляционно и блокировать размножение коронавируса SARS-CoV-2. Об этом в интервью RT рассказал учёный-иммунолог, член-корреспондент РАН, директор разработавшего лекарство Института иммунологии ФМБА России Муса Хаитов. По его словам, «Мир-19» успешно прошёл стадию доклинических испытаний, сейчас заканчивается первая фаза его клинических исследований. Учёный сообщил о высокой противовирусной эффективности и безопасности нового лекарственного средства. При благоприятном развитии событий регистрация препарата ожидается уже в 2021 году.

— Расскажите про «Мир-19», что это за средство?

— Мы разрабатываем этиотропное лекарственное средство, непосредственно блокирующее репликацию, репродукцию SARS-CoV-2. Вируса, который вызывает COVID-19. Препарат специфический, функционирует на основе механизма интерференции РНК. «Мир-19» — аббревиатура от малой интерферирующей РНК и COVID-19.

В Институте иммунологии ФМБА России мы уже порядка 15 лет занимаемся разработкой платформы препаратов, функционирующих на основании механизма интерференции РНК. Доклинические исследования успешно прошли препараты против гепатита С, аллергического ринита и бронхиальной астмы.

Меньше чем за год нами был пройден путь от идеи до непосредственно создания прототипа, а затем уже самих молекул и комплексного препарата. На сегодняшний день мы заканчиваем первую фазу клинических исследований.

— Как проходили доклинические и клинические испытания?

— Проделана колоссальная работа. Идеология создания препаратов на основе механизма интерференции РНК достаточно сложная. Посредством существующего программного обеспечения мы подбираем различные молекулы малых интерферирующих РНК, начали с 15 тыс. вариантов. Затем постадийно отбрасывали менее эффективные варианты, осталось порядка 15 вариантов молекул.

С ними мы начали доклиническую работу, разработали уникальное средство доставки на пептидных молекулах. И затем уже создали двухкомпонентный препарат, который изучили в доклинике. Продемонстрировали сначала в культуре клеток, что он очень эффективно снижает репликацию SARS-CoV-2, затем на модели хомячков продемонстрировали, что препарат обладает высокой противовирусной эффективностью.

• Директор ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России» Муса Хаитов
• РИА Новости
• © Максим Блинов

Параллельно велись исследования безопасности. Эффективных молекул может быть много, но в них абсолютно нет никакого смысла, если они токсичны. Мы продемонстрировали, что препарат относится к классу малотоксичных соединений, то есть он абсолютно безопасен.

Таким образом, доклинические исследования препарата «Мир-19» закончены. Мы получили разрешение на проведение клинических испытаний 30 декабря 2020 года, клинические испытания начались. На сегодняшний день мы заканчиваем первую фазу, тестирование безопасности. Ожидаем, что она будет закончена в середине марта. И затем уже перейдём непосредственно ко второй фазе, к исследованию эффективности препарата на пациентах.

— Уточните, пожалуйста, какое количество людей принимает участие в первой фазе?

— Дело в том, что протокол непростой. Количество людей определено Минздравом, это стандартное количество. Как мы закончим — результаты будут обнародованы, следуем исключительно протоколу.

Также по теме

Индекс риска: российские учёные нашли способ предсказывать тяжесть течения COVID-19

Российские исследователи выявили гены, ответственные за наследственную предрасположенность к тяжёлому течению COVID-19. Учёные также…

— В марте вы должны закончить первую фазу клинических испытаний. Сколько займёт вторая фаза? И будете ли вы дожидаться третьей, чтобы зарегистрировать препарат?

— Эффективность будет продемонстрирована во второй фазе. Сейчас сложно сказать, когда она закончится. Мы будем прилагать все усилия, чтобы максимально быстро провести вторую фазу, для этого есть все предпосылки. В доклинике препарат продемонстрировал очень высокую эффективность. После будем регистрировать. Хочется надеяться, что в этом году, в ближайшее время. Понимаете, много факторов влияет на ситуацию. Но все усилия прилагаются, чтобы максимально быстро зарегистрировать препарат.

— В основном все препараты, которые применялись при лечении коронавируса, были разработаны для борьбы с другими заболеваниями. Насколько эффективнее будет «Мир-19»?

— Сейчас сложно ответить, всё покажет вторая фаза. Думаю, дело времени. Год прошёл от начала пандемии. Чтобы зарегистрировать лекарственный препарат, необходимо пройти все фазы исследования: доклиника, клиника, первая фаза, вторая фаза. Это фактор времени. Я уверен, что сейчас параллельно разрабатывается достаточно большое количество кандидатных лекарственных препаратов. Эффективность покажут клинические исследования.

• globallookpress.com
• © David Oxberry

— Это первая в мире или в России разработка?

— В мире и в России есть научные коллективы, которые, так же как и мы, поставили перед собой задачу разработать данный препарат. Но на сегодняшний день ни об одном эффективном препарате мне не известно.

— Вы собираетесь публиковать результаты исследований в научных изданиях?

— Мы готовим публикации, данные у нас очень хорошие по эффективности и по безопасности. Планируем все эти результаты опубликовать, в том числе, безусловно, за рубежом.

Также по теме

«Зависит от темпов вакцинации и коллективного иммунитета»: Собянин оценил перспективы снятия ограничений в Москве

Масочный режим в общественном транспорте и ряд других мер предосторожности, связанных с распространением коронавируса, могут…

— Как и когда планируется применять этот препарат?

— Препарат направлен непосредственно на специфический участок вирусной РНК. Он создан таким образом, чтобы максимально эффективно блокировать репликацию вируса. Будет применяться ингаляционный путь введения. Чем раньше препарат будет введён, тем эффективность будет выше. Он может быть эффективен фактически на любом этапе заболевания.

— Возможно ли будет использовать такой препарат в том числе для профилактики? 

— Мы разрабатываем средство терапии, лекарственный препарат. Но, безусловно, имеется и большой потенциал в плане разработки профилактических препаратов, эти работы ведутся.

— Вы сотрудничали с другими институтами, какие-то международные организации подключались к работе? Или это конкретно ваша разработка?

— Это уникальная разработка Института иммунологии при поддержке руководства ФМБА России. Наш производственный партнёр — Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СОФОСБУВИРА В КОМБИНАЦИИ С ЛЕДИПАСВИРОМ ИЛИ ДАКЛАТАСВИРОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С В РЕСПУБЛИКЕ БЕЛАРУСЬ | Жаворонок

1. Жданов, К.В. Клиническое значение уровня тромбоцитов крови у больных хроническим гепатитом С на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии / К.В. Жданов [и др.] // Журнал инфектологии. – 2011. – № 4. – С. 116–122.

2. AASLD HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C 2017 [Электронный ресурс] // American Association for the Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America: сайт. USA, 1999-2018. Дата обновления: 21.09.2017. URL: https://www.hcvguidelines.org/sites/default/files/full-guidance-pdf/HCVGuidance_September_21_2017_g.pdf (дата обращения: 31.01.2018).

3. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 // Journal of Hepatology 2015; 63: 199-236.

4. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. European Association for the Study of the Liver // Journal of Hepatology 2016 http://www.easl.eu/medias/cpg HCV2016/Summary.pdf

5. Curry, M.P. Effectiveness of 8- or 12-weeks of ledipasvir and sofosbuvir in real-world treatment-na ve, genotype 1 hepatitis C infected patients. Aliment Pharmacol Ther. 2017, 46 (5): 540-548 doi: 10.1111/apt.14204.

6. Bersoff-Matcha S.J., Cao K., Jason M. et al. Hepatitis B Virus Reactivation Associated With Direct-Acting Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis C Virus: A Review of Cases Reported to the U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System // Ann. Intern. Med. 2017, 166 (11): 792-798 doi: 10.7326/M17-0377.

7. Компания «Гилеад» включила Беларусь в лицензии в сфере ВИЧ и гепатита С [Электронный ресурс] // Сетевое издание «Коалиция по готовности к лечению»: сайт. СанктПетербург, 2006-2018. URL: http://i-pcru.org/2017/08/24/ kompaniya-gilead-vklyuchila-belarus-i-ukrainu-v-litsenzii-vsfere-vich-i-gepatita-s/ (дата обращения: 04.02.2018).

8. Sarrazin, C. Клиническое значение устойчивости вируса гепатита С к противовирусным препаратам прямого действия // Journal of Hepatology 2016, 64: 486-504.

9. Sarah, L. Greig Sofosbuvir/Velpatasvir: A Review in Chronic Hepatitis C // Drugs 2016; 76: 1567-1578 doi: https://link.springer.com/article/10.1007/s40265-016-0648-2.

10. Гасич, Е.Л. Молекулярно-генетическая характеристика вирусов гепатитов В, С и иммунодефицита человека первого типа: филогенетический анализ, генотипическая структура и популяционно-территориальные особенности распространения : автореф. дис. – д-ра биол. наук / Е.Л. Гасич. – Минск, 2017. – С. 136–138.

11. ВОЗ. Информационный бюллетень Здоровье девочек и женщин Сентябрь 2013 г. – http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs334/ru/.

12. Жаворонок, С.В. Противовирусная терапия хронического вирусного гепатита С / С.В. Жаворонок [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2017. – № 2. – С. 6–14.

13. Bourlière M., Gordon S.C., Flamm S.L. et al. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection // Aliment Pharmacol Ther. 2017, 376: 2134-2146 doi: 10.1056/NEJMoa1613512.

14. Poordad F., Felizarta F., Asatryan A. et al. Glecaprevir and pibrentasvir for 12 weeks for hepatitis C virus genotype 1 infection and prior direct‐acting antiviral treatment // Hepatology 2017; 66 (2): 389-397 doi: 10.1002/hep.29081.

что может привести к раку

Сегодня ученым известны семь вирусов, которые при определенных обстоятельствах могут вызывать онко­заболевания

ДУШАНБЕ, 13 мар — Sputnik. На сегодняшний день ученым известно о семи вирусах, способных вызвать онкологические заболевания.

Каким образом они могут вызвать у человека рак, рассказал главный научный консультант лаборатории вирусного канцерогенеза НМИЦ онкологии имени Блохина Владимир Гурцевич в интервью «АиФ».

«Сегодня известны семь вирусов, которые при определенных обстоятельствах могут вызывать онко­заболевания. Часто это наши естественные сожители, они присутствуют в организмах большинства людей», — пояснил ученый.

По его словам, эти микроорганизмы всегда присутствуют в человеческом организме, но в большинстве случаев заболевания они не вызывают.

Но к возникновению рака они могут привести только при определенных условиях.

Он добавил, что всего около 21% злокачественных опухолей вызваны вирусами и другими микроорганизмами. 

Ученые обнаружили, что вирус гепатита B и С может привести к раку печени, вирус Эпштейна-Барр — к лимфоме Ходжкина, неходжкинской лимфоме, раку носоглотки. Также известно, что некоторые типы вируса папилломы человека — у женщин вызывают рак шейки матки, а также онкологию рта, глотки. Вирус герпеса человека восьмого типа провоцирует саркому Капоши, некоторые формы лимфом. Кроме того, Т-лимфотропный вирус человека может вызвать такой вид онкологии, как Т-клеточный лейкоз и Т-клеточную лимфому, а полиомавирус клеток Меркеля способен спровоцировать саркому Меркеля.

Назван «подозрительный» симптом рака поджелудочной железы

Между тем ученый уточнил, что если у больного все-таки образуется злокачественное новообразование, то это происходит не сразу после заражения вирусом. После попадания в организм, вирус может долгое время находиться в латентном состоянии, длительность которого достигает двадцати лет.

Ранее были названы способы приготовления мяса, снижающие риск возникновения онкологических заболеваний в несколько раз.

Зараза 21 века: врачи знают, как спасти женщин от эпидемии рака шейки-матки

Так, наибольшую опасность представляют жареные сосиски, ветчина, бекон и карбонад. Обработанное мясо, приготовленное таким образом, содержит огромное количество канцерогенов, которые делятся на два типа.

Как справиться с побочными эффектами препаратов от гепатита С

Как справиться с побочными эффектами препаратов против гепатита С

Перспективы для пациентов с хроническим гепатитом С никогда не были лучше. Тем не менее, многие схемы лечения содержат лекарства с побочными эффектами, влияющими на качество вашей жизни. Вот несколько советов, как справиться с этим.

Персонал клиники Мэйо

Многие люди, начинающие лечение хронического гепатита С, не проходят весь курс терапии из-за побочных эффектов.Новые противовирусные препараты заменяют трудно переносимые препараты — пегинтерферон альфа и рибавирин, которые до недавнего времени были основой лечения гепатита С. Даже в этом случае пегинтерферон альфа и рибавирин, вероятно, будут продолжать использоваться в частях мира с ограниченными медицинскими ресурсами.

Новые препараты против гепатита С также имеют неприятные побочные эффекты, в том числе симптомы гриппа, подобные тем, которые возникают у большинства людей, принимающих пегинтерферон альфа и рибавирин. Эти побочные эффекты обычно недостаточно серьезны, чтобы привести к прекращению лечения, но они могут ухудшить качество жизни.К счастью, вы можете предпринять шаги, чтобы уменьшить побочные эффекты лечения гепатита С. Вот несколько советов по управлению наиболее распространенными.

Усталость

Чувство усталости и изнеможения — наиболее частый побочный эффект лечения как на основе интерферона, так и без него. Чтобы избежать усталости или ограничить ее воздействие, попробуйте:

• Планирование инъекций интерферона на те дни, когда вы можете расслабиться — например, в начале выходных, например
• Сокращение рабочего времени, если возможно
• Днём дремать
• Гулять большую часть дней, чтобы повысить бдительность и улучшить сон
• Употребление напитка с кофеином по утрам
• Рассмотрение возможности лечения антидепрессантами, если депрессия может способствовать вашей усталости

Гриппоподобные симптомы

Головная боль и боли в мышцах, обычно сопровождающиеся утомляемостью, являются частыми побочными эффектами лекарств от гепатита С.Вы можете справиться с этими признаками и симптомами по:

• Принимать безрецептурные лекарства, такие как ацетаминофен (Тайленол и др.) Или ибупрофен (Адвил, Мотрин IB и др.) Перед каждой инъекцией и по мере необходимости, пока симптомы сохраняются — если ваш врач говорит, что это безопасно для вас
• Сделать себе инъекцию пегинтерферона альфа, которую член вашей бригады обычно может показать вам, незадолго до сна
• Обильное питье
• Достаточно отдыхать
• Избегайте сильного солнечного света и яркого внутреннего освещения для предотвращения головной боли
• Использование теплого влажного тепла для больных мышц

Проблемы с легкими

Кашель — частый респираторный побочный эффект лечения гепатита С.Также может развиться одышка, а также инфекции дыхательных путей и легких. Обратитесь к врачу, если вы часто чувствуете одышку или у вас жар и глубокий кашель с густой мокротой. Чтобы справиться с кашлем:

• Пейте много жидкости в течение дня
• Используйте увлажнитель
• Используйте леденцы без сахара или леденцы от кашля, чтобы успокоить першение в горле

Изменения настроения

Лечение гепатита С, особенно пегинтерфероном альфа, может вызвать депрессию, перепады настроения и раздражительность.Эти побочные эффекты нетривиальны, особенно для людей, у которых в анамнезе были проблемы с психическим здоровьем. Стратегии борьбы с депрессией включают:

• Предвидеть возможные побочные эффекты психического здоровья до начала лечения и обсудить их с врачом, чтобы вы знали, что делать, если они возникнут
• Прием антидепрессантов на протяжении всего лечения и в течение нескольких месяцев после лечения
• Отказ от кофеина, если вы чувствуете беспокойство или раздражительность
• Регулярные прогулки или регулярные походы в спортзал для легких упражнений
• Снижение дозы пегинтерферона альфа под наблюдением врача
• Немедленно поговорить со своим врачом или психиатром, если вы чувствуете, что можете причинить вред себе или кому-то другому

Проблемы с кожей

Старые препараты от гепатита С иногда вызывают сухость кожи, зуд и сыпь, вызванные солнечным светом.Также может произойти выпадение волос, но после лечения волосы обычно отрастают. Защитите свою кожу и волосы с помощью:

• Купание и душ в теплой (не горячей) воде
• Нанесите на кожу большое количество увлажняющего лосьона или крема после душа или ванны
• Наносить солнцезащитный крем перед выходом на улицу
• Использование мягкого моющего средства без запаха и без кондиционера
• Растирание или надавливание на зудящую кожу вместо царапин
• Использование мягкого шампуня и нежных техник укладки
• Избегать окрашивания волос и химической обработки до окончания обработки
• Переход на атласную наволочку, чтобы уменьшить трение о кожу головы

Проблемы со сном

Проблемы с засыпанием или сном (бессонница) могут быть результатом проблем с настроением, вызванных пегинтерфероном альфа, потенциально усугубляющими депрессию и тревогу.Бессонница также является побочным эффектом рибавирина, а также нового комбинированного лечения ледипасвир-софосбувир (Harvoni). Чтобы высыпаться:

• Если вы также лечитесь от депрессии, принимайте антидепрессант, который улучшает сон, а не тот, который заставляет вас насторожиться.
• Придерживайтесь регулярного графика: ложиться спать ночью и вставать утром
• Не читайте и не смотрите телевизор в постели
• Принять рибавирин во второй половине дня
• Избегайте кофеина
• Постарайтесь не дремать днем ​​
• Съешьте легкую пищу перед сном
• Ограничьте количество жидкости, которую вы пьете за два часа до сна, чтобы вам не приходилось ходить в туалет ночью
• Расслабьтесь с записанным расслабляющим упражнением, теплой ванной или массажем перед сном
• Примите под наблюдением врача лекарство, способствующее засыпанию.

Проблемы с желудком

Новые противовирусные препараты, а также пегинтерферон альфа и рибавирин могут вызывать у некоторых людей тошноту, рвоту, диарею, потерю аппетита или сочетание этих побочных эффектов.Многие также жалуются на неприятный привкус во рту. Иногда эти побочные эффекты могут привести к потере веса. Стратегии преодоления включают:

• Прием рибавирина с пищей
• Есть небольшими порциями
• Прием пищи холодной или комнатной температуры с менее сильным запахом
• Выбор закусок с высоким содержанием белка, таких как сыр или арахисовое масло, если вы их переносите
• Попробовать протеиновые напитки, если твердая пища не нравится
• Избегайте острой или жирной пищи
• Употребление в пищу продуктов, содержащих растворимую клетчатку, таких как бананы, рис, яблочное пюре и белые тосты, для облегчения диареи
• Отказ от молочных продуктов во время и в течение нескольких дней после приступа диареи
• Прогулка перед едой
• Использование пластиковой посуды при металлическом привкусе во рту

Серьезные побочные эффекты

Некоторые побочные эффекты пегинтерферона альфа и рибавирина достаточно серьезны и требуют тщательного наблюдения со стороны врача.При необходимости вам, возможно, придется уменьшить дозировку лекарства или полностью прекратить лечение. Эти серьезные побочные эффекты включают:

• Резкое снижение количества эритроцитов (анемия), что особенно опасно для людей с сердечными заболеваниями или с высоким риском сердечных заболеваний
• Суицидальные мысли и импульсы, особенно у людей с депрессией, зависимостью или и тем и другим вместе
• Низкий уровень свертывающихся клеток в крови (тромбоцитопения), потенциально ведущий к серьезным проблемам с кровотечением, особенно у пациентов с заболеваниями печени
• Проблемы с глазами — в частности, аномалии светочувствительной оболочки задней части глаза (сетчатки), особенно у людей с диабетом или высоким кровяным давлением
• Воспаление тканей воздушных мешочков и слизистой оболочки легких (интерстициальный пневмонит), которое может резко ограничить дыхание за короткое время
• Усиление или появление новых признаков и симптомов заболевания щитовидной железы (гипотиреоза), состояния, которое трудно отличить от наиболее распространенных побочных эффектов лечения, таких как усталость
• Вспышки существующих аутоиммунных состояний, таких как ревматоидный артрит, волчанка и псориаз

Воздействие рибавирина во время беременности может вызвать отклонения от нормы у развивающегося ребенка.Женщины должны проходить тесты на беременность до и периодически во время лечения рибавирином. Точно так же мужчины, рассматривающие возможность лечения рибавирином, должны принять меры предосторожности, чтобы не подвергать неродившихся детей своих партнеров препарату:

• Воздержание от половых контактов с беременной женщиной
• Отсрочка лечения до родов у беременной партнерши
• Использование двух противозачаточных средств при каждом половом акте во время лечения

20 июля 2019 Показать ссылки

1. Mayberry J, et al.Революция в лечении гепатита С. Медицинские клиники Северной Америки. 2019; 103: 43.
2. Ахмед М. Эра противовирусных агентов прямого действия для лечения гепатита С. Всемирный журнал гепатологии. 2018; 10: 670.
3. Цай С.М. и др. Как пациенты с гепатитом С управляют процессом лечения пегилированным интерфероном и рибавирином: качественное исследование. BMC Health Services Research. 2016; 16: 247.
4. Лечение гепатита С. Американский фонд печени. https: // liverfoundation.org / для-пациентов / о-печени / заболевания-печени / гепатит-с / лечение-гепатит-с / # как-я-лучше-подготовить-к-лечению. По состоянию на 15 июня 2019 г.
5. Управление побочными эффектами Epclusa и рибавирина. https://www.hepatitis.va.gov/products/side-effects-handouts.asp. По состоянию на 15 июня 2019 г.
6. Управление побочными эффектами Zepatier. https://www.hepatitis.va.gov/products/side-effects-handouts.asp. По состоянию на 15 июня 2019 г.
7. Пегинтерферон альфа-2а. IBM Micromedex.https://www.micromedexsolutions.com. По состоянию на 25 июня 2019 г.
8. Управление побочными эффектами Харвони. https://www.hepatitis.va.gov/products/side-effects-handouts.asp. По состоянию на 15 июня 2019 г.

Узнать больше Подробно

Продукция и услуги

1. Книга: Клиника Мэйо по здоровью пищеварительной системы

.

Новые достижения в исследованиях гепатита C — Новости здоровья потребителей

Прошло всего несколько десятилетий с тех пор, как вирус гепатита C был впервые обнаружен.За это время был достигнут невероятный прогресс в борьбе с этим вирусом. Тем не менее, многое еще предстоит сделать. Необходимы улучшенные диагностические тесты, чтобы выявлять людей, инфицированных ВГС, более точно и с меньшими затратами, чем это возможно сегодня.

Срочно необходимы более эффективные способы предотвращения передачи. Учитывая, что 3 процента населения мира инфицированы ВГС, наиболее интенсивные исследования проводятся в области лечения. Современные методы лечения уничтожают вирус лишь немногим более чем у половины всех пациентов.Лекарства также имеют нежелательные побочные эффекты, которые затрудняют или делают невозможным их прием для некоторых пациентов. Во всех этих областях наблюдается быстрый прогресс. Вот обзор с нескольких фронтов в битве против HCV:

Новые и более эффективные методы лечения

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило новую комбинацию из двух препаратов под названием Harvoni, которая сочетает в себе софосбувир и другой противовирусный препарат под названием ледипасвир, который предлагает лекарство от гепатита С всего за восемь недель.Пациенты, принимающие новый препарат, имеют гораздо меньший риск серьезных побочных эффектов, связанных со стандартным лечением гепатита С. К сожалению, высокая стоимость лекарства означает, что некоторые пациенты, которые в нем нуждаются, могут не иметь права на него, но его приветствовали. как крупный прорыв в лечении гепатита С.

Ученые также значительно улучшают существующие лекарства. Разработка пегилированного интерферона или пегинтерферона значительно повысила эффективность интерферона.Комбинируя пегинтерферон с рибавирином, врачи добиваются еще лучших результатов. Новая версия рибавирина под названием вирамидин (тарибавирин) находится в стадии изучения, и по крайней мере одно исследование показало, что он вызывает меньше побочных эффектов, включая анемию, чем исходный рибавирин. Он еще не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, но показал некоторые перспективы в клинических испытаниях.

Исследование ингибитора протеазы, специфичного для гепатита С, под названием телапревир, также предсказывает новую эру в лечении.В журнале New England Journal of Medicine сообщалось об исследовании, которое показало значительное улучшение шансов на выздоровление, когда телапревир был добавлен к текущей стандартной терапии, и лечение заняло только половину времени. Телапревир продается под названиями Incivek и Incivo.

Еще одно лекарство, показывающее многообещающие результаты в клинических испытаниях, — это антихолестериновый препарат флувастатин. Небольшое исследование ветеранов в 2008 году показало, что флувастатин может помочь временно снизить уровень гепатита С.Теперь исследователи рассмотрят возможность сочетания его со стандартной терапией, чтобы улучшить показатели излечения.

Между тем, для борьбы с ВГС также разрабатываются совершенно новые препараты. Исследователи надеются использовать ту же модель, которая оказалась столь успешной при разработке методов лечения ВИЧ / СПИДа — нацеленных на ферменты, необходимые вирусу для воспроизводства. Конкретные препараты, которые борются с ВИЧ, не работают против ВГС, потому что два вируса используют разные типы ферментов, но одни и те же стратегии, вероятно, сработают для их победы.

Перед утверждением некоторых из этих новых противовирусных препаратов необходимо провести обширные испытания. Тем не менее, по мнению экспертов, тот факт, что так много таких проектов находится на стадии разработки, обнадеживает. По мере появления новых лекарств врачи смогут создавать «коктейли» из методов лечения, так же, как они это делают сегодня для ВИЧ-инфицированных пациентов. Индивидуализируя терапию, врачи смогут лечить пациентов более эффективно и с меньшими побочными эффектами.

Новые методы исследования гепатита С

Хотя вирус гепатита С быстро растет в печени человека, исследователи изо всех сил пытались найти способы выращивания вируса в лаборатории.Недавно ученые разработали линии мышей, которые могут быть инфицированы ВГС, и это достижение должно помочь ускорить понимание вируса и разработку методов лечения. А ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего объявили, что им удалось разработать первую тканевую культуру нормальных клеток печени человека, которые можно заразить вирусом в лаборатории. Это должно способствовать более быстрому тестированию новых кандидатов в лекарственные препараты в будущем.

Более точные диагностические тесты

Хотя существующие тесты для обнаружения и измерения ВГС очень чувствительны и специфичны, они не идеальны.В некоторых случаях тесты не обнаруживают инфекции (ложноотрицательные результаты). В других случаях они показывают положительные результаты у людей, которые не инфицированы, или у людей, чьи тела фактически устранили вирус (ложные срабатывания). Тесты, которые измеряют количество вируса в крови или вирусную нагрузку, сильно различаются по качеству. Исследователи работают над созданием более надежных тестов, которые уменьшили бы количество ложноотрицательных и ложноположительных результатов. Другая цель — разработать менее дорогие тесты для использования в более бедных странах, где стоимость может сделать тестирование непомерно высоким.

Вакцина против гепатита С

Передача ВГС при переливании крови и трансплантации органов в значительной степени остановлена ​​благодаря все более совершенным скрининговым тестам. Теперь необходимо сделать больше для предотвращения его распространения среди потребителей наркотиков. Могут помочь программы обмена игл и консультации по безопасным методам обращения со шприцами. В конечном счете, золотым стандартом профилактики болезней является вакцина. Вакцины «настраивают» иммунную систему на обнаружение и уничтожение вторгшихся микробов, прежде чем они смогут закрепиться.Некоторые вакцины можно использовать даже для лечения людей, уже инфицированных вирусом, путем усиления их иммунного ответа. К сожалению, до разработки вакцины против гепатита С специалистам еще далеко. Самая большая проблема заключается в том, что вирус гепатита С постоянно меняет свою форму, чтобы ускользнуть от иммунного обнаружения. По этой причине вакцина, защищающая от одной формы вируса, может не защищать от других. Тем не менее, научное сообщество делает успехи в выявлении стабильных областей вируса, которые не изменяются, и изучает множество новых подходов к разработке вакцин.

Оставайтесь в курсе в быстро меняющейся сфере

Быстрый прогресс, достигнутый по многим направлениям, ободряет всех, кто инфицирован ВГС. Но быстрое развитие медицины также может вызвать замешательство и разочарование. Предварительные результаты часто попадают в заголовки газет за годы до появления новых лекарств. В популярных статьях могут быть освещены положительные результаты исследований, а затем не будут отражены дальнейшие исследования, когда последующие тесты покажут проблемы с новым лекарством или лечением. Сортировка всей информации в быстро меняющейся области, такой как исследования ВГС, может быть сложной задачей.Две стратегии могут помочь вам оставаться в курсе новых событий, не перегружая себя:

Во-первых, найдите несколько надежных источников информации и придерживайтесь их. Веб-сайты, спонсируемые федеральными агентствами здравоохранения, такими как Национальные институты здравоохранения, — хорошее место для начала, поскольку они часто обновляются, а эксперты тщательно проверяют публикуемую информацию. Вот несколько рекомендуемых сайтов:

Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний
https: // www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/hepatitis-research

Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек
http://www.digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/chronichepc/index.htm

Национальный центр дополнительной и альтернативной медицины
http://www.nccam.nih.gov/health/hepatitisc/

Во-вторых, поговорите со своим врачом. Большинство врачей хотят, чтобы пациенты получали информацию и задавали вопросы. Более того, ваш врач может помочь вам оценить новые результаты и использовать их в контексте других исследований гепатита С.

Список литературы

Pietschmann, T. Культура тканей и животные модели гепатита C. Клиническое заболевание печени, стр. 23-43.

Фрик Д.Н. Геликазы как мишени противовирусных препаратов. Перспективы новостей о наркотиках, июль-август 2003 г., стр. 355-62.

Foy, E. et al. Регулирование фактора регуляции интерферона-3 сериновой протеазой вируса гепатита С. Science, 17 апреля 2003 г.

Lechmann, M. et al. Разработка вакцины против гепатита С.Секция заболеваний печени, NIDDK, Национальные институты здравоохранения, Семинары по заболеваниям печени, Medscape.

Уотсон, Дж. Перспективы терапевтических средств против вируса гепатита С: левовирин и вирамидин как улучшенные производные рибавирина. Curr Opin Investigations Drugs, стр 680-3.

Адвокат по ВГС. Отчеты по ВГС с ретровирусной конференции.

Адвокат по ВГС. Компания Bayer получила одобрение теста на вирусную нагрузку.

Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний.Гепатит С. http://www.niaid.nih.gov/topics/hepatitis/hepatitisc

McHutchison JG, Manns MP, Longo DL. Определение и лечение анемии у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Liver International. Vol. 26 (4): 389-98.

Bader T et al. Флувастатин подавляет репликацию гепатита С у человека. Американский журнал гастроэнтерологии. Vol. 103 (6): 1390-92.

Бак М. Прямое инфицирование и репликация встречающихся в природе генотипов вируса гепатита С 1, 2, 3 и 4 в нормальных культурах гепатоцитов человека.PLoS One, Vol. 3 (7).

Marcellin, P et al. Безопасность и эффективность вирамидина по сравнению с рибавирином в VISER2: рандомизированное двойное слепое исследование у пациентов с гепатитом С, не проходящим терапию. Журнал гепатологии. Октябрь 2009.

McHutchison, JG et al. Телапревир с пегинтерфероном и рибавирином для лечения хронической инфекции HCV генотипа 1. Медицинский журнал Новой Англии. Апрель 2009.

Герцог Медицина. Новый биомаркер предсказывает ответ на лечение гепатита С.16 августа 2009 г. http://www.dukehealth.org/HealthLibrary/News/new_biomarker_predicts_response_to_hepatitis_c_treatment

Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний. Вирусный гепатит. 2009. http://www.niaid.nih.gov/dmid/hepatitis/

Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек. Хронический гепатит C: текущее лечение заболеваний. Январь 2010 г. http://www.digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/chronichepc/index.htm

Национальный центр дополнительной и альтернативной медицины.CAM и гепатит C: внимание к травяным добавкам. Октябрь 2009 г. http://www.nccam.nih.gov/health/hepatitisc/

% PDF-1.6 % 1 0 obj > / Метаданные 2 0 R / AcroForm 238 0 R / Страницы 3 0 R / Тип / Каталог >> эндобдж 2 0 obj > поток UUID: f0f881a1-93f3-754d-9cee-23a87fa35587xmp.did: FD7F11740720681188C6AD7AEB3D7EA5adobe: DocId: INDD: 1129138e-9365-11e0-A822-f795cabe2d3bproof: pdf

savedxmp.iid: FD7F117407206811808399AE4CFB805A2012-12-13T11: 35: 06-05: 00Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

savedxmp.iid: FE7F117407206811808399AE4CFB805A2012-12-13T11: 35: 06-05: 00 Adobe InDesign 7.5 / метаданные

savedxmp.iid: FF7F117407206811808399AE4CFB805A2012-12-13T12: 43: 01-05: 00Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

savedxmp.iid: A1306356142068118083B4B4E47FD9C52012-12-17T15: 15: 11-05: 00Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

savedxmp.iid: A6306356142068118083B4B4E47FD9C52012-12-17T16: 26: 35-05: 00 Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

savedxmp.iid: CFB2E9DA262068118083B4B4E47FD9C52012-12-17T17: 27: 44-05: 00Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

savedxmp.iid: D5B2E9DA262068118083B4B4E47FD9C52012-12-17T17: 53: 14-05: 00Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

savedxmp.iid: 970243C6302068118083B4B4E47FD9C52012-12-17T18: 38: 45-05: 00Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

savedxmp.iid: 9D0243C6302068118083B4B4E47FD9C52012-12-17T18: 47: 28-05: 00 Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

savedxmp.iid: EC95BFB5322068118083B4B4E47FD9C52012-12-17T18: 52: 36-05: 00Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

savedxmp.iid: 6D97D658332068118083B4B4E47FD9C52012-12-17T18: 57: 09-05: 00Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

savedxmp.iid: 0680117407206811808397056A747C7C2012-12-17T19: 17: 19-05: 00 Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

savedxmp.iid: F77F11740720681188C6AD7AEB3D7EA52012-12-18T13: 41: 25-05: 00 Adobe InDesign 7.5 / метаданные

savedxmp.iid: FD7F11740720681188C6AD7AEB3D7EA52012-12-18T13: 41: 25-05: 00Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

savedxmp.iid: 848004F80820681188C6AD7AEB3D7EA52012-12-18T13: 52: 16-05: 00Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

savedxmp.iid: 06801174072068118A6D8E0080F49F702012-12-18T14: 56: 44-05: 00 Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

savedxmp.iid: FC7F117407206811822AD097E09AEA382012-12-19T12: 21: 55-05: 00 Adobe InDesign 7.5 /; / метаданные

xmp. 26-05: 002013-01-11T15: 26-05: 00Adobe InDesign CS5.5 (7.5)

1JPEG256256 / 9j / 4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD / 7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA + 0AEAAAAABIAAS AQBIAAAAAQAB / + 4AE0Fkb2JlAGSAAAAAAQUAAgAD / 9sAhAAMCAgICAgMCAgMEAsLCxAUDg0NDhQY EhMTExIYFBIUFBQUEhQUGx4eHhsUJCcnJyckMjU1NTI7Ozs7Ozs7Ozs7AQ0LCxAOECIYGCIyKCEo MjsyMjIyOzs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7OztAQEBAQDtAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQED / wAARCAEA AKYDAREAAhEBAxEB / 8QBQgAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAwABAgQFBgcICQoLAQABBQEBAQEBAQAA AAAAAAABAAIDBAUGBwgJCgsQAAEEAQMCBAIFBwYIBQMMMwEAAhEDBCESMQVBUWETInGBMgYUkaGx QiMkFVLBYjM0coLRQwclklPw4fFjczUWorKDJkSTVGRFwqN0NhfSVeJl8rOEw9N14 / NGJ5SkhbSV xNTk9KW1xdXl9VZmdoaWprbG1ub2N0dXZ3eHl6e3x9fn9xEAAgIBAgQEAwQFBgcHBgI7AQACEQMh MRIEQVFhcSITBTKBkRShsUIjwVLR8DMkYuFygpJDUxVjczTxJQYWorKDByY1wtJEk1SjF2RFVTZ0 ZeLys4TD03Xj80aUpIW0lcTU5PSltcXV5fVWZnaGlqa2xtbm9ic3R1dnd4eXp7fh2 + f3 / 9oADAMB AAIRAxEAPwD0Xp / T8A4GMTjUkmmuT6bf3R5JKbH7P6f / ANxqf + 22 / wBySlfs / p // AHGp / wC22 / 3J KV + z + n / 9xqf + 22 / 3JKV + z + n / APcan / ttv9ySlfs / p / 8A3Gp / 7bb / AHJKV + z + n / 8Acan / ALbb / ckp X7P6f / 3Gp / 7bb / ckpX7P6f8A9xqf + 22 / 3JKV + z + n / wDcan / ttv8AckpX7P6f / wBxqf8Attv9ySlf s / p // can / ttv9ySlfs / p / wD3Gp / 7bb / ckpX7P6f / ANxqf + 22 / wBySlfs / p // AHGp / wC22 / 3JKV + z + n / 9xqf + 22 / 3JKV + z + n / APcan / ttv9ySlfs / p / 8A3Gp / 7bb / AHJKV + z + n / 8Acan / ALbb / ckpX7P6 f / 3Gp / 7bb / ckpq5eDhNyMINx6QHXuDv0bdR6N58PEJKbXT / + T8b / AImv / qQkpsJKUkpSSlJKUkpS SlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKamZ / ScD / AMMO / wDPF6SmfT / + T8b / AImv / qQkpsJK UkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKamZ / ScD / AMMO / wDPF6SmfT / + T8b / AImv / qQkpsJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKamZ / ScD / AMMO / wDP F6SmfT / + T8b / AImv / qQkpsJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkppX9VxaLbanbi6lu9 + 0AwPb2mfzgq8 + ahG RH7u7PDlZziD3abesOpe3IvsFmPkfzddbZc3xn4HTzVaHOESBlK4y2ZzygkDGIqQ3dHGzacqy2qu Q + k7Xgx2Jb + aT3CuwyicjHqGrkwygAT1bCkY1JKUkpSSlJKUkpSSlJKamZ / ScD / ww7 / zxekpn0 // AJPxv + Jr / wCpCSmwkpSSlJKUkpSSlJKUkpHfaKKbLiCRW0uIHJgSm5J8EDLsuhHjkB3efsy8p192 Za + t2M + n1BiGC4mWVDc1w3bZ13DQqhlyS4TM / Lw3TpxxQERAA8V1xfj / ACDVo6rf6zBkBttW4TWW tga / mwNFnYecyHIBLUXtTNPlY8J4dD3dDAyM7CyrRm2jKZfd6NZZt3M2Et95rAbPu + jz9y2Z5fbN 72aaubHjywHAOEgWf5H83eVlzlJKUkpSSlJKUkpSSlJKamZ / ScD / AMMO / wDPF6SmfT / + T8b / AImv / qQkpsJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkp53JwcfH6rlZrMe11hq27BrVY0hjY2hpPedD2VPIYgyHD027un jzTnhjAyFX9Ru0cfBoxrMXqbcXIe + xx20vsD219wdrGS4katlRcOPEBKMbts5M8piWMyjQ61u7HR sKjHysssZYSXD9LcQ4kgv + j7Qp8FHJLT6tHm80pwjZHkHYVpoqSUpJSklKSUpJSklKSU1Mz + k4H / AIYd / wCeL0lM + n / 8n43 / ABNf / UhJTYSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklNerAxqch + SwHe / mSSBPgFDD l4QmZDcsss85QETs2FMxKSUpJSklKSUpJSklKSUpJTUzP6Tgf + GHf + eL0lM + n / 8AJ + N / xNf / AFIS U2ElKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklNTM / pOB / 4Yd / 54vSUz6f / wAn 43 / E1 / 8AUhJTYSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU1Mz + k4H / hh4 / n i9JTPp // ACfjf8TX / wBSElNhJTT6r1KrpOE / Ova57GFoLWRPuIb3I8UlOD / 44PTP + 41 // Q / 8mkpX / jg9M / 7jX / 8AQ / 8AJpKV / wCOD0z / ALjX / wDQ / wDJpKV / 44PTP + 41 / wD0P / JpKV / 44PTP + 41 // Q / 8 mkpX / jg9M / 7jX / 8AQ / 8AJpKV / wCOD0z / ALjX / wDQ / wDJpKV / 44PTP + 41 / wD0P / JpKV / 44PTP + 41 / / Q / 8mkpX / jg9M / 7jX / 8AQ / 8AJpKV / wCOD0z / ALjX / wDQ / wDJpKV / 44PTP + 41 / wD0P / JpKV / 44PTP + 41 // Q / 8mkpX / jg9M / 7jX / 8AQ / 8AJpKV / wCOD0z / ALjX / wDQ / wDJpKeqSUpJTUzP6Tgf + GHf + eL0 lM + n / wDJ + N / xNf8A1ISU2ElIsjGx8uo0ZNbba3QSx4kGNRoUlNT / AJv9E / 7g0f8AbY / uSUr / AJv9 E / 7g0f8AbY / uSUr / AJv9E / 7g0f8AbY / uSUr / AJv9E / 7g0f8AbY / uSUr / AJv9E / 7g0f8AbY / uSU5v W8XpnSqq7MfoteabHFpbWyC0ATPtrekpyP2jj / 8Azq / 9E / 8AvOkpX7Rx / wD51f8Aon / 3nSUr9o4 / / wA6v / RP / vOkp6TE6L0bJxach / TaanW1tsdWWCWFwBLT7RxKSkv / ADf6J / 3Bo / 7bH9ySlf8AN / on / cGj / tsf3JKV / wA3 + if9waP + 2x / ckpX / ADf6J / 3Bo / 7bH9ySlf8AN / on / cGj / tsf3JKdBJSklNTM / pOB / wCGHf8Ani9JTPp // J + N / wATX / 1ISU2ElKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSk lKSUpJSklNTM / pOB / wCGHf8Ani9JTPp // J + N / wATX / 1ISU2ElKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU pJSklKSUpJSklKSUpJSklNTM / pOB / wCGHf8Ani9JTPp // J + N / wATX / 1ISUt1MVnpuWLnmqs0WB9g ElrdrpcAPBJT5 / 8AZ / q9 / wCXN / 8A2w / + 9JSvs / 1e / wDLm / 8A7Yf / AHpKV9n + r3 / lzf8A9sP / AL0l K + z / AFe / 8ub / APth / wDekpX2f6vf + XN // bD / AO9JSvs / 1e / 8ub / + 2H / 3pKV9n + r3 / lzf / wBsP / vS Ur7P9Xv / AC5v / wC2H / 3pKV9n + r3 / AJc3 / wDbD / 70lK + z / V7 / AMub / wDth / 8AekpX2f6vf + XN / wD2 с 8AvSUr7P8AV7 / y5v8A + 2H / AN6SlfZ / q9 / 5c3 / 9sP8A70lK + z / V7 / y5v / 7Yf / ekpX2f6vf + XN // AGw / + 9JSvs / 1e / 8ALm // ALYf / ekp9A6YKx03EFLzbWKKwywiC5u1sOIPikpspKamZ / ScD / ww7 / zx ekpn0 / 8A5Pxv + Jr / AOpCSldQ3fYMnZUL3ejZtpIkPO0wwjz4SU8XPU // AJ2qP + 2Hf3pKVPU // nao / wC2Hf3pKVPU / wD52qP + 2Hf3pKVPU / 8A52qP + 2Hf3pKVPU // AJ2qP + 2Hf3pKVPU // nao / wC2Hf3p KVPU / wD52qP + 2Hf3pKVPU / 8A52qP + 2Hf3pKVPU // AJ2qP + 2Hf3pKVPU // nao / wC2Hf3pKVPU / wD5 2qP + 2Hf3pKVPU / 8A52qP + 2Hf3pKVPU // AJ2qP + 2Hf3pKVPU // nao / wC2Hf3pKVPU / wD52qP + 2Hf3 pKd7o / ScLMwhf1HpVGNeXOBr9KNBwfckp3K62U1tqqaGMYA1rRoAAIACSmSSmpmf0nA / 8MO / 88Xp KZ9P / wCT8b / ia / 8AqQkplmUvyMS / Hrean21vY2wctLgQHaRxKSnmP + Z / Wf8Ay5t / 6f8A6VSUr / mf 1n / y5t / 6f / pVJSv + Z / Wf / Lm3 / p / + lUlK / wCZ / Wf / AC5t / wCn / wClUlK / 5n9Z / wDLm3 / p / wDpVJSv + Z / Wf / Lm3 / p / + lUlK / 5n9Z / 8ubf + n / 6VSUr / AJn9Z / 8ALm3 / AKf / AKVSUr / mf1n / AMubf + n / AOlU lK / 5n9Z / 8ubf + n / 6VSUr / mf1n / y5t / 6f / pVJSv8Amf1n / wAubf8Ap / 8ApVJSv + Z / Wf8Ay5t / 6f8A 6VSU7fQ + mZXS8eynLynZjnv3h7pkCAI9zneCSnSSUpJSklKSU1Mz + k4H / hh4 / ni9JTPp / wDyfjf8 TX / 1ISUyzLn4 + JfkVsNr6q3vbWOXFoJDdJ5hJTzH / PDrP / lNb / 0 // SSSlf8APDrP / lNb / wBP / wBJ JKV / zw6z / wCU1v8A0 / 8A0kkpc / W / rIJA6NaY7 + // ANJpKW / 54dZ / 8prf + n / 6SSUr / nh2n / ymt / 6f / pJJSv8Anh2n / wAprf8Ap / 8ApJJSv + eHWf8Aymt / 6f8A6SSUr / nh2n / ymt / 6f / pJJTa6Z9Zep52d Vi39Lsx67CQ612 + GwCe9Y8ElPRpKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpqZn9JwP8Aww7 / AM8XpKZ9P / 5Pxv8A ia / + pCSk1ljKa3W2uDGMBc5x0AAEklJTR / 5wdE / 7nUf9uD + 9JSv + cHRP + 51H / bg / vSUr / nB0T / ud R / 24P70lK / 5wdE / 7nUf54SUr / nB0T / udR / 24P70lK / 5wdE / 7nUf9uD + 9JSv + cHRP + 51H / bg / vSUr / nB0T / udR / 24P70lK / 5wdE / 7nUf9uD + 9JSv + cHRP + 51H / bg / vSUr / nB0T / udR / 24P70lK / 5wdE / 7 nUf9uD + 9JSv + cHRP + 51H / bg / vSUr / nB0T / udR / 24P70lK / 5wdE / 7nUf9uD + 9JTbxsrHzKvWxbG3V kkb2GRI8wkpKkpSSmpmf0nA / 8MO / 88XpKZ9P / wCT8b / ia / 8AqQkpj1U1N6ZmOuaX1ii0vaDBc0Md IB7aJKfOvtn1a / 8AK6 // ANiP / MElK + 2fVr / yuv8A / Yj / AMwSUr7Z9Wv / ACuv / wDYj / zBJS32z6tf + V9 // sR / 5gkpf7Z9Wv8Ayuv / APYj / wAwSUr7Z9Wv / K6 // wBiP / MElK + 2fVr / AMrr / wD2I / 8AMElK + 2fVr / yuv / 8AYj / zBJSvtn1a / wDK6 / 8A9iP / ADBJSvtn1a / 8rr // AGI / 8wSUr7Z9Wv8Ayuv / APYj / wAwSUr7Z9Wv / K6 // wBiP / MElK + 2fVr / AMrr / wD2I / 8AMElK + 2fVr / yuv / 8AYj / zBJSvtn1a / wDK 6 / 8A9iP / ADBJTq9O + uXT + lYwxMTBsFYJcA60EyeddiSnrukdRb1bp9XUGsNQu3ewmY2ucznT91JT cSU1Mz + k4H / hh4 / ni9JTPp // ACfjf8TX / wBSElMswZBxLxiENyDW8UkxAfB2HWRykp5j7P8A4wf + 5NX3Vf8ApJJSvs / + MH / uTV91X / pJJSvs / wDjB / 7k1fdV / wCkklK + z / 4wf + 5NX3Vf + kklK + z / AOMH / uTV91X / AKSSUr7P / jB / 7k1fdV / 6SSUr7P8A4wf + 5NX3Vf8ApJJSvs / + MH / uTV91X / pJJTq9Br + s bh4ft21ljSG + lsDBB13fQa3ySU7CSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpqZn9JwP8Aww7 / AM8XpKZ9P / 5P xv8Aia / + pCSmeVkMxMa7KsBLKK3WuDeSGAuMTHgkp53 / AMcDo3 + hyv8ANZ / 6VSUr / wAcDo3 + hyv8 1n / pVJSv / HA6N / ocr / NZ / wClUlK / 8cDo3 + hyv81n / pVJSv8AxwOjf6HK / wA1n / pVJSv / ABwOjf6H K / zWf + lUlK / 8cDo3 + hyv81n / AKVSUr / xwOjf6HK / zWf + lUlK / wDHA6N / ocr / ADWf + lUlK / 8AHA6N / ocr / NZ / 6VSUr / xwOjf6HK / zWf8ApVJSv / HA6N / ocr / NZ / 6VSUr / AMcDo3 + hyv8ANZ / 6VSUr / wAc Do3 + hyv81n / pVJT06SlJKUkpSSmpmf0nA / 8ADDv / ADxekpn0 / wD5Pxv + Jr / 6kJKTuaHAtcAQRBB1 BBSUi + xYf + gq / wAxv9ySlfYsP / QVf5jf7klLfYsP / QVf5jf7klL / AGLD / wBBV / mN / uSUr7Fh / wCg q / zG / wBySlfYsP8A0FX + Y3 + 5JSvsWH / oKv8AMb / ckpX2LD / 0FX + Y3 + 5JSvsWH / oKv8xv9ySlfYsP / QVf5jf7klK + xYf + gq / zG / 3JKV9iw / 8AQVf5jf7klK + xYf8AoKv8xv8AckpX2LD / ANBV / mN / uSUm SUpJSklKSU1Mz + k4H / hh4 / ni9JTPp / 8Ayfjf8TX / ANSElMszHbmYl + I4lrb631Fw5AeC2fxSU8x / 43mF / wBy7f8ANakpX / jeYX / cu3 / NakpX / jeYX / cu3 / NakpX / AI3mF / 3Lt / zWpKV / 43mF / wBy7f8A NakpX / jeYX / cu3 / NakpX / jeYX / cu3 / NakpX / AI3mF / 3Lt / zWpKb3RvqjjdGzRm1ZD7HBrm7XAAe7 4JKd9JSklKSUpJSklKSUpJSklKSU1Mz + k4H / AIYd / wCeL0lM + n / 8n43 / ABNf / UhJTLMffXiX2YrR Zeyt7qmHUOeAS0cjkpKeY / bX13 / 8rKv8x / 8A6WSUr9tfXf8A8rKv8x // AKWSUr9tfXf / AMrKv8x / / pZJSv219d // ACsq / wAx / wD6WSUr9tfXf / ysq / zH / wDpZJSv219d / wDysq / zH / 8ApZJSv219d / 8A ysq / zH / + lklPWpKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpqZn9JwP / DDv / PF6SmfT / 8Ak / G / 4mv / AKkJ KSX3V49NmRcdtdTXWPdBMNaJJgSeAkpyf + eP1c / 7l / 8AgVv / AKTSUr / nj9XP + 5f / AIFb / wCk0lK / 54 / Vz / uX / wCBW / 8ApNJSv + eP1c / 7l / 8AgVv / AKTSUr / nj9XP + 5f / AIFb / wCk0lK / 54 / Vz / uX / wCB W / 8ApNJSv + eP1c / 7l / 8AgVv / AKTSUr / nj9XP + 5f / AIFb / wCk0lK / 54 / Vz / uX / wCBW / 8ApNJSv + eP 1c / 7l / 8AgVv / AKTSUr / nj9XP + 5f / AIFb / wCk0lK / 54 / Vz / uX / wCBW / 8ApNJSv + eP1c / 7l / 8AgVv / AKTSUr / nj9XP + 5f / AIFb / wCk0lK / 54 / Vz / uX / wCBW / 8ApNJTJn1u + r1j21sy5c8hrR6dupOg / wAG kp2ElKSU1Mz + k4H / AIYd / wCeL0lM + n / 8n43 / ABNf / UhJSuoSMDJir7QfRsimCfU9p9kDX3cJKeI3 3 / 8Azr / + BXf + RSUrff8A / Ov / AOBXf + RSUrff / wDOv / 4Fd / 5FJSt9 / wD86 / 8A4Fd / 5FJSt9 // AM6 / / gV3 / kUlK33 / APzr / wDgV3 / kUlK33 / 8Azr / + BXf + RSUrff8A / Ov / AOBXf + RSUrff / wDOv / 4Fd / 5F JSt9 / wD86 / 8A4Fd / 5FJSt9 // AM6 // gV3 / kUlK33 / APzr / wDgV3 / kUlNnplIzM6rGy / q6MemwkPtd XYA2ATy4AdklPR / 82ug / 9wqvuP8AekpX / NroP / cKr7j / AHpKXZ9XOhscHsw6g5pBBA4I + aSnSSUp JTUzP6Tgf + GHf + eL0lM + n / 8AJ + N / xNf / AFISUlttrpqfda4MrraXvceA1oklJTn / APOXoP8A3Nq + 8 / 3JKV / zl6D / ANzavvP9ySlf85eg / wDc2r7z / ckpX / OXoP8A3Nq + 8 / 3JKV / zl6D / ANzavvP9ySlf 85eg / wDc2r7z / ckpX / OXoP8A3Nq + 8 / 3JKV / zl6D / ANzavvP9ySlf85eg / wDc2r7z / ckpX / OXoP8A 3Nq + 8 / 3JKV / zl6D / ANzavvP9ySlf85eg / wDc2r7z / ckpX / OXoP8A3Nq + 8 / 3JKV / zl6D / ANzavvP9 ySlD6ydCcQ0ZtRJ0Ak / 3JKdNJSklKSU1Mz + k4H / hh4 / ni9JTPp // ACfjf8TX / wBSElJL6K8mizGu E13MdW8TEtcNp4 + KSnG / 5lfV7 / QO / wC3H / 8AkklK / wCZX1e / 0Dv + 3H / + SSUr / mV9Xv8AQO / 7cf8A + SSUr / mV9Xv9A7 / tx / 8A5JJSv + ZX1e / 0Dv8Atx // AJJJSv8AmV9Xv9A7 / tx // kklK / 5lfV7 / AEDv + 3H / APkklK / 5lfV7 / QO / 7cf / AOSSUr / mV9Xv9A7 / ALcf / wCSSUr / AJlfV7 / QO / 7cf / 5JJSv + ZX1e / wBA7 / tx / wD5JJSv + ZX1e / 0Dv + 3H / wDkklK / 5lfV7 / QO / wC3H / 8AkklK / wCZX1e / 0Dv + 3H / + SSUu 36mfV9rg5tDpBkfpH9v7SSncSUpJSklNTM / pOB / 4Yd / 54vSUz6f / AMn43 / E1 / wDUhJTYSUpJSklK SUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU1Mz + k4H / hh4 / ni9JTPp / 8Ayfjf8TX / ANSE lNhJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU1cbMtvy8rGfjvqZjlgZc4HbbvBJ2aD6MapKbSSlJKUkpSSlJKU kpSSlJKUkpqZn9JwP / DDv / PF6SmfT / 8Ak / G / 4mv / AKkJKbCSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKU kpSSlJKUkpSSlJKUkpSSmpmf0nA / 8MO / 88XpKf / Z

2JPEG256256 / 9j / 4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD / 7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA + 0AAAAAABAASAAAAAEA AQBIAAAAAQAB / + 4AE0Fkb2JlAGSAAAAAAQUAAgAD / 9sAhAAMCAgICAgMCAgMEAsLCxAUDg0NDhQY EhMTExIYFBIUFBQUEhQUGx4eHhsUJCcnJyckMjU1NTI7Ozs7Ozs7Ozs7AQ0LCxAOECIYGCIyKCEo MjsyMjIyOzs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7OztAQEBAQDtAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQED / wAARCAEA AKYDAREAAhEBAxEB / 8QBQgAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAwABAgQFBgcICQoLAQABBQEBAQEBAQAA AAAAAAABAAIDBAUGBwgJCgsQAAEEAQMCBAIFBwYIBQMMMwEAAhEDBCESMQVBUWETInGBMgYUkaGx QiMkFVLBYjM0coLRQwclklPw4fFjczUWorKDJkSTVGRFwqN0NhfSVeJl8rOEw9N14 / NGJ5SkhbSV xNTk9KW1xdXl9VZmdoaWprbG1ub2N0dXZ3eHl6e3x9fn9xEAAgIBAgQEAwQFBgcHBgI7AQACEQMh MRIEQVFhcSITBTKBkRShsUIjwVLR8DMkYuFygpJDUxVjczTxJQYWorKDByY1wtJEk1SjF2RFVTZ0 ZeLys4TD03Xj80aUpIW0lcTU5PSltcXV5fVWZnaGlqa2xtbm9ic3R1dnd4eXp7fh2 + f3 / 9oADAMB AAIRAxEAPwD0Xp / T8A4GMTjUkmmuT6bf3R5JKbH7P6f / ANxqf + 22 / wBySlfs / p // AHGp / wC22 / 3J KV + z + n / 9xqf + 22 / 3JKV + z + n / APcan / ttv9ySlfs / p / 8A3Gp / 7bb / AHJKV + z + n / 8Acan / ALbb / ckp X7P6f / 3Gp / 7bb / ckpX7P6f8A9xqf + 22 / 3JKV + z + n / wDcan / ttv8AckpX7P6f / wBxqf8Attv9ySlf s / p // can / ttv9ySlfs / p / wD3Gp / 7bb / ckpX7P6f / ANxqf + 22 / wBySlfs / p // AHGp / wC22 / 3JKV + z + n / 9xqf + 22 / 3JKV + z + n / APcan / ttv9ySlfs / p / 8A3Gp / 7bb / AHJKV + z + n / 8Acan / ALbb / ckpX7P6 f / 3Gp / 7bb / ckpp52BgjK6eBj1AOyXA + xuo + z5B8PJJTc6f8A8n43 / E1 / 9SElNhJSklKSUpJSklKS UpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJTSz / 6V07 / AMMu / wDbfJSUl6f / AMn43 / E1 / wDUhJTY SUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU0s / wDpXTv / AAy7 / wBt8lJSXp // ACfjf8TX / wBSElNhJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJTSz / wCldO / 8 Mu / 9t8lJSXp // J + N / wATX / 1ISU2ElKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSk lNLP / pXTv / DLv / bfJSUl6f8A8n43 / E1 / 9SElNhJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKS UpJSklKSUpJTSz / 6V07 / AMMu / wDbfJSUl6f / AMn43 / E1 / wDUhJTYSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklK SUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU0s / wDpXTv / AAy7 / wBt8lJSXp // ACfjf8TX / wBSElNhJSklKSUp JSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJTSz / wCldO / 8Mu / 9t8lJSXp // J + N / wATX / 1I SU2ElKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklNLP / pXTv / DLv / bfJSUl6f8A 8n43 / E1 / 9SElNhJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJTSz / 6V07 / AMMu / wDbfJSUl6f / AMn43 / E1 / wDUhJTYSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklK SU0s / wDpXTv / AAy7 / wBt8lJSXp // ACfjf8TX / wBSElNhJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUp JSklKSUpJSklKSUpJTSz / wCldO / 8Mu / 9t8lJSXp // J + N / wATX / 1ISU2ElKSUpJSklKSUpJSklKSU pJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklNLP / pXTv / DLv / bfJSUl6f8A8n43 / E1 / 9SElNhJSklKSUpJS klKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJTSz / 6V07 / AMMu / wDbfJSUl6f / AMn43 / E1 / wDU hJTYSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU0s / wDpXTv / AAy7 / wBt8lJS Xp // ACfjf8TX / wBSElNhJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJTSz / wCl dO / 8Mu / 9t8lJSXp // J + N / wATX / 1ISU2ElKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU pJSklNLP / pXTv / DLv / bfJSUl6f8A8n43 / E1 / 9SElNhJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJS klKSUpJSklKSUpJTSz / 6V07 / AMMu / wDbfJSUl6f / AMn43 / E1 / wDUhJTYSUpJSklKSUpJSklKSUpJ SklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU0s / wDpXTv / AAy7 / wBt8lJSXp // ACfjf8TX / wBSElNhJSkl KSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJTSz / wCldO / 8Mu / 9t8lJSXp // J + N / wAT X / 1ISU2ElKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklNLP / pXTv / DLv / bfJSUl 6f8A8n43 / E1 / 9SElNhJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJTSz / 6V07 / AMMu / wDbfJSUl6f / AMn43 / E1 / wDUhJTYSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJ SklKSU0s / wDpXTv / AAy7 / wBt8lJSXp // ACfjf8TX / wBSElNhJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSkl KSUpJSklKSUpJSklKSUpJTSz / wCldO / 8Mu / 9t8lJSXp // J + N / wATX / 1ISU2ElKSUpJSklKSUpJSk lKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklNLP / pXTv / DLv / bfJSUl6f8A8n43 / E1 / 9SElNhJSklKS UpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJTSz / 6V07 / AMMu / wDbfJSUl6f / AMn43 / E1 / wDUhJTYSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU0s / wDpXTv / AAy7 / wBt 8lJSXp // ACfjf8TX / wBSElNhJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJTSz / wCldO / 8Mu / 9t8lJSXp // J + N / wATX / 1ISU2ElKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSk lKSUpJSklNLP / pXTv / DLv / bfJSUl6f8A8n43 / E1 / 9SElNhJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKS UpJSklKSUpJSklKSUpJTSz / 6V07 / AMMu / wDbfJSUl6f / AMn43 / E1 / wDUhJTYSUpJSklKSUpJSklK SUpJSklNWjMttzsnEdjvrroDCy9wOyzeJO3T83g6pKbSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkppZ / 8ASunf + GXf + 2 + SkpL0 / wD5Pxv + Jr / 6kJKbCSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkp ССмлн / 0рп3 / гл3 / твкпКф // Z

1427application / pdf Библиотека Adobe PDF 9.9 Ложь конечный поток эндобдж 238 0 объект > / Кодировка >>>>> эндобдж 3 0 obj > эндобдж 229 0 объект > эндобдж 228 0 объект > эндобдж 9 0 объект > эндобдж 10 0 obj > эндобдж 11 0 объект > эндобдж 12 0 объект > эндобдж 13 0 объект > эндобдж 251 0 объект > эндобдж 59 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text] / ExtGState >>> / Тип / Страница >> эндобдж 60 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text] / ExtGState >>> / Тип / Страница >> эндобдж 61 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text] / ExtGState >>> / Тип / Страница >> эндобдж 62 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text] / ExtGState >>> / Тип / Страница >> эндобдж 63 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text] / ExtGState >>> / Тип / Страница >> эндобдж 252 0 объект > / Тип / Страница >> эндобдж 242 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text] / ExtGState >>> / Тип / Страница >> эндобдж 250 0 объект > поток HWj]}? _ MzyK a`ACF / e’VU>} d [2 Ku ժ U ~ ղ o / s’bl}]) ?.ŜH% E_ «upa ҢZU3;> 30k # c_ @ P3) .Z ڑ h & W # eP8 [Y \ Y ~ Кб GdAB # 8

вы bjyB9

Результаты лечения пациентов, инфицированных гепатитом С, в специализированной клинике и в клинике первичного звена: сравнительный анализ

Предпосылки . Пероральные противовирусные препараты прямого действия (ПППД) предоставляют исключительную возможность для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). Голы . Мы сравнили результаты лечения пациентов, получавших ПППД, в специализированных клиниках и клиниках первичного звена (PCP). Методы . Мы провели ретроспективный анализ пациентов, получавших лечение от ВГС в наших клиниках и по специальности PCP; клиники печени и гастроэнтерологии и клиники гастроэнтерологии. Мы использовали двусторонний -тест и критерий хи-квадрат для сравнения средних значений непрерывных и категориальных переменных соответственно. Результатов . Были проанализированы данные 377 пациентов (клиника PCP: и специализированная клиника:). Существенной разницы между возрастом, расой и полом не было. Показатели модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) и оценки по шкале Чайлда-Тюркотта-Пью (CTP) были сопоставимы на исходном уровне.Более 90% пациентов достигли стойкого вирусологического ответа (УВО) без разницы между группами. Выводы . Неосложненные пациенты могут лечиться от гепатита С их лечащими врачами с помощью ПППД с такими же результатами лечения, как и в специализированных клиниках. Должны быть четкие руководящие принципы в отношении соответствия пациентов критериям лечения лечащими врачами и специалистами.

1. Введение

Новые пероральные противовирусные препараты прямого действия (ПППД) полностью изменили спектр лечения гепатита С: многочисленные исследования показали устойчивый вирусологический ответ (УВО) более 90% для многих генотипов [1–3].Примерно 3,5 миллиона человек в США инфицированы ВГС [4]. С момента внедрения ПППД в конце 2013 года почти 350 000 пациентов в США получили лечение этими препаратами. Это небольшая часть популяции, инфицированной ВГС, поэтому остается огромное количество не лечившихся ранее пациентов, которые могут извлечь выгоду из этого экономически эффективного лечения [5, 6]. В амбулаторных условиях основное внимание уделяется скринингу, диагностике и направлению пациентов на соответствующее лечение через специалистов, включая гастроэнтерологов и гепатологов [7, 8].Среди врачей первичного звена (общая терапия и семейная медицина) всегда было некоторое беспокойство [9] по поводу управления важными аспектами здравоохранения, связанного с ВГС [10–12]. За последние несколько лет тенденции изменились от простого скрининга и направления к специалистам к более самостоятельному лечению инфекции ВГС самими врачами первичной медико-санитарной помощи (PCP) [13]. Одной из причин такого изменения парадигмы был проект ECHO (Расширение для результатов общественного здравоохранения), который был запущен в 2003 году в Мексике и расширил возможности для применения передовой медицины в слаборазвитых и сельских районах с помощью телемедицины, включая видеоконференцсвязь.Целью этого было расширение возможностей PCP для комплексного ухода за пациентами в недостаточно обслуживаемых сообществах [14]. Последующее исследование, опубликованное Arora et al. в журнале New England Journal of Medicine в 2011 году было показано, что качество лечения гепатита С, получаемого врачами, прошедшими обучение по программе ECHO, сопоставимо с качеством лечения на уровне специалиста [15]. Этот закон ECHO был одобрен США в конце 2016 года. Аналогичное исследование, недавно опубликованное в апреле 2017 года, использовало проект ECHO для населения VA (VA-ECHO) [16].Результаты были многообещающими и показали, что телемедицина через проект ECHO может повысить осведомленность о начале лечения гепатита С, особенно в больницах по делам ветеранов (VA) в отдаленных сельских районах. Проект ECHO является рентабельным и подчеркивает тот факт, что бремя хронической инфекции ВГС в США может быть уменьшено за счет повышения осведомленности о лечении гепатита С в учреждениях первичной медико-санитарной помощи [17–19]. Успешная реализация этого проекта во многих штатах доказала полезность PCP для лечения инфекции HCV за счет расширения их образовательных возможностей и повышения уровня комфорта [15, 20].Целью нашего исследования было оценить результаты лечения ВГС-инфицированных ветеранов США ПППД после внедрения образовательных инициатив и сотрудничества со специалистами.

2. Методы

Мы выполнили ретроспективный обзор карт для выявления пациентов, получавших лечение от ВГС с января 2014 года по май 2017 года в наших клиниках PCP и по специальности; клиники печени и гастроэнтерологии. Отделения внутренней медицины, гастроэнтерологии, гепатологии и фармации объединились, чтобы выработать междисциплинарный подход к решению проблемы нехватки врачей, доступных для лечения пациентов с гепатитом С в эпоху ПППД, поскольку многие из них не рассматривались для лечения в эпоху интерферона. теперь соответствовали критериям лечения ПППД.Мы провели две обучающие сессии для врачей-гепатологов по ведению хронического гепатита С с помощью ПППД. После этого лечащие врачи получили полную поддержку со стороны аптеки в мониторинге и отпуске этих лекарств.

После этого вмешательства и с мая 2016 года было решено направить нецирротические препараты в клиники PCP для лечения, в то время как специализированная клиника продолжала лечить как циррозные, так и нецирротические заболевания в дополнение к пациентам, у которых была коинфекция вирусом гепатита B (HBV) и HCV. были ли инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), принимали ли рибавирин в схеме лечения или ранее не лечили.

2.1. Популяция исследования

В нашем Медицинском центре по делам ветеранов лечение прошли в общей сложности 731 пациент, инфицированный вирусом гепатита С. 62 врача первичной медико-санитарной помощи и 5 врачей-специалистов. Клинические результаты пациентов, пролеченных в клинике PCP, сравнивали с пациентами, получавшими лечение в специализированной клинике. Мы собрали исходные характеристики (возраст, пол, раса, история курения, алкогольный анамнез и генотип ВГС), исходный уровень РНК ВГС, достижение УВО, коинфекция гепатитом В или ВИЧ, развитие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) после начала лечения, Модель показателей терминальной стадии заболевания печени (MELD), баллов по шкале Чайлда-Тюркотта-Пью (CTP) и других лабораторных параметров до и после лечения, связанных с циррозом.

2.2. Критерии включения

В исследование были включены взрослые мужчины и женщины в возрасте от 18 до 79 лет. Эти пациенты были инфицированы ВГС и проходили лечение в своем PCP или специализированной клинике.

2.3. Критерии исключения

Пациенты, потерявшие возможность наблюдения в связи с переводом лечения в другое учреждение, смертью до УВО или неявкой в ​​лабораторию УВО, не включались в соответствии с протоколом.

2.4. Статистический анализ

Мы использовали двусторонний критерий и критерий хи-квадрат для сравнения средних значений непрерывных и категориальных переменных соответственно.Анализ проводился с помощью программного обеспечения для статистического анализа (SAS). Статистически значимым считалось значение <0,05. 95% доверительный интервал был рассчитан с использованием асимптотического 95% доверительного интервала Вальда для двух пропорций.

2,5. Основной показатель результата

Первичной конечной точкой был УВО (неопределяемая вирусная нагрузка ВГС через 12 недель после лечения), что означает излечение. Развитие ГЦК было нашей вторичной конечной точкой.

3. Результаты

Всего было извлечено данные 673 пациентов, инфицированных ВГС.488 пациентов прошли лечение в специализированной клинике и 185 — в клинике PCP (рис. 1). Частота УВО была высокой в ​​клинике PCP по сравнению с специализированной клиникой (93,51 против 92,40,). Поскольку лечение цирроза печени проводилось в специализированной клинике, они были исключены во избежание каких-либо предубеждений, поскольку цирроз является независимым фактором риска плохих результатов лечения (снижение показателей УВО) [21]. Были повторно проанализированы данные 377 пациентов. 192 и 185 нецирротических больных (с помощью биохимических и радиологических исследований) лечились в специализированных клиниках и клиниках PCP соответственно.Соблюдение режима приема лекарств отмечалось регулярными посещениями во время включения в исследование, четырехнедельным курсом лечения (4VR), окончанием лечения (ETR) и прекращением лабораторного исследования SVR. Демографические переменные представлены в таблице 1, а клинические исходы, оцененные с помощью хи-квадрат или -теста, представлены в таблице 2. Группы были сопоставимы по расе, полу, MELD, CTP, баллам FIB-4 и лабораторным исследованиям после лечения ( АСТ, АЛТ, гемоглобин, общий билирубин, альбумин и натрий) (таблица 2). Все пациенты обеих групп завершили терапию.Генотип ВГС был известен всем пациентам; 112 (58,33%) пациентов специализированных клиник и 113 (61,08%) пациентов клиник PCP имели генотип 1a, который был наиболее распространенным генотипом. УВО был достигнут более чем у 90% пациентов в обеих группах по отдельности, и не было статистической разницы в результатах УВО между группами (таблица 2). Разница в риске пропорций пациентов, достигших УВО в обеих группах (95,8% в клинике GI и 93,5% в клинике PCP), составила 2,32% с 95% доверительным интервалом от -2,05% до 6,69%.Число пациентов, не получавших лечения, было выше в клинике PCP по сравнению с клиникой GI (92,97% против 77,60%) (Таблица 3). В тройку лидеров, используемых в клинике PCP, входили Harvoni, Epclusa и Zepatier, тогда как в клинике GI чаще использовались Harvoni, софосбувир / рибавирин и виекира / рибавирин. 97,56% и 93,06% пациентов, достигших УВО в клиниках GI и PCP, соответственно, получали Harvoni как единственное лечение (Таблица 4). Большинство пациентов, достигших УВО, имели генотип 1а в обеих группах (96.4% в клинике GI против 92,92% в клинике PCP) (Таблица 5). Показатели MELD, CTP и FIB-4 были сопоставимы при УВО. О серьезных осложнениях, таких как смерть, не сообщалось. ГЦК развился только у двух пациентов, по одному из каждой группы. Не было различий в маркерах тяжести заболевания после терапии, оцененных по шкалам MELD, CTP и FIB-4 (таблица 2). Что касается рискованного поведения, курение, употребление алкоголя и IVDU в анамнезе чаще встречались у пациентов, проходивших лечение в клинике GI ().

Демографические переменные Клиника GI () Клиника PCP () значение 1 (29-78) 61,54 (30-87) 0,27 Мужской пол, (%) 180 (94,74%) 182 (98,38%) 0,05 Раса, (%) (a) Кавказский 130 (73,00%) 114 (64,41%) 0,22 23.% Афроамериканец 42 ( 55 (31,07%) (c) Другое 6 (3.37%) 8 (4,52%) (г) Неизвестно 14 (7,29%) 8 (4,52%) Цирроз, n 902 0 (0,0%) 0 (0,0%) Сопутствующие заболевания (a) CHF, (%) 5 (2,63%) ) 0,07 (б) HTH, (%) 123 (64.40%) 123 (66,85%) 0,62 История предыдущего употребления алкоголя, (%) 178 (94,68%) 109 (62,29%) <0,01 История предыдущего курения, (%) 133 (70,74%) 48 (29,09%) <0,01 История предыдущего курения, (%) 115 (61,17%) 46 ( 27,38%) <0,01

Другое: коренные американцы и азиатки.Сокращения: GI: гастроэнтерология; PCP: врач первичной медико-санитарной помощи; ХСН: застойная сердечная недостаточность; АГ: гипертония; IVDU: внутривенное употребление наркотиков.

8.30-17.80) Covariate Клиника GI () до SVR Клиника PCP () до SVR Параметрическое значение GI клиника при УВО Параметрическое значение Пациенты, достигшие УВО, (%) 184 (95.83%) 173 (93,51%) 0,32 Оценка MELD, средняя (диапазон) 7,32 (6,96-7,68) 7,87 (7,39-8,34) 0,27 8,50 (6,00 ) 8,41 (6,00-24,00) 0,93 Оценка CTP, средняя (диапазон) 5,08 (5,03-5,13) 5,14 (5,09-5,20) 0,08 5,39 (5,00-11,00) 5,22 (5,00-8,00) 0,44 Оценка Fib-4, средняя (диапазон) 1.83 (1,71-1,95) 1,96 (1,84-2,07) 0,14 1,80 (0,53-13,14) 1,63 (0,69-5,18) 0,19 ALT, среднее (диапазон) 56,41 ( 50,04-62,79) 49,55 (44,51-54,60) 0,10 21,87 (6,00-60,00) 22,99 (7,00-173,00) 0,44 AST, среднее (диапазон) 90,9444 49,91) 45,51 (42,16-48,87) 0,86 25,87 (14.00-83,00) 27,29 (10,00-89,00) 0,25 Гемоглобин, средний (диапазон) 14,86 (14,66-15,06) 14,84 (14,60-1t5,08) 0,91 14,744 ( ) 14.65 (10.90-18.70) 0,75 Т. билирубин, среднее (диапазон) 0,80 (0,75-0,84) 0,75 (0,70-0,79) 0,10 0,20-4,60) 0,65 (0,10-2,30) 0,18 Альбумин, среднее (диапазон) 4.03 (3,98-4,07) 3,91 (3,85-3,97) <0,01 3,99 (1,21-5,00) 4,00 (0,30-4,90) 0,98 Na, среднее (диапазон) 138,1 (137,8-138,5) 136,9 (136,5-137,4) <0,01 137,7 (128,0-143,0) 137,2 (127,0-143,0) 0,08 Пост-терапия ГЦК, (%) 1 (0,52%) 1 (0.54%) 1,00

Сокращения: GI: гастроэнтерология; PCP: врач первичной медико-санитарной помощи; УВО: устойчивый вирусологический ответ; MELD: Модель терминальной стадии болезни печени; ОСАГО: Чайлд-Тюркотт-Пью; AST: аспартатаминотрансфераза; АЛТ: аланинаминотрансфераза; ГЦК: гепатоцеллюлярная карцинома.

9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044 9044 Предшествующее лечение Клиника GI (без цирроза) Группа 1 () Клиника PCP (без цирроза 4544 904 904 904 Не лечились, (%) 149 (77.60) 172 (92,97) <0,01 Предыдущее лечение, (%) 43 (22,40) 13 (7,03) Интерферон + рибавирин 334 11 (5,95) <0,01 ПЭГ / рибавирин / боцепревир 5 (2,60) 1 (0,54) Харвони и рибавирин 4 Виекира Пак + рибавирин 0 1 (0.54) Интерферон 1 (0,52) 0

Сокращения: GI: гастроэнтерология; PCP: врач первичной медико-санитарной помощи; ПЭГ: пегилированный интерферон альфа.

0 9044 9044 9044 17 (8,85) 9044 9044 9044 9044 9044 0 9044 9044 9044 Текущее лечение Клиника GI (без цирроза) Группа 1 () Клиника PCP (без цирроза) пациентов, достигших УВО в клинике GI для препарата (%) пациентов, достигших УВО в клинике PCP для препарата Harvoni 123 (64.06) 144 (77,84) <0,01 120 (97,56) 134 (93,06) Софосбувир + рибавирин 33 (17,19) 0 96444 Epclusa 0 25 (13,51) 0 24 (96,00) Виекира + рибавирин 17 (8,85) 0 Zepatier 0 15 (8.11) 0 14 (93,33) Харвони + рибавирин 9 (4,69) 1 (0,54) 7 (77,78) 1 (77,78) 1 (1) Софосбувир + Харвони 3 (1,56) 0 3 (100) 0 Софосбувир + симепревир 1 (0,52) 1 Даклинза + софосбувир 1 (0.52) 0 1 (100) 0 Софосбувир + рибавирин + IFN 1 (0,52) 0 1 (100) 84 L (100) 84 / софосбувир 1 (0,52) 0 1 (100) 0 Виекира 1 (0,52) 0 4 9044 904 904 Technivie / рибавирин 1 (0.52) 0 1 (100) 0 Харвони / Виекира / Зепатье 1 (0,52) 0 1 (100)

Сокращения: GI: гастроэнтерология; PCP: врач первичной медико-санитарной помощи; УВО: устойчивый вирусологический ответ; IFN: интерферон.

(96,88) (1,08) Генотип гепатита C GI клиника (без цирроза) Группа-1 () Клиника PCP (без цирроза) 9044% (без цирроза) 9044% Группа 4 ) пациентов, достигших УВО в клинике GI для генотипа (%) пациентов, достигших УВО в клинике PCP для генотипа 1a, (%) 112 (58.33) 113 (61,08) <0,01 108 (96,43) 105 (92,92) 1b, (%) 32 (16,67) 50 (27,03) 47 (94,00) 2b, (%) 25 (13,02) 12 (6,49) 25 (100) 11 (91,67) (%) 8 (4,17) 1 (0,54) 8 (100) 1 (100) 4, (%) 4 (2.08) 0 4 (100) 0 3a, (%) 3 (1,56) 3 (1,62) 2 (66,67) 3 (66,67) ) 1, (%) 3 (1,56) 0 2 (66,67) 0 2a / 2c, (%) 2 (1,04) 2 (1,04) 2 (100) 2 (100) 3, (%) 2 (1.04) 0 1 (50,00) 0 1a / 1b, (%) 1 (0,52) 2 (1,08) 1 (100) 2 (100) 2b и 3, (%) 0 1 (0,54) 0 1 (100) 4a / 4c / 4d, (%) 0 1 (0,54) 0 1 (100)

Сокращения: GI: гастроэнтерология; PCP: врач первичной медико-санитарной помощи; УВО: устойчивый вирусологический ответ.

4. Обсуждение

Инфекция HCV всегда была распространенной, но менее диагностируемой вирусной инфекцией. Причина — пробел в знаниях и недостаток образовательной экспертизы за пределами специализированной практики [7, 22]. Однако лечение гепатита С PCP приводит к меньшим потерям для последующего наблюдения за счет того, что до начала лечения гепатита С была хорошо знакома социальная динамика пациентов. Само лечение инфекции ВГС повышает их осведомленность о заболеваниях печени и является источником интеллектуального удовлетворения, которое также может предотвратить выгорание [23].В противоположность этому, у PCP есть определенные недостатки. PCP должны лечить пациентов в полном объеме и, таким образом, возлагать на них бремя знаний. Плательщики часто ограничивают лечение гепатита С пациентами с развитым фиброзом, вынуждая PCP выполнять дополнительные тесты, такие как фиброскан, что требует другого сложного уровня понимания [24, 25]. Ограничение во времени, пробелы в знаниях, легкий доступ к специальному специалисту, опасение судебно-медицинского разбирательства, отсутствие лечения ВГС в показателях качества PCP и ограничения провайдера на назначение независимого лечения ВГС — вот некоторые из причин, по которым PCP неудобно лечить гепатит C. [23, 26, 27].Безусловно, ключевым фактором здесь по-прежнему остается добровольное участие PCP.

Нет никаких указаний относительно того, когда пациентов с ВГС следует направлять в клинику PCP. В нашем учреждении мы установили собственные критерии направления к специалистам, ориентированные на сложных пациентов, проходящих лечение в специализированной клинике. Обновленные руководства написаны специалистами для специалистов и не предназначены для аудитории PCP. Что касается направления в специализированную клинику, нет четких указаний, когда PCP должен направлять к специалистам, а не лечить себя [28].Наше исследование показало, что пациенты, инфицированные HCV, с легкой формой заболевания, оцениваемые по шкале MELD, шкале CTP и шкале FIB-4, могут быть успешно вылечены PCP со сравнимым УВО с показателями специализированных клиник. Что касается направления к специалисту, следует изложить руководящие принципы, основанные на убедительных доказательствах и обширных исследованиях с четкими указаниями о том, когда следует запрашивать направление к специалисту.

Наконец, ликвидация гепатита С является целью общественного здравоохранения, и для ее достижения потребуется мультидисциплинарный подход с осведомленностью о лечении гепатита С и доступом к нескольким медицинским работникам в медицинских учреждениях, включая клиники PCP, фармацевтические клиники, метадоновые клиники, и тюрьмы.В наших клиниках фармацевты играли роль клинических и специализированных фармацевтов и, как таковые, помогали врачам в предварительном разрешении на лекарства, выполнении рецептов и телефонном консультировании пациентов. С другой стороны, специализированный фармацевт системы здравоохранения может быть непосредственно вовлечен в начало лечения гепатита С, что еще больше снизит бремя лечения гепатита С, что показало многообещающие результаты [29, 30]. Поскольку различные ПППД выбираются на основе их фармакодинамики, побочных эффектов, эффективности, финансовых последствий и одобрения страховки, роль фармацевтов может быть многообещающей для расширения доступа к лечению.Цели ВОЗ в отношении вирусного гепатита могут быть достигнуты при участии PCP и фармацевтов.

4.1. Ограничения исследования

У этого исследования есть несколько ограничений. Это исследование проводилось в разных клиниках (PCP против GI), но в одной больнице. Таким образом, эти результаты не могут быть обобщены для всех условий. Мы не изучали напрямую параметры несоблюдения режима лечения, а считали УВО маркером приверженности режиму лечения. По сравнению с клиниками PCP, специализированные клиники лечили более сложных пациентов с привычками образа жизни высокого риска, включая курение, употребление алкоголя и внутривенное употребление наркотиков.Эти различия в образе жизни могут быть потенциальной причиной путаницы.

5. Выводы

пациентов с ВГС с легкой степенью тяжести заболевания, лечившихся в клиниках PCP, достигли УВО со скоростью, сравнимой с показателями пациентов с ВГС, получавших лечение в специализированных клиниках. Столь высокий УВО был достигнут благодаря мультидисциплинарному подходу, включая ПП. Неосложненные пациенты могут лечиться от гепатита С их лечащими врачами с помощью безопасных и экономически эффективных ПППД и тем самым облегчить тяжелую нагрузку на специализированные клиники, особенно в отдел здравоохранения по делам ветеранов (VA), который считается крупнейшим в мире поставщиком услуг по лечению гепатита С.Однако необходимы дальнейшие образовательные инициативы и подробные практические рекомендации для PCP.

Доступность данных

Не применимо. У нас нет общедоступных наборов данных.

Раскрытие информации

Предварительные результаты этой исследовательской работы были представлены в виде исследовательского плаката в DDW18. Роль спонсора заключалась в утверждении рукописи и решении представить рукопись для публикации. Спонсор не участвовал в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; и подготовка или рецензирование рукописи.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Дж. Фазили был главным исследователем, который задумал, контролировал, рецензировал и утверждал окончательную рукопись и контролировал решение о публикации с окончательным утверждением рукописи; М. Башир, Т.А. Сайед и С. Фаруки участвовали в разработке исследования, поиске данных, составлении рукописи и окончательном утверждении рукописи; С.Чен и А. Чен принимали участие в сборе данных, статистическом анализе и окончательном утверждении рукописи; С. Нусрат принимал участие в разработке исследования, статистических корректировках, критическом пересмотре и окончательном утверждении рукописи.

Благодарности

Частичное финансирование было предоставлено Национальным институтом здравоохранения, Национальным институтом общих медицинских наук (грант 2U54GM104938-06).

Революционные изменения в лечении гепатита С: краткий обзор

Во всем мире гепатит С представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения: по оценкам, 71 миллион человек хронически инфицированы этим вирусом (www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c). Лица с нелеченой инфекцией гепатита С имеют примерно пятикратное увеличение смертности от всех причин и 20-кратное увеличение смертности, связанной с печенью [1]. Острые инфекции гепатита С могут протекать бессимптомно, и примерно 85% острых инфекций перерастают в хронические заболевания [2]. Хронические инфекции гепатита С могут вызывать значительные повреждения печени, включая развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. [3,4] В дополнение к печеночным проявлениям острый и хронический гепатит С может иметь внепеченочные проявления, включая патологические процессы, связанные с вирусом. и более специфические эффекты, связанные с иммунной системой органов-мишеней.[5] Заболевания, связанные с инфекцией гепатита С, включают почечную недостаточность, диабет 2 типа и инсулинорезистентность, в то время как более специфические иммунные проявления гепатита С включают синдром сухости, артралгию, миалгию и смешанную криоглобулинемию. [5] Печеночные и внепеченочные проявления усугубляют огромное бремя болезни, которое отрицательно влияет на самочувствие и качество жизни пациентов.

В Британской Колумбии регистрируется больше новых зарегистрированных случаев гепатита С, чем где-либо еще в Канаде [1], при этом в районе Метро Ванкувер наблюдается тревожно высокий уровень заболеваемости — 37.3 на 100 человеко-лет среди молодых потребителей инъекционных наркотиков. [6] В недавнем исследовании более 1,1 миллиона человек в Британской Колумбии, протестированных на гепатит С, сообщалось о распространенности 5,8%. [1] В то время как высокие показатели заболеваемости связаны с секс-бизнесом, тюремным заключением и употреблением инъекционных наркотиков, высокие показатели распространенности в Британской Колумбии связаны со следующим: мужской пол, дата рождения с 1945 по 1964 год, коинфекция ВИЧ или гепатита B, a состояние психического здоровья, злоупотребление психоактивными веществами и / или алкоголем и низкий социально-экономический статус.[1]

Несмотря на успехи в лечении и лучшее понимание вирусных генотипов, [7] инфекция гепатита С продолжает представлять угрозу для общественного здравоохранения в Канаде и других странах. [2]

Значительная часть канадцев с хронической инфекцией гепатита С остается недиагностированной [8], поэтому для врачей и других медицинских работников важно понимать рекомендации по скринингу, которые помогут поставить диагноз и, в конечном итоге, искоренить гепатит С. Канадская ассоциация В 2018 году компания Study of the Liver выпустила обновленные руководящие принципы, которые включают рекомендации по оценке, оценке и лечению гепатита С.[8] В рекомендациях 2018 г. рекомендуется использовать подход к скринингу, основанный на оценке риска и населении. [8] Хроническая инфекция гепатита С распространена среди людей, родившихся с 1945 по 1975 год [8]. Несмотря на высокую распространенность инфекции гепатита С в этой когорте новорожденных, показатели скрининга низкие [8], и в руководящих принципах рекомендуется однократный скрининг для всех лиц в когорте рожденных с 1945 по 1975 год, независимо от индивидуальных факторов риска [8]. Тем, у кого есть факторы риска, рекомендуется пройти тестирование на инфекцию гепатита С.

Некоторые важные факторы риска гепатита С:

• История употребления инъекционных наркотиков.
• После переливания крови, продуктов крови или трансплантации органов в Канаде до 1992 года.
• История или текущее заключение.
• Получившие хронический гемодиализ.
• ВИЧ-инфекция.

Первоначальный скрининг включает тест на антитела к гепатиту С. [8] Если результаты анализов положительные, активная инфекция должна быть подтверждена скринингом РНК на гепатит С.[8] Впоследствии пациентов следует направлять к практикующим врачам, имеющим опыт лечения гепатита С, для оптимизации лечения и результатов. [8]

В рекомендациях 2018 г. также рекомендуется, чтобы пациенты с подтвержденной инфекцией гепатита С проходили дополнительное тестирование, чтобы помочь установить исходный уровень и индивидуализировать лечение. [8] Предлагаемое тестирование включает рутинный анализ крови с общим анализом крови, ферменты печени (аланинтрансаминаза, аспартаттрансаминаза, щелочная фосфатаза), функцию печени (билирубин, INR, альбумин) и креатинин.[8] Кроме того, серологический анализ рекомендуется для исключения других инфекций (ВИЧ, гепатит B) и распространенных заболеваний печени (насыщение трансферрина для оценки гемохроматоза, IgG для аутоиммунного гепатита). [8] Кроме того, всем пациентам с гепатитом С необходимо определить стадию заболевания печени, включая базовое ультразвуковое исследование и оценку фиброза. [8]

Другие рекомендации включают тестирование на резистентность, если показано, и тестирование генотипа. [8] Шесть генотипов гепатита С были идентифицированы на основе нуклеотидных различий.В свою очередь, эти пронумерованные генотипы были дополнительно классифицированы по буквам (1a, 2b, 3c и т. Д.). [7] Географические различия видны в распространенности некоторых вариантов: генотипы 1, 2 и 3 распространены во всем мире, генотип 4 распространен на Ближнем Востоке, а генотип 1 преобладает в Северной Америке. Знание генотипа пациента может помочь выбрать наиболее эффективное лечение.

Первый фармакологический режим лечения гепатита С был введен в 1990-х годах и состоял из монотерапии непегилированным интерфероном альфа-2а или альфа-2b.[9] Продолжительность лечения составляла 24 или 48 недель, в зависимости от генотипа гепатита С, и требовались инъекции трижды в неделю. [9] Помимо того, что лечение было обременительным для пациентов и имело значительные побочные эффекты, лечение не было очень успешным в достижении клиренса вируса, измеряемого устойчивым вирусологическим ответом — неопределяемыми уровнями РНК гепатита С через 12 или 24 недели после окончания терапии. Чтобы повысить частоту устойчивого вирусологического ответа, к схеме лечения интерфероном альфа был добавлен рибавирин, что улучшило результаты и увеличило частоту ответа примерно до 30-40%.[9] Однако ответ на лечение во многом зависел от генотипа гепатита С, при этом в случаях генотипов 1 и 4 сообщалось об относительно низком уровне излечения. [9]

Во второй половине 1990-х гг. Были внедрены препараты пегилированного интерферональфа. Пегилирование замедляет скорость всасывания лекарства, уменьшает его распределение и снижает скорость выведения [10]. При пегилировании лучше поддерживаются идеальные концентрации в плазме для подавления репликации вируса, что улучшает эффективность лекарственного средства и увеличивает скорость устойчивого вирусологического ответа.[10] Однако было обнаружено, что частота ответа на пегилированный интерферон в значительной степени зависит от конкретных характеристик пациента: индекса массы тела, степени повреждения печени перед лечением (в частности, цирроза), генотипа IL-28B и вирусной нагрузки РНК гепатита C. В случае пациентов, имеющих опыт лечения, ответ на предыдущее лечение (то есть рецидив или отсутствие ответа) также был фактором. [11,12] Хотя пациентам, получавшим пегилированный интерферон плюс рибавирин, требовалась только одна, а не несколько инъекций в неделю, терапия имел ряд побочных эффектов.[10] Побочные эффекты, связанные с терапией интерфероном, включали нейтропению, тромбоцитопению, алопецию, гипотиреоз, гипертиреоз, гриппоподобные симптомы, тошноту, рвоту и потерю веса. [13] Терапия интерфероном также была связана с нейропсихиатрическими побочными эффектами, а именно с нарушением памяти и концентрации, депрессией и раздражительностью [13]. Дополнительные побочные эффекты, связанные с рибавирином, в частности, включали анемию, респираторные осложнения и тератогенность. [13] Из-за множества потенциальных системных токсических эффектов и осложнений терапия интерфероном была противопоказана многим пациентам.Для генотипа 1, наиболее распространенного генотипа в Канаде, вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа была в лучшем случае разочаровывающими 40% у пациентов без цирроза после 48 недель терапии [14]. Для пациентов с комбинированным генотипом 2 и 3 24 недели приема пегилированного интерферона и рибавирина дали устойчивый вирусологический ответ в 76% [15]. Пациенты с циррозом в целом хуже реагировали на любую терапию на основе интерферона, а пациенты с запущенным циррозом, требующим трансплантации печени, плохо переносили терапию и испытывали значительные побочные эффекты, включая ухудшение декомпенсации и смерть.[16] Короче говоря, терапия на основе интерферона была связана со значительными побочными эффектами и неоптимальными показателями успеха лечения, а использование интерферона было противопоказано пациентам с прогрессирующим заболеванием печени.

В 2011 году были разработаны и одобрены первые противовирусные препараты прямого действия для лечения инфекции гепатита С. [17] Эти новые противовирусные препараты включают следующие классы лекарств: ингибиторы протеазы NS3 / 4A, ингибиторы комплекса репликации NS5A и ингибиторы полимеразы NS5B.Как показано на рисунке, [18] противовирусные агенты прямого действия были разработаны для нацеливания на продукты неструктурной кодирующей последовательности гепатита С, таким образом напрямую нарушая репликативный аппарат вируса, а не полагаясь на неспецифические противовирусные эффекты пегилированного интерферона и рибавирин. [7] В таблице представлен список доступных в настоящее время продуктов и их основных регистрационных клинических испытаний. [19-53] В каждом продукте используется комбинация лекарств для достижения аддитивного или синергетического эффекта.Показатели излечения с помощью этих очень хорошо переносимых противовирусных препаратов составляют от 95% до 99%.

Лечение гепатита С претерпело революционные изменения с начала 1990-х годов. Введение противовирусных препаратов прямого действия, в частности, улучшило показатели излечения и снизило общую и специфическую для печени смертность и заболеваемость. Лечение превратилось из обременительного и неэффективного в хорошо переносимое и высокоэффективное. Но хотя существуют хорошие варианты лечения, полное искоренение болезни в Британской Колумбии потребует преодоления некоторых препятствий.К ним относятся неоптимальный скрининг населения и диагностика, неодинаковые знания пациентов и врачей, высокая стоимость лекарств, отсутствие страхового покрытия для некоторых противовирусных препаратов и трудности с доступом к страховому покрытию в рамках Pharmacare. Кроме того, противовирусные препараты прямого действия не работают для небольшого, но реального меньшинства, и повторное заражение представляет собой постоянный риск. [54]

Всемирная организация здравоохранения заявила, что глобальная ликвидация гепатита С к 2030 году возможна. [55] Использование доступных в настоящее время противовирусных методов лечения и обеспечение лучшего доступа пациентов к медицинской помощи сделают ликвидацию гепатита С реалистичной целью в Британской Колумбии, особенно если поставщики медицинских услуг, сообщества пациентов и государственные учреждения будут стремиться к достижению этой цели.

В течение последних 22 лет д-р Йошида был исследователем клинических испытаний гепатита С, спонсируемых Gilead Sciences, Merck (ранее Schering-Plough), Janssen, AbbVie, Vertex, Hoffmann-La-Roche, Boerhinger Ingel-heim, Pfizer, Human Genome Sciences и Novartis. За последние 2 года он получал гонорары за лекции CME / Ad Board от Gilead Sciences Canada, Merck Canada и AbbVie Canada.

---

Эта статья прошла рецензирование.

---

Список литературы

1.Джанджуа Н.З., Ю А., Куо М. и др. Двойные эпидемии новых и распространенных инфекций гепатита С в Канаде: Когорта тестировщиков гепатита Британской Колумбии. BMC Infect Dis 2016; 16: 334.

2. Блэкард Дж., Шата М.Т., Шир, Нью-Джерси, Шерман К.Э. Острая инфекция гепатита С: хроническая проблема. Гепатология 2008; 47: 321-331.

3. Ук Ким С., Чанг К.М. Вирус гепатита С: вирусология и жизненный цикл. Clin Mol Hepatol 2013; 19: 17-25.

4. Chen SL, Morgan TR. Естественное течение инфекции вирусом гепатита С (ВГС).Int J Med Sci 2006; 3: 47-52.

5. Какуб П., Комармон С., Домонт Ф. и др. Внепеченочные проявления хронической вирусной инфекции гепатита С. Ther Adv Infect Dis 2016; 3: 3-14.

6. Миллер К.Л., Джонстон С., Спиттал П.М. и др. Возможности для профилактики: Распространенность и заболеваемость гепатитом С в группе молодых потребителей инъекционных наркотиков. Гепатология 2002; 36: 737-742.

7. Zein NN. Клиническое значение генотипов вируса гепатита С. Clin Microbiol Rev 2000; 13: 223-235.

8. Шах Х., Билодо М., Бурак К.В. и др. Ведение хронического гепатита C: обновленное руководство от 2018 г. Канадской ассоциации по изучению печени. CMAJ 2018; 190: E677-E687.

9. Burstow NJ, Mohamed Z, Gomaa AI, et al. Лечение гепатита С: где мы сейчас? Int J Gen Med 2017; 10: 39-52.

10. Медина Дж., Гарсия-Буэй Л., Морено-Монтеагудо Дж. А. и др. Комбинированные противовирусные варианты лечения хронического гепатита С. Antiviral Res 2003; 60: 135-143.

11. deLemos AS, Chung RT. Лечение гепатита С: зарождающаяся терапевтическая революция. Тенденции Mol Med 2014; 20: 315-321.

12. Перлман Б.Л. Обновление лечения гепатита С. Am J Med 2004; 117: 344-352.

13. Андронеску Д., Диакону С., Тиука Н. и др. Лечение и лечение гепатита С. Журнал Med Life 2014; 7: 31-36.

14. McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, et al. Пегинтерферон альфа-2b или альфа-2а с рибавирином для лечения инфекции гепатита С.N Engl J Med 2009; 361: 580-593.

15. Фрид М.В., Шиффман М.Л., Редди К.Р. и др. Пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин при хронической инфекции вируса гепатита С. N Engl J Med 2002; 347: 975-982.

16. Crippen JS, McCashland T, Terrault N, et al. Пилотное исследование переносимости и эффективности противовирусной терапии у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, ожидающих трансплантации печени. Трансплантация печени 2002; 8: 350-355.

17. Алексопулу А., Караяннис П. Комбинированное лечение хронического гепатита С на основе интерферона в эпоху противовирусных препаратов прямого действия.Энн Гастроэнтерол 2015; 28: 55-65.

18. FDA. Лекарства @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты. По состоянию на 4 апреля 2018 г. www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf.

19. Китинг GM. Ледипасвир / софосбувир: обзор его использования при хроническом гепатите С. Лекарства 2015; 75: 675-685.

20. Гриценко Д., Хьюз Г. Ледипасвир / софосбувир (Харвони): варианты улучшения при инфекции вирусом гепатита С. ПТ 2015; 40: 256-259.

21. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al. Ледипасвир и софосбувир при нелеченой инфекции HCV генотипа 1.N Engl J Med 2014; 370: 1889-1898.

22. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, et al. Ледипасвир и софосбувир для лечения ранее пролеченной инфекции HCV генотипа 1. N Engl J Med 2014; 370: 1483-1493.

23. Каудли К.В., Гордон С.К., Редди К.Р. и др. Ледипасвир и софосбувир в течение 8 или 12 недель при хроническом гепатите С без цирроза печени. N Engl J Med 2014; 370: 1879-1888.

24. Кохли А., Капур Р., Симс З. и др. Ледипасвир и софосбувир для гепатита С генотипа 4: подтвержденное одноцентровое открытое когортное исследование фазы 2а.Lancet Infect Dis 2015; 15: 1049-1054.

25. Чарльтон М., Эверсон Г.Т., Фламм С.Л. и др. Ледипасвир и софосбувир плюс рибавирин для лечения инфекции ВГС у пациентов с запущенным заболеванием печени. Гастроэнтерология 2015; 149: 649-659.

26. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. Эффективность ледипасвира и софосбувира с рибавирином или без него в течение 12 недель у пациентов с инфекцией HCV генотипа 3 или 6. Гастроэнтерология 2015; 149: 1454-1461.

27. Abramowicz M, Zuccotti G, Pflomm JM, et al.Софосбувир / велпатасвир (Epclusa) при гепатите C. JAMA 2017; 317: 639-640.

28. Feld JJ, Jacobson IM, Hezode C, et al. Софосбувир и велпатасвир при инфицировании генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. N Engl J Med 2015; 373: 2599-2607.

29. Фостер Г.Р., Афдал Н., Робертс С.К. и др. Софосбувир и велпатасвир при инфекции генотипа 2 и 3 ВГС. N Engl J Med 2015; 373: 2608-2617.

30. Карри М.П., ​​О’Лири Дж. Г., Бзовей Н. и др. Софосбувир и велпатасвир для лечения гепатита С у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.N Engl J Med 2015; 373: 2618-2628.

31. Wyles D, Brau N, Kottilil S, et al. Софосбувир и велпатасвир для лечения вируса гепатита С у пациентов, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1: открытое исследование фазы 3. Clin Infect Dis 2017; 65: 6-12.

32. Китинг GM. Эльбасвир / гразопревир: первое глобальное одобрение. Наркотики 2016; 76: 617-624.

33. Валле-Пичард А., Поль С. Комбинированная терапия гразопревиром / эльбасвиром для лечения ВГС-инфекции. Ther Adv Gastroenterol 2017; 10: 155-167.

34. Zeuzem S, Ghalih R, Reddy KR, et al. Комбинированная терапия гразопревиром и эльбасвиром для пациентов с циррозом и нециррозом, ранее не получавших лечения, с хронической инфекцией HCV генотипа 1, 4 или 6. Энн Интерн Мед 2015; 163: 1-13.

35. Kwo P, Gane E, Peng CY, et al. Эффективность и безопасность гразопревир / элбасвир ± рибавирин (рибавирин) в течение 12 или 16 недель у пациентов с инфекцией HCV G1, G4 или G6, которые ранее не прошли испытание на основе лечения пегинтерфероном / рибавирином: C-EDGE. Гастроэнтерология 2015; 148: S1194-S1195.

36. Лавиц Э., Пурдад Ф., Гутьеррес Дж. А. и др. Краткосрочное лечение гепатита С элбасвиром / гразопревиром и софосбувиром: рандомизированное исследование. Гепатология 2017; 65: 439-450.

37. Sulkowski M, Hezode C, Gerstoft J, et al. Эффективность и безопасность 8 недель по сравнению с 12 неделями лечения гразопревиром (MK-5172) и элбасвиром (MK-8742) с рибавирином или без него у пациентов с моноинфекцией вируса гепатита С генотипа 1 и сочетанной инфекцией вируса гепатита С и ВИЧ / гепатита С ( C-WORTHY): рандомизированное открытое исследование фазы 2.Ланцет 2015; 385 (9973): 1087-1097.

38. Rockstroh JK, Nelson M, Katlama C, et al. Эффективность и безопасность гразопревира (MK-5172) и элбасвира (MK-8742) у пациентов с вирусом гепатита C и сочетанной инфекцией ВИЧ (C-EDGE CO-INFECTION): нерандомизированное открытое исследование. Ланцет ВИЧ 2015; 2: 319-327.

39. Рот Д., Нельсон Д. Р., Брухфельд А. и др. Гразопревир плюс эльбасвир у пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов, прошедших курс лечения с инфекцией вируса гепатита С генотипа 1 и хроническим заболеванием почек стадии 4-5 (исследование C-SURFER): комбинированное исследование фазы 3.Ланцет 2015; 386 (10003): 1537-1545.

40. Dore GJ, Atlice F, Litwin AH, et al. Эльбасвир-гразопревир для лечения вирусной инфекции гепатита С у лиц, получающих терапию опиоидными агонистами: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед 2016; 165: 625-634.

41. Хео Я., Дикс ЭД. Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир: обзор препаратов для лечения хронического гепатита С. 2018; 78: 577-587.

42. Gilead Sciences Inc. Восеви (софосбувир / велпатасвир / воксилапревир) таблетки 400 мг / 100 мг / 100 мг. Монография по продукту.18 апреля 2018 г. По состоянию на 3 июня 2018 г. www.gilead.ca/application/files/3215/2589/3935/Vosevi_English_PM_e192340-GS-001.pdf.

43. Bourliere M, Gordon SC, Flamm SL, et al. Софосбувир, велпатасвир и воксилапревир для лечения ранее пролеченной инфекции ВГС. N Engl J Med 2017; 376: 2134-2146.

44. Якобсон И.М., Лавиц Э., Гейн Э.Дж. и др. Эффективность софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в течение 8 недель у пациентов с хронической инфекцией ВГС: 2 фазы 3 рандомизированных испытаний. Гастроэнтерология 2017; 153: 113-122.

45. AbbVie Inc. Mavyret (глекапревир / пибрентасвир 100 мг / 40 мг таблетки). Основные сведения о прописывании. 2017. По состоянию на 3 июня 2018 г. www.rxabbvie.com/pdf/mavyret_pi.pdf.

46. Абуталеб А., Коттилил С., Уилсон Э. Глекапревир / пибрентасвир расширяет охват при одновременном снижении стоимости и продолжительности лечения вирусом гепатита С. Hepatol Int 2018; 12: 211-214.

47. Кво П.Ю., Поордад Ф., Асатрян А. и др. Глекапревир и пибрентасвир дают высокий уровень ответа у пациентов с генотипом 1-6 ВГС без цирроза печени.Журнал Hepatol 2017; 67: 263-271.

48. Asselah T, Kowdley KV, Zadeikis N, et al. Эффективность глекапревира / пибрентасвира в течение 8 или 12 недель у пациентов с инфекцией вируса гепатита С генотипа 2, 4, 5 или 6 без цирроза печени. Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16: 417-426.

49. Форнс X, Ли С.С., Вальдес Дж. И др. Глекапревир плюс пибрентасвир при хронической инфекции вируса гепатита С генотипа 1, 2, 4, 5 или 6 у взрослых с компенсированным циррозом печени (ЭКСПЕДИЦИЯ-1): открытое многоцентровое исследование фазы 3 в одной группе.Lancet Infect Dis 2017; 17: 1062-1068.

50. Rockstroh J, Lacombe K, Viani RM и др. Эффективность и безопасность глекапревира / пибрентасвира у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека-1: исследование EXPEDITION-2. Clin Infect Dis 2018; 67: 1010-1017.

51. Пурдад Ф., Фелизарта Ф., Асатрян А. и др. Глекапревир и пибрентасвир в течение 12 недель при инфицировании вирусом гепатита С генотипа 1 и предшествующем противовирусном лечении прямого действия. Гепатология 2017; 66: 389-397.

52. Reau N, Kwo PY, Rhee S, et al. МАГЕЛЛАН-2: Безопасность и эффективность глекапревира / пибрентасвира при трансплантации печени или почек у взрослых с хроническим гепатитом С генотипа 1-6. Журнал Hepatol 2017; 66: 90-91.

53. Gane E, Lawitz E, Pugatch D, et al. Глекапревир и пибрентасвир у пациентов с гепатитом С и тяжелой почечной недостаточностью. N Engl J Med 2017; 377: 1448-1455.

54. Конерман М.А., Лок АСФ. Лечение гепатита С и препятствия на пути его искоренения. Клин Транс Гастроэнтерол 2016; 7: e193.

55. Всемирная организация здравоохранения. Борьба с гепатитом B и C для достижения элиминации к 2030 г. 2016 г. По состоянию на 18 июня 2018 г. www.who.int/hepatitis/publications/hep-elimination-by-2030-brief/en/.

---

Г-жа Дахия учится на программе бакалавриата в Университете Британской Колумбии. Д-р Хуссаини — специалист по фармакотерапии трансплантации печени в больнице общего профиля Ванкувера и доцент факультета фармацевтических наук Университета Британской Колумбии.Д-р Йошида — профессор медицинского факультета и в прошлом заведующий отделением гастроэнтерологии UBC. Он также возглавляет Программу по борьбе с гепатитом Британской Колумбии.

Лечение гепатита С | Инфекционные болезни | JAMA

Новые лекарства от гепатита С эффективны, просты и становятся все более доступными.

Гепатит С — вирусная инфекция печени. Около четверти пациентов, инфицированных гепатитом С, выздоравливают после инфицирования, но у остальных развивается длительная ( хроническая ) инфекция.Хронический гепатит С — одно из многих состояний, которые могут повредить печень и вызвать фиброз печени. Заключительная стадия фиброза печени называется циррозом . Другими причинами цирроза печени являются злоупотребление алкоголем, ожирение печени и хроническая инфекция гепатита В. Фиброз может перейти в цирроз через много лет.

Варианты лечения хронического гепатита С

В прошлом доступные методы лечения гепатита С вызывали серьезные побочные эффекты, требовали еженедельных инъекций, длились почти год и часто не работали.В 2014 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило первый препарат для лечения гепатита С, который объединил 2 препарата из нового класса препаратов под названием противовирусных препаратов прямого действия ( DAA ). Противовирусные препараты прямого действия очень эффективны и имеют мало побочных эффектов. Для большинства пациентов курс лечения составляет 1 таблетку, принимаемую внутрь один раз в день в течение 8–12 недель. С 2014 года стали доступны другие аналогичные комбинированные методы лечения ПППД. Выбор ПППД и продолжительность лечения зависят от того, каким типом вируса гепатита С инфицирован пациент, насколько повреждена печень пациента, лечился ли пациент от гепатита С в прошлом, а также от других медицинских проблем и лекарств. .Пациенты считаются излеченными, если в их крови больше не обнаруживается РНК гепатита С, что называется устойчивым вирусологическим ответом или УВО .

Какие пациенты должны лечиться при хроническом гепатите С?

С медицинской точки зрения почти все пациенты с гепатитом С должны лечиться.Однако, когда в 2014 году было одобрено первое новое лечение гепатита С, его стоимость составила почти 100000 долларов. В США есть 3,5 миллиона жителей, живущих с гепатитом С. Немедленное лечение всех могло бы перегрузить систему здравоохранения США.

Некоторые плательщики решили отдать приоритет лечению пациентов с выраженным фиброзом печени. Фиброз измеряется по шкале от F0 (отсутствие фиброза) до F4 (цирроз печени). Некоторые планы медицинского обслуживания одобряют лечение только в том случае, если у пациента фиброз печени F3 или F4.Эта стратегия позволяет сэкономить деньги в краткосрочной перспективе, но потенциально позволяет прогрессировать поражению печени пациентов, а также позволяет пациентам передавать гепатит С новым людям.

Через четыре года после начала эры ПППД лечение гепатита С становится более доступным. Стоимость снижается по мере того, как становится доступным все больше препаратов с ПППД. Новейшее лечение намного дешевле и лечит все 6 типов вируса гепатита С. Из-за защиты интересов пациентов и судебных разбирательств ограничения, налагаемые некоторыми программами Medicaid штата, постепенно снимаются.Существуют программы помощи сооплатой, чтобы помочь пациентам, имеющим страховку, и программы помощи пациентам, чтобы помочь пациентам, которые не застрахованы или застрахованы недостаточно. Помимо успешного излечения почти всех пациентов, получающих лечение, ПППД также представляют собой значительный прорыв в области общественного здравоохранения и делают возможной ликвидацию гепатита С.

Перенесенная ранее инфекция не обеспечивает иммунитета к гепатиту С. Пациенты, которые подвергаются риску повторного заражения после лечения, например, люди, употребляющие инъекционные наркотики, могут нуждаться в дополнительных услугах и поддержке в дополнение к лечению ПППД.

Идентификационный номер прямоугольной секции

Источники: Американская ассоциация по изучению заболеваний печени; Общество инфекционных болезней Америки. Руководство по ВГС. http://hcvguidelines.org. По состоянию на 20 июля 2018 г.

Фолькер Р. 8-недельное лечение гепатита С. JAMA. 2017; 318 (11): 996.

Комплексное лечение инфекции вирусом гепатита С среди потребителей инъекционных наркотиков: протокол рандомизированного контролируемого исследования (INTRO-HCV) | BMC Infectious Diseases

Дизайн исследования

Это многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование.

Условия исследования и участники

Целевой группой будут ЛУИН, получающие комплексное лечение и уход от расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, в соответствующих клиниках в Бергене и Ставангере, которые хронически инфицированы ВГС и имеют право на лечение в соответствии с национальными руководящими принципами.

Отделение наркологической медицины при университетской больнице Хаукеланд в Бергене внедрило интегрированную модель лечения и ухода для ЛУИН, получающих ОАТ. В Бергене амбулаторные клиники ОАТ созданы в каждом районе, где за пациентами почти ежедневно наблюдают медицинские и социальные работники, наблюдая за приемом лекарств ОАТ, таких как бупренорфин или метадон [17].Ежемесячно в клиники ОАТ проходят 6000 посещений примерно 500 пациентами. Эта группа пациентов имеет большое бремя заболеваемости и в ограниченной степени может получить доступ к другим стандартным медицинским услугам. Каждая амбулаторная клиника OAT укомплектована консультантом и врачом / специалистом-регистратором в области наркологической медицины, а также медсестрами, социальными работниками и психологами. Налажено тесное сотрудничество между Департаментом наркологической медицины и Агентством наркологии и психического здоровья в муниципалитете Бергена, которое отвечает за лечение в нескольких клиниках первичной медико-санитарной помощи для ЛУИН в Бергене.Клиники для ЛУИН в районе Ставангера имеют относительно аналогичную структуру и отвечают за лечение ОАТ примерно 460 пациентов в своем районе. Людям, получающим ОАТ в Норвегии, обычно назначают бупренорфин или метадон, в некоторой степени дополнительные бензодиазепины, но редко другие опиоиды. Модель лечения в Бергене и Ставангере — хорошо подходящая платформа для тестирования интеграции лечения ВГС с целью улучшения здоровья и продолжительности жизни уязвимой группы и в то же время сбора знаний, которые традиционно было трудно получить.

Критерии отбора

Для рандомизированного исследования включение будет основано на следующих критериях

• ПИН, получающие ОАТ или низкопороговую помощь в включенной клинике с последующим наблюдением на еженедельной основе

• Хронически инфицированные ВГС (положительный результат на РНК ВГС измеряется не менее двух раз в течение 6 месяцев)

• Право на лечение в соответствии с национальными руководящими принципами (критерии указаны ниже)

• Дать информированное согласие

Набор начался в мае 2017 г.В то время право на лечение в соответствии с норвежскими руководящими принципами определялось следующим образом:

Транзиторная эластография (FibroScan) будет использоваться при скрининге значительного фиброза, определяемого как измерения выше 7,0 кПа [18, 19].

Таким образом, некоторым пациентам приходилось ждать несколько месяцев после постановки диагноза ВГС, прежде чем начинать лечение. С 1 февраля 2018 года все пациенты с хроническим гепатитом С имели право на лечение в соответствии с обновленной национальной версией (независимо от стадии фиброза печени).

Будут использоваться следующие критерии исключения:

• Коинфекция ВИЧ

• Тяжелые внепеченочные проявления ВГС (например, криоглобулинемия)

• Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) или почечная недостаточность (расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл / мин / 1,73 м ^{000 000}

• Декомпенсированное заболевание печени (оценка по шкале Чайлд-Пью> 6 баллов, класс B и C)

Энцефалопатия у ребенка-Пью будет оцениваться в соответствии с критериями Вест-Хейвена [20].

Вмешательства

Участники, рандомизированные для получения стандартной помощи, сначала оцениваются и диагностируются в клиниках комплексной помощи для ЛУИН медсестрой и врачом, а при обнаружении потребности в лечении направляются в больничную клинику для дальнейшего обследования и лечения. Стандартный уход обычно предполагает направление в поликлинику. Клиника пришлет письмо с указанием времени приема, как правило, через несколько недель и может потребовать дополнительные образцы крови и визуализацию перед началом лечения ПППД.Впоследствии на консультации выдается электронный рецепт, на котором начинается лечение. Приведенные лекарства в двух группах испытаний в принципе эквивалентны. Большинство из них будут получать комбинации препаратов либо элбасвир / гразопревир 50/100 мг, либо софосбувир / ледипасвир 400/90 мг (для генотипов 1 и 4), либо софосбувир / велпатасвир 400/100 мг (для генотипов 2 и 3) — иногда также в комбинации с воксилапревир 100 мг или рибавирин 200 мг в зависимости от конкретных клинических показаний. В особых случаях также можно использовать глекапревир / пибрентасвир 100/40 мг.Пациентам обычно проводят контрольные консультации каждые 4 недели во время лечения и оценку после лечения через 12 недель после завершения лечения. Обычно это 4–5 консультационных визитов в больнице.

Участники, рандомизированные для прохождения комплексного лечения, проходят комплексное обследование и лечение в клиниках для ЛУИН (медсестрой и врачом). Тем, кто нуждается в лечении, медсестра предоставляет лекарства, которые следят за ОАТ или оказывают низкопороговую помощь ЛУИН.Наблюдение во время лечения проводится параллельно с лечением ОАТ и другими видами помощи. Через 12 недель после лечения медсестра-исследователь берет образцы крови, чтобы оценить эффект лечения.

Различия между платформами доставки в двух испытательных моделях заключаются в следующих основных аспектах:

• Необходимость в поездке: стандартная помощь включает транспортировку в больничную клинику — расстояние от 1 до примерно 25 км (с возможными дорожными расходами), в то время как комплексное лечение, как правило, не требует дополнительных поездок

• Необходимость приходить на прием в определенное время: стандартное лечение обычно назначается по назначению, в то время как комплексное лечение обычно назначается по предварительной записи

• Частота взятия образцов крови во время лечения в основном зависит от клинических показаний (например,грамм. предполагаемые побочные эффекты или осложнения). Меньший объем забора крови может уменьшить дискомфорт

• Затраченное время и возможность дублирования посещений: для стандартного лечения существует более высокий риск того, что время приема будет совпадать с другими важными мероприятиями, включая другую медицинскую помощь, в то время как для интегрированного лечения время приема обычно планируется вместе с пациентом

• Необходимость встречи с новыми врачами для оказания медицинской помощи: В клиниках комплексного лечения последующее наблюдение обычно осуществляется уже знакомыми контактной медсестрой и врачом, обеспечивающими регулярное наблюдение.Стандартное лечение проводится в больничной клинике врачами, часто незнакомыми с пациентами

Результаты

Первичные критерии оценки:

• Устойчивый вирусологический ответ будет оцениваться по неопределяемой РНК HCV через 12 (диапазон 10–14) недель после завершения лечения. Образцы вирусологической крови в Бергене будут проанализированы в Департаменте микробиологии (аккредитованном стандартом ISO 15,189) после центрифугирования в каждой исследовательской клинике перед передачей

• Время до начала лечения после диагностики ВГС, нуждающегося в лечении (в соответствии с национальными руководящие указания).Это будет оцениваться с помощью анализа времени до события. Мы также планируем представить стратифицированный анализ задержки, связанной с пациентом, и задержки, связанной с системой

Вторичные критерии оценки:

• Приверженность к лечению оценивается по доле доз, которые наблюдались в группе вмешательства, и сообщенным данным о получении из аптек прописанных лекарств в сочетании с вопросами о приверженности, собранными на 4, 8 (и 12 для лечения, рекомендованного более 8 недель) недель после начала лечения.В вопросах самооценки приверженность в течение последних четырех недель подразделяется на редко, иногда, но менее половины доз, от 50 до 80% доз, более 80% доз и всегда (95% доз или более). . Эти результаты будут собраны в клиниках ОАТ / ЛУИН

• Реинфекция будет определяться как рецидив РНК ВГС после УВО. Коэффициенты заболеваемости будут рассчитаны с использованием человеко-временных методов с учетом распределения Пуассона. Все пациенты, достигшие УВО, будут проверяться на повторное инфицирование через 3 месяца после лечения, а затем ежегодно.Образцы, положительные по РНК ВГС, будут дополнительно проанализированы с количественным подсчетом РНК ВГС и генотипированием ВГС. Рецидив определяется как наличие одного и того же штамма вируса во время постановки диагноза и в конце лечения. Также будут оцениваться анти-ВИЧ и использование других препаратов

• Изменения качества жизни будут оцениваться с помощью вопросника EQ-5D-5 L (https://euroqol.org/eq-5d-instruments/) в В дополнение к собственному вопросу о счастье по шкале от 0 до 10 через 12 недель после лечения по сравнению с до лечения

• Изменения утомляемости будут оцениваться с помощью шкалы симптомов усталости через 12 недель после лечения по сравнению с до лечения

• Изменения психологического благополучия будут оцениваться с помощью утвержденной на норвежский язык версии Контрольного списка симптомов Хопкинса (SCL-10) через 12 недель после лечения по сравнению с периодом до лечения

• Оценка изменений в употреблении психоактивных веществ будет проводиться самостоятельно — зарегистрированное употребление следующих категорий наркотиков за последние 30 дней, последние 12 месяцев и когда-либо: алкоголь, табак, каннабис, амфетамины, кокаин, героин, другие опиоиды, не назначенные врачом, бензодиаз эпины или z-снотворные, галлюциногены, растворители и гамма-гидроксибутират (GHB), анаболические стероиды и другие препараты через 12 недель после лечения по сравнению с до лечения

• Оценка изменений в рискованном поведении при инъекциях будет выполняться с помощью вопросов для оценки совместного использования игл и другое пользовательское оборудование до и после лечения ВГС через 12 недель после лечения по сравнению с до лечения

• Затраты поставщика медицинских услуг с использованием подхода, основанного на ингредиентах, когда используемые количества и стоимость (или цена) каждой единицы оцениваются в обоих испытаниях руки.Затраты на здравоохранение будут использоваться в экономической оценке здравоохранения, где будут оцениваться как затраты на вылеченного пациента, так и на полученный год жизни с поправкой на качество (QALY).

Размер выборки

Мы ожидаем более высоких показателей успеха лечения в группе вмешательства, получающей комплексное лечение, по сравнению со стандартной группой. Расчет мощности основан на следующих предположениях:

• Мощность установлена ​​на 90% с двусторонней ошибкой альфа (α) 5%.

• Сравнение УВО через 12 недель.

• До 33% потеряно для последующего наблюдения через 12 недель после лечения.

• Равные пропорции между группами, на 30% выше показатели успешного излечения при комплексном лечении по сравнению со стандартным лечением (например, 50% в стандартной группе и 80% в группе вмешательства).

• Статистические расчеты мощности в Stata.

Исходя из этих предположений, 87 человек требуется в группе вмешательства и 87 человек в группе контроля.Для уменьшения различий в показателях успешного излечения до 25% при снижении мощности до 80% потребуется 99 человек в каждой руке (или 66 человек, если предположить, что нет потерянных для последующего наблюдения).

Набор

Все ПИН, получающие лечение ОАТ или низкопороговую помощь в включенных клиниках, будут считаться контрольной целевой группой. В рамках ежегодной клинической оценки пациенты будут проинформированы об исследовании и попросят дать согласие на участие. Всем пациентам целевой группы будет предложено ежегодное клиническое обследование и участие в исследовании.Тем, кто дал информированное согласие, будет предложено расширенное клиническое обследование, и лица с диагнозом хронический ВГС будут рандомизированы для участия в вмешательстве.

Распределение и ослепление

Мы будем использовать рандомизацию блоков с соотношением 1: 1, используя блоки из 10, чтобы гарантировать относительно одинаковое распределение между обеими группами в разные периоды времени испытания. Рандомизация будет зарегистрирована в электронном виде. Рандомизация будет стратифицирована по участку / округу (участок 1: Берген / Хордаланд и участок 2: Ставангер / Рогаланд).

Даже несмотря на то, что полное «ослепление» считается трудным и, вероятно, потребует снижения внешней достоверности [21], некоторая степень ослепления / маскировки будет. Информация о рандомизации будет доведена до сведения врача и другого медицинского персонала, обеспечивающего лечение и последующее наблюдение ЛУИН, но не медсестрам-исследователям, проводящим сбор данных о результатах. Пациенты будут проинформированы о том, в какую группу вмешательства они рандомизированы, и о форме последующего наблюдения, которое они получат, но не о других альтернативах последующего наблюдения, которые они не получают, и каковы гипотезы для исследования.

Сбор и управление данными

Сбор данных и последующие действия будут приведены в соответствии с таблицей 1 и рис. 1.

Таблица 1 Блок-схема исследования с указанием последующих посещений и оценок при каждом посещении Рис. 1

Обзор последующего наблюдения за исследованием * Стрелки указывают, когда измеряются различные измерения по времени

Образцы крови для основных критериев исхода будут собраны в клиниках ОАТ / ЛУИН для участников, рандомизированных в интегрированные группы. лечение и в поликлинике больницы для участников, рандомизированных для получения стандартной помощи.Однако для пациентов, которые не пришли на обследование в поликлинику через 12 недель после лечения, будут предприняты усилия по сбору этих образцов крови в клинике ОАТ / ЛУИН. Что касается остальных показателей результатов, они будут измеряться в клиниках ОАТ / ЛУИН медсестрами-исследователями посредством структурированного интервью с обоими участниками, рандомизированными для получения стандартного и комплексного лечения.

Аналитические и статистические методы

Перед экспортом и анализом данных будет разработан подробный план анализа.В этом разделе мы опишем некоторые принципы, которые будут использоваться для принятия решений во время анализа данных. Методы анализа будут следовать рекомендациям CONSORT и SPIRIT, насколько это возможно [22,23,24]. Все тесты будут двусторонними. Описательные результаты и оценки эффективности будут представлены с 95% доверительным интервалом. Статистическая значимость установлена ​​на уровне p <0,05. Потенциальные искажающие факторы могут быть рассмотрены для корректировки, если они несбалансированы на исходном уровне (с предполагаемыми значимыми различиями).Будут рассмотрены недостающие данные, и при необходимости будут выполнены соответствующие условные обозначения на основе заранее определенных предположений (как описано в подробном плане анализа). Категориальные переменные будут суммированы как проценты, а непрерывные переменные - как медианы с межквартильными диапазонами или средние значения со стандартным отклонением для переменных с гауссовым распределением. Основные результаты будут проанализированы с помощью анализа времени до события (регрессия Кокса и графики Каплана-Мейера) и обобщенных линейных моделей / логистической регрессии.Отдельная экономическая оценка здравоохранения позволит оценить соотношение дополнительных затрат и эффективности в группе вмешательства по сравнению с группой контроля. Будет использована марковская модель, а анализ будет представлен в TreeAge. Результаты будут представлены в виде затрат на QALY интегрированного и стандартного лечения ВГС.

Потенциальный вред и мониторинг данных

Те, кто участвует в исследовании, будут рандомизированы в одну из двух различных программ последующего наблюдения. Не исключено, что последующее лечение при комплексном лечении уступает по качеству стандартному лечению.Был принят ряд мер для обеспечения достаточного качества последующего наблюдения за лечением и предотвращения возможных серьезных побочных эффектов (СНЯ). Также возможно, что комплексное лечение приведет к лучшему соблюдению режима лечения и ответу на него и, следовательно, к снижению заболеваемости.

Существует риск декомпенсации функции печени при лечении пациентов с циррозом и портальной гипертензией [25]. Чтобы снизить этот риск, пациенты с декомпенсированным циррозом печени (класс C или D по Чайлд-Пью) будут исключены.Кроме того, существует небольшой риск реактивации вируса гепатита B среди пациентов со скрытой инфекцией после лечения гепатита С и, возможно, печеночной недостаточности, если не будет проведена надлежащая оценка [26].

No related posts.